Flonorm

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia de Flonorm e outros medicamentos antibacterianos, o Flonorm, quando usado para tratar a infecção, deve ser usado apenas para tratar ou prevenir infecções comprovadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias suscetíveis. Quando informações sobre cultura e suscetibilidade estão disponíveis, elas devem ser consideradas na seleção ou modificação da terapia antibacteriana. Na ausência de tais dados, epidemiologia local e padrões de suscetibilidade podem contribuir para a seleção empírica da terapia.

Diarréia dos viajantes

Flonorm está indicado no tratamento da diarréia dos viajantes (TD) causada por cepas não invasivas de Escherichia coli em adultos e pacientes pediátricos com 12 anos de idade ou mais.

Limitações de uso

Flonorm não deve ser utilizado em doentes com diarreia complicada por febre ou sangue nas fezes ou diarreia devido a patógenos que não sejam Escherichia coli.

Encefalopatia hepática

Flonorm é indicado para redução do risco de recorrência de encefalopatia hepática aberta (HE) em adultos.

Nos ensaios de Flonorm para HE, 91% dos pacientes estavam usando lactulose concomitantemente. Não foi possível avaliar as diferenças no efeito do tratamento daqueles pacientes que não usam lactulose concomitantemente.

Flonorm não foi estudado em pacientes com escores MELD (Modelo para Doença hepática em estágio terminal)> 25, e apenas 8,6% dos pacientes no estudo controlado tiveram escores MELD acima de 19. Há aumento da exposição sistêmica em pacientes com disfunção hepática mais grave.

Síndrome do intestino irritável com diarréia

Flonorm está indicado no tratamento da síndrome do intestino irritável com diarréia (IBS-D) em adultos.

Dosagem para diarréia dos viajantes

A dose recomendada de Flonorm é um comprimido de 200 mg tomado por via oral três vezes ao dia durante 3 dias.

Dosagem para encefalopatia hepática

A dose recomendada de Flonorm é um comprimido de 550 mg tomado por via oral duas vezes ao dia.

Dosagem para síndrome do intestino irritável com diarréia

Seções ou subseções omitidas das informações completas de prescrição não estão listadas.

A dose recomendada de Flonorm é um comprimido de 550 mg tomado por via oral três vezes ao dia durante 14 dias.

Pacientes que apresentam recorrência dos sintomas podem ser tratados novamente até duas vezes com o mesmo regime posológico.

Administração

Flonorm pode ser tomado com ou sem alimentos.

Flonorm está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à rifaximina, a qualquer um dos agentes antimicrobianos da rifamicina ou a qualquer um dos componentes de Flonorm. As reações de hipersensibilidade incluíram dermatite esfoliativa, edema angioneurótico e anafilaxia.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Diarréia dos viajantes não causada por Escherichia Coli

Não foi considerado eficaz o flonorm em doentes com diarreia complicada por febre e / ou sangue nas fezes ou diarreia devido a outros patógenos Escherichia coli.

Interrompa Flonorm se os sintomas da diarréia piorarem ou persistirem por mais de 24 a 48 horas e deve-se considerar terapia antibiótica alternativa.

Flonorm não é eficaz em casos de diarréia dos viajantes devido a Campylobacter jejuni A eficácia de Flonorm na diarréia dos viajantes causada por. Shigella spp. e Salmonella spp. não foi provado. Flonorm não deve ser utilizado em pacientes onde Campylobacter jejuni, Shigella spp.ou Salmonella spp. pode ser suspeito como patógenos causais.

Diarréia associada a Difficile de Clostridium

Clostridium difficilediarréia associada (CDAD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo Flonorm, e pode variar em gravidade, desde diarréia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon, o que pode levar ao crescimento excessivo de C. difficile.

C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de CDAD. Hipertoxina produzindo cepas de C. difficile causar aumento da morbimortalidade, pois essas infecções podem ser refratárias à terapia antimicrobiana e podem exigir coletomia. O CDAD deve ser considerado em todos os pacientes que apresentam diarréia após o uso de antibióticos. É necessário um histórico médico cuidadoso, pois o CDAD ocorreu durante dois meses após a administração de agentes antibacterianos.

Se houver suspeita ou confirmação de CDAD, o uso contínuo de antibióticos não será direcionado C. difficile pode precisar ser descontinuado. Gerenciamento adequado de líquidos e eletrólitos, suplementação de proteínas, tratamento com antibióticos C. difficile, e a avaliação cirúrgica deve ser instituída conforme clinicamente indicado.

Desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos

É improvável que a prescrição de Flonorm para diarréia dos viajantes na ausência de uma infecção bacteriana comprovada ou fortemente suspeita ou de uma indicação profilática traga benefícios ao paciente e aumente o risco de desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos.

Compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh)

Há aumento da exposição sistêmica em pacientes com insuficiência hepática grave. Os ensaios clínicos foram limitados a pacientes com escores de MELD <25. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar Flonorm a pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

Uso concomitante com inibidores da glicoproteína P

A administração concomitante de medicamentos que são inibidores da glicoproteína P com Flonorm pode aumentar substancialmente a exposição sistêmica à rifaximina. Deve-se ter cuidado quando for necessário o uso concomitante de Flonorm e um inibidor da glicoproteína P, como a ciclosporina. Em pacientes com insuficiência hepática, um potencial efeito aditivo do metabolismo reduzido e inibidores concomitantes da glicoproteína-P pode aumentar ainda mais a exposição sistêmica à rifaximina.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Os schwannomas malignos no coração aumentaram significativamente em Crl: CD® masculino (SD) ratos que receberam rifaximina por gavagem oral por dois anos entre 150 e 250 mg / kg por dia (doses equivalentes a 2,4 a 4 vezes a dose recomendada de 200 mg três vezes ao dia para TD, e equivalente a 1,3 a 2,2 vezes a dose recomendada de 550 mg duas vezes ao dia para HE, com base em comparações relativas da área da superfície corporal). Não houve aumento de tumores em camundongos Tg.rasH2 administrados por via oral com rifaximina por 26 semanas entre 150 e 2000 mg / kg por dia (doses equivalentes a 1,2 a 16 vezes a dose diária recomendada para TD e equivalentes a 0,7 a 9 vezes a dose diária recomendada para HE, com base em comparações relativas da área da superfície corporal).

A rifaximina não foi genotóxica no ensaio de mutação reversa bacteriana, no ensaio de aberração cromossômica, no ensaio de micronúcleos de medula óssea de rato, no ensaio de síntese de DNA não programado de hepatócitos de rato ou no ensaio de mutação CHO / HGPRT. Não houve efeito na fertilidade em ratos machos ou fêmeas após a administração de rifaximina em doses de até 300 mg / kg (aproximadamente 5 vezes a dose clínica de 600 mg por dia para TD, e aproximadamente 2,6 vezes a dose clínica de 1100 mg por dia para HE, ajustado para a área da superfície corporal).

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Não há dados disponíveis sobre o uso de Flonorm em mulheres grávidas para informar quaisquer riscos associados ao medicamento. Efeitos teratogênicos foram observados em estudos de reprodução animal após a administração de rifaximina em ratos e coelhos prenhes durante a organogênese em doses aproximadamente 0,9 a 5 vezes e 0,7 a 33 vezes, respectivamente, das doses humanas recomendadas de 600 mg a 1650 mg por dia. Nos coelhos, foram observadas malformações oculares, orais e maxilofaciais, cardíacas e lombares da coluna. Malformações oculares foram observadas em ratos e coelhos em doses que causaram menor ganho de peso corporal materno. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.

Dados

Dados de animais

A rifaximina foi teratogênica em ratos com doses de 150 a 300 mg / kg (aproximadamente 2,5 a 5 vezes a dose recomendada para TD [600 mg por dia] e aproximadamente 1,3 a 2,6 vezes a dose recomendada para HE [1100 mg por dia] e aproximadamente 0,9 a 1,8 vezes a dose recomendada para IBS-D [1650 mg por dia] ajustado para a área da superfície corporal). A rifaximina foi teratogênica em coelhos com doses de 62,5 a 1000 mg / kg (aproximadamente 2 a 33 vezes a dose recomendada para TD [600 mg por dia] e aproximadamente 1,1 a 18 vezes a dose recomendada para HE [1100 mg por dia] e aproximadamente 0,7 a 12 vezes a dose recomendada para IBS-D [1650 mg por dia] ajustado para a área da superfície corporal). Esses efeitos incluem fenda palatina, agnatia, redução da mandíbula, hemorragia, olho parcialmente aberto, olhos pequenos, braquignatia, ossificação incompleta e aumento das vértebras toracolombares.

Um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos não mostrou evidência de nenhum efeito adverso no desenvolvimento pré e pós-natal em doses orais de rifaximina até 300 mg / kg por dia (aproximadamente 5 vezes a dose recomendada para TD [600 mg por dia] e aproximadamente 2,6 vezes a dose recomendada para HE [1100 mg por dia] e aproximadamente 1,8 vezes a dose recomendada para IBS-D [1650 mg por dia] ajustado para a área da superfície corporal).

Aleitamento

Resumo do risco

Não há informações sobre a presença de rifaximina no leite humano, os efeitos da rifaximina no bebê amamentado ou os efeitos da rifaximina na produção de leite. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Flonorm e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado de Flonorm ou da condição materna subjacente.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Flonorm não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade com TD ou em pacientes com menos de 18 anos de idade para HE e IBS-D

Uso geriátrico

Do número total de pacientes no estudo clínico de Flonorm para HE, 19% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 2% tinham 75 anos ou mais. Nos estudos clínicos de IBS-D, 11% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 2% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens para qualquer indicação. Os estudos clínicos com Flonorm para TD não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Compromisso renal

A farmacocinética da rifaximina em pacientes com insuficiência renal não foi estudada.

Compromisso hepático

Após a administração de Flonorm 550 mg duas vezes ao dia em pacientes com histórico de encefalopatia hepática, a exposição sistêmica (ou seja,., AUC τ) da rifaximina foi cerca de 10, 14 e 21 vezes maior nos pacientes com comprometimento hepático leve (Classe A de Child-Pugh), moderado (Classe B de Child-Pugh) e grave (Classe C de Child-Pugh) , respectivamente, em comparação com o de voluntários saudáveis. Nenhum ajuste posológico é recomendado porque a rifaximina está presumivelmente agindo localmente. No entanto, deve-se ter cautela quando Flonorm é administrado a pacientes com insuficiência hepática grave.

Experiência em Estudos Clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Diarréia dos viajantes

A segurança de Flonorm 200 mg tomada três vezes ao dia foi avaliada em pacientes com diarréia de viajantes, consistindo em 320 pacientes em dois ensaios clínicos controlados por placebo, com 95% dos pacientes recebendo três ou quatro dias de tratamento com Flonorm. A população estudada tinha uma idade média de 31,3 (18-79) anos, dos quais aproximadamente 3% tinham ≥65 anos, 53% eram do sexo masculino e 84% eram brancos, 11% eram hispânicos.

Descontinuações devido a reações adversas ocorreram em 0,4% dos pacientes. As reações adversas que levaram à descontinuação foram perda de paladar, disenteria, diminuição de peso, anorexia, náusea e irritação nasal da passagem.

A reação adversa que ocorreu em uma frequência ≥2% nos pacientes tratados com Flonorm (n = 320) a uma taxa mais alta que o placebo (n = 228) nos dois ensaios de TD controlados por placebo foi:

• dor de cabeça (10% de Flonorm, 9% de placebo)

Encefalopatia hepática

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Flonorm em 348 pacientes, incluindo 265 expostos por 6 meses e 202 expostos por mais de um ano (a exposição média foi de 364 dias). A segurança de Flonorm 550 mg tomada duas vezes ao dia para reduzir o risco de recorrência de encefalopatia hepática evidente em pacientes adultos foi avaliada em um ensaio clínico controlado por placebo de 6 meses (n = 140) e em um estudo de acompanhamento de longo prazo (n = 280). A população estudada tinha uma idade média de 56 anos (variação: 21 a 82) anos; aproximadamente 20% dos pacientes tinham ≥65 anos, 61% eram do sexo masculino, 86% eram brancos e 4% eram negros. Noventa e um por cento dos pacientes no estudo estavam tomando lactulose concomitantemente. As reações adversas mais comuns que ocorreram com uma incidência ≥5% e com uma incidência mais alta em indivíduos tratados com Flonorm do que no grupo placebo no estudo de 6 meses são fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1: Reações adversas mais comuns no estudo HE

Síndrome do intestino irritável com diarréia

A segurança de Flonorm para o tratamento da IBS-D foi avaliada em 3 estudos controlados por placebo, nos quais 952 pacientes foram randomizados para Flonorm 550 mg três vezes ao dia por 14 dias. Nos três estudos, 96% dos pacientes receberam pelo menos 14 dias de tratamento com Flonorm. Nos ensaios 1 e 2, 624 pacientes receberam apenas um tratamento de 14 dias. O estudo 3 avaliou a segurança de Flonorm em 328 pacientes que receberam 1 tratamento aberto e 2 tratamentos repetidos em dupla ocultação de 14 dias cada, durante um período de até 46 semanas. A população combinada estudada tinha uma idade média de 47 anos (variação: 18 a 88) anos, dos quais aproximadamente 11% dos pacientes tinham ≥65 anos, 72% eram do sexo feminino, 88% eram brancos, 9% eram negros e 12% eram hispânicos.

A reação adversa que ocorreu com uma frequência ≥2% em pacientes tratados com Flonorm a uma taxa mais alta que o placebo nos ensaios 1 e 2 para IBS-D foi de:

• náusea (3% de Flonorm, 2% de placebo)

As reações adversas que ocorreram com uma frequência> 2% em pacientes tratados com Flonorm (n = 328) a uma taxa mais alta que o placebo (n = 308) no estudo 3 para IBS-D durante a fase de tratamento duplo-cego foram:

ALT aumentou (Flonorm 2%, placebo 1%)

• náusea (Flonorm 2%, placebo 1%)

Reações adversas menos comuns

As seguintes reações adversas, apresentadas pelo sistema corporal, foram relatadas em menos de 2% dos pacientes em ensaios clínicos de TD e IBS-D e em menos de 5% dos pacientes em ensaios clínicos de HE :

Distúrbios hepatobiliares: Colite de Clostridium

Investigações: Aumento da creatina fosfoquinase no sangue

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : mialgia

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Flonorm. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, não é possível fazer estimativas de frequência. Essas reações foram escolhidas para inclusão devido à sua gravidade, relatadas em ≥5% dos pacientes que receberam Flonorm e com uma incidência mais alta que a frequência de placebo dos relatórios ou conexão causal ao Flonorm.

Infecções e infestações

Casos de C. difficilecolite associada foi relatada.

Geral

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo dermatite esfoliativa, erupção cutânea, edema angioneurótico (inchaço da face e língua e dificuldade em engolir), urticária, rubor, prurido e anafilaxia. Esses eventos ocorreram em 15 minutos após a administração do medicamento.

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de sobredosagem com Flonorm. Em estudos clínicos em doses superiores à dose recomendada (superior a 600 mg por dia para TD, superior a 1100 mg por dia para HE ou superior a 1650 mg por dia para IBS-D) reações adversas foram semelhantes em indivíduos que receberam doses superiores à dose recomendada e placebo. No caso de superdosagem, interrompa Flonorm, trate sintomaticamente e institua medidas de suporte, conforme necessário.

Absorção

Em indivíduos saudáveis, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de rifaximina foi de cerca de uma hora e a Cmax média variou de 2,4 a 4 ng / mL após uma dose única e doses múltiplas de Flonorm 550 mg.

Diarréia dos viajantes

A absorção sistêmica de Flonorm (200 mg três vezes ao dia) foi avaliada em 13 indivíduos desafiados com shigelose nos dias 1 e 3 de um curso de tratamento de três dias. As concentrações e exposições plasmáticas de rifaximina foram baixas e variáveis. Não houve evidência de acúmulo de rifaximina após administração repetida por 3 dias (9 doses). As concentrações plasmáticas máximas de rifaximina após 3 e 9 doses consecutivas variaram de 0,81 a 3,4 ng / mL no dia 1 e 0,68 a 2,26 ng / mL no dia 3. Da mesma forma, as últimas estimativas da AUC0 foram de 6,95 ± 5,15 ng • h / mL no dia 1 e 7,83 ± 4,94 ng • h / mL no dia 3. Flonorm não é adequado para o tratamento de infecções bacterianas sistêmicas devido à exposição sistêmica limitada após administração oral.

Encefalopatia hepática

A exposição média à rifaximina (AUC τ) em pacientes com histórico de HE foi aproximadamente 12 vezes maior que a observada em indivíduos saudáveis. Entre os pacientes com histórico de HE, a AUC média em pacientes com insuficiência hepática Classe C de Child-Pugh foi 2 vezes maior do que em pacientes com insuficiência hepática Classe A de Child-Pugh.

Síndrome do intestino irritável com diarréia

Em pacientes com síndrome do intestino irritável com diarréia (IBS-D) tratados com Flonorm 550 mg três vezes ao dia por 14 dias, a Tmax mediana foi de 1 hora e a Cmax e a AUCtau médias foram geralmente comparáveis às de indivíduos saudáveis. Após doses múltiplas, a AUC foi 1,65 vezes maior que a do dia 1 em pacientes com IBS-D (Tabela 2).

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos médios (± DP) de rifaximina após Flonorm 550 mg três vezes ao dia em pacientes com IBS-D e indivíduos saudáveis

Efeito alimentar em indivíduos saudáveis

Uma refeição rica em gordura consumida 30 minutos antes da administração de Flonorm em indivíduos saudáveis atrasou o tempo médio para atingir o pico da concentração plasmática de 0,75 para 1,5 horas e aumentou a exposição sistêmica (AUC) da rifaximina em 2 vezes, mas não afetou significativamente a Cmax.

Distribuição

A rifaximina está moderadamente ligada às proteínas plasmáticas humanas. In vivo, a taxa média de ligação às proteínas foi de 67,5% em indivíduos saudáveis e 62% em pacientes com insuficiência hepática quando Flonorm foi administrado.

Eliminação

A meia-vida média da rifaximina em indivíduos saudáveis no estado estacionário foi de 5,6 horas e foi de 6 horas em pacientes com IBSD.

Metabolismo

Num estudo in vitro, a rifaximina foi metabolizada principalmente pelo CYP3A4. A rifaximina representou 18% da radioatividade no plasma, sugerindo que a rifaximina absorvida sofre metabolismo extenso.

Excreção

Num estudo de balanço de massa, após administração de 400 mg ¹⁴C-rifaximina por via oral para voluntários saudáveis, dos 96,94% de recuperação total, 96,62% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes principalmente como medicamento inalterado e 0,32% foi recuperada na urina principalmente como metabólitos com 0,03% como medicamento inalterado.

A excreção biliar de rifaximina foi sugerida por um estudo separado, no qual a rifaximina foi detectada na bílis após a colecistectomia em pacientes com mucosa gastrointestinal intacta.