Contraveextended-Release

A liberação prolongada é indicada como um complemento a uma dieta reduzida em calorias e aumento da atividade física no controle crônico de peso em adultos com um índice de massa corporal inicial (IMC) de:

• 30 kg / m & sup2; ou maior (obeso) ou
• 27 kg / m & sup2; ou maior (acima do peso) em pelo menos uma doença comórbida relacionada ao peso (por exemplo,., Pressão alta, diabetes mellitus tipo 2 ou dislipidemia).

Restrições de aplicação

• o efeito da liberação contraveextendida na morbimortalidade cardiovascular não foi estabelecido.
• a segurança e eficácia da liberação contraveextendida em combinação com outros produtos para perda de peso, incluindo medicamentos prescritos, medicamentos vendidos sem receita e preparações à base de plantas, não foram estabelecidas.

Dosagem recomendada

A dosagem de liberação prolongada deve ser aumentada de acordo com o seguinte esquema :

Uma dose diária total de dois comprimidos de 8 mg / 90 mg de liberação contraveextendida duas vezes ao dia (32 mg / 360 mg) é atingida no início da quarta semana.

A liberação prolongada deve ser feita oralmente de manhã e à noite. Os comprimidos não devem ser cortados, mastigados ou esmagados. Doses diárias de mais de 32 mg / 360 mg por dia (dois comprimidos duas vezes ao dia) não são recomendadas. Em estudos clínicos, a liberação contraveextendida foi administrada nas refeições. A liberação prolongada não deve ser tomada com uma refeição rica em gordura, pois a exposição sistêmica da bupropiona e da naltrexona aumenta significativamente.

Os pacientes podem desenvolver aumento da pressão arterial ou da freqüência cardíaca durante o tratamento de liberação contraveextendida; o risco pode ser maior durante os primeiros três meses de terapia. Como existe um risco aumentado de desenvolver aumentos da pressão arterial em pacientes com hipertensão, esses pacientes devem ser monitorados quanto a esse efeito potencial no início do tratamento de liberação contraveextensa.

A resposta à terapia deve ser avaliada após 12 semanas na dose de manutenção. Se um paciente não perdeu pelo menos 5% do peso corporal basal, pare a liberação contraveextendida, pois é improvável que o paciente atinja e mantenha a perda de peso clinicamente significativa à medida que o tratamento continua.

O IMC é calculado dividindo o peso (em kg) pela altura (em metros) ao quadrado. Um gráfico de IMC para determinar o IMC com base no tamanho e peso está incluído na Tabela 1.

Tabela 1: Diagrama de conversão do IMC

Ajuste da dose Em pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, a dose diária recomendada para liberação contraveextensa é de dois comprimidos (um comprimido todas as manhãs e noites). A liberação prolongada não é recomendada para uso em pacientes com doença renal em estágio terminal. Faltam informações suficientes para controlar a dosagem em pacientes com insuficiência renal leve.

Ajuste da dose Em pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com disfunção hepática, a dose diária máxima recomendada de liberação contraveextensa é de um comprimido pela manhã.

Mudar um paciente para ou de um antidepressivo inibidor da monoamina oxidase (MAOI)

Deve levar pelo menos 14 dias entre a interrupção de um MAOI para o tratamento da depressão e o início da terapia com liberação contraveextendida. Por outro lado, pelo menos 14 dias após a interrupção da liberação contraveextendida, um antidepressivo MAOI deve ser permitido.

Uso simultâneo com inibidores do CYP2B6

Quando usado concomitantemente com inibidores do CYP2B6 (por exemplo,. ticlopidina ou clopidogrel), a dose diária recomendada de liberação contraveextensa é de no máximo dois comprimidos (um comprimido todas as manhãs e noites).

A liberação prolongada contra-indicada é contra-indicada

• Hipertensão não controlada
• Desordem de ataque ou histórico de ataques
• Uso de outros produtos que contêm bupropiona (incluindo, entre outros, WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL e APLENZIN)
• Bulimia ou anorexia nervosa, que aumentam o risco de convulsões
• Opioide crônico ou opiatagonista (por exemplo,., Metadona) ou agonistas parciais (por exemplo,.Buprenorfina) ou privação aguda de opiáceos
• Pacientes que experimentam uma descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e antiepiléticos
• Administração simultânea de inibidores da monoamina oxidase (MAOI). Deve levar pelo menos 14 dias entre a interrupção do MAOI e o início do tratamento de liberação contraveextendada. Há um risco aumentado de reações hipertensas quando a liberação contraveextendida é usada ao mesmo tempo que as MAOIs. A liberação prolongada por contra-excesso começa em um paciente tratado com MAOIs reversíveis, como linezolida ou azul de metileno intravenoso, também é contra-indicado
• Alergia conhecida à bupropiona, naltrexona ou outro componente da liberação contraveextendida. Anafilactóides / reações anafiláticas e síndrome de Stevens-Johnson foram relatadas com bupropiona
• Gravidez

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Comportamento e idéia suicidas

A liberação prolongada inclui bupropiona, um inibidor da recaptação de dopamina e noradrenalina que se assemelha a alguns medicamentos usados para tratar a depressão; portanto, as seguintes precauções relacionadas a esses produtos devem ser consideradas no tratamento de pacientes com liberação contraveextensa.

Pacientes com transtornos depressivos graves, adultos e crianças, pode sofrer agravamento da sua depressão e / ou ocorrência de pensamentos e comportamentos suicidas (comportamento suicida) ou mudanças incomuns de comportamento, independentemente de você estar tomando antidepressivos ou não, e esse risco pode persistir até que ocorra uma remissão significativa. O suicídio é um risco conhecido de depressão e alguns outros distúrbios psiquiátricos, e esses distúrbios são os preditores mais fortes de suicídio. Há muito que se preocupa que os antidepressivos possam desempenhar um papel na indução da piora da depressão e da suicídio em certos pacientes nos estágios iniciais do tratamento.

Em estudos clínicos controlados por placebo com liberação contraveextendida para o tratamento da obesidade em pacientes adultos, não foram relatados suicídios ou tentativas de suicídio em estudos com liberação contraveextensa (correspondente a doses de bupropiona de 360 mg / dia) até 56 semanas mg / dia). Nos mesmos estudos, 3 (0,20%) dos 1.515 pacientes tratados com placebo relataram pensamentos suicidas em comparação com 1 (0,03%) dos 3.239 pacientes tratados com liberação contraveextensa.

Análises conjuntas de estudos de curto prazo controlados por placebo com antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSs] e outros) mostram que esses medicamentos representam um risco de pensamento e comportamento suicida (suicida) em crianças, adolescentes e adultos jovens (de 18 a 24 anos) com transtornos depressivos graves (distúrbios do MDD) e outros psiquiatras. Estudos clínicos de curto prazo não mostraram aumento no risco de suicídio com antidepressivos em comparação com o placebo em adultos ao longo do dia 24.

As análises combinadas de estudos controlados por placebo com antidepressivos em crianças e adolescentes com MDD, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 24 estudos de curto prazo com nove antidepressivos em mais de 4.400 pacientes. As análises agrupadas de estudos controlados por placebo em adultos com MDD ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 295 estudos de curto prazo (duração média de dois meses) com 11 antidepressivos em mais de 77.000 pacientes. Houve diferenças significativas no risco de suicídio nos medicamentos, mas havia uma tendência para os pacientes mais jovens aumentarem para quase todos os medicamentos examinados. Houve diferenças no risco absoluto de suicídio nas várias indicações com maior incidência no MDD. No entanto, as diferenças de risco (medicação contra placebo) foram relativamente estáveis nas faixas etárias e nas indicações. Essas diferenças de risco (diferença de placebo no número de casos de suicídio por 1.000 pacientes tratados) estão listadas na Tabela 2.max

Não ocorreram suicídios em nenhum dos estudos pediátricos antidepressivos. Houve suicídios nos estudos antidepressivos em adultos, mas o número foi insuficiente para concluir os efeitos das drogas no suicídio.

Não se sabe se o risco de suicídio se estende ao uso a longo prazo, D.H. além de vários meses. No entanto, existem evidências significativas de estudos controlados por placebo em adultos com depressão de que o uso de antidepressivos pode atrasar a recorrência da depressão.

Todos os pacientes tratados com antidepressivos para cada indicação devem ser adequadamente monitorados e monitorados de perto quanto a piora clínica, suicídio e alterações incomuns de comportamento, especialmente durante os primeiros meses de terapia medicamentosa ou em momentos de alteração da dose, aumentados ou diminuídos. Este aviso se aplica à liberação contraveextendida porque um de seus componentes, bupropiona, é membro de uma classe de antidepressivos.

Os seguintes sintomas: ansiedade, inquietação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania e mania foram relatados em adultos e pacientes pediátricos tratados com antidepressivos por transtornos depressivos graves e outras indicações, tanto psiquiátricos e não psiquiátricos. Embora não exista um nexo de causalidade entre o aparecimento de tais sintomas e o agravamento da depressão e / ou a ocorrência de impulsos suicidas, existe o medo de que esses sintomas possam ser precursores da suicídio emergente.

Deve ser considerado, para alterar o regime de terapia, incluindo possivelmente parar a droga, em pacientes, cuja depressão é persistentemente pior ou onde um suicídio ou sintomas emergentes aparecem, pode ser o precursor do agravamento da depressão ou da suicídio, especialmente se esses sintomas forem graves, ocorrer abruptamente ou não fez parte dos sintomas de apresentação do paciente.

Famílias e cuidadores de pacientes, tratados com antidepressivos para transtornos depressivos graves ou outras indicações psiquiátricas e não psicológicas, deve ser informado, que pacientes na ocorrência de ansiedade, Descanse, Irritabilidade, alterações incomuns de comportamento e outros sintomas descritos acima, além de monitorar a ocorrência de suicídio e esses sintomas devem ser relatados imediatamente aos profissionais de saúde.. Esse monitoramento deve incluir a observação diária de famílias e cuidadores. Prescrições de liberação prolongada devem ser escritas para a menor quantidade de comprimidos, de acordo com o bom gerenciamento do paciente, para reduzir o risco de overdose.

efeitos colaterais neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento de cessação do tabagismo

A liberação prolongada não é aprovada para o tratamento da cessação do tabagismo, mas foram relatados efeitos colaterais neuropsiquiátricos graves em pacientes em uso de bupropiona para parar de fumar. Esses relatórios pós-comercialização incluíam mudanças de humor (incluindo depressão e mania), psicoses, alucinações, paranóia, delírios, pensamentos de assassinato, agressão, hostilidade, excitação, medo e pânico e pensamentos de suicídio, tentativa de suicídio e suicídio completo. Alguns pacientes que pararam de fumar podem ter sintomas de abstinência de nicotina, incluindo um humor depressivo. Depressão, raramente incluindo pensamentos suicidas, foi relatada em fumantes que tentam desmamar sem medicação. No entanto, alguns desses eventos adversos ocorreram em pacientes que receberam bupropiona e continuaram a fumar.

Efeitos colaterais neuropsiquiátricos ocorreram em pacientes com e com distúrbios psiquiátricos pré-existentes; sua doença psiquiátrica piorou em alguns pacientes. Assista pacientes experimentarem eventos adversos neuropsiquiátricos. Informe os pacientes e enfermeiros que o paciente deve parar de tomar uma liberação contraveextendida e contacte um médico imediatamente se sentir inquietação, humor depressivo ou alterações de comportamento ou mentalidades que não são típicas do paciente ou se o paciente tiver desenvolvido pensamentos de suicídio ou suicídio. comportamento. Em muitos casos pós-comercialização, foi relatada a resolução dos sintomas após a descontinuação da bupropiona. Em alguns casos, no entanto, os sintomas persistiram, portanto, deve-se garantir monitoramento contínuo e cuidados de suporte até que os sintomas diminuam.

Depressão, suicídio, tentativa de suicídio e pensamentos de suicídio foram relatados na experiência pós-comercialização com Naltrexon no tratamento do vício em opióides. Nenhuma relação causal foi estabelecida.

Convulsões

A bupropiona, um componente da liberação contraveextensa, pode causar convulsões. O risco de convulsões depende da dose. A incidência de convulsões em pacientes que receberam liberação contraveextendida em ensaios clínicos foi de aproximadamente 0,1% em comparação com 0% no placebo. A liberação prolongada deve ser descontinuada e não reiniciada em pacientes que sofrem um ataque durante o tratamento com liberação contraveextendida.

O risco de convulsões também está relacionado a fatores do paciente, situações clínicas e medicamentos acompanhantes que diminuem o limiar convulsivo. Leve esses riscos em consideração antes de iniciar o tratamento de liberação contraveextendada. A liberação prolongada contra-indicada é contra-indicada em pacientes com transtorno convulsivo, diagnóstico atual ou anterior de anorexia nervosa ou bulimia ou descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e antiepiléticos. Deve-se ter cuidado ao prescrever a liberação contraveextendida em pacientes com fatores predisponentes que podem aumentar o risco de convulsões, incluindo :

• Pré-história de coftrauma ou convulsão anterior, acidente vascular cerebral grave, malformação arteriovenosa, tumor ou infecção do sistema nervoso central ou distúrbios metabólicos (por exemplo,. Hipoglicemia, hiponatremia, disfunção hepática grave e hipóxia)
• consumo excessivo de álcool ou sedativos, dependência de cocaína ou estimulantes ou retirada de sedativos
• Pacientes com diabetes tratados com insulina e / ou diabéticos orais (sulfonilureias e meglitinidas) que podem causar hipoglicemia
• administração simultânea de medicamentos que podem diminuir o limiar convulsivo, incluindo outros produtos de bupropiona, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, teofilina, esteróides sistêmicos

Recomendações para reduzir o risco de convulsões

A experiência clínica com bupropiona sugere que o risco de convulsões pode ser minimizado seguindo as recomendações de dosagem recomendadas, em particular :

• a dose diária total de liberação contraveextendida não excede 360 mg do componente de bupropiona (ou seja,.(quatro comprimidos por dia)
• a dose diária é administrada em doses divididas (duas vezes por dia)
• a dose é gradualmente aumentada
• não são tomados mais de dois comprimidos ao mesmo tempo
• a administração simultânea de liberação contraveextendida com refeições com alto teor de gordura é evitada
• se faltar uma dose, o paciente deve esperar até a próxima dose programada para retomar o esquema posológico regular

Pacientes em uso de analgésicos opióides

Vulnerabilidade à sobredosagem com opióides

A liberação prolongada não deve ser administrada a pacientes que recebem opioides crônicos devido ao componente naltrexona, que é um antagonista do receptor opióide. Se for necessária terapia crônica com opiáceos, o tratamento com liberação contraveextendida deve ser interrompido. Em pacientes que precisam de tratamento com ópio intermitente, a terapia de liberação contraveextendida deve ser temporariamente descontinuada e doses mais baixas de opióides podem ser necessárias. Os pacientes devem ser avisados de que os opióides podem ser mais sensíveis em doses mais baixas após a interrupção do tratamento com liberação contraveextensa.

Uma tentativa de um paciente de superar o bloqueio de opióides por naltrexona, administrando grandes quantidades de opióides exógenos, é particularmente perigosa e pode levar a overdose fatal ou envenenamento por opióides com risco de vida (por exemplo,. parada respiratória, colapso circulatório). Os pacientes devem ser informados das sérias conseqüências do estudo para superar o bloqueio dos opióides.

Trem opióide inclinado

Os sintomas de abstinência espontânea de opióides associados à interrupção de opióides em uma pessoa dependente são desconfortáveis, mas geralmente não se acredita que você esteja falando sério ou precise de hospitalização. No entanto, se a retirada for abrupta, a síndrome de abstinência resultante pode ser grave o suficiente para exigir hospitalização. Para impedir que isso ocorra uma retirada devida em pacientes dependentes de opióides ou uma exacerbação dos sintomas de abstinência subclínica existentes, pacientes dependentes de opióides, incluindo aqueles tratados por dependência de álcool, devem estar livres de opióides (incluindo tramadol) antes de iniciar o tratamento com liberação prolongada. Recomenda-se um intervalo livre de opióides de pelo menos 7 a 10 dias para pacientes que anteriormente dependiam de opióides de ação curta, e os pacientes que mudam de buprenorfina ou metadona podem precisar de até duas semanas. Os pacientes devem estar cientes dos riscos associados à retirada precoce e incentivados a fornecer um relatório detalhado sobre o último uso de opióides.

Aumento da pressão arterial e freqüência cardíaca

A liberação prolongada pode causar um aumento na pressão arterial sistólica e / ou diastólica e um aumento na frequência de repouso. A hipertensão foi relatada na prática clínica com outros produtos que contêm bupropiona, que em alguns casos é grave e requer tratamento agudo. O significado clínico do aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca, que foram observados durante o tratamento com liberação contraveextendida, não está claro, especialmente em pacientes com doenças cardíacas e cerebrovasculares, porque pacientes com infarto do miocárdio ou histórico de acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses, arritmias com risco de vida ou insuficiência cardíaca congestiva foram excluídas de estudos clínicos com liberação contraveextendida. A pressão arterial e o pulso devem ser medidos antes de iniciar a terapia de liberação contraveextensa e monitorados em intervalos regulares, de acordo com a prática clínica normal, especialmente em pacientes com hipertensão controlada antes do tratamento. Liberação prolongada não deve ser administrada a pacientes com hipertensão não controlada.

Nos pacientes tratados com liberação contraveextendida em ensaios clínicos controlados por placebo, a pressão arterial sistólica e diastólica média nas semanas 4 e 8 foi aproximadamente 1 mmHg maior que a linha de base, semelhante à linha de base na semana 12 e aproximadamente 1 mmHg abaixo da linha de base entre semanas 24 e 56. Por outro lado, a pressão arterial média em pacientes tratados com placebo foi de aproximadamente 2 a 3 mmHg abaixo da linha de base ao mesmo tempo, resultando em diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em cada avaliação durante esse período. As maiores diferenças médias entre os grupos foram observadas nas primeiras 12 semanas (diferença de tratamento +1,8 +2,4 mmHg sistólica, todas p <0,001; +1,7 +2,1 mmHg diastólica, todas p <0,001).

Para a freqüência cardíaca, a freqüência cardíaca média foi estatisticamente significativamente maior nas duas semanas 4 e 8 (2,1 bpm) no grupo de liberação contraveextendida em comparação com o grupo placebo; na semana 52 fraude A diferença entre grupos +1,7 bpm (p <0,001).

Em um ambulatório de monitoramento da pressão arterial, subestudo de 182 pacientes, a alteração média na pressão arterial sistólica após 52 semanas de tratamento foi de -0,2 mmHg para o grupo de liberação contraveextendida e -2,8 mmHg para o grupo placebo (diferença de tratamento +2,6 mmHg, p = 0,08) a alteração média na fraude da pressão arterial diastólica +0,8 mmHg para o grupo de liberação contraveextendida e -2,1 mmHg para o grupo placebo (diferença de tratamento +2,9 mmHg, p = 0,004).

Uma porcentagem maior dos indivíduos teve reações negativas relacionadas à pressão arterial ou freqüência cardíaca no grupo de liberação contraveextensa em comparação com o grupo placebo (6,3% vs. 4,2%, respectivamente), especialmente nos efeitos colaterais da pressão alta / pressão arterial aumentada (5,9% vs. 4,0%, respectivamente). Esses eventos foram observados em pacientes com e sem sinais de hipertensão existente. Em um estudo em pessoas com diabetes, 12,0% dos pacientes no grupo de liberação contraveextendida e 6,5% no grupo placebo tiveram um efeito colateral relacionado à pressão arterial.

Reações alérgicas

Anafilactóides / reações anafiláticas caracterizadas por sintomas como prurido, urticária, angioedema e dispnéia, que requerem tratamento médico, foram relatados em estudos clínicos com bupropiona. Também houve raros relatórios espontâneos de pós-comercialização sobre eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e choque anafilático associado à bupropiona. Instrua os pacientes a interromper a liberação contraveextendida e consulte um médico se você desenvolver uma reação alérgica ou anafilactóide / anafilática (por exemplo,. erupção cutânea, comichão, urticária, dor no peito, edema ou falta de ar) durante o tratamento.

Artralgia, mialgia, febre do erupção cutânea e outros sintomas que sugerem hipersensibilidade tardia foram relatados com bupropiona. Esses sintomas podem se parecer com a doença sérica.

Hepatotoxicidade

Casos de hepatite e disfunção hepática clinicamente significativa foram observados em conjunto com a exposição à naltrexona durante estudos clínicos com naltrexona e em relatórios pós-comercialização para pacientes com naltrexona. Também foram observados aumentos temporários e assintomáticos da transaminase hepática. Outras etiologias causais ou contributivas em potencial foram identificadas em pacientes com transaminases elevadas, incluindo doença hepática alcoólica preexistente, infecções por hepatite B e / ou C e uso concomitante de outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Embora o comprometimento hepático clinicamente significativo não seja geralmente reconhecido como uma manifestação de abstinência de opióides, um puxão repentino de opióides pode levar a consequências sistêmicas, incluindo danos agudos no fígado.

Os pacientes devem ser avisados do risco de lesão hepática e aconselhados a consultar um médico se ocorrerem sintomas de hepatite aguda. A liberação prolongada deve ser interrompida se forem observados sintomas e / ou sinais de hepatite aguda.

Em ensaios clínicos de liberação contraveextendida, nenhum caso de transaminases aumentadas foi mais de três vezes o limite superior do normal (LSN) combinado com um aumento na bilirrubina superior a duas vezes o LSN .

Ativação da mania

O bupropiona, um componente da liberação contraveextensa, é um medicamento usado para tratar a depressão. O tratamento antidepressivo pode desencadear um episódio maníaco, misto ou hipomaníaco. O risco parece aumentar em pacientes com transtorno bipolar ou com fatores de risco para transtorno bipolar. Antes do início da liberação contraveextendada, examine os pacientes quanto a um histórico de transtorno bipolar e a presença de fatores de risco para transtorno bipolar (por exemplo,., História familiar de transtorno bipolar, suicídio ou depressão). A liberação prolongada não é aprovada para o tratamento da depressão bipolar. Nenhuma ativação de mania ou hipomania foi relatada nos estudos clínicos, em que os efeitos da liberação contraveextendida foram investigados em pacientes com sobrepeso; Contudo, Pacientes, recebeu os antidepressivos, e pacientes com histórico de transtorno bipolar ou internação recente devido a uma doença psiquiátrica foram excluídos de estudos clínicos com liberação contraveextensa.

Glaucoma de fechamento do ângulo

A pupilendilação, que ocorre após o uso de muitos antidepressivos, incluindo a bupropiona, um componente da liberação contraveextensa, pode desencadear um ataque angular em um paciente com ângulos anatomicamente estreitos que não possui iridectomia patente.

Risco potencial de hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com terapia antidiabética

A perda de peso pode aumentar o risco de hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com secretargos de insulina e / ou insulina (e)., sulfonilureias). Medir os níveis de açúcar no sangue antes do início da liberação contraveextendida e durante o tratamento de liberação contraveextendada é recomendado em pacientes com diabetes tipo 2. Uma redução nas doses de medicamentos para medicamentos antidiabéticos não dependentes de glicose deve ser considerada para reduzir o risco de hipoglicemia. Se um paciente desenvolver hipoglicemia após o início da liberação contraveextendida, devem ser feitas alterações apropriadas no antidiabético.

Informações de aconselhamento do paciente

Consulte o rótulo do paciente aprovado pela FDA (Guia de medicamentos)

As informações do paciente são impressas no final deste suplemento. Esta informação e as instruções no Guia de medicamentos deve ser discutido com o paciente.

Os pacientes devem ser aconselhados a tomar a liberação contraveextendida exatamente como prescrito. Os pacientes devem ser instruídos a aderir ao plano de aumento da dose e a não tomar mais do que a dose recomendada de liberação contraveextensa.

Os pacientes devem ser avisados disso, que contraveextended libera o mesmo ingrediente ativo (bupropiona) contém, que está contido em certos antidepressivos e produtos para parar de fumar (incluindo, mas não limitado a WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL, APLENZIN e ZYBAN) e essa liberação contraveextendida não deve ser usada em combinação com outros medicamentos, conter a bupropiona.

Os pacientes devem ser avisados de que alguns pacientes têm alterações de humor (incluindo depressão e mania), psicoses, alucinações, paranóia, delírios, pensamentos de assassinato, agressão, hostilidade, inquietação, ansiedade e pânico, além de pensamentos de suicídio, tentativa de suicídio e suicídio completo se você tentar parar de fumar enquanto toma bupropiona. Instrua os pacientes a interromper a liberação contraveextendida e entre em contato com um médico se esses sintomas aparecerem.

Os pacientes devem ser avisados dos riscos graves potenciais associados ao uso de liberação contraveextendida, incluindo suicídio, convulsões e aumentos da pressão arterial ou freqüência cardíaca.

Os pacientes devem ser aconselhados a ligar para o médico para relatar mudanças de humor, comportamento, pensamento ou sensação novas ou repentinas.

Os pacientes devem ser avisados de que tomar liberação contraveextendida pode causar dilatação leve da pupila, o que pode levar a um episódio de glaucoma de fechamento angular em indivíduos suscetíveis. O glaucoma preexistente é quase sempre um glaucoma de ângulo aberto, uma vez que o glaucoma de oclusão angular pode definitivamente ser tratado com iridectomia durante o diagnóstico. O glaucoma de ângulo aberto não é um fator de risco para o glaucoma de ângulo estreito. Os pacientes podem querer ser examinados para determinar se são propensos à oclusão angular e têm um procedimento profilático (por exemplo,. iridectomia) se forem suscetíveis.

Os pacientes devem ser informados dos sintomas de hipersensibilidade e interromper a liberação contraveextendida se tiverem uma reação alérgica grave à liberação contraveextensa.

Os pacientes devem ser informados de que a liberação contraveextendida deve ser descontinuada e não reiniciada se tiverem um ataque durante o tratamento.

Os pacientes devem ser avisados de que o uso excessivo ou a descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, antiepiléticos ou sedativos / hipnóticos podem aumentar o risco de convulsões. Os pacientes devem ser aconselhados a minimizar ou evitar o consumo de álcool.

Os pacientes devem ser avisados de que, se você já usou opioides, será mais sensível a doses mais baixas de opióides e com risco de overdose acidental se usar opióides após parar ou interromper temporariamente o tratamento de liberação contraveextensa.

Os pacientes devem ser avisados de que, como a naltrexona, um componente da liberação contraveextendida, pode bloquear os efeitos dos opioides, você não terá efeito se tentar administrar um medicamento opióide de pequena dose enquanto estiver em liberação contraveextensa. Os pacientes também aconselham que tentar administrar grandes doses de bloqueio de opióides ou contornos enquanto a liberação contraveextendida pode levar a ferimentos graves, coma ou morte.

Os pacientes devem remover todos os opióides pelo menos 7 a 10 dias antes que a liberação contraveextensa comece a evitar precipitação. Os pacientes consultados não devem tomar liberação contraveextendida se você tiver algum sintoma de abstinência de opióides.

Os pacientes devem ser instruídos a ligar para o seu médico se tiverem pressão alta ou frequência cardíaca.

Os pacientes devem ser instruídos a notificar seu médico se estiverem tomando ou quiserem tomar medicamentos prescritos ou vendidos sem receita. A preocupação é justificada porque a liberação contraveextendida e outros medicamentos podem afetar o metabolismo um do outro.

Os pacientes devem ser instruídos a notificar seu médico se engravidarem, engravidar ou amamentarem durante o tratamento.

Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 recebendo terapia antidiabética devem ser instruídos a monitorar seu nível de açúcar no sangue e relatar sintomas de hipoglicemia aos seus profissionais de saúde.

Os pacientes devem ser aconselhados a engolir comprimidos de liberação contraveextendida para que a taxa de liberação não mude. Não mastigue, divida ou esmague os comprimidos.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos para avaliar a carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade com os produtos combinados na liberação contraveextendida. Os resultados a seguir são provenientes de estudos realizados individualmente com naltrexona e bupropiona. Os potenciais efeitos cancerígenos, mutagênicos e de fertilidade do metabolito 6-beta-naltrexol são desconhecidos. As margens de segurança foram estimadas com base na exposição da superfície corporal (mg / m²) com base em um peso corporal de 100 kg.

Em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com naltrexona, houve um ligeiro aumento no número de mesoteliomas testiculares em homens e tumores de origem vascular em homens e mulheres. A incidência de mesotelioma em homens que receberam naltrexona em uma dose alimentar de 100 mg / kg / dia (aproximadamente 50 vezes a dose terapêutica recomendada em mg / m² - com base na dose de manutenção de naltrexona para liberação contraveextensa) Fraude 6% em comparação com uma incidência histórica máxima de 4%. A incidência de tumores vasculares em homens e mulheres com doses alimentares de 100 mg / kg / dia foi de 4%, mas apenas a incidência em mulheres aumentou em comparação com uma incidência máxima de controle histórico de 2 %%. Em um estudo nutricional de dois anos com naltrexona em camundongos machos e fêmeas, não houve evidência de carcinogenicidade.

Estudos de carcinogenicidade ao longo da vida em bupropiona foram realizados em ratos e camundongos em doses de até 300 ou.. Essas doses são aproximadamente 15 e 3 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) do componente de bupropiona na liberação contraveextensa de mg / m & sup2; - base. No estudo de ratos, houve um aumento nas lesões proliferativas nodulares do fígado em doses de 100 a 300 mg / kg / dia (aproximadamente 5 a 15 vezes o MRHD do componente de bupropiona na liberação contraveextendida para mg / m & sup2; base) doses mais baixas não foram testadas. A questão de saber se essas lesões podem ser precursoras das neoplasias hepáticas não está resolvida no momento. Lesões hepáticas semelhantes não foram observadas no estudo do camundongo, e nenhum aumento de tumores malignos do fígado e de outros órgãos foi observado em nenhum dos estudos.

Havia evidência limitada de efeitos genotóxicos fracos da naltrexona em um teste de mutação genética em uma linha celular de mamíferos, no teste letal recessivo de Drosophila e em testes de reparo de DNA inespecíficos com E. coli. Em vários outros in vitro - testes, incluindo ensaios sobre mutação genética em bactérias, leveduras ou em uma segunda linha celular de mamíferos, um teste de aberração cromossômica e um ensaio para danos ao DNA em células humanas, no entanto, nenhuma evidência de potencial genotóxico foi observada. A naltrexona não mostrou clastogenicidade em um ensaio de micronúcleo de camundongo in vivo.

O bupropiona produziu uma reação positiva (duas a três taxas de mutação de controle) em duas das cinco cepas no teste de mutagenicidade bacteriana de Ames e um aumento nas aberrações cromossômicas em uma em cada três in vivo estudos citogenéticos na medula óssea do rato.

A naltrexona, administrada por via oral a ratos, causou um aumento significativo na pseudo-gravidez e uma diminuição nas taxas de gravidez em ratos a 100 mg / kg / dia (aproximadamente 50 vezes o MRHD do componente naltrexona na liberação contraveextensa em mg / m²). Não houve efeito na fertilidade masculina nesse nível de dose. A relevância dessas observações para a fertilidade humana é desconhecida.

Um estudo de fertilidade sobre bupropiona em ratos em doses de até 300 mg / kg / dia (aproximadamente 15 vezes o MRHD do componente de bupropiona, em contraste com a liberação prolongada em mg / m² - base) não mostrou evidência de fertilidade prejudicada.

Os seguintes efeitos colaterais são discutidos em outras seções do rótulo :

• Comportamento e idéia suicidas
• Efeitos colaterais neuropsiquiátricos
• Convulsões
• Aumento da pressão arterial e freqüência cardíaca
• Reações alérgicas
• Glaucoma de fechamento do ângulo

Mostre estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A liberação prolongada foi testada quanto à segurança por um período de tratamento de até 56 semanas em cinco estudos duplo-cegos, controlados por placebo, com 4.754 pacientes com sobrepeso ou obesidade (3.239 pacientes tratados com liberação contraveextensa e 1.515 pacientes tratados com placebo). A maioria dos pacientes foi tratada com dose diária total de 32 mg / 360 mg de liberação contraveextendida. Além disso, alguns pacientes foram tratados com outras doses diárias de combinação, incluindo naltrexona até 50 mg e bupropiona até 400 mg. Todos os indivíduos receberam um medicamento, além de conselhos sobre dieta e treinamento. Um estudo (N = 793) examinou pacientes que participavam de um programa intensivo de modificação comportamental e outro estudo (N = 505) examinou pacientes com diabetes tipo 2. Nestes estudos randomizados, controlados por placebo, 2.545 pacientes receberam liberação contraveextendida de 32 mg / 360 mg por um período médio de tratamento de 36 semanas (mediana, 56 semanas). As características básicas do paciente incluíram uma idade média de 46 anos, 82% de mulheres, 78% de brancos, 25% com pressão alta, 13% com diabetes tipo 2, 56% com dislipidemia, 25% com IMC superior a 40 kg / m² e menos de 2% com doença arterial coronariana. A dosagem foi iniciada e aumentada semanalmente para atingir a dose de manutenção em 4 semanas.

Em ensaios clínicos Com a liberação contraveextendida, 24% dos pacientes que receberam liberação contraveextendida e 12% dos pacientes que receberam placebo interromperam o tratamento devido a um evento adverso. Os efeitos colaterais mais comuns que levaram à descontinuação com liberação contraveextendida foram náusea (6,3%), dor de cabeça (1,7%) e vômito (1,1%).

Efeitos colaterais comuns

Os efeitos colaterais relatados por mais ou igual a 2% dos pacientes e relatados com mais frequência em pacientes tratados com liberação contraveextensa em comparação ao placebo estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Efeitos colaterais relatados por pacientes obesos ou com sobrepeso com incidência (%) de pelo menos 2% em pacientes tratados com liberação contraveextensa e com mais frequência do que com placebo

Outros efeitos colaterais

Os seguintes efeitos colaterais adicionais foram relatados em menos de 2% dos pacientes tratados com liberação contraveextensa, mas com uma incidência que foi pelo menos duas vezes a do placebo :

Doença cardíaca : Taquicardia, infarto do miocárdio

Distúrbios do ouvido e do labirinto: Tontura, enjoo

Distúrbios gastrointestinais: Dor abdominal, arrotos, inchaço dos lábios, hematocecia, hérnia

Perturbações e condições gerais no local da administração : Nervosismo, sensação anormal, astenia, sede, sensação de calor

Distúrbios hepatobiliares: Colecistite

Infecções e infestações: Pneumonia, infecção estafilocócica, infecção renal

Investigações: aumento da creatinina no sangue, aumento das enzimas hepáticas, diminuição do hematócrito

Metabolismo e distúrbios nutricionais: Desidratação

Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo: protrusão do disco da fita, dor na mandíbula

Distúrbios do sistema nervoso: Distúrbios de atenção, letargia, tremores de prefixo, distúrbios do equilíbrio, distúrbios da memória, amnésia, deficiência mental, presíncipes

Distúrbios psiquiátricos : sonhos anormais, nervosismo, dissociação (sensação de espaço), tensão, emoção, mudanças de humor

Distúrbios renais e urinários: Urgência de micção

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: sangramento vaginal, menstruação irregular, disfunção erétil, secura vulvovaginal

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Alopecia

Perturbações psiquiátricas e do sono

Nos ensaios controlados de um ano com liberação contraveextendida, a proporção de pacientes que relataram um ou mais efeitos colaterais relacionados a distúrbios psiquiátricos e do sono foi maior no grupo de 32/360 mg de liberação contraveextensa do que no grupo placebo (22,2% e 15,5% , respectivamente.). Esses eventos foram divididos em distúrbios do sono (13,8% de liberação contraveextendida 8,4% placebo), depressão (versão contraveextendida a 6,3%, placebo a 5,9%) e ansiedade (versão contraveextendida a 6,1%, placebo a 4,4%). Pacientes com 65 anos ou mais de idade experimentaram no grupo de liberação contraveextendida (28) mais efeitos colaterais com distúrbios psiquiátricos e do sono. 6%) em comparação com o placebo (6,3%), embora o tamanho da amostra neste subgrupo tenha sido pequeno (56 versão prolongada, 32 placebo), a maioria desses eventos foi insônia (10,7% de liberação contraveextensa, 3,1% de placebo) e depressão (7,1% de liberação contraveextensa, 3,1% placebo).

Efeitos colaterais neurocognitivos

Reações adversas com atenção, tontura e síncope foram mais comuns em pessoas que foram randomizadas para contrastar o grupo de 32/360 mg com liberação prolongada do que no placebo (15,0% e 5,5%, respectivamente.). Os efeitos colaterais cognitivos mais comuns foram distúrbios de atenção (liberação contraveextendida de 2,5%, placebo de 0,6%). Os efeitos colaterais com tontura e síncope foram mais comuns em pacientes tratados com liberação contraveextendida (10,6%) do que em pacientes tratados com placebo (3,6%); A tontura foi responsável por quase todos esses eventos relatados (liberação contraveextensa de 10,4%, placebo de 3,4%). A tontura foi a principal razão para o desmame de 0,9% e 0,3% dos pacientes na liberação contraveextendida ou..

Aumenta a creatinina sérica

Nos estudos controlados de um ano com liberação contraveextendida, foram observados aumentos médios maiores na creatinina sérica da linha de base ao ponto final do estudo no grupo de liberação contraveextendida em comparação com o grupo placebo (0). 07 mg / dL e 0,01 mg / dL) e da linha de base ao valor máximo durante o acompanhamento (0,15 mg e.). Aumentos séricos de creatinina que excederam o limite superior do valor normal e foram maiores ou iguais a 50% superiores à linha de base ocorrida em 0,6% dos indivíduos que receberam liberação contraveextendida em comparação com 0,1% que receberam placebo. UMAin vitro O estudo de interação medicamentosa mostrou que a bupropiona e seus metabólitos inibem o transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), que está envolvido na secreção tubular de creatinina, sugerindo que o aumento observado na creatinina sérica pode ser o resultado da inibição da PTU2.

Baseado em in vitro - Resultados e diretrizes da FDA para estudos de interação medicamentosa, as proporções dos valores livres (não ligados) de Cmax e IC50 de bupropiona e hidroxibupropiona estão bem abaixo de 0,1, o que indica que a interação medicamentosa entre liberação contraveextensa e substrato de OCT2 é improvável devido à bupropiona e hidroxibupropiona. A razão para a mistura de metabólitos de treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona Fraude 0,29, que indica que é possível uma interação entre a liberação contraveextensa e o PTU2 devido à treo-hidrobupropiona e eritro-hidrobupropiona.

Pós-experiência de marketing

Efeitos colaterais adicionais foram encontrados ao usar a liberação contraveextendada após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

• Inconsciência, mal-estar

Experiência humana

Não há experiência clínica com sobredosagem com liberação contraveextendida. A dose diária máxima de liberação contraveextensa administrada em ensaios clínicos incluiu 50 mg de naltrexona e 400 mg de bupropiona. Os efeitos clínicos mais graves da sobredosagem com liberação contraveextendida são provavelmente aqueles relacionados a uma overdose de bupropiona.

Foram relatadas sobredosagens de até 30 gramas ou mais de bupropiona (83 vezes a dose diária recomendada de liberação contraveextensa de 32 mg / 360 mg). A apreensão foi relatada em cerca de um terço de todos os casos. Outras reações graves relatadas apenas com overdose de bupropiona incluíram alucinações, perda de consciência, taquicardia sinusal e alterações no ECG, como distúrbios da linha (incluindo prolongamento do QRS) ou arritmias. Febre, rigidez muscular, rabdomiólise, hipotensão, estupor, coma e insuficiência respiratória foram relatadas principalmente quando a bupropiona fazia parte de várias overdoses de drogas.

Embora a maioria dos pacientes tenha se recuperado sem consequências, foram relatadas mortes relacionadas a overdoses de bupropiona em pacientes que têm altas doses do medicamento. Várias convulsões descontroladas, bradicardia, insuficiência cardíaca e parada cardíaca antes da morte foram relatadas nesses pacientes.

Há uma experiência limitada com sobredosagem em monoterapia com naltrexona em humanos. Em um estudo, indivíduos que receberam 800 mg de naltrexona diariamente por até uma semana (equivalente a 25 vezes a dose diária recomendada de liberação contraveextensa de 32 mg / 360 mg) não mostraram evidência de toxicidade.

Experiência animal

No camundongo, rato e cobaia, o LD50 oral para naltrexona foi de 1.100 a 1.550 mg / kg; 1.450 mg / kg; e 1.490 mg / kg; respectivamente. Altas doses de naltrexona (geralmente maiores ou iguais a 1.000 mg / kg) resultaram em salivação, depressão / diminuição da atividade, tremores e cãibras. A mortalidade em animais devido à alta administração de doses de naltrexona foi geralmente devida a cãibras clônico-tônica e / ou insuficiência respiratória.

Gerenciamento de overdose

Se houver uma aparência de superexposição, ligue para o centro de controle de presentes pelo telefone 1-800-222-1222. Nenhum antídoto é conhecido por liberação contraveextendida. No caso de uma overdose, cuidados de suporte, incluindo monitoramento e monitoramento médicos próximos. Considere a possibilidade de overdose de vários medicamentos. Garanta vias aéreas adequadas, suprimento de oxigênio e ventilação. Monitore o ritmo cardíaco e as funções vitais. A indução de emese não é recomendada.

Combina aumento da bupropiona e naltrexona a taxa de ignição dos neurônios da proopiomelanocortina hipotálâmica (POMC) in vitroassociado à regulação do apetite. A combinação de bupropiona e naltrexona também reduziu a ingestão de alimentos quando injetada diretamente na área tegmental ventral da circulação mesolímbica em camundongos, uma área associada à regulação das rotas de recompensa.

Absorção

Naltrexon

Após administração oral única de liberação contraveextensa (dois comprimidos de 8 mg de naltrexona / 90 mg de bupropiona) a voluntários saudáveis, a concentração média máxima de naltrexona (Cmax) foi de 1,4 ng / mL, o tempo até o pico da concentração (Tmax) 2 horas e a extensão da exposição (AUC0-inf) fraude 8.4

Bupropiona

Após uma única administração oral de liberação contraveextensa (dois comprimidos de 8 mg de naltrexona / 90 mg de bupropiona) a voluntários saudáveis, a concentração média máxima de bupropiona (Cmax) foi de 168 ng / mL, o tempo até o pico de concentração (Tmax) três horas e a extensão da exposição (AUC0-inf) fraude 1.607 ng

Efeito alimentar na absorção

Quando a liberação contraveextendida foi administrada com uma refeição rica em gordura, a AUC e a Cmax da naltrexona aumentaram 2,1 ou. 3,7 vezes e a AUC e a Cmax para bupropiona em 1,4 ou. No estado estacionário, o efeito alimentar AUC e Cmax para a naltrexona aumentou 1,7 vezes ou. 1,9 vezes e aumento da AUC e Cmax para bupropiona em 1,1 vezes ou. 1,3 vezes. Portanto, a liberação contraveextendida não deve ser tomada com refeições com alto teor de gordura devido ao aumento significativo resultante na exposição sistêmica à bupropiona e naltrexona.

Distribuição

Naltrexon

A naltrexona é ligada a 21% da proteína plasmática. O volume aparente médio de distribuição no estado estacionário da naltrexona (Vss / F) é de 5.697 litros.

Bupropiona

A bupropiona é 84% ligada às proteínas plasmáticas. O volume aparente médio de distribuição no estado estacionário da bupropiona (Vss / F) é de 880 litros.

Metabolismo e excreção

Naltrexon

O principal metabolito da naltrexona é o 6-beta-naltrexol. Acredita-se que a atividade da naltrexona seja o resultado do metabolito parental e do 6 beta naltrexol. Embora menos potente, o 6-beta-naltrexol é eliminado mais lentamente e, portanto, circula em concentrações muito mais altas que a naltrexona. A naltrexona e o 6-beta-naltrexol não são metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 e in vitro Estudos mostram que não há potencial para inibir ou induzir isozimas importantes.

A naltrexona e seus metabólitos são principalmente excretados no rim (53% a 79% da dose). A excreção de naltrexona inalterada na urina representa menos de 2% de uma dose oral. A excreção de 6-beta-naltrexol inalterado e conjugado na urina representa 43% de uma dose oral. A depuração renal da naltrexona está entre 30 e 127 mL / min, o que indica que a eliminação renal é causada principalmente por filtração glomerular. A depuração renal para 6-beta-naltrexol varia de 230 a 369 mL / min, o que indica um mecanismo secretoório tubular renal adicional. A excreção fecal é uma pequena rota de eliminação.

Após administração oral única de comprimidos de liberação contraveextendida a voluntários saudáveis, a meia-vida média de eliminação (T½) da naltrexona foi de aproximadamente 5 horas. Após administração duas vezes ao dia da liberação contraveextendida, a naltrexona não se acumulou e sua cinética parecia linear. Comparado à naltrexona, no entanto, o 6-beta-naltrexol se acumula em maior extensão (taxa de acumulação ~ 3).

Bupropiona

A bupropiona é amplamente metabolizada com três metabólitos ativos: hidroxibupropiona, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona. Os metabólitos têm meias-vidas de eliminação mais longas que a bupropiona e se acumulam em maior extensão. Após a administração da bupropiona, mais de 90% da exposição é devida a metabólitos. in vitro As descobertas sugerem que o CYP2B6 é a isozima mais importante envolvida na formação de hidroxibupropiona, enquanto as isozimas do citocromo P450 não estão envolvidas na formação de outros metabólitos ativos. A bupropiona e seus metabólitos inibem o CYP2D6. A ligação às proteínas plasmáticas da hidroxibupropiona é semelhante à da bupropiona (84%), enquanto os outros dois metabólitos têm aproximadamente metade da ligação.

Após administração oral de 200 mg ₁₄A bupropiona C em humanos foi de 87% e 10% da dose radioativa na urina ou. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de 0,5%, um achado que corresponde ao extenso metabolismo da bupropiona.

Após uma única administração oral de comprimidos de liberação contraveextendida a voluntários saudáveis, a meia-vida média de eliminação (T½) para bupropiona foi de aproximadamente 21 horas. Após administração duas vezes ao dia de liberação contraveextendida, os metabólitos da bupropiona se acumulam e, em menor grau, a bupropiona inalterada e atingem concentrações no estado estacionário em cerca de uma semana.