Orvirem

Orvirem (rimantadina) é indicado para a profilaxia e tratamento de doenças causadas por várias cepas do vírus influenza A em adultos (17 anos ou mais).

Orvirem (rimantadina) é indicado para profilaxia contra o vírus influenza A em crianças (1 ano a 16 anos).

Profilaxia

Em estudos controlados de crianças (1 ano a 16 anos de idade) adultos saudáveis (17 anos ou mais) e pacientes idosos (65 anos de idade ou mais) Orvirem (rimantadina) demonstrou ser seguro e eficaz na prevenção de sinais e sintomas de infecção causados por várias cepas do vírus influenza A. Como Orvirem (rimantadina) não impede completamente a resposta imune do hospedeiro à infecção por influenza A, os indivíduos que tomam este medicamento ainda podem desenvolver respostas imunes a doenças naturais ou vacinação e podem ser protegidos quando posteriormente expostos a vírus relacionados a antigênicamente. Após a vacinação durante um surto de influenza, a profilaxia de Orvirem (rimantadina) deve ser considerada pelo período de 2 a 4 semanas necessário para desenvolver uma resposta de anticorpos. No entanto, a segurança e eficácia da profilaxia de Orvirem (rimantadina) não foram demonstradas por mais de 6 semanas.

Tratamento

A terapia com orvirem (rimantadina) deve ser considerada em adultos (17 anos ou mais) que desenvolvem uma doença semelhante à influenza durante uma infecção conhecida ou suspeita de influenza A na comunidade. Quando administrado dentro de 48 horas após o início dos sinais e sintomas de infecção causados por cepas do vírus influenza A, Orvirem (rimantadina) demonstrou reduzir a duração da febre e dos sintomas sistêmicos.

Os seguintes pontos devem ser considerados antes de iniciar o tratamento ou profilaxia com Orvirem (rimantadina) :

• Orvirem (rimantadina) não substitui anualmente a vacinação precoce, conforme recomendado pelo Comitê Consultivo de Práticas de Imunização dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças.
• Os vírus da gripe mudam com o tempo. O surgimento de mutações de resistência pode diminuir a eficácia do medicamento. Outros fatores (por exemplo, alterações na virulência viral) também podem diminuir o benefício clínico dos medicamentos antivirais. Os prescritores devem considerar as informações disponíveis sobre os padrões de suscetibilidade a medicamentos contra influenza e os efeitos do tratamento ao decidir se devem usar Orvirem (rimantadina).

Para profilaxia em adultos e crianças

Adultos (17 anos ou mais)

A dose recomendada para adultos de Orvirem (rimantadina) é de 100 mg duas vezes ao dia. As durações do estudo variaram de 11 dias a 6 semanas em pacientes adultos e idosos. Em pacientes com disfunção hepática grave, insuficiência renal grave (CrCl 5 a 29 mL / min) ou insuficiência renal (CrCI ≤ 10 mL / min) e em pacientes idosos em casa de repouso, recomenda-se uma redução da dose para 100 mg por dia. Devido ao potencial de acúmulo de metabólitos da rimantadina durante doses múltiplas, pacientes com insuficiência hepática ou renal devem ser monitorados quanto a efeitos adversos.

Crianças (1 ano a 16 anos)

• As durações do estudo variaram de 5 semanas a 6 semanas em indivíduos pediátricos.
• Em crianças de 1 ano a 9 anos de idade, Orvirem (rimantadina) deve ser administrado uma vez ao dia, na dose de 5 mg / kg, mas não superior a 150 mg.
• Para crianças de 10 a 16 anos, use a dose de adulto.

(Vejo Instruções para a composição de uma suspensão oral dos comprimidos de Orvirem (rimantadina) preparar uma suspensão oral para administração em crianças e pacientes com dificuldade em engolir comprimidos).

Crianças (nascimento aos 11 meses)

A segurança e eficácia de Orvirem (rimantadina) para profilaxia da influenza em pacientes pediátricos com menos de 1 ano de idade não foram estabelecidas.

Para tratamento em adultos

Adultos (17 anos ou mais)

A dose recomendada para adultos de Orvirem (rimantadina) é de 100 mg duas vezes ao dia durante 7 dias. Em pacientes com disfunção hepática grave, insuficiência renal grave (CrCl 5 a 29 mL / min) ou insuficiência renal (CrCI ≤ 10 mL / min) e pacientes idosos em casa de repouso, recomenda-se uma redução da dose para 100 mg por dia. Devido ao potencial de acúmulo de metabólitos da rimantadina durante doses múltiplas, pacientes com insuficiência hepática ou renal devem ser monitorados quanto a efeitos adversos. A terapia com orvirem (rimantadina) deve ser iniciada o mais rápido possível, de preferência dentro de 48 horas após o início dos sinais e sintomas da infecção por influenza A. A terapia deve ser continuada por aproximadamente sete dias a partir do início inicial dos sintomas.

Crianças (16 anos ou menos)

Orvirem (rimantadina) não está indicado no tratamento da gripe em pacientes pediátricos com 16 anos ou menos.

Instruções para a composição de uma suspensão oral dos comprimidos de Orvirem (rimantadina) (concentração final = 10 mg / mL)¹

Essas instruções são fornecidas para uso somente em situações de emergência, para pacientes com dificuldade em engolir comprimidos ou onde são necessárias doses mais baixas. O farmacêutico pode compor uma suspensão (10 mg / mL) dos comprimidos de Orvirem (rimantadina HCl), 100 mg usando Ora-Sweet®.† Outros veículos não foram estudados.

Para fazer uma suspensão oral (10 mg / mL) a partir de 100 mg de comprimidos de Orvirem (rimantadina), você precisará do seguinte :

• 100 mg comprimidos de Orvirem (rimantadina)
• Ora-Sweet® (um veículo fabricado pela Paddock Laboratories)
• um cilindro graduado
• um almofariz e pilão
• um frasco de vidro âmbar ou tereftalato de polietileno (PET)
• um funil (opcional)

Procedimentos de composição

É necessário um comprimido de 100 mg de Orvirem (rimantadina) para cada 10 mL de suspensão oral composta para fazer uma concentração de 10 mg / mL

Uma suspensão oral composta é estável por 14 dias. Portanto, a quantidade máxima de suspensão oral que pode ser dispensada a um paciente não deve exceder um suprimento de 14 dias.

Etapa A: Diretrizes para determinar o número de comprimidos e o volume total necessários para compor uma suspensão oral de 10 mg / mL para cada paciente

1. Verifique se a dose prescrita está correta.
2. Calcule a quantidade de mg de Orvirem (rimantadina) necessária para a duração da terapia.
   (Dose diária) x (Número de dias) = (mg de Orvirem (rimantadina))
   Por exemplo, 75 mg / dia x 10 dias = 750 mg
3. Arredonde o mg de Orvirem (rimantadina) até a próxima designação de 100 mg.
   Por exemplo, complete 750 mg a 800 mg
4. Calcule o número de comprimidos de 100 mg necessários para a suspensão oral composta.
   (Mg arredondado de Orvirem (rimantadina)) Ã · (100 mg / comprimido) = (Número de comprimidos)
   Por exemplo, 800 mg 100 mg / comprimido = 8 comprimidos
5. Calcule o volume total de suspensão oral composta (10 mg / mL)
   (Mg arredondado de Orvirem (rimantadina)) Ã · (10 mg / mL) = (Volume total)
   Por exemplo, 800 mg 10 mg / mL = 80 mL

Etapa B: Depois que o número total de comprimidos e volume for determinado, siga os procedimentos abaixo para compor a suspensão oral (10 mg / mL) dos comprimidos de Orvirem (rimantadina) 100 mg

Verifique seus cálculos antes de começar a compor uma suspensão oral.

É necessário um comprimido de 100 mg de Orvirem (rimantadina) para cada 10 mL de suspensão oral composta para fazer uma concentração de 10 mg / mL

1. Coloque o número necessário de comprimidos de Orvirem (rimantadina) 100 mg em uma argamassa limpa de tamanho suficiente para conter os comprimidos e o volume do veículo, Ora-Sweet® usado na Etapa 3.
2. Moa os comprimidos e triture em pó fino usando um pilão. O pó nas laterais da argamassa ou pilão deve ser removido usando uma espátula e incorporado à trituração durante todo o processo.
3. Adicione lentamente aproximadamente um terço (1/3) do volume total do veículo à argamassa enquanto tritura até que uma suspensão uniforme seja alcançada.
4. Transfira a suspensão para um copo âmbar ou garrafa de plástico PET. Outros tipos de garrafas, como plásticos não PET ou garrafas sem cor, não foram avaliados e não devem ser usados. Um funil pode ser usado para eliminar qualquer derramamento.
5. Adicione lentamente o segundo terço (1/3) do volume total do veículo à argamassa, enxágue o pilão e a argamassa por um movimento triturador e transfira o conteúdo para a garrafa.
6. Repita o enxágue (Etapa 5) com o terço restante (1/3) do veículo, transferindo o conteúdo restante para a extensão máxima possível. Verifique se a suspensão está no volume total desejado ou adicione veículo adicional, se necessário.
7. Feche o frasco usando uma tampa resistente a crianças.
8. Agite bem para garantir uma suspensão homogênea. (Nota: O medicamento ativo, a rimantadina HCl, se dissolve rapidamente no veículo especificado. A suspensão é causada por alguns dos ingredientes inertes dos comprimidos de Orvirem (rimantadina) 100 mg que são insolúveis neste veículo.)

Informações de rotulagem e distribuição para a suspensão oral composta

1. Inclua uma etiqueta auxiliar no frasco indicando “Agite suavemente antes de usar.”Esta suspensão composta deve ser agitada suavemente antes da administração para minimizar a tendência de aprisionamento do ar com a preparação Ora-Sweet®. A necessidade de agitar suavemente a suspensão oral composta antes da administração deve ser revisada com os pais ou responsáveis quando a suspensão for dispensada.
2. Forneça um dispositivo de dosagem oral (uma seringa ou colher oral graduada) que meça a dose prescrita (em mL). Se possível, marque ou realce a graduação correspondente à dose apropriada na seringa ou colher oral para cada paciente.
3. Inclua um rótulo de Data de validade de acordo com a condição de armazenamento (veja abaixo) e um rótulo "Discard any Unused Portion" no frasco. Instrua os pais ou responsáveis que qualquer material restante após a conclusão da terapia ou após a data de vencimento no rótulo deve ser descartado.
   
   ARMAZENAGEM DA SUSPENSÃO COMPROMETIDA POR FARMACIA
   Temperatura ambiente: estável por 14 dias quando armazenado em condições de temperatura ambiente. Outras condições de armazenamento não foram estudadas.
   
   Nota: As condições de armazenamento são baseadas em estudos de estabilidade de suspensões orais compostas, utilizando o veículo acima mencionado, que foi colocado em vidro âmbar e garrafas plásticas PET a 25 ° C (77 ° F). Não foram realizados estudos de estabilidade com outros veículos ou tipos de garrafas.

Orvirem (rimantadina) está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a medicamentos da classe adamantano, incluindo rimantadina e amantadina.

REFERÊNCIAS

7). Casey DE. N Engl J Med. 1978; 298 (9): 516.

AVISO

Nenhuma informação fornecida.

PRECAUÇÕES

Geral

Foi relatada uma incidência aumentada de convulsões em pacientes com histórico de epilepsia que receberam o medicamento relacionado amantadina. Em ensaios clínicos de Orvirem (rimantadina), a ocorrência de atividade convulsiva foi observada em um pequeno número de pacientes com histórico de convulsões que não estavam recebendo medicação anticonvulsivante enquanto tomavam Orvirem (rimantadina). Se as convulsões se desenvolverem, Orvirem (rimantadina) deve ser descontinuado.

A segurança e a farmacocinética da rimantadina na insuficiência hepática foram avaliadas apenas após administração de dose única. Num estudo de 14 indivíduos com doença hepática crônica (principalmente cirróticos estabilizados), não foram observadas alterações na farmacocinética após a administração de uma dose única de rimantadina. No entanto, a depuração aparente da rimantadina após uma dose única para 10 pacientes com disfunção hepática grave foi 50% menor do que a relatada para indivíduos saudáveis. Devido ao potencial de acúmulo de rimantadina e seus metabólitos no plasma, deve-se ter cautela quando pacientes com insuficiência hepática são tratados com rimantadina.

Após a administração de doses múltiplas de rimantadina, não houve diferenças clinicamente relevantes na exposição sistêmica à rimantadina entre indivíduos com insuficiência renal leve ou moderada em comparação com indivíduos saudáveis. Em indivíduos com insuficiência renal grave, a exposição sistêmica à rimantadina aumentou 81%, em comparação com indivíduos saudáveis. Devido ao potencial de aumento da acumulação de metabólitos da rimantadina em indivíduos com insuficiência renal, deve-se ter cautela quando esses pacientes são tratados com rimantadina.

A transmissão do vírus resistente à rimantadina deve ser considerada no tratamento de pacientes cujos contatos estão em alto risco de doença por influenza A. A gripe Pode surgir cepas do vírus resistentes à rimantadina durante o tratamento e essas cepas resistentes demonstraram ser transmissíveis e causar doenças típicas da influenza (ref. 3). Embora a frequência, rapidez e significado clínico do surgimento de vírus resistente a medicamentos ainda não tenham sido estabelecidas, vários pequenos estudos demonstraram que 10% a 30% dos pacientes com vírus inicialmente sensíveis, após o tratamento com rimantadina, eliminam o vírus resistente à rimantadina. (Ref. 3, 4, 5, 6)

A resposta clínica à rimantadina, embora mais lenta nos pacientes que posteriormente eliminaram o vírus resistente, não foi significativamente diferente daqueles que não eliminaram o vírus resistente. (Ref. 3) Não existem dados disponíveis em humanos que abordem a atividade ou eficácia da terapia com rimantadina em indivíduos infectados com vírus resistentes.

Infecções bacterianas graves podem começar com sintomas semelhantes à influenza ou podem coexistir ou ocorrer como complicações durante o curso da influenza. Orvirem (rimantadina) não demonstrou prevenir tais complicações.

REFERÊNCIAS

3). Hayden FG, Belshe RB, Clover RD, et al. N Engl J Med. 1989; 321 (25): 1696-1702.

4). Hall CB, Dolin R, Gala CL, et al. Pediatria. 1987; 80 (2): 275-282.

5). Thompson J, Fleet W, Lawrence E, et al. J Med Virol. 1987; 21 (3): 249-255.

6. Belshe RB, Smith MH, Hall CB, et al. J Virol. 1988; 62 (5): 1508-1512.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

A administração oral de rimantadina em ratos por 2 anos em doses de até 100 mg / kg / d [aproximadamente 11-14 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) com base na AUC] não mostrou evidência de aumento da incidência de tumores.

Mutagênese

Não foram observados efeitos mutagênicos quando a rimantadina foi avaliada em vários ensaios padrão de mutagenicidade.

Compromisso de fertilidade

Um estudo de reprodução em ratos machos e fêmeas não mostrou comprometimento detectável da fertilidade em doses de até 60 mg / kg / d (3 vezes o MRHD com base em mg / m²).

Gravidez

Efeitos teratogênicos: Gravidez Categoria C. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. É relatado que a rimantadina atravessa a placenta em camundongos. A rimantadina demonstrou ser embriotóxica em ratos quando administrada na dose de 200 mg / kg / d (11 vezes o MRHD com base em mg / m²). Nesta dose, o efeito embriotóxico consistiu em aumento da reabsorção fetal em ratos; essa dose também produziu uma variedade de efeitos maternos, incluindo ataxia, tremores, convulsões e ganho de peso significativamente reduzido. Não foi observada embriotoxicidade quando os coelhos receberam doses de até 50 mg / kg / d (aproximadamente 0,1 vezes o MRHD com base na AUC), mas evidências de uma anormalidade no desenvolvimento na forma de uma alteração na proporção de fetos com 12 ou 13 costelas foi observado. Essa proporção é normalmente de cerca de 50:50 em uma ninhada, mas era de 80:20 após o tratamento com rimantadina. No entanto, em um estudo repetido de toxicidade embrionária em coelhos em doses de até 50 mg / kg / d (aproximadamente 0,1 vezes o MRHD com base na AUC), essa anormalidade não foi observada.

Efeitos não teratogênicos

A rimantadina foi administrada a ratos prenhes em um estudo de toxicidade para a reprodução peri e pós-natal em doses de 30, 60 e 120 mg / kg / d (1,7, 3,4 e 6,8 vezes o MRHD com base em mg / m²). A toxicidade materna durante a gestação foi observada nas duas doses mais altas de rimantadina e, na dose mais alta, 120 mg / kg / dia, houve um aumento na mortalidade de filhotes durante os primeiros 2 a 4 dias após o parto. A diminuição da fertilidade da geração F1 também foi observada nas duas doses mais altas.

Por esses motivos, Orvirem (rimantadina) deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco para o feto.

Mães de enfermagem

Orvirem (rimantadina) não deve ser administrado a nutrizes devido aos efeitos adversos observados na prole de ratos tratados com rimantadina durante o período de enfermagem. A rimantadina é concentrada no leite de rato de maneira relacionada à dose: 2 a 3 horas após a administração de rimantadina, os níveis de leite materno foram aproximadamente o dobro dos observados no soro.

Uso pediátrico

Em crianças (1 ano a 16 anos), Orvirem (rimantadina) é recomendado para a profilaxia da influenza A. A segurança e eficácia de Orvirem (rimantadina) no tratamento da infecção sintomática por influenza em crianças (1 ano a 16 anos) de idade) não foram estabelecidos. Os estudos de profilaxia com Orvirem (rimantadina) não foram realizados em crianças com menos de 1 ano de idade.

Em 1.027 pacientes tratados com Orvirem (rimantadina) em ensaios clínicos controlados na dose recomendada de 200 mg por dia, os eventos adversos mais frequentemente relatados envolveram o sistema gastrointestinal e nervoso.

Incidência> 1%: Eventos adversos relatados com mais frequência (1-3%) na dose recomendada em ensaios clínicos controlados são mostrados na tabela abaixo.

Eventos adversos menos frequentes (0,3 a 1%) na dose recomendada em ensaios clínicos controlados foram : Sistema Gastrointestinal: diarréia, dispepsia; Sistema Nervoso: comprometimento da concentração, ataxia, sonolência, agitação, depressão; Pele e apêndices: erupção cutânea; Audição e Vestibular: zumbido; Respiratório: dispnéia.

Eventos adversos adicionais (menos de 0,3%) relatados em doses recomendadas em ensaios clínicos controlados foram: Sistema Nervoso: anormalidade da marcha, euforia, hipercinesia, tremor, alucinação, confusão, convulsões; Respiratório: broncoespasmo, tosse; Cardiovascular: palidez, palpitações, hipertensão, distúrbio cerebrovascular, insuficiência cardíaca, edema do pedal, bloqueio cardíaco, taquicardia, síncope; Reprodução: lactação não puerperal; Sentidos especiais: perda / mudança de sabor, parosmia. As taxas de eventos adversos, particularmente aqueles que envolvem os sistemas gastrointestinal e nervoso, aumentaram significativamente em estudos controlados usando doses mais altas do que as recomendadas de Orvirem (rimantadina). Na maioria dos casos, os sintomas foram resolvidos rapidamente com a descontinuação do tratamento. Além dos eventos adversos relatados acima, também foram relatados os seguintes em doses superiores às recomendadas: aumento da lacrimação, aumento da frequência de micção, febre, rigores, agitação, constipação, diaforese, disfagia, estomatite, hipestesia e dor ocular.

Reações adversas em ensaios de Rimantadina e Amantadina: Em um estudo de profilaxia de seis semanas com 436 adultos saudáveis comparando a rimantadina com amantadina e placebo, as seguintes reações adversas foram relatadas com uma incidência> 1%.

Uso geriátrico

Aproximadamente 200 indivíduos com mais de 65 anos foram avaliados quanto à segurança em ensaios clínicos controlados com Orvirem (cloridrato de primantadina). Os indivíduos geriátricos que receberam 200 mg ou 400 mg de rimantadina diariamente por 1 a 50 dias experimentaram consideravelmente mais eventos adversos do sistema nervoso central e gastrointestinal do que indivíduos geriátricos comparáveis que receberam placebo. Eventos do sistema nervoso central, incluindo tontura, dor de cabeça, ansiedade, astenia e fadiga, ocorreram até duas vezes mais frequentemente em indivíduos tratados com rimantadina do que naqueles tratados com placebo. Sintomas gastrointestinais, particularmente náusea, vômito e dor abdominal, ocorreram pelo menos duas vezes mais frequentemente em indivíduos que receberam rimantadina do que naqueles que receberam placebo. Os sintomas gastrointestinais pareciam estar relacionados à dose. Em doentes com mais de 65 anos, a dose recomendada é de 100 mg, diariamente (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Como em qualquer overdose, a terapia de suporte deve ser administrada conforme indicado. Sobredosagens de um medicamento relacionado, amantadina, foram relatadas com reações adversas que consistem em agitação, alucinações, arritmia cardíaca e morte. A administração de fisostigmina intravenosa (um agente colinérgico) em doses de 1 a 2 mg em adultos (ref. 7) e 0,5 mg em crianças (ref. 8) repetidos conforme necessário, desde que a dose não exceda 2 mg / hora tenha sido relatada anedotalmente como benéfica em pacientes com efeitos no sistema nervoso central por overdoses de amantadina.