Osymia

A osimia é indicada como um complemento a uma dieta de calorias reduzidas e aumento da atividade física para o controle crônico do peso em pacientes adultos com um índice de massa corporal inicial (IMC) de

• 30 kg / m² ou mais (obeso), ou
• 27 kg / m² ou mais (acima do peso) na presença de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso, como hipertensão, diabetes mellitus tipo 2 ou dislipidemia

Limitações de uso

O efeito da Osymia na morbimortalidade cardiovascular não foi estabelecido.

A segurança e eficácia do Osymia em combinação com outros produtos destinados à perda de peso, incluindo medicamentos prescritos e vendidos sem receita e preparações à base de plantas, não foram estabelecidas.

Dosagem geral e administração

Determine o IMC do paciente. O IMC é calculado dividindo o peso (em quilogramas) pela altura (em metros) ao quadrado. Um gráfico de conversão de IMC (Tabela 1) com base na altura [polegadas (pol) ou centímetros (cm)] e peso [libras (lb) ou quilogramas (kg)] é fornecido abaixo.

Tabela 1: Gráfico de conversão do IMC

Em adultos com um IMC inicial de 30 kg / m² ou superior ou 27 kg / m² ou superior, quando acompanhados de comorbidades relacionadas ao peso, como hipertensão, diabetes mellitus tipo 2 ou dislipidemia, prescreva Osymia da seguinte forma:

• Tome Osymia uma vez ao dia pela manhã com ou sem alimentos. Evite administrar com Osymia à noite devido à possibilidade de insônia.
• Inicie o tratamento com Osymia 3,75 mg / 23 mg (fentermina 3,75 mg / topiramato 23 mg de liberação prolongada) diariamente por 14 dias; após 14 dias, aumente para a dose recomendada de Osymia 7,5 mg / 46 mg (fentermina 7,5 mg / topiramato 46 mg de liberação prolongada) uma vez ao dia.
• Avalie a perda de peso após 12 semanas de tratamento com Osymia 7,5 mg / 46 mg.
  Se um paciente não perdeu pelo menos 3% do peso corporal basal em Osymia 7,5 mg / 46 mg, interrompa a Osymia ou aumente a dose, pois é improvável que o paciente atinja e sustente uma perda de peso clinicamente significativa na dose de Osymia 7,5 mg / 46 mg.
  Para aumentar a dose: Aumentar para Osymia 11,25 mg / 69 mg (fentermina 11,25 mg / topiramato 69 mg de liberação prolongada) diariamente por 14 dias; seguido de dosagem de Osymia 15 mg / 92 mg (fentermina 15 mg / topiramato 92 mg de liberação prolongada) uma vez ao dia.
• Avalie a perda de peso após o aumento da dose para Osymia 15 mg / 92 mg após mais 12 semanas de tratamento.
  Se um paciente não perdeu pelo menos 5% do peso corporal basal em Osymia 15 mg / 92 mg, interrompa a Osymia conforme indicado, pois é improvável que o paciente atinja e sustente uma perda de peso clinicamente significativa com o tratamento continuado.
• Osymia 3,75 mg / 23 mg e Osymia 11,25 mg / 69 mg são apenas para fins de titulação.

Osymia descontinuado

• Interrompa Osymia 15 mg / 92 mg gradualmente tomando uma dose todos os dias durante pelo menos 1 semana antes de interromper o tratamento, devido à possibilidade de precipitar uma convulsão.

Dosagem em pacientes com comprometimento renal

Em doentes com depuração moderada (creatinina [CrCl] igual ou superior a 30 e inferior a 50 mL / min) ou grave (CrCl inferior a 30 mL / min), a administração da insuficiência renal não deve exceder Osymia 7,5 mg / 46 mg uma vez por dia. O comprometimento renal é determinado calculando o CrCl usando a equação de Cockcroft-Gault com o peso corporal real.

Dosagem em pacientes com comprometimento hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado (escore de Child-Pugh 7 -9), a administração não deve exceder Osymia 7,5 mg / 46 mg uma vez por dia.

Osymia está contra-indicada nas seguintes condições :

• Gravidez
• Glaucoma
• Hipertireoidismo
• Durante ou dentro de 14 dias após a administração de inibidores da monoamina oxidase
• Hipersensibilidade ou idiossincrasia conhecidas às aminas simpatomiméticas.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Toxicidade fetal

Osymia pode causar danos fetais. Dados de registros de gravidez e estudos epidemiológicos indicam que um feto exposto ao topiramato, um componente da Osymia, no primeiro trimestre de gravidez tem um risco aumentado de fendas orais (lábio da fenda com ou sem fenda palatina). Se a Osymia for usada durante a gravidez ou se uma paciente engravidar enquanto estiver tomando Osymia, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a paciente deve ser informada do risco potencial para um feto. As fêmeas com potencial reprodutivo devem fazer um teste de gravidez negativo antes de iniciar a Osymia e mensalmente depois durante o tratamento com Osymia. As fêmeas com potencial reprodutivo devem usar contracepção eficaz durante a terapia com Osymia.

Avaliação de risco de osímia e estratégia de mitigação (REMS)

Devido ao risco teratogênico associado à terapia com Osymia, a Osymia está disponível através de um programa limitado sob o REMS. Sob o Osymia REMS, apenas farmácias certificadas podem distribuir Osymia. Mais informações, está disponível em www.OsymiaREMS.com ou por telefone em 1-888-998-4887.

Aumento da frequência cardíaca

Osymia pode causar um aumento na frequência cardíaca em repouso.

Uma porcentagem mais alta de adultos com sobrepeso e obesidade tratados com Osymia experimentou aumentos da freqüência cardíaca desde a linha de base de mais de 5, 10, 15 e 20 batimentos por minuto (bpm) em comparação com adultos com sobrepeso e obesidade tratados com placebo. A Tabela 2 fornece os números e porcentagens de pacientes com elevações da freqüência cardíaca em estudos clínicos de até um ano.

Tabela 2: Número e porcentagem de pacientes com aumento da frequência cardíaca em um único momento da linha de base

O significado clínico de uma elevação da frequência cardíaca com o tratamento com Osymia não é claro, especialmente para pacientes com doença cardíaca e cerebrovascular (como pacientes com histórico de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores, arritmias com risco de vida ou insuficiência cardíaca congestiva) .

Recomenda-se a medição regular da frequência cardíaca em repouso para todos os pacientes que tomam Osymia, especialmente pacientes com doença cardíaca ou cerebrovascular ou ao iniciar ou aumentar a dose de Osymia. A osimia não foi estudada em pacientes com doença cardíaca ou cerebrovascular recente ou instável e, portanto, o uso não é recomendado.

Os pacientes devem informar os profissionais de saúde sobre palpitações ou sentimentos de batimentos cardíacos acelerados durante o tratamento com Osymia. Para doentes que experimentam um aumento sustentado da frequência cardíaca em repouso enquanto tomam Osymia, a dose deve ser reduzida ou a Osymia descontinuada.

Comportamento e ideologia suicidas

Os antiepiléticos (DEA), incluindo o topiramato, um componente da Osymia, aumentam o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas em pacientes que tomam esses medicamentos para qualquer indicação. Os pacientes tratados com Osymia devem ser monitorados quanto ao surgimento ou agravamento da depressão, pensamentos ou comportamentos suicidas e / ou alterações incomuns no humor ou no comportamento. Interrompa a Osymia em pacientes que experimentam pensamentos ou comportamentos suicidas.

Evite a osimia em pacientes com histórico de tentativas suicidas ou ideação suicida ativa.

Análises combinadas de 199 estudos clínicos controlados por placebo (monoterapia e terapia adjuvante, duração média do tratamento 12 semanas) de 11 DEAs diferentes, em várias indicações, mostraram que os pacientes randomizados para um dos DEAs tinham aproximadamente o dobro do risco (risco relativo ajustado 1.8, Intervalo de confiança de 95% [CI] 1.2, 2.7) de pensamento ou comportamento suicida em comparação com pacientes randomizados para placebo. A taxa estimada de incidência de comportamento ou ideação suicida entre 27.863 pacientes tratados com DEA foi de 0,43%, em comparação com 0,24% entre 16.029 pacientes tratados com placebo, representando um aumento de aproximadamente um caso de pensamento ou comportamento suicida para cada 530 pacientes tratados. Houve quatro suicídios em pacientes tratados com DEA nos ensaios e nenhum em pacientes tratados com placebo, mas o número é muito pequeno para permitir qualquer conclusão sobre o efeito do DEA no suicídio.

O risco aumentado de pensamentos ou comportamentos suicidas com DEAs foi observado já em 1 semana após o início do tratamento medicamentoso com DEAs e persistiu durante o período de tratamento avaliado. Como a maioria dos ensaios incluídos na análise não se estendeu além de 24 semanas, o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas além de 24 semanas não pôde ser avaliado.

O risco de pensamentos ou comportamentos suicidas era geralmente consistente entre os medicamentos nos dados analisados. A descoberta de um risco aumentado com os DEAs de mecanismos de ação variados e em uma variedade de indicações sugere que o risco se aplica a todos os DEAs usados para qualquer indicação. O risco não variou substancialmente por idade (5 a 100 anos) nos ensaios clínicos analisados.

Miopia aguda e glaucoma de fechamento de ângulo secundário

Foi relatada uma síndrome que consiste em miopia aguda associada ao glaucoma de fechamento de ângulo secundário em pacientes tratados com topiramato, um componente da Osymia. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual e / ou dor ocular. Os achados oftalmológicos podem incluir miopia, chalota anterior da câmara, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intra-ocular. A midríase pode ou não estar presente. Essa síndrome pode estar associada a derrame supraciliar, resultando no deslocamento anterior da lente e da íris, com glaucoma de fechamento de ângulo secundário. Os sintomas geralmente ocorrem dentro de 1 mês após o início do tratamento com topiramato, mas podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento. O tratamento primário para reverter os sintomas é a descontinuação imediata da Osymia. A pressão intra-ocular elevada de qualquer etiologia, se não tratada, pode levar a eventos adversos graves, incluindo perda permanente de visão.

Distúrbios do humor e do sono

A osimia pode causar transtornos do humor, incluindo depressão e ansiedade, além de insônia. Pacientes com histórico de depressão podem estar em risco aumentado de depressão recorrente ou outros transtornos do humor enquanto tomam Osymia. A maioria desses distúrbios do humor e do sono resolveu espontaneamente ou resolveu a descontinuação da administração.

Para sintomas clinicamente significativos ou persistentes, considere a redução da dose ou a retirada da Osymia. Se os pacientes apresentarem sintomas de ideação ou comportamento suicida, interrompa a Osymia.

Compromisso cognitivo

Osymia pode causar disfunção cognitiva (por exemplo,., comprometimento da concentração / atenção, dificuldade com a memória e problemas de fala ou linguagem, particularmente dificuldades de busca de palavras). A titulação rápida ou altas doses iniciais de Osymia podem estar associadas a taxas mais altas de eventos cognitivos, como atenção, memória e dificuldades de busca de linguagem / palavra.

Como a Osymia tem o potencial de prejudicar a função cognitiva, os pacientes devem ser advertidos sobre a operação de máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que estejam razoavelmente certos de que a terapia com Osymia não as afeta adversamente. Se a disfunção cognitiva persistir, considere a redução da dose ou a retirada da Osymia para sintomas moderados a graves, incômodos ou que não conseguem resolver com a redução da dose.

Acidose metabólica

Foi relatada diferença hipercloremica, não aniônica, acidose metabólica (bicarbonato sérico diminuído abaixo da faixa de referência normal na ausência de alcalose respiratória crônica) em pacientes tratados com Osymia.

Condições ou terapias que predispõem à acidose (ou seja,., doença renal, distúrbios respiratórios graves, status epilético, diarréia, cirurgia ou dieta cetogênica) podem ser aditivos aos efeitos redutores do bicarbonato do topiramato. Uso concomitante de Osymia e um inibidor da anidrase carbônica (por exemplo,., zonisamida, acetazolamida ou diclorfenamida) pode aumentar a gravidade da acidose metabólica e também aumentar o risco de formação de pedras nos rins. Portanto, se a Osymia for administrada concomitantemente com outro inibidor da anidrase carbônica a um paciente com uma condição predisponente para acidose metabólica, o paciente deve ser monitorado quanto à aparência ou agravamento da acidose metabólica.

Algumas manifestações de acidose metabólica aguda ou crônica podem incluir hiperventilação, sintomas inespecíficos, como fadiga e anorexia, ou sequelas mais graves, incluindo arritmias cardíacas ou estupor. A acidose metabólica crônica e não tratada pode aumentar o risco de nefrolitíase ou nefrocalcinose e também pode resultar em osteomalácia (referida como raquitismo em pacientes pediátricos) e / ou osteoporose com risco aumentado de fraturas. O efeito da Osymia no crescimento e sequelas relacionadas aos ossos não foi sistematicamente investigado em estudos de longo prazo, controlados por placebo.

Recomenda-se a medição de eletrólitos, incluindo bicarbonato sérico antes do início da Osymia e durante o tratamento com Osymia. Nos ensaios clínicos de Osymia, o pico de redução no bicarbonato sérico ocorreu na semana 4 e, na maioria dos indivíduos, houve uma correção do bicarbonato na semana 56, sem nenhuma alteração no medicamento do estudo. No entanto, se houver acidose metabólica persistente durante o tratamento com Osymia, reduza a dose ou interrompa a Osymia.

Elevação na creatinina

A osimia pode causar um aumento na creatinina sérica. Aumentos de pico na creatinina sérica foram observados após 4 a 8 semanas de tratamento. Em média, a creatinina sérica diminuiu gradualmente, mas permaneceu elevada sobre os valores basais de creatinina. Elevações na creatinina sérica geralmente significam uma diminuição na função renal, mas a causa das alterações associadas à osimia na creatinina sérica não foi definitivamente estabelecida. Portanto, recomenda-se a medição da creatinina sérica antes do início da Osymia e durante o tratamento com Osymia. Se ocorrerem elevações persistentes na creatinina enquanto estiver a tomar Osymia, reduza a dose ou interrompa a Osymia.

Risco potencial de hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 em terapia antidiabética

A perda de peso pode aumentar o risco de hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com secretálogos de insulina e / ou insulina (por exemplo,., sulfonilureias). Osymia não foi estudado em combinação com insulina. Recomenda-se a medição dos níveis de glicose no sangue antes do início da Osymia e durante o tratamento com Osymia em pacientes com diabetes tipo 2. As reduções nas doses de medicamentos para medicamentos antidiabéticos que não dependem da glicose devem ser consideradas para mitigar o risco de hipoglicemia. Se um paciente desenvolver hipoglicemia após iniciar a Osymia, devem ser feitas alterações apropriadas no regime antidiabético da droga.

Risco potencial de hipotensão em pacientes tratados com medicamentos anti-hipertensivos

Em pacientes hipertensos em tratamento com medicamentos anti-hipertensivos, a perda de peso pode aumentar o risco de hipotensão e sintomas associados, incluindo tontura, tontura e síncope. Recomenda-se a medição da pressão arterial antes do início da Osymia e durante o tratamento com Osymia em pacientes em tratamento de hipertensão. Se um paciente desenvolver sintomas associados à pressão arterial baixa após o início da Osymia, devem ser feitas alterações apropriadas no regime de medicamentos anti-hipertensivos.

Depressão do SNC com depressores concomitantes do SNC, incluindo álcool

O uso concomitante de álcool ou drogas depressivas do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo,.barbitúricos, benzodiazepínicos e medicamentos para o sono) com fentermina ou topiramato podem potencializar a depressão do SNC ou outros efeitos mediados centralmente desses agentes, como tonturas, reações adversas cognitivas, sonolência, tontura, coordenação prejudicada e sonolência. Portanto, evite o uso concomitante de álcool com osymia.

Convulsões potenciais com retirada abrupta de osimia

A retirada abrupta do topiramato, um componente da Osymia, tem sido associada a convulsões em indivíduos sem histórico de convulsões ou epilepsia. Nas situações em que o término imediato da Osymia é clinicamente necessário, recomenda-se o monitoramento apropriado. Pacientes que descontinuam a Osymia 15 mg / 92 mg devem ser gradualmente afilados, conforme recomendado, para reduzir a possibilidade de precipitar uma convulsão.

Pacientes com deficiência renal

Fentermina e topiramato, os componentes da Osymia, são eliminados pela excreção renal. Portanto, a exposição à fentermina e ao topiramato é maior em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina [CrCl] maior ou igual a 30 e menor que 50 mL / min) ou grave (CrCl menor que 30 mL / min). Ajuste a dose de Osymia para ambas as populações de pacientes.

Osymia não foi estudado em doentes com doença renal em fase terminal em diálise. Evite o uso de Osymia nesta população de pacientes.

Pacientes com comprometimento hepático

Em pacientes com comprometimento hepático leve (escore de Child-Pugh 5 -6) ou moderado (escore de Child-Pugh 7 -9), a exposição à fentermina foi maior em comparação com voluntários saudáveis. Ajuste a dose de Osymia em pacientes com insuficiência hepática moderada.

Osymia não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (pontuação de Child-Pugh 10 -15). Evite o uso de Osymia nesta população de pacientes.

Pedras nos rins

O uso de Osymia tem sido associado à formação de pedras nos rins. O topiramato, um componente da osimia, inibe a atividade da anidrase carbônica e promove a formação de pedras nos rins, reduzindo a excreção urinária de citrato e aumentando o pH da urina

Evite o uso de Osymia com outros medicamentos que inibem a anidrase carbônica (por exemplo,., zonisamida, acetazolamida ou metazolamida).

O uso de topiramato por pacientes em dieta cetogênica também pode resultar em um ambiente fisiológico que aumenta a probabilidade de formação de pedras nos rins.

Aumente a ingestão de líquidos para aumentar a produção urinária, o que pode diminuir a concentração de substâncias envolvidas na formação de pedras nos rins.

Oligoidrose e hipertermia

A oligoidrose (suor diminuído), raramente resultando em hospitalização, foi relatada em associação com o uso de topiramato, um componente da Osymia. A diminuição da transpiração e uma elevação da temperatura corporal acima do normal caracterizaram esses casos. Alguns dos casos foram relatados com topiramato após exposição a temperaturas ambientais elevadas.

Os pacientes tratados com Osymia devem ser aconselhados a monitorar a diminuição da transpiração e o aumento da temperatura corporal durante a atividade física, especialmente em clima quente. Deve-se ter cuidado quando a Osymia é prescrita com outros medicamentos que predispõem os pacientes a distúrbios relacionados ao calor; esses medicamentos incluem, entre outros, inibidores da anidrase carbônica e medicamentos com atividade anticolinérgica.

Hipocalemia

A osimia pode aumentar o risco de hipocalemia através da inibição da atividade da anidrase carbônica. Além disso, quando a Osymia é usada em conjunto com diuréticos poupadores de potássio, como furosemida (diurético de loop) ou hidroclorotiazida (diurético semelhante à tiazida), isso pode potencializar ainda mais a perda de potássio. Ao prescrever Osymia, os pacientes devem ser monitorados quanto a hipocalemia.

Monitoramento: testes de laboratório

A osimia foi associada a alterações em vários analitos clínicos de laboratório em estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo.

Obtenha um perfil de química do sangue que inclua bicarbonato, creatinina, potássio e glicose no início e periodicamente durante o tratamento.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Guia de Medicação).

Aconselhe os pacientes sobre o seguinte:

Tratamento adjuvante

Osymia é indicada para controle crônico do peso em conjunto com uma dieta com baixas calorias e aumento da atividade física.

Acesso à Osymia

A osymia está disponível apenas em farmácias certificadas que estão matriculadas na rede de farmácias certificadas pela Osymia. Informe os pacientes sobre como acessar a Osymia através de farmácias certificadas. Informações adicionais podem ser obtidas no site www.OsymiaREMS.com ou pelo telefone 1-888-998-4887.

Uso concomitante com outros produtos

Informe os pacientes a informar os profissionais de saúde sobre todos os medicamentos, suplementos nutricionais e vitaminas (incluindo quaisquer produtos para perda de peso) que estão sendo tomados ou podem ser tomados durante a Osymia.

Como tomar Osymia

Aconselhe os pacientes a tomar Osymia de manhã com ou sem alimentos.

Aconselhe os pacientes a iniciar o tratamento com Osymia da seguinte maneira:

• Tome uma cápsula de Osymia 3,75 mg / 23 mg uma vez ao dia - de manhã - nos primeiros 14 dias
• Após os primeiros 14 dias, tome uma cápsula de Osymia 7,5 mg / 46 mg uma vez ao dia - de manhã
• Não tome Osymia 3,75 mg / 23 mg e Osymia 7,5 / 46 mg cápsulas juntos

Se um aumento na dose de Osymia for prescrito após avaliação médica, aconselhe os pacientes a aumentar a dose de Osymia da seguinte maneira:

• Tome uma cápsula de Osymia 11,25 mg / 69 mg uma vez ao dia - de manhã - por 14 dias
• Após os 14 dias de conclusão, tome uma cápsula de Osymia 15 mg / 92 mg uma vez ao dia - pela manhã
• Não tome Osymia 11,25 / 69 mg e Osymia 15 mg / 92 mg cápsulas juntos

Aconselhe os pacientes a interromper a dose de Osymia 15 mg / 92 mg gradualmente, tomando uma cápsula de Osymia 15 mg / 92 mg todos os dias por pelo menos uma semana antes de parar para evitar uma convulsão.

Mulheres com potencial reprodutivo

Osymia pode causar danos fetais e os pacientes devem evitar engravidar enquanto estiver a tomar Osymia

• O teste de gravidez é recomendado antes de iniciar a Osymia e mensalmente depois durante o tratamento.
• Aconselhe os pacientes sobre métodos contraceptivos eficazes, bem como a importância de usar métodos contraceptivos eficazes de maneira consistente durante o tratamento com Osymia. Aconselhe as mulheres que engravidam durante o tratamento com Osymia a interromper a Osymia imediatamente e informe o (s) médico (s).

Mães de enfermagem

Interrompa a amamentação ou interrompa a Osymia.

Elevação na frequência cardíaca

• Osymia pode aumentar a frequência cardíaca em repouso.
• Aconselhe os pacientes a relatar sintomas de períodos prolongados de batimento cardíaco ou corrida enquanto descansam para seus profissionais de saúde.

Comportamento e Ideação Suicida; Mudanças no humor ou depressão

A osimia pode aumentar o risco de mudanças de humor, depressão e ideação suicida.

• Aconselhe os pacientes a informar imediatamente seus profissionais de saúde se ocorrerem alterações de humor, depressão e ideação suicida.

Glaucoma agudo de fechamento angular

A osimia pode aumentar o risco de miopia aguda e glaucoma de fechamento de ângulo secundário.

• Aconselhe os pacientes a relatar sintomas de dor ocular intensa e persistente ou alterações significativas em sua visão ao (s) médico (s).

Reações adversas cognitivas

A osimia pode causar tonturas, confusão, concentração e dificuldades de busca de palavras ou alterações visuais.

• Informe os pacientes a informar seus profissionais de saúde sobre quaisquer alterações na atenção, concentração, memória e / ou dificuldade em encontrar palavras.
• Aconselhe os pacientes a não dirigir ou operar máquinas até que tenham adquirido experiência suficiente em Osymia para avaliar se isso afeta adversamente seu desempenho mental, desempenho motor e / ou visão.

Acidose metabólica

A osimia pode aumentar o risco de acidose metabólica.

• Informe os pacientes a informar seus profissionais de saúde sobre quaisquer fatores que possam aumentar o risco de acidose (por exemplo,. diarréia prolongada, cirurgia e dieta rica em proteínas / pouco carboidrato e / ou medicamentos concomitantes, como inibidores da anidrase carbônica).

Hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 em terapia antidiabética

A perda de peso pode aumentar o risco de hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com secretálogos de insulina e / ou insulina (por exemplo,., sulfonilureias).

• Aconselhe pacientes com diabetes mellitus tipo 2 em terapia antidiabética a monitorar seus níveis de glicose no sangue e relatar sintomas de hipoglicemia aos seus profissionais de saúde

Depressão do SNC com depressores concomitantes do SNC, incluindo álcool

O uso concomitante de álcool ou drogas depressivas do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo,.barbitúricos, benzodiazepínicos e medicamentos para o sono) com fentermina ou topiramato podem potencializar a depressão do SNC ou outros efeitos mediados centralmente desses agentes, como tonturas, reações adversas cognitivas, sonolência, tontura, coordenação prejudicada e sonolência.

• Aconselhe os pacientes a não beber álcool enquanto estiver a tomar Osymia.

Convulsões potenciais com retirada abrupta de osimia

A retirada abrupta do topiramato, um componente da Osymia, tem sido associada a convulsões em indivíduos sem histórico de convulsões ou epilepsia.

• Aconselhe os pacientes a não parar abruptamente a Osymia sem antes conversar com seus profissionais de saúde

Pedras nos rins

O uso de Osymia tem sido associado à formação de pedras nos rins.

• Aconselhe os pacientes a aumentar a ingestão de líquidos para aumentar a produção urinária, o que pode diminuir a concentração de substâncias envolvidas na formação de pedras nos rins.
• Aconselhe os pacientes a relatar sintomas de dor nas costas ou nas costas e / ou sangue na urina ao (s) médico (s).

Oligoidrose e Hipertermia

A oligoidrose (suor diminuído) foi relatada em associação com o uso de topiramato, um componente da Osymia. A diminuição da transpiração e uma elevação da temperatura corporal acima do normal caracterizaram esses casos.

• Aconselhe os pacientes a monitorar a diminuição da transpiração e o aumento da temperatura corporal durante a atividade física, especialmente em clima quente.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Fentermina / Topiramato

Não foram realizados estudos em animais com fentermina / topiramato, os produtos combinados na Osymia, para avaliar a carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Os dados a seguir são baseados em descobertas em estudos realizados individualmente com fentermina ou topiramato, os dois ingredientes ativos da Osymia.

Phentermine

O Phentermine não foi mutagênico ou clastogênico com ou sem ativação metabólica no ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames, um teste de aberração cromossômica em células do pulmão de hamster chinês (CHL-K1) ou um ensaio de micronúcleo in vivo.

Os ratos receberam doses orais de 3, 10 e 30 mg / kg / dia de fentermina por 2 anos. Não houve evidência de carcinogenicidade na dose mais alta de fentermina (30 mg / kg), que é aproximadamente 11 a 15 vezes a dose clínica máxima recomendada de Osymia 15 mg / 92 mg com base na exposição à AUC.

Não foram realizados estudos em animais com fentermina para determinar o potencial de comprometimento da fertilidade.

Topiramato

O topiramato não demonstrou potencial genotóxico quando testado em uma bateria de in vitro e ensaios in vivo. O topiramato não foi mutagênico no teste de Ames ou no in vitro ensaio de linfoma de camundongo; não aumentou a síntese de DNA não programada em hepatócitos de rato in vitro; e não aumentou as aberrações cromossômicas em linfócitos humanos in vitro ou na medula óssea de rato in vivo.

Foi observado um aumento nos tumores da bexiga urinária em camundongos que receberam topiramato (20, 75 e 300 mg / kg) na dieta por 21 meses. A incidência elevada de tumor na bexiga, que foi estatisticamente significativa em homens e mulheres que receberam 300 mg / kg, deveu-se principalmente ao aumento da ocorrência de um tumor muscular liso considerado histomorfologicamente exclusivo para camundongos. As exposições plasmáticas em camundongos que receberam 300 mg / kg foram aproximadamente 2 a 4 vezes as exposições em estado estacionário medidas em pacientes que receberam topiramato em monoterapia no MRHD de Osymia 15 mg / 92 mg. A relevância desse achado para o risco carcinogênico humano é incerta. Não foram observadas evidências de carcinogenicidade em ratos após administração oral de topiramato por 2 anos em doses de até 120 mg / kg (aproximadamente 4 a 10 vezes o MRHD de Osymia com base nas estimativas da AUC).

Não foram observados efeitos adversos na fertilidade masculina ou feminina em ratos com doses de até 100 mg / kg ou aproximadamente 4 a 8 vezes as exposições de Osymia ao MRHD masculinas e femininas com base na AUC

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez X

Resumo do risco

Osymia está contra-indicada em mulheres grávidas. O uso de Osymia pode causar danos fetais e a perda de peso não oferece benefício potencial a uma mulher grávida. Os dados epidemiológicos disponíveis indicam um risco aumentado de fendas orais (lábio fleft com ou sem fenda palatina) com exposição do primeiro trimestre ao topiramato, um componente da Osymia. Quando várias espécies de animais prenhes receberam topiramato em doses clinicamente relevantes, ocorreram malformações estruturais, incluindo defeitos craniofaciais, e pesos fetais reduzidos na prole.

Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se uma paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a paciente deve ser informada do risco potencial para um feto.

Existe um Programa de Vigilância da Gravidez da Osymia para monitorar os resultados materno-fetais das gestações que ocorrem durante o tratamento com Osymia. Os profissionais de saúde e os pacientes são incentivados a relatar gestações ligando para 1-888-998-4887.

Considerações clínicas

As fendas orais ocorrem da quinta à nona semana de gestação. O lábio é formado entre o início da quinta semana e a sétima semana de gestação, e o paladar é formado entre o início da sexta semana e a nona semana de gestação.

Atualmente, é recomendado um ganho de peso mínimo e nenhuma perda de peso para todas as mulheres grávidas, incluindo aquelas que já estão acima do peso ou obesas, devido ao ganho de peso obrigatório que ocorre nos tecidos maternos durante a gravidez.

Osymia pode causar acidose metabólica. O efeito da acidose metabólica induzida pelo topiramato não foi estudado durante a gravidez; no entanto, a acidose metabólica na gravidez (devido a outras causas) pode causar diminuição do crescimento fetal, diminuição da oxigenação fetal e morte fetal e pode afetar a capacidade do feto de tolerar o trabalho.

Dados humanos

Os dados que avaliam o risco de grandes malformações congênitas e fendas orais com exposição ao topiramato (um componente da Osymia) durante a gravidez estão disponíveis no Registro de Gravidez de Medicamentos Anti-Epiléticos da América do Norte (NAAED) e em vários estudos epidemiológicos retrospectivos maiores. O Registro de Gravidez da NAAED sugeriu um aumento estimado no risco de fendas orais de 9,60 (IC 95% 3,60 -25,70). Estudos de epidemiologia retrospectiva maiores mostraram que a exposição à topiramato em monoterapia na gravidez está associada a um risco aproximadamente duas a cinco vezes maior de fendas orais (Tabela 5). O estudo FORTRESS, patrocinado pelo fabricante de Osymia, encontrou um risco excessivo de 1,5 (IC95% = -1,1 a 4,1) casos de fenda oral por 1.000 crianças expostas ao topiramato durante o primeiro trimestre.

Tabela 5: Resumo dos estudos que avaliam a associação de topiramato na exposição utero e fendas orais e principais malformações congênitas

Dados de animais

Fentermina / Topiramato

Estudos de desenvolvimento embrionário-fetal foram realizados em ratos e coelhos com tratamento combinado com fentermina e topiramato. A fentermina e o topiramato co-administrados em ratos durante o período de organogênese causaram pesos corporais fetais reduzidos, mas não causaram malformações fetais na dose máxima de 3,75 mg / kg de fentermina e 25 mg / kg de topiramato [aproximadamente 2 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) com base na área sob a curva (AUC) estimativas para cada ingrediente ativo]. Em um estudo semelhante em coelhos, não foram observados efeitos no desenvolvimento embrião-fetal em aproximadamente 0,1 vezes (fentermina) e 1 vez (topiramato) exposições clínicas no MRHD com base na AUC. Um ganho de peso corporal materno significativamente menor foi registrado nessas doses em ratos e coelhos.

Foi realizado um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos com tratamento combinado com fentermina e topiramato. Não houve efeitos adversos maternos ou descendentes em ratos tratados durante a organogênese e lactação com 1,5 mg / kg / dia de fentermina e 10 mg / kg / dia de topiramato (aproximadamente 2 e 3 vezes as exposições clínicas no MRHD, respectivamente, com base na AUC) . O tratamento com doses mais altas de 11,25 mg / kg / dia de fentermina e 75 mg / kg / dia de topiramato (aproximadamente 5 e 6 vezes as doses clínicas máximas com base na AUC, respectivamente) causou redução no ganho de peso corporal materno e na toxicidade dos filhos. Os efeitos da prole incluíram menor sobrevida do filhote após o nascimento, aumento das malformações dos membros e da cauda, redução do peso corporal do filhote e atraso no crescimento, desenvolvimento e maturação sexual sem afetar o aprendizado, a memória ou a fertilidade e a reprodução. As malformações dos membros e da cauda foram consistentes com os resultados de estudos em animais realizados apenas com topiramato.

Phentermine

Não foram realizados estudos de reprodução animal com fentermina. Dados limitados de estudos realizados com a combinação de fentermina / topiramato indicam que a fentermina sozinha não era teratogênica, mas resultou em menor peso corporal e menor sobrevida da prole em ratos com 5 vezes o MRH da Osymia, com base na AUC

Topiramato

O topiramato causa toxicidade no desenvolvimento, incluindo teratogenicidade, em doses clinicamente relevantes.

Trabalho e entrega

O efeito da Osymia no trabalho e no parto em humanos é desconhecido. O desenvolvimento de acidose metabólica induzida pela osímia na mãe e / ou no feto pode afetar a capacidade do feto de tolerar o trabalho.

Mães de enfermagem

A osimia pode estar presente no leite humano porque o topiramato e as anfetaminas (a fentermina tem atividade farmacológica e uma química

As seguintes reações adversas importantes são descritas abaixo e em outras partes da rotulagem :

• Toxicidade fetal :
• Elevação na frequência cardíaca
• Comportamento e Ideação Suicida
• Glaucoma agudo de fechamento angular
• Distúrbios do humor e do sono
• Compromisso cognitivo
• Acidose metabólica

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados aqui descritos refletem a exposição à Osymia em dois, 1 ano, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, ensaios clínicos multicêntricos, e dois ensaios de suporte da Fase 2 em 2318 pacientes adultos (936 [40,4%] pacientes com hipertensão, 309 [13,3%] pacientes com diabetes tipo 2, 808 [34,9%] doentes com IMC superior a 40 kg / m²) exposto por uma duração média de 298 dias.

Reações adversas comuns

As reações adversas que ocorrem a uma taxa maior ou igual a 5% e a uma taxa pelo menos 1,5 vezes o placebo incluem parestesia, tontura, disgeusia, insônia, constipação e boca seca.

As reações adversas relatadas em maior ou igual a 2% dos pacientes tratados com Osymia e com mais frequência do que no grupo placebo são mostradas na Tabela 3.

Tabela 3: Reações adversas relatadas em maior ou igual a 2% dos pacientes e mais frequentemente que o placebo durante 1 ano de tratamento - população geral do estudo

Parestesia / Disgeusia

Relatos de parestesia, caracterizados como formigamento nas mãos, pés ou rosto, ocorreram em 4,2%, 13,7% e 19,9% dos pacientes tratados com Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg e 15 mg / 92 mg, respectivamente, comparado a 1,9% dos pacientes tratados com placebo. A disgeusia foi caracterizada como um sabor metálico e ocorreu em 1,3%, 7,4% e 9,4% dos pacientes tratados com Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg e 15 mg / 92 mg, respectivamente, em comparação com 1,1% dos pacientes tratados com placebo. A maioria desses eventos ocorreu pela primeira vez nas 12 semanas iniciais de terapia medicamentosa; no entanto, em alguns pacientes, os eventos foram relatados mais tarde no decorrer do tratamento. Somente pacientes tratados com osímia interromperam o tratamento devido a esses eventos (1% para parestesia e 0,6% para disgeusia).

Distúrbios do humor e do sono

A proporção de pacientes em ensaios controlados de Osymia por 1 ano que relataram uma ou mais reações adversas relacionadas a transtornos do humor e do sono foi de 15,8%, 14,5% e 20,6% com Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg e 15 mg / 92 mg, respectivamente, comparado a 10,3% com placebo. Esses eventos foram categorizados em distúrbios do sono, ansiedade e depressão. Relatos de distúrbios do sono foram tipicamente caracterizados como insônia e ocorreram em 6,7%, 8,1% e 11,1% dos pacientes tratados com Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg e 15 mg / 92 mg, respectivamente, em comparação com 5,8% dos pacientes tratados com placebo. Relatos de ansiedade ocorreram em 4,6%, 4,8% e 7,9% dos pacientes tratados com Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg e 15 mg / 92 mg, respectivamente, em comparação com 2,6% dos pacientes tratados com placebo. Relatos de depressão / problemas de humor ocorreram em 5,0%, 3,8% e 7,6% dos pacientes tratados com Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,5 mg / 46 mg e 15 mg / 92 mg, respectivamente, em comparação com 3,4% dos pacientes tratados com placebo. A maioria desses eventos ocorreu pela primeira vez nas 12 semanas iniciais de terapia medicamentosa; no entanto, em alguns pacientes, os eventos foram relatados mais tarde no decorrer dos tratamentos. Nos ensaios clínicos de Osymia, a prevalência geral de reações adversas ao humor e ao sono foi aproximadamente duas vezes maior em pacientes com histórico de depressão em comparação com pacientes sem histórico de depressão; Contudo, a proporção de pacientes em tratamento ativo versus placebo que relataram reações adversas ao humor e ao sono foi semelhante nesses dois subgrupos. A ocorrência de eventos relacionados à depressão foi mais frequente em pacientes com histórico passado de depressão em todos os grupos de tratamento. No entanto, a diferença ajustada ao placebo na incidência desses eventos permaneceu constante entre os grupos, independentemente do histórico anterior de depressão.

Distúrbios cognitivos

Nos ensaios controlados de 1 ano de Osymia, a proporção de pacientes que apresentaram uma ou mais reações adversas relacionadas ao cognitivo foi de 2,1% para Osymia 3,75 mg / 23 mg, 5,0% para Osymia 7,5 mg / 46 mg e 7,6% para Osymia 15 mg / 92 mg, comparado a 1,5% para placebo. Essas reações adversas foram compostas principalmente por relatos de problemas com atenção / concentração, memória e linguagem (encontro de palavras). Esses eventos geralmente começaram nas primeiras 4 semanas de tratamento, tiveram uma duração média de aproximadamente 28 dias ou menos e foram reversíveis após a descontinuação do tratamento; no entanto, pacientes individuais experimentaram eventos posteriormente no tratamento e eventos de maior duração.

Anormalidades laboratoriais

Bicarbonato de soro

Nos ensaios controlados de 1 ano de Osymia, a incidência de reduções persistentes emergentes do tratamento no bicarbonato sérico abaixo da faixa normal (níveis inferiores a 21 mEq / L em 2 visitas consecutivas ou na visita final) foi de 8,8% para Osymia 3,75 mg / 23 mg, 6,4% para Osymia 7,5 mg / 46 mg, e 12,8% para Osymia 15 mg / 92 mg, comparado a 2,1% para o placebo. A incidência de persistente, valores de bicarbonato sérico marcadamente baixos (níveis inferiores a 17 mEq / L em 2 visitas consecutivas ou na visita final) foi de 1,3% para Osymia 3,75 mg / 23 mg, 0,2% para a dose de Osymia 7,5 mg / 46 mg, e 0,7% para a dose de Osymia 15 mg / 92 mg, comparado a 0,1% para o placebo. Geralmente, as reduções nos níveis séricos de bicarbonato foram leves (média de 1-3 mEq / L) e ocorreram no início do tratamento (visita de 4 semanas), no entanto, ocorreram reduções e diminuições graves posteriormente no tratamento.

Potássio sérico

Nos ensaios controlados de 1 ano de Osymia, a incidência de baixos valores séricos persistentes de potássio (menos de 3,5 mEq / L em duas visitas consecutivas ou na visita final) durante o estudo foi de 0,4% para Osymia 3,75 mg / 23 mg, 3,6% para a dose de Osymia 7,5 mg / 46 mg, e 4,9% para Osymia 15 mg / 92 mg, comparado a 1,1% para o placebo. Dos indivíduos que apresentaram potássio sérico baixo persistente, 88% estavam recebendo tratamento com um diurético poupador não potássico.

A incidência de potássio sérico marcadamente baixo (menos de 3 mEq / L, e uma redução do pré-tratamento superior a 0,5 mEq / L) a qualquer momento durante o estudo foi de 0,0% para Osymia 3,75 mg / 23 mg, 0,2% para a dose de Osymia 7,5 mg / 46 mg, e 0,7% para a dose de Osymia 15 mg / 92 mg, comparado a 0,0% para o placebo. Potássio sérico marcadamente baixo persistente (menos de 3 mEq / L, e uma redução do pré-tratamento superior a 0,5 mEq / L em duas visitas consecutivas ou na visita final) ocorreu em 0,0% dos indivíduos que receberam Osymia 3,75 mg / 23 mg, 0,2% recebendo Osymia dose de 7,5 mg / 46 mg, e 0,1% recebendo dose de Osymia 15 mg / 92 mg, comparado a 0,0% que recebeu placebo.

Hipocalemia foi relatada por 0,4% dos indivíduos tratados com Osymia 3,75 mg / 23 mg, 1,4% dos indivíduos tratados com Osymia 7,5 mg / 46 mg e 2,5% dos indivíduos tratados com Osymia 15 mg / 92 mg em comparação com 0,4% dos indivíduos tratados com placebo. “O potássio no sangue diminuiu” foi relatado por 0,4% dos indivíduos tratados com Osymia 3,75 mg / 23 mg, 0,4% dos indivíduos tratados com Osymia 7,5 mg / 46 mg, 1,0% dos indivíduos tratados com Osymia 15 mg / 92 mg e 0,0% dos indivíduos tratados com placebo.

Creatinina sérica

Nos ensaios controlados de 1 ano de Osymia, houve um aumento relacionado à dose desde o início, atingindo o pico entre a Semana 4 e 8, que diminuiu, mas permaneceu elevado, ao longo da linha de base, durante 1 ano de tratamento. A incidência de aumentos na creatinina sérica iguais ou superiores a 0,3 mg / dL a qualquer momento durante o tratamento foi de 2,1% para Osymia 3,75 mg / 23 mg, 7,2% para Osymia 7,5 mg / 46 mg e 8,4% para Osymia 15 mg / 92 mg, comparado a 2,0% para placebo. Aumentos na creatinina sérica iguais ou superiores a 50% acima da linha de base ocorreram em 0,8% dos indivíduos que receberam Osymia 3,75 mg / 23 mg, 2,0% recebendo Osymia 7,5 mg / 46 mg e 2,8% recebendo Osymia 15 mg / 92 mg, em comparação com 0,6% recebendo placebo.

Nefrolitíase

Nos ensaios controlados de 1 ano de Osymia, a incidência de nefrolitíase foi de 0,4% para Osymia 3,75 mg / 23 mg, 0,2% para Osymia 7,5 mg / 46 mg e 1,2% para Osymia 15 mg / 92 mg, em comparação com 0,3% para placebo.

Descontinuação de medicamentos devido a reações adversas

Nos estudos clínicos controlados por placebo de 1 ano, 11,6% de Osymia 3,75 mg / 23 mg, 11,6% de Osymia 7,5 mg / 46 mg, 17,4% de Osymia 15 mg / 92 mg e 8,4% dos pacientes tratados com placebo interromperam o tratamento devido a reações adversas relatadas. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento são mostradas na Tabela 4.

Tabela 4: Reações adversas maiores que ou iguais a 1%, levando à descontinuação do tratamento (ensaios clínicos de 1 ano)

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o uso pós-aprovação de fentermina e topiramato, os componentes da Osymia. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Osymia

Distúrbios psiquiátricos

Ideação suicida, comportamento suicida

Distúrbios oftalmológicos

Glaucoma de fechamento de ângulo agudo

Pressão intra-ocular aumentada

Phentermine

Reações adversas alérgicas

Urticária

Reações adversas cardiovasculares

Elevação da pressão arterial, eventos isquêmicos

Reações adversas do sistema nervoso central

Euforia, Psicose, Tremor

Reações adversas reprodutivas

Mudanças na libido, impotência

Topiramato

Distúrbios dermatológicos

Reações cutâneas bolhosas (incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica), Pemphigus

Distúrbios gastrointestinais

Pancreatite

Distúrbios hepáticos

Insuficiência hepática (incluindo mortes), hepatite

Distúrbios metabólicos

Hiperammonemia

Hipotermia

Distúrbios oftalmológicos

Maculopatia

No caso de uma overdose significativa com Osymia, se a ingestão for recente, o estômago deve ser esvaziado imediatamente por lavagem gástrica ou por indução de emese. Tratamento de suporte adequado deve ser fornecido de acordo com os sinais e sintomas clínicos do paciente.

A sobredosagem aguda de phentermine pode estar associada a inquietação, tremor, hiperreflexia, respiração rápida, confusão, agressividade, alucinações e estados de pânico. Fadiga e depressão geralmente seguem a estimulação central. Os efeitos cardiovasculares incluem arritmia, hipertensão ou hipotensão e colapso circulatório. Os sintomas gastrointestinais incluem náusea, vômito, diarréia e cãibras abdominais. O envenenamento fatal geralmente termina em convulsões e coma. Manifestações de intoxicação crônica com drogas anoréticas incluem dermatoses graves, insônia acentuada, irritabilidade, hiperatividade e alterações de personalidade. Uma manifestação grave de intoxicação crônica é a psicose, geralmente clinicamente indistinguível da esquizofrenia.

O manejo da intoxicação aguda por fentermina é amplamente sintomático e inclui lavagem e sedação com um barbitúrico. A acidificação da urina aumenta a excreção de fentermina. A fentolamina intravenosa foi sugerida para possível hipertensão aguda e grave, se isso complica a superdosagem de fentermina.

A sobredosagem com topiramato resultou em acidose metabólica grave. Outros sinais e sintomas incluem convulsões, sonolência, distúrbio da fala, visão turva, diplopia, comprometimento da orientação, letargia, coordenação anormal, estupor, hipotensão, dor abdominal, agitação, tontura e depressão. As consequências clínicas não foram graves na maioria dos casos, mas foram relatadas mortes após overdoses de medicamentos poli envolvendo quantidades de grama de topiramato. Um paciente que ingeriu uma dose entre 96 e 110 gramas de topiramato foi internado no hospital com coma com duração de 20 a 24 horas, seguido de recuperação total após 3 a 4 dias.

Demonstrou-se que o carvão ativado adsorve o topiramato in vitro. A hemodiálise é um meio eficaz de remover o topiramato do corpo.

As ações típicas das anfetaminas incluem estimulação do sistema nervoso central e elevação da pressão arterial. Taquifilaxia e tolerância foram demonstradas com todos os medicamentos dessa classe nos quais esses fenômenos foram procurados.

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito da Osymia no intervalo QTc foi avaliado em um estudo QT / QTc randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e ativo (400 mg de moxifloxacina) e paralelo de grupo / cruzamento completo. Um total de 54 indivíduos saudáveis foram administrados Osymia 7,5 mg / 46 mg no estado estacionário e depois titulados para Osymia 22,5 mg / 138 mg no estado estacionário. Osymia 22,5 mg / 138 mg [uma dose supra-terapêutica que resulta em uma concentração máxima de fentermina e topiramato (Cmax) de 4 e 3 vezes maior que a de Osymia 7,5 mg / 46 mg, respectivamente] não afetou a repolarização cardíaca, medida pela mudança da linha de base no QTc.

Phentermine

Após administração oral de uma única Osymia 15 mg / 92 mg, a concentração máxima média de fentermina no plasma resultante (Cmax) hora de Cmax (Tmax) área sob a curva de concentração do tempo zero até a última vez com concentração mensurável (AUC0-t) e área sob a curva de concentração do tempo zero ao infinito (AUC0-∞) são 49,1 ng / mL, 6 horas, 1990 ng • h / mL, e 2000 ng • h / mL, respectivamente. Uma refeição rica em gordura não afeta a farmacocinética da fentermina para Osymia 15 mg / 92 mg. A farmacocinética da fentermina é aproximadamente proporcional à dose de Osymia 3,75 mg / 23 mg a fentermina 15 mg / topiramato 100 mg. Após a administração da cápsula combinada de dose fixa de fentermina / topiramato de 15/100 mg para o estado estacionário, as taxas médias de acúmulo de fentermina para a AUC e a Cmax são de aproximadamente 2,5.

Topiramato

Após administração oral de uma única Osymia 15 mg / 92 mg, o topiramato plasmático médio resultante Cmax, Tmax, AUC0-t e AUC0-∞ são 1020 ng / mL, 9 horas, 61600 ng • h / mL e 68000 ng • h / mL, respectivamente. Uma refeição rica em gordura não afeta a farmacocinética do topiramato para Osymia 15 mg / 92 mg. A farmacocinética do topiramato é aproximadamente proporcional à dose de Osymia 3,75 mg / 23 mg a phentermine 15 mg / topiramato 100 mg. Após a administração de fentermina 15 mg / topiramato cápsula combinada de dose fixa de 100 mg para o estado estacionário, as taxas médias de acúmulo de topiramato para AUC e Cmax são de aproximadamente 4,0.

Distribuição

Phentermine

A fentermina está ligada a 17,5% da proteína plasmática. O volume aparente estimado de distribuição de fentermina (Vd / F) é de 348 L através da análise farmacocinética da população.

Topiramato

O topiramato é de 15 a 41% de proteína plasmática ligada ao intervalo de concentração sanguínea de 0,5 a 250 μg / mL. A fração ligada diminuiu à medida que o topiramato sanguíneo aumentou. O topiramato estimado Vc / F (volume do compartimento central) e Vp / F (volume do compartimento periférico) são 50,8 L e 13,1 L, respectivamente, por meio de análise farmacocinética da população.

Metabolismo e excreção

Phentermine

A fentermina possui duas vias metabólicas, a saber, a hidroxilação p no anel aromático e a oxidação N na cadeia lateral alifática. O citocromo P450 (CYP) 3A4 metaboliza principalmente a fentermina, mas não mostra metabolismo extenso. A monoamina oxidase (MAO) -A e MAO-B não metabolizam a fentermina. Setenta a 80% de uma dose existe como fentermina inalterada na urina quando administrada isoladamente. A meia-vida média do terminal de phentermine é de cerca de 20 horas. A depuração oral estimada de fentermina (CL / F) é de 8,79 L / h através da análise farmacocinética da população.

Topiramato

O topiramato não mostra metabolismo extenso. Existem seis metabólitos do topiramato (via hidroxilação, hidrólise e glucuronidação), nenhum dos quais constitui mais de 5% de uma dose administrada. Cerca de 70% de uma dose existe como topiramato inalterado na urina quando administrado isoladamente. A meia-vida média do terminal de topiramato é de cerca de 65 horas. O topiramato estimado CL / F é de 1,17 L / h através da análise farmacocinética da população.