Prefest

Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa

Tratamento de sintomas moderados a graves de atrofia vulgar e vaginal devido à menopausa

Limitação de uso

Ao prescrever apenas para o tratamento de sintomas moderados a graves de atrofia vulvar e vaginal devido à menopausa, devem ser considerados produtos vaginais tópicos.

Tratamento do hipoestrogenismo devido ao hipogonadismo, castração ou falha ovariana primária

Prevenção da osteoporose pós-menopausa

Limitação de uso

Ao prescrever apenas para a prevenção da osteoporose pós-menopausa, a terapia deve ser considerada apenas para mulheres com risco significativo de osteoporose e medicamentos não estrogênicos devem ser cuidadosamente considerados.

Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa

Geralmente, quando o estrogênio é prescrito para uma mulher na pós-menopausa com um útero, uma progestina também deve ser considerada para reduzir o risco de câncer endometrial. Uma mulher sem útero não precisa de progestina. Em alguns casos, no entanto, mulheres histerectomizadas com histórico de endometriose podem precisar de progestina.

O uso de estrogênio isolado, ou em combinação com um progestino, deve ser com a dose eficaz mais baixa e pela menor duração, consistente com as metas e riscos de tratamento para cada mulher. As mulheres na pós-menopausa devem ser reavaliadas periodicamente como clinicamente apropriadas para determinar se o tratamento ainda é necessário.

Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa

Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana. A terapia deve ser iniciada com a menor dose efetiva e a menor duração consistente com os objetivos do tratamento. Tentativas de diminuir ou interromper o medicamento devem ser feitas em intervalos de 3 a 6 meses.

Tratamento de sintomas moderados a graves de atrofia vulgar e vaginal devido à menopausa

Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana. A terapia deve ser iniciada com a menor dose efetiva e a menor duração consistente com os objetivos do tratamento. Tentativas de diminuir ou interromper o medicamento devem ser feitas em intervalos de 3 a 6 meses.

Tratamento do hipoestrogenismo devido ao hipogonadismo, castração ou falha ovariana primária

Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana. A dose deve ser ajustada conforme necessário para controlar os sintomas. As respostas clínicas (alívio dos sintomas) na dose efetiva mais baixa devem ser o guia para estabelecer a administração do sistema transdérmico Prefest, especialmente em mulheres com útero intacto.

Prevenção da osteoporose pós-menopausa

Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana.

Aplicação do sistema transdérmico mais pré-festa

Seleção de sites

• O lado adesivo do Prefest deve ser colocado em uma área limpa e seca do abdome inferior ou no quadrante superior da nádega.
• Prefest não deve ser aplicado nos seios ou perto deles.
• Os locais de aplicação devem ser girados, com um intervalo de pelo menos 1 semana permitido entre os aplicativos no mesmo local.
• A área selecionada não deve ser oleosa, danificada ou irritada. A cintura deve ser evitada, pois roupas apertadas podem esfregar o sistema transdérmico.
• A aplicação em áreas onde a sessão seria desalojada do Prefest também deve ser evitada.

Aplicação

• O Prefest deve ser aplicado imediatamente após abrir a bolsa e remover o revestimento protetor.
• O Prefest deve ser pressionado firmemente no lugar com os dedos por pelo menos 10 segundos, garantindo um bom contato, especialmente nas bordas.
• Se o sistema levantar, aplique pressão para manter a adesão.
• No caso de um sistema cair, aplique-o novamente em um local diferente. Se o sistema não puder ser reaplicado, um novo sistema deve ser aplicado pelo restante do intervalo de dosagem de 7 dias.
• Apenas um sistema deve ser usado a qualquer momento durante o intervalo de dosagem de 7 dias.
• Natação, banho ou uso de sauna durante o uso do Prefest não foi estudado, e essas atividades podem diminuir a adesão do sistema e a entrega de estradiol.

Remoção do sistema transdérmico mais pré-festa

• A remoção do Prefest deve ser feita com cuidado e devagar para evitar irritações na pele.
• Se algum adesivo permanecer na pele após a remoção do sistema Prefest, deixe a área secar por 15 minutos. Em seguida, esfregar suavemente a área com um creme ou loção à base de óleo deve remover o resíduo adesivo.
• Os adesivos usados ainda contêm alguns hormônios ativos. Cada adesivo deve ser cuidadosamente dobrado ao meio para que grude em si mesmo antes de jogá-lo fora.

Geralmente, quando o estrogênio é prescrito para uma mulher na pós-menopausa com um útero, uma progestina também deve ser considerada para reduzir o risco de câncer endometrial.

Uma mulher sem útero não precisa de progestina. Em alguns casos, no entanto, mulheres histerectomizadas com histórico de endometriose podem precisar de progestina.

O uso de estrogênio isolado, ou em combinação com um progestino, deve ser com a dose eficaz mais baixa e pela menor duração, consistente com as metas e riscos de tratamento para cada mulher. As mulheres na pós-menopausa devem ser reavaliadas periodicamente como clinicamente apropriadas para determinar se o tratamento ainda é necessário.

Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa

Prefest deve ser aplicado uma vez ao dia na pele da coxa direita ou esquerda. A área da superfície de aplicação deve ser de cerca de 5 por 7 polegadas (aproximadamente o tamanho de duas impressões de palma). Todo o conteúdo de um pacote de dose unitária deve ser aplicado todos os dias. Para evitar possíveis irritações na pele, o Prefest deve ser aplicado na parte superior direita ou esquerda da coxa em dias alternados. Prefest não deve ser aplicado no rosto, seios ou pele irritada ou dentro ou ao redor da vagina. Após a aplicação, o gel deve secar antes de se vestir. O local da aplicação não deve ser lavado dentro de 1 hora após a aplicação do Prefest. O contato do gel com os olhos deve ser evitado. As mãos devem ser lavadas após a aplicação.

Geralmente, as mulheres devem ser iniciadas com a força de dosagem de 0,25 grama.

Prefest é contra-indicado em mulheres com qualquer uma das seguintes condições :

• Sangramento genital anormal não diagnosticado
• Conhecido, suspeito ou histórico de câncer de mama
• Neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita
• DVT ativo, PE ou um histórico dessas condições
• Doença tromboembólica arterial ativa (por exemplo, acidente vascular cerebral e IM) ou um histórico dessas condições
• Reação anafilática conhecida ou angioedema com Prefest
• Insuficiência ou doença hepática conhecida
• Proteína C conhecida, proteína S ou deficiência de antitrombina ou outros distúrbios trombofílicos conhecidos
• Gravidez conhecida ou suspeita

Prefest não deve ser utilizado em mulheres com nenhuma das seguintes condições :

• Sangramento genital anormal não diagnosticado
• Conhecido, suspeito ou histórico de câncer de mama
• Neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita
• TVP ativa, PE ou histórico dessas condições
• Doença tromboembólica arterial ativa (por exemplo, acidente vascular cerebral e IM) ou um histórico dessas condições
• Reação anafilática conhecida ou angioedema ao Prefest
• Insuficiência ou doença hepática conhecida
• Proteína C conhecida, proteína S ou deficiência de antitrombina ou outros distúrbios trombofílicos conhecidos
• Gravidez conhecida ou suspeita

As seguintes reações adversas graves são discutidas em outras partes da rotulagem :

• Distúrbios cardiovasculares
• Neoplasias malignas

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados descritos abaixo refletem dados agrupados de 5 ensaios clínicos do Prefest. Um total de 614 mulheres foram expostas ao Prefest por 3 meses (193 mulheres a 0,025 mg por dia, 201 mulheres a 0,05 mg por dia, 194 mulheres a 0,1 mg por dia) em ensaios randomizados e duplo-cegos de eficácia clínica versus placebo e comparador versus ativo. Todas as mulheres estavam na pós-menopausa, tinham um nível sérico de estradiol inferior a 20 pg / mL e um mínimo de cinco afrontamentos moderados a graves por semana ou um mínimo de 15 afrontamentos por semana de qualquer gravidade no início do estudo. Estão incluídas nesta tabela 25 mulheres histerectomizadas pós-menopausa adicionais expostas ao Prefest 0,025 mg por dia durante 6 a 24 meses (N = 16 a 24 meses) em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo do Prefest para a prevenção de osteoporose.

Tabela 1: Reações adversas emergentes ao tratamento relatadas com uma frequência ≥ 5% e mais frequente em mulheres que recebem prefest

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do sistema transdérmico Prefest. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Sistema geniturinário

Alterações no padrão de sangramento, dor pélvica

Peito

Câncer de mama, dor na mama, sensibilidade mamária

Cardiovascular

Alterações na pressão arterial, palpitações, ondas de calor

Gastrointestinal

Vômitos, dor abdominal, distensão abdominal, náusea

Pele

Alopecia, hiperidrose, suores noturnos, urticária, erupção cutânea

Olhos

Distúrbios visuais, intolerância às lentes de contato

Sistema nervoso central

Depressão, enxaqueca, parestesia, tontura, ansiedade, irritabilidade, alterações de humor, nervosismo, insônia, dor de cabeça

Diversos

Fadiga, sintomas da menopausa, aumento de peso, reação no local da aplicação, reações anafiláticas

As seguintes reações adversas graves são discutidas em outras partes da rotulagem :

• Distúrbios cardiovasculares.
• Neoplasias malignas.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

O Prefest foi estudado em doses de 0,25, 0,5 e 1,0 grama por dia em um estudo de 12 semanas, duplo-cego e controlado por placebo, que incluiu um total de 495 mulheres na pós-menopausa (86,5% caucasianas). Os eventos adversos que ocorreram a uma taxa superior a 5% em qualquer um dos grupos de tratamento estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Nuber (%) de indivíduos com reações adversas comuns * em um estudo de pré-festa controlado por placebo de 12 semanas

Em um estudo de Prefest, controlado por placebo, de 12 semanas, foram observadas reações no local da aplicação em <1% dos indivíduos.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do Prefest. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Sistema geniturinário

Amenorréia, dismenorreia, cisto ovariano, corrimento vaginal

Seios

Ginecomastia

Cardiovascular

Palpitações, extra-sístoles ventriculares

Gastrointestinal

Flatulência

Pele

Erupção cutânea prurítica, urticária

Olhos

Oclusão da veia retiniana

Sistema nervoso central

Tremor

Diversos

Artralgia, erupção cutânea no local da aplicação, astenia, desconforto no peito, fadiga, sensação anormal, freqüência cardíaca aumentada, insônia, mal-estar, espasmos musculares, dor nas extremidades, aumento de peso

Reações adversas pós-comercialização adicionais foram relatadas em pacientes recebendo outras formas de terapia hormonal.

A sobredosagem do estrogênio pode causar náusea, vômito, sensibilidade mamária, dor abdominal, sonolência e fadiga e sangramento de abstinência em mulheres. O tratamento da sobredosagem consiste na descontinuação da terapia Prefest com a instituição de cuidados sintomáticos adequados.

A sobredosagem de estrogênio pode causar náusea e vômito, sensibilidade mamária, dor abdominal, sonolência e fadiga e sangramento por abstinência em mulheres. O tratamento da sobredosagem consiste na descontinuação da terapia Prefest com a instituição de cuidados sintomáticos adequados.

Absorção

A administração transdérmica de Prefest produz concentrações séricas médias de estradiol comparáveis às produzidas por mulheres na pré-menopausa na fase folicular inicial do ciclo ovulatório. A farmacocinética do estradiol após a aplicação do sistema transdérmico Prefest foi investigada em 197 mulheres saudáveis na pós-menopausa em seis estudos. Em cinco dos estudos, o sistema transdérmico Prefest foi aplicado ao abdômen e, em um sexto estudo, a aplicação nas nádegas e no abdômen foi comparada.

O sistema de administração transdérmica Prefest libera continuamente o estradiol, que é transportado através da pele intacta, levando a níveis circulantes sustentados de estradiol durante um período de tratamento de 7 dias. A disponibilidade sistêmica de estradiol após administração transdérmica é cerca de 20 vezes maior que a após administração oral. Essa diferença se deve à ausência de metabolismo de primeira passagem quando o estradiol é administrado pela via transdérmica.

Em um estudo de biodisponibilidade, o Prefest 6,5 cm² foi estudado com o Prefest 12,5 cm² como referência. Os níveis médios de estradiol no soro dos dois tamanhos são mostrados na Figura 1.

Figura 1: Concentrações médias de soro 17β-estradiol versus perfil de tempo após a aplicação de um sistema transdérmico de 6,5 cm² e a aplicação de um sistema transdérmico mais pré-festado de 12,5 cm²

A proporcionalidade da dose foi demonstrada para o sistema transdérmico Prefest de 6,5 cm² em comparação com o sistema transdérmico Prefest de 12,5 cm² em um estudo cruzado de 2 semanas com um período de lavagem de 1 semana entre os sistemas transdérmicos de duas mulheres na pós-menopausa.

A proporcionalidade da dose também foi demonstrada para o sistema transdérmico Prefest (12,5 cm² e 25 cm²) em um estudo de 1 semana realizado em 54 mulheres na pós-menopausa. Os níveis médios de estado estacionário (Cavg) do estradiol durante a aplicação de Prefest 25 cm² e 12,5 cm² no abdômen foram de cerca de 80 e 40 pg / mL, respectivamente.

Em um estudo de aplicação múltipla de 3 semanas em 24 mulheres na pós-menopausa, o sistema transdérmico Prefest de 25 cm² produziu concentrações médias de pico de estradiol (Cmax) de aproximadamente 100 pg / mL. Valores da calha no final de cada intervalo de desgaste (Cmin) eram aproximadamente 35 pg / mL. Curvas séricas quase idênticas foram vistas a cada semana, indicando pouco ou nenhum acúmulo de estradiol no corpo. Os níveis de pico e calha do estrona sérico foram de 60 e 40 pg / mL, respectivamente.

Em um estudo cruzado randomizado e de dose única, realizado para comparar o efeito do local de aplicação, 38 mulheres na pós-menopausa usaram um único sistema transdérmico Prefest de 25 cm² por 1 semana no abdômen e nas nádegas. Os perfis de concentração sérica de estradiol são mostrados na Figura 2. Os valores de Cmax e Cavg foram, respectivamente, 25% e 17% mais altos com a aplicação de nádegas do que com a aplicação de abdômen.

Figura 2: Concentrações médias observadas (± SE) do estradiol soro para uma aplicação de uma semana do sistema transdérmico mais pré-festa (25 cm²) ao abdômen e nádegas de 38 mulheres na pós-menopausa

A Tabela 2 fornece um resumo dos parâmetros farmacocinéticos do estradiol determinados durante a avaliação do sistema transdérmico Prefest.

Tabela 2: Resumo farmacocinético (valores médios de estradiol)

O desvio padrão relativo de cada parâmetro farmacocinético após a aplicação no abdômen foi em média de 50%, o que é indicativo da considerável variabilidade inter-sujeito associada ao parto transdérmico de medicamentos. O desvio padrão relativo de cada parâmetro farmacocinético após a aplicação na nádega foi menor que o após a aplicação no abdômen (por exemplo, para Cmax 39% versus 62% e Cavg 35% versus 48%).

Distribuição

A distribuição de estrogênios exógenos é semelhante à dos estrogênios endógenos. Os estrógenos são amplamente distribuídos no corpo e geralmente são encontrados em concentrações mais altas nos órgãos-alvo do hormônio sexual. Estrogênios circulam no sangue em grande parte ligado ao SHBG e à albumina.

Metabolismo

Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que estrogênios endógenos. Os estrógenos circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Essas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é convertido reversivelmente em estrona e ambos podem ser convertidos em estriol, que é um metabolito urinário principal. Os estrogênios também sofrem recirculação entero-hepática via conjugação de sulfato e glucuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino seguida de reabsorção. Nas mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa dos estrógenos circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrógenos mais ativos.

Excreção

Estradiol, estrona e estriol são excretados na urina juntamente com conjugados de glucuronido e sulfato.

Adesão

Um estudo aberto dos potenciais de adesão dos sistemas transdérmicos placebo que correspondem aos tamanhos de Prefest de 6,5 cm² e 12,5 cm² foi realizado em 112 mulheres saudáveis de 45 a 75 anos de idade. Cada mulher aplicava os dois sistemas transdérmicos semanalmente, no abdome externo superior, por 3 semanas consecutivas. Deve-se notar que o abdome inferior e o quadrante superior da nádega são os locais de aplicação aprovados para o Prefest.

A avaliação da adesão foi realizada visualmente nos dias 2, 4, 5, 6, 7 de cada semana de desgaste do sistema transdérmico. Foram realizadas 1.654 observações de adesão para 333 sistemas transdérmicos de cada tamanho.

Destas observações, aproximadamente 90% não mostraram elevação para os sistemas transdérmicos de 6,5 cm² e 12,5 cm². Do número total de sistemas transdérmicos aplicados, aproximadamente 5% mostraram descolamento completo para cada tamanho. Os potenciais de adesão dos tamanhos de 18,75 cm² e 25 cm² de sistemas transdérmicos (0,075 mg por dia e 0,1 mg por dia) não foram estudados.

Absorção

O estradiol difunde-se através da pele intacta e na circulação sistêmica por um processo de absorção passiva, sendo a difusão através do estrato córneo o fator limitante da taxa.

Em um estudo de dose múltipla de Fase 1 de 14 dias, o Prefest demonstrou farmacocinética linear e aproximadamente proporcional à dose de estradiol no estado estacionário para AUC0-24 e Cmax após uma dose diária na pele da coxa superior direita ou esquerda ( Tabela 2).

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos médios (% CV) para estradiol (não corrigidos para a linha de base) no dia 14, após doses diárias múltiplas de prefest 0,1%

A concentração sérica de estradiol no estado estacionário é alcançada no dia 12 após a aplicação diária de Prefest na pele da coxa. Os níveis médios de estradiol sérico (DP) após a administração uma vez ao dia no dia 14 são mostrados na Figura 1.

Figura 1: Concentrações médias de estradiol (DP) no soro (valores não corrigidos para a linha de base) no dia 14, após várias doses diárias de prefest 0,1%

O efeito de filtros solares e outras loções tópicas na exposição sistêmica do Prefest não foi avaliado. Estudos realizados com produtos aprovados por gel de estrogênio tópico mostraram que os filtros solares têm o potencial de alterar a exposição sistêmica dos géis de estrogênio aplicados topicamente.

Distribuição

A distribuição de estrogênios exógenos é semelhante à dos estrogênios endógenos. Os estrógenos são amplamente distribuídos no corpo e geralmente são encontrados em concentrações mais altas nos órgãos-alvo do hormônio sexual. Estrogênios circulam no sangue em grande parte ligado ao SHBG e à albumina.

Metabolismo

Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que estrogênios endógenos. Os estrógenos circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Essas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é convertido reversivelmente em estrona e ambos podem ser convertidos em estriol, que é um metabolito urinário principal. Os estrogênios também sofrem recirculação entero-hepática via conjugação de sulfato e glucuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino seguida de reabsorção. Nas mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa dos estrógenos circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrógenos mais ativos.

O estradiol do Prefest evita o metabolismo da primeira passagem e fornece taxas de estradiol / estrona no estado estacionário na faixa de 0,42 a 0,65.

Excreção

Estradiol, estrona e estriol são excretados na urina juntamente com conjugados de glucuronido e sulfato. A aparente meia-vida terminal do estradiol foi de cerca de 10 horas após a administração do Prefest.

Use em populações específicas

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em populações específicas, incluindo pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Potencial para transferência de estradiol

O efeito da transferência de estradiol foi avaliado em mulheres saudáveis na pós-menopausa que aplicaram topicamente 1,0 g de Prefest (dose única) em uma coxa. Uma e oito horas após a aplicação do gel, eles se envolveram em contato direto da coxa ao braço com um parceiro por 15 minutos. Embora tenha sido observada alguma elevação dos níveis de estradiol ao longo da linha de base nos indivíduos do sexo masculino, o grau de transferibilidade neste estudo foi inconclusivo.

Efeitos da lavagem

O efeito da lavagem no local da aplicação nos níveis da superfície da pele e nas concentrações séricas de estradiol foi determinado em 16 mulheres saudáveis na pós-menopausa após a aplicação de 1,0 g de Prefest em uma área de 200 cm² na coxa. Lavar o local da aplicação com água e sabão 1 hora após a aplicação removeu todas as quantidades detectáveis de estradiol da superfície da pele e resultou em uma redução de 30 a 38% na exposição total média de 24 horas ao estradiol.