Refero

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Diarréia de viagem

A segurança do Refero 200 mg, tomada três vezes ao dia, foi avaliada em pacientes com diarréia de viagem, consistindo em 320 pacientes em dois estudos clínicos controlados por placebo, com 95% dos pacientes tratados com Refero por três ou quatro dias. A população examinada tinha uma idade média de 31,3 (18-79) anos, dos quais cerca de 3% tinham e 65 anos, 53% eram do sexo masculino e 84% eram brancos, 11% eram hispânicos.

Abortos devido a efeitos colaterais ocorreram em 0,4% dos pacientes. Os efeitos colaterais que levaram ao desmame foram perda de paladar, disenteria, perda de peso, anorexia, náusea e irritação da passagem nasal.

Os efeitos colaterais que ocorreram com uma frequência de ≥2% nos pacientes tratados com referência (n = 320) com uma taxa superior ao placebo (n = 228) nos dois estudos de TD controlados por placebo foram:

• Dor de cabeça (10% com referência, 9% com placebo)

Encefalopatia hepática

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Refero em 348 pacientes, incluindo 265 expostos por 6 meses e 202 expostos por mais de um ano (fraude média por exposição 364 dias). A segurança da referência 550 mg tomada duas vezes ao dia Para reduzir o risco de recorrência de encefalopatia hepática aberta em pacientes adultos, um estudo clínico controlado por placebo de 6 meses (n = 140) e um estudo de acompanhamento a longo prazo (n = 280) foram examinados). A população examinada tinha uma idade média de 56 anos (variação: 21 a 82) anos; aproximadamente 20% dos pacientes tinham 65 anos, 61% eram do sexo masculino, 86% eram brancos e 4% eram negros. Dezenove por cento dos pacientes no estudo tomaram lactulose ao mesmo tempo. Os efeitos colaterais mais comuns que ocorreram com uma incidência de ≥5% e com uma incidência mais alta em indivíduos tratados com referência do que no grupo placebo no estudo de 6 meses estão listados na Tabela 1.max

A segurança do Refero para o tratamento da IBS-D foi examinada em 3 estudos controlados por placebo, nos quais 952 pacientes foram randomizados para o Refero 550 mg três vezes ao dia por 14 dias. Nos 3 estudos, 96% dos pacientes receberam tratamento com Rewero por pelo menos 14 dias. Nos estudos 1 e 2, 624 pacientes receberam apenas 14 dias de tratamento. O estudo 3 avaliou a segurança do Rewero em 328 pacientes que receberam 1 tratamento aberto e 2 tratamentos repetidos em dupla ocultação de 14 dias cada, durante um período de até 46 semanas. A população combinada examinada tinha uma idade média de 47 anos (variação: 18 a 88) anos, dos quais aproximadamente 11% dos pacientes tinham e 65 anos, 72% eram do sexo feminino, 88% eram brancos, 9% eram negros e 12 % eram hispânicos.

Os efeitos colaterais que ocorreram com uma frequência de ≥2% nos pacientes tratados com referência com uma taxa mais alta que o placebo nos estudos 1 e 2 para IBS-D foram:

• náusea (referência de 3%, placebo de 2%)

Os efeitos colaterais que ocorreram em frequência> 2% em pacientes tratados com referência (n = 328) com uma taxa superior ao placebo (n = 308) no estudo 3 para IBS-D durante a fase de tratamento duplo-cego foram:

ALT aumentou (refero 2%, placebo 1%)

• náusea (refero 2%, placebo 1%)

Efeitos colaterais menos comuns

Os seguintes efeitos colaterais, representados pelo sistema corporal, foram relatados em menos de 2% dos pacientes em ensaios clínicos com TD e IBS-D e em menos de 5% dos pacientes em ensaios clínicos com HE :

Distúrbios hepatobiliares: Colite de Clostridium

Investigações: Aumento da creatina fosfoquinase no sangue

Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo: Mialgia

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar o Refereno após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, nenhuma estimativa de frequência pode ser feita. Essas reações foram selecionadas com base na gravidade da admissão relatada em ≥5% dos pacientes que receberam Refero e com uma incidência mais alta que o placebo, frequência de notificação ou relação causal com o Refero.

Infecções e infestações

Casos de C. difficilecolite associada foi relatada.

geral

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo dermatite esfoliativa, erupção cutânea, edema angioneurótico (inchaço da face e língua e dificuldade em engolir), urticária, vermelhidão, coceira e anafilaxia. Esses eventos ocorreram dentro de 15 minutos após a administração do medicamento.

Absorção

Em indivíduos saudáveis, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas de rifaximina foi de aproximadamente uma hora e a Cmax média ficou entre 2,4 e 4 ng / mL após uma dose única e várias doses de Rewero 550 mg

Diarréia de viagem

A absorção sistêmica de Refero (200 mg três vezes ao dia) foi investigada em 13 indivíduos que foram questionados nos dias 1 e 3 de um tratamento de três dias com shigelose. As concentrações e exposições plasmáticas de rifaximina foram baixas e variáveis. Não houve evidência de acúmulo de rifaximina após administração repetida por 3 dias (9 doses). As concentrações plasmáticas máximas de rifaximina após 3 e 9 doses consecutivas variaram de 0,81 3,4 ng / mL no dia 1 e 0,68 2,26 ng / mL no dia 3. Da mesma forma, as últimas estimativas da AUC0 foram de 6,95 ± 5,15 ng & bull; h / mL no dia 1 e 7,83 ± 4,94 ng & bull; h / mL no dia 3. O Rewero não é adequado para o tratamento de infecções bacterianas sistêmicas devido à exposição sistêmica limitada após administração oral.

Encefalopatia hepática

A exposição média à rifaximina (AUC τ) em pacientes com histórico de HE foi aproximadamente 12 vezes maior do que em voluntários saudáveis. Em pacientes com história de HE, a AUC média foi duas vezes maior em pacientes com disfunção hepática classe C de Child-Pugh do que em pacientes com disfunção hepática classe A de Child-Pugh

Síndrome do intestino irritável com diarréia

Em pacientes com síndrome do intestino irritável com diarréia (IBS-D) que foram tratados com referência 550 mg três vezes ao dia por 14 dias, a Tmax média foi de 1 hora e a Cmax e AUCtau médias foram geralmente comparáveis às de voluntários saudáveis. Após várias doses, a AUC 1,65 vezes foi superior à do primeiro dia em pacientes com IBS-D (Tabela 2).

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos médios (± DP) da rifaximina De acordo com a referência 550 mg três vezes ao dia em pacientes com IBS-D e voluntários saudáveis

Efeito alimentar em voluntários saudáveis

Uma refeição rica em gordura, realizada em voluntários saudáveis 30 minutos antes da dose de Refero, atrasou o tempo médio até o pico da concentração plasmática de 0,75 para 1,5 horas e aumentou a exposição sistêmica (AUC) da rifaximina em 2 vezes, mas não teve um efeito significativo na Cmax.

Distribuição

A rifaximina está moderadamente ligada às proteínas plasmáticas humanas. In vivo, a taxa média de ligação às proteínas foi de 67,5% em indivíduos saudáveis e 62% em pacientes com disfunção hepática quando a referência foi administrada.

Eliminação

A meia-vida média da rifaximina em indivíduos saudáveis em fraudes no estado estacionário é de 5,6 horas e em pacientes com IBSD 6 horas.

Metabolismo

Num estudo in vitro, a rifaximina foi principalmente metabolizada pelo CYP3A4. A rifaximina representou 18% da radioatividade no plasma, sugerindo que a rifaximina absorvida passa por um extenso metabolismo.

Eliminação

Num estudo de balanço de massa, 400 mg foram administrados por via oral ₁₄C-rifaximina em voluntários saudáveis a partir da restauração total de 96,94% 96,62% da radioatividade administrada nas fezes principalmente como medicamento inalterado e 0,32% na urina, principalmente como metabólitos com 0,03% como medicamento inalterado.

A excreção biliar de rifaximina foi sugerida por um estudo separado, no qual a rifaximina foi encontrada na bílis após a colecistectomia em pacientes com mucosa gastrointestinal intacta.