Clozapina Hexal

Esquizofrenia Resistente Ao Tratamento

FAZACLO está indicado no tratamento de doentes graves com esquizofrenia que não responde adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão. Devido aos riscos de neutropenia grave e de convulsões associados à sua utilização, o FAZACLO deve ser utilizado apenas em doentes que não tenham respondido adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão.

A eficácia da clozapina na esquizofrenia resistente ao tratamento foi demonstrada num estudo de 6 semanas, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por actividade, que comparou a clozapina e a clorpromazina em doentes que tinham falhado noutros antipsicóticos.

Redução Do Risco De Comportamento Suicida Recorte Na Esquizofrenia Ou Em Perturbações Esquizoafectivas

FAZACLO encontra-se indicado para reduzir o risco de comportamento suicida recorrente em doentes com esquizofrenia uo perturbações esquizoafectivas que se julga estarem em risco crónico de reexperiências de comportamento suicida, com base na história e no estado clínico recentes. Comportamento suicida refere-se a ações de um modo que o boca em risco de morte.

A eficácia da clozapina na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi demonstrada durante um período de tratamento de dois anos sem ensaio InterSePT™.

Esquizofrenia Resistente Ao Tratamento

Clozapina Hexal está indicado no tratamento de doentes graves com esquizofrenia que não respondem adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão. Devido aos riscos de neutropenia grave e de convulsões associados à sua utilização, Clozapina Hexal só deve ser utilizado em doentes que não tenham respondido adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão.

A eficácia da clozapina na esquizofrenia resistente ao tratamento foi demonstrada num estudo de 6 semanas, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por actividade, que comparou a clozapina e a clorpromazina em doentes que tinham falhado noutros antipsicóticos.

Redução Do Risco De Comportamento Suicida Recorte Na Esquizofrenia Ou Em Perturbações Esquizoafectivas

Clozapina Hexal é utilizado para reduzir o risco de comportamento suicida recorrente em pacientes com esquizofrenia uo transtorno esquizoafetivo, que são consideradas como estando em risco crônico para reexperiencing comportamento suicida, com base nenhuma histórico recentes e estado clínico. Comportamento suicida refere-se a ações de um modo que o boca em risco de morte.

A eficácia da clozapina na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi demonstrada durante um período de tratamento de dois anos sem ensaio InterSePT™.

Testes Laboratórios Necessários Antes Do Início E Durante A Terapeutica

Antes de iniciar o tratamento com FAZACLO, deve obter-se uma Poder de base. A can inicial deve ser de pelo menos 1500/µL para a população geral e de pelo menos 1000/µL para doentes com Neutropenia étnica benigna documentada (BEN). Para continuar o tratamento, a can deve ser monitorizada regularmente.

Instruções De Administração Importantes

Os comprimidos de desintegração por via oral de FAZACLO devem ser imediatamente colocados na boca após remoção do comprimido do blister ou do frasco. O comprimido integrado-se rapidamente após colocação na boca. Os comprimidos podem integrar-se ou ser mastigados. Podem ser engolidos com saliva. Não é necessária água para administração.

Os comprimidos que se desintegram por via oral numa embalagem de blister devem ser colocados no blister até ao momento da utilização. Imediatamente antes da utilização, retire a folha de alumínio do blister e remova cuidadosamente o comprimido que se desintegra por via oral. Não obstante os comprimidos através da folha, porque isto pode danificar o comprimido.

Informações Relativas Aos Dados

A dose inicial é de 12, 5 mg uma vez por dia ou duas vezes por dia. Uma dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, para se atingir uma dose alvo de 300 mg 450 mg por dia (administrada dividida em doses) até ao final de 2 semanas. Subsequentemente, uma dose pode ser acumulada uma vez por semana ou duas vezes por semana, em incrementos até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Para minimizar o risco de hipotensão ortostática, bradicardia e suspeita, é necessário utilizar esta dose inicial baixa, o sistema de titulação gradual e dosagens divisórias.

FAZACLO pode ser tomado com ou sem alimentos.

Tratamento De Manutenção

De um modo geral, os doentes que responderam ao fazer devem continuar o tratamento de manutenção com a sua dose eficaz para além do episódio agudo.

Interrupção Do Tratamento

Método de tratamento a continuação do tratamento vai variar dependendo da última vez pode ser doente:

• Ver Tabelas 2 ou 3 para monitorização adequada da POSSÍVEL com base nenhum nível de neutropenia se for necessária uma interrupção abrupta fazer tratamento devido a neutropenia moderada a grave.
• Reduzir gradualmente a dose ao longo de um período de 1 a 2 semanas se passa a interrupção do tratamento com FAZACLO e não houver evidencia de neutropenia moderada a grave.
• Para a interrupção abrupta da clozapina por uma razão não relacionada com uma neutropenia, recomenda-se a continuação da monitorização da PODE existente para os doentes da população em geral até a sua pode ser ≥ 1500/µL e para os doentes com BEN até a sua pode ser ≥ 1000/µL uo superior ao seu valor inicial.
• É necessária monitorização adicional da CAN para qualquer dúvida que comunique o estudo de febre (temperatura de 38, 5°C ou 101, 3°F, ou superior) durante as 2 semanas após a interrupção.
• Monitorizar cuidadosamente todos os doentes para a recorrência dos sintomas psicóticos e sintomas relacionados com a exacerbação colinérgica, tais como sudação profusa, dores de cabeça, náuseas, vómitos e diarreia.

Reinício Do Tratamento

Ao reiniciar o FAZACLO em dentes que interromperam o tratamento com FAZACLO (isto é, 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie com 12, 5 mg uma vez por dia ou duas vezes por dia. Isto é necessário para minimizar o risco de hipotensão, bradicardia e sincope. Se essa dose for bem tolerada, a dose pode ser acumulada para uma dose terapeutica anterior mais rapidamente do que o recomendado para o tratamento inicial.

Ajustes posológicos com a utilização concomitante de CYP1A2, CYP2D6, inibidores da CYP3A4 ou CYP1A2, indutores da CYP3A4

Os ajustes de Dose podem ser necessários em pacientes com uso concomitante de: fortes inibidores fazer CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina uo enoxacina), moderado uo fraco CYP1A2 inibidores (por exemplo, contraceptivos orais, ou cafeína), CYP2D6 uo inibidores da CYP3A4 (por exemplo, cimetidina, escitalopram, a eritromicina, a paroxetina, a bupropiona, fluoxetina, quinidina, a duloxetina, terbinafina, ou sertralina), indutores fazer CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, erva de São João, e rifampicina), uo CYP1A2 indutores (por exemplo, o fumo do tabaco) (Tabela 1).

Tabela 1: justificação da Dose em dias a tomar medicação concomitante

Insuficiência Renal ou hepática ou metabolizadores fracos do CYP2D6

Pode ser necessário reduzir a dose de FAZACLO em doentes com incapacidade renal ou hepática significativa ou em metabolizadores fracos do CYP2D6.

Testes Laboratórios Necessários Antes Do Início E Durante A Terapeutica

Antes de iniciar o tratamento com Clozapina Hexal, deve obter-se uma poda basal. A can inicial deve ser de pelo menos 1500/µL para a população geral e de pelo menos 1000/µL para doentes com Neutropenia étnica benigna documentada (BEN). Para continuar o tratamento, a can deve ser monitorizada regularmente.

Instruções De Administração Importantes

Os comprimidos de desintegração por via oral de Clozapina devem ser imediatamente colocados na boca após remoção do comprimido do blister ou do frasco. O comprimido integrado-se rapidamente após colocação na boca. Os comprimidos podem integrar-se ou ser mastigados. Podem ser engolidos com saliva. Não é necessária água para administração.

Os comprimidos que se desintegram por via oral numa embalagem de blister devem ser colocados no blister até ao momento da utilização. Imediatamente antes da utilização, retire a folha de alumínio do blister e remova cuidadosamente o comprimido que se desintegra por via oral. Não obstante os comprimidos através da folha, porque isto pode danificar o comprimido.

Informações Relativas Aos Dados

A dose inicial é de 12, 5 mg uma vez por dia ou duas vezes por dia. Uma dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, para se atingir uma dose alvo de 300 mg 450 mg por dia (administrada dividida em doses) até ao final de 2 semanas. Subsequentemente, uma dose pode ser acumulada uma vez por semana ou duas vezes por semana, em incrementos até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Para minimizar o risco de hipotensão ortostática, bradicardia e suspeita, é necessário utilizar esta dose inicial baixa, o sistema de titulação gradual e dosagens divisórias.

Clozapina Hexal pode ser tomado com ou sem alimentos.

Tratamento De Manutenção

De um modo geral, os doentes que responderam ao Clozapina Hexal devem continuar o tratamento de manutenção com a sua dose efectiva para além do episódio agudo.

Interrupção Do Tratamento

Método de tratamento a continuação do tratamento vai variar dependendo da última vez pode ser doente:

• Ver Tabelas 2 ou 3 para monitorização adequada da POSSÍVEL com base nenhum nível de neutropenia se for necessária uma interrupção abrupta fazer tratamento devido a neutropenia moderada a grave.
• Reduzir a dose gradualmente ao longo de um período de 1 a 2 semanas se estiver planeada uma interrupção fazer tratamento com Clozapina Hexal e não houver evidência de neutropenia moderada a grave.
• Para a interrupção abrupta da clozapina por uma razão não relacionada com uma neutropenia, recomenda-se a continuação da monitorização da PODE existente para os doentes da população em geral até a sua pode ser ≥ 1500/µL e para os doentes com BEN até a sua pode ser ≥ 1000/µL uo superior ao seu valor inicial.
• É necessária monitorização adicional da CAN para qualquer dúvida que comunique o estudo de febre (temperatura de 38, 5°C ou 101, 3°F, ou superior) durante as 2 semanas após a interrupção.
• Monitorizar cuidadosamente todos os doentes para a recorrência dos sintomas psicóticos e sintomas relacionados com a exacerbação colinérgica, tais como sudação profusa, dores de cabeça, náuseas, vómitos e diarreia.

Reinício Do Tratamento

Ao reiniciar Clozapina Hexal em dentes que interromperam Clozapina Hexal (ou seja, 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie com 12, 5 mg uma vez por dia ou duas vezes por dia. Isto é necessário para minimizar o risco de hipotensão, bradicardia e sincope. Se essa dose for bem tolerada, a dose pode ser acumulada para uma dose terapeutica anterior mais rapidamente do que o recomendado para o tratamento inicial.

Ajustes posológicos com a utilização concomitante de CYP1A2, CYP2D6, inibidores da CYP3A4 ou CYP1A2, indutores da CYP3A4

Os ajustes de Dose podem ser necessários em pacientes com uso concomitante de: fortes inibidores fazer CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina uo enoxacina), moderado uo fraco CYP1A2 inibidores (por exemplo, contraceptivos orais, ou cafeína), CYP2D6 uo inibidores da CYP3A4 (por exemplo, cimetidina, escitalopram, a eritromicina, a paroxetina, a bupropiona, fluoxetina, quinidina, a duloxetina, terbinafina, ou sertralina), indutores fazer CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, erva de São João, e rifampicina), uo CYP1A2 indutores (por exemplo, o fumo do tabaco) (Tabela 1).

Tabela 1: justificação da Dose em dias a tomar medicação concomitante

Insuficiência Renal ou hepática ou metabolizadores fracos do CYP2D6

Pode ser necessário reduzir a dose de Clozapina Hexal em doentes com dificuldade renal ou hepática significativa ou em metabolizadores fracos do CYP2D6.

Hipersensibilidade

FAZACLO está contra-indicado em doentes com antecedentes de hipersensibilidad grave à clozapina (p. ex., fotossensibilidade, vasculite, eritema multiforme ou sondrome de Stevens-Johnson) ou qualquer outro componente do FAZACLO.

Hipersensibilidade

Clozapina Hexal está contra-indicado em doentes com história de hipersensibilidad grave à clozapina (por ex., fotossensibilidade, vasculite, eritema multiforme ou sondrome de Stevens-Johnson) ou a qualquer outro componente de Clozapina Hexal.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Neutropenia Grave

Fundo

FAZACLO pode provocar neutropenia (uma contagem absoluta baixa de neutrófilos [pode]), definida como uma redução abaixo dos níveis normais de neutrófilos sanguíneos pré-tratamento. A can está geralmente disponível como um componente do hemograma completo (CBC), incluindo diferentemente, e é mais relevante para a neutropenia induzida pelo farmaco do que a contágio de glóbulos brancos. O ANC pode tambémser cálculo utilizando a seguinte fórmula:: O CPN é igual ao número total de leucócitos multiplicado pela percentagem total de neutrófilos obtidos a partir do diferencial (grupos de neutrófilos "segs" mais grupos de neutrófilos)”). Outros granulócitos (basófilos e eosinófilos) contribuem de forma mínima para a neutropenia e a sua média não é necessária. Neutropenia pode ser ligeira, moderada ou grave (ver Tabelas 2 e 3). Para melhorar e padronizar a composição, "neutropenia grave" substitui os termos anteriores leucopenia grave, granulocitopenia grave, ou agranulocitose.

Uma neutropenia grave pode ser inferior a ( < ) 500 / µL, numa pequena percentagem de doenças a tomar fazer e está associada a um aumento do risco de infecções graves e potencialmente fatais. O risco de neutropenia apooce maior durante as primeiras 18 semanas de tratamento e depois diminui. O mecanismo pelo qual fazaclo provoca neutropenia é descartável e não perde uma dose.

Apresentam-se a seguir dois algoritmos de gestão distintos, o primeiro para os doentes da população em geral e o segundo para os doentes identificados como tendo neutropenia de base.

Tratamento e Monitorização do fazer na população em geral de doentes (Ver Tabela 2))

Obter um HEMOGRAMA completo, incluindo o valor do ANC, antes de iniciar o tratamento com FAZACLO para assegurar a presença de uma contagem normal inicial de neutrófilos (igual uo superior a 1500 / µL) e permitir comparações posteriores. Os dentes da população em geral com podem igual ou superior a ( ≥ ) 1500 / µL são considerados dentro do intervalo normal (quadro 2) e são elegíveis para iniciar o tratamento. É necessária monitorização semanal do poder para todos os dias durante os primeiros 6 meses de tratamento. Se a pode de um doente permanente igual ou superior a 1500 / µL durante os primeiros 6 meses de tratamento, a frequência de monitorização pode ser reduzida para cada duas semanas durante os 6 meses seguintes. Se a CAN se mantiver igual ou superior a 1500 / µL durante os segundo 6 meses de tratamento contínuo, a frequência de monitorização da CAN pode ser reduzida para uma vez de 4 em 4 semanas a partir daí

Tabela 2: recomendações para o tratamento com FAZACLO com base na monitorização da contagem absoluta de neutrófilos (CAN) para a população em geral de doentes

Tratamento e monitorização de fazer em dias com Neutropenia étnica benigna (Ver Tabela 3).)

Uma neutropenia benigna étnica (BEN) é uma condição observada em certos grupos étnicos cujos valores médios da POSSÍVEL são inferiores aos valores laboratoriais "padrão" para os neutrófilos. É mais comumente observado em indivíduos de descendência africana( prevalência aproximada de 25-50%), alguns grupos étnicos do Oriente Médio, e em outros grupos étnicos não-caucasianos com pelé mais escura. O BEN é mais comum nos homens. Os factores com Ben têmum número normal de células estaminais hematopoiéticas e matura mielóide, são saudáveis e não sofrem de infecções repetidas uo sepulturas. Não está em maior risco de desenvolver neutropenia induzida pelo FAZACLO. Pode ser necessária uma avaliação adicional para determinar se a neutropenia de base é devida ao BEN. Considerar a consulta hematológica antes de iniciar ou durante o tratamento com FAZACLO, conforme necessário

Os doentes com BEN necessitam de um algoritmo ANC diferente para a gestão do FAZACLO devida aos seus níveis basais de ANC mais baixos. A tabela 3 fornece orientações para a gestão do tratamento com FAZACO e monitorização da CAN em dentes com BEN.

Tabela 3: Doentes com Neutropenia benigna étnica (BEN), recomendações para o tratamento com FAZACLO com base na monitorização da contagem absoluta de neutrófilos (can)

Orientações gerais para o tratamento de todos os doentes com febre ou Neutropenia

• Sobre: interfere o FAZACLO como medida de precaução em qualquer circunstância que desenvolve febre, definida como uma temperatura igual ou superior a 38,5°C [101,3°F], e obter um nível ANC. A febre é frequentemente o primeiro sinal de infecção neutropénica.
• ANC inferior a 1000 / µL: se ocorrer febre em qualquer doente com ANC inferior a 1000/µL, iniciar o trabalho e o tratamento adequados para a infecção e consultar os quadros 2 ou 3 para tratamento.
• Considere a consulta de Hematologia.
• Versao Sondrome Maligna Dos Neurolépticos (SMN) e febre sob CAMPANHAS E PRECAUÇÕES e instruções para os dentes, sob INFORMAÇÃO PARA O DOENTE).

A Reinstalação pode ser inferior a 500 / µL (Neutropenia grave)

Para alguns doentes com neutropenia grave relacionada com o FAZACLO, o risco de doença psiquiátrica grave resultante da interrupção fazer tratamento com FAZACLO pode ser maior do que o risco de nova administração (por exemplo, doentes com esquizofrenia grave que não têm outras opções de tratamento para além do FAZACLO). Uma consulta de Hematologia pode ser útil para decidir a repetição de um paciente. De um modo geral, no entanto, não reveja dentes que desvolvam neutropenia grave com FAZACLO ou com um medicamento clozapina.

Se um paciente vai ser rechallenged, o clínico deve considerar limiares previstos nas Tabelas 2 e 3, o médico fazer o paciente psiquiátrico e da história, uma discussão com o paciente e seu cuidador sobre os dos dos benefícios e riscos de FAZACLO rechallenge, e a gravidade e características não neutropénicos episódio.

Utilizar FAZACLO com outros medicamentos associados à Neutropenia

Não é claro se o uso concomitante de outros fármacos que se sabe causarem neutropenia aumenta o risco ou a gravidade da neutropenia induzida pelo FAZACLO. Não existe uma razão científica forte para evitar o tratamento com fazer em simultâneo tratados com estes medicamentos. Se o FAZACLO par utilizado em simultâneo com um agente conhecido por provocar uma neutropenia (por exemplo, alguns agentes quimioterapêuticos), considere uma monitorização dos doentes mais próxima do que como orientações de tratamento fornecidas nos quadros 2 e 3. Consulta o oncologista tratador em doentes a receber quimioterápia concomitante.

Clozapina Rems

FAZACLO só está disponível através de um programa retrito sob um REMS chamado Programa Rems clozapina devida ao risco de neutropenia grave.

Os requisitos notáveis do programa Rems clozapina incluem::

• Os profissionais de saúde que prescrevem fazer devem ser certificados com o programa, inscrevendo-se e completando o treinamento.
• Os dias que recebem o FAZACLO devem ser incluídos no programa e cumprir os requisitos de teste e monitorização da ANC.
• Como farmácias que dispensam o FAZACLO devem ser certificadas com o programa, inscrevendo-se e completando o treinamento e devem apenas dispensar os pacientes que são elegíveis para receber o FAZACLO.

Outras informações estão disponíveis em: www.clozapinerems.com or 1-844-267-8678.

Hipotisão Ortostática, Bradicardia E Sincope

Durante o tratamento com clozapina ocorreram hipotenso, bradicardia, sincope e paragem cardíaca. O risco é mais elevado durante o período inicial de titulação, particularmente com um aumento da dose. Estas reacções podem ocorrer com uma dose de primeira, em doses tão baixas como 12, 5 mg. Estas reacções podem ser fatais. A língua é consistente com bradicardia reflexiva média neuralmente (NMRB).

O tratamento deve ser administrado com uma dose máxima de 12.5 mg uma vez por dia ou duas vezes por dia. Uma dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, até uma dose alvo de 300 mg 450 mg por dia (administrada em doses divididas), no final de 2 semanas. Subsequentemente, a dose pode ser aumentada semanalmente ou duas labirintos por semana, com aumentos até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Utilizar uma titulação cautelosa e um sistema posológico dividido para minimizar o risco de reais cardiovasculares graves. Considerar a redução da dose se ocorrer hipotensão. Ao reinício os doentes que viveram até um breve intervalo entre o tempo fora do FAZACLO (i.e., 2 dias ou mais desde a última dose), reinício o tratamento aos 12.5 mg uma vez por dia ou duas vezes por dia

Utilizar o FAZACLO com precaução em doentes com doença cardiovascular (história de enfarte fazer miocárdio uo isquémia, insuficiência cardíaca uo anomalias da condução), doença cerebrovascular e condições que predisponham os doentes uma hipotensão (por exemplo, uso concomitante de antihipertensores, desidratação e hipovolemia).

Convulsao

Estima-se que uma convulsão ocorra em associação com a utilização da clozapina com uma incidência cumulativa de cerca de 5% ao ano, com base na ocorrência de uma uo mais crises em 61 de 1743 doentes expostos à clozapina durante os seus testes clínicos antes da comercialização no mercado interno (ou seja, uma taxa bruta de 3, 5%). O risco de convulsões está relacionado com a dose de uma. Iniciar o tratamento com uma dose baixa (12, 5 mg), título lentamente e utilizar doses divididas.

Tome precaução ao administrar FAZACLO uma doentes com história de convulsões uo outros factores de risco predisponentes para convulsões (por exemplo, traumatismo craniano uo outra patologia fazer SNC, utilização de medicamentos que diminuam o limiar das convulsões uo abuso de álcool). Devido ao risco substancial de convulsões associado ao uso do FAZACLO, os doentes devem ser avisados sobre qualquer actividade em que uma perda súbita de consciência possa causar um risco grave para si próprios uo para outros (por exemplo, conduzir um automóvel, utilizar máquinas complexas, nadar, escalar).

Miocardite E Cardiomiopatia

Ocorreu miocardite e cardiomiopatia com a utilização de clozapina. Estas reacções podem ser fatais. Inter rompa o FAZACLO e obtenha uma avaliação cardíaca sob suspeita de miocardite ou cardiomiopatia. Geralmente, os doentes com antecedentes de miocardite ou cardiomiopatia associada à clozapina não devem ser recentemente tratados com FAZACLO. No entanto, se o benefício de fazer tratamento com FAZACLO for considerado superior aos potenciais riscos de miocardite recorrente uo cardiomiopatia, o médico pode considerar a necessidade de reiniciar o tratamento com FAZACLO em consulta com um cardiologista, após uma avaliação cardíaca completa, endereço de e sob estreita monitorização

Considere a possibilidade de miocardite uo cardiomiopatia em pacientes recebendo FAZACLO que se apresentam com dor no peito, dispnéia, taquicardia persistente em repouso, taquicardia, febre, gripe-como sintomas, hipotensão, outros sinais uo sintomas de insuficiência cardíaca, ou eletrocardiográfica resultados (baixas tensões, ST-T anormalidades, arritmias, eixo direito desvio e má progressão da onda R). Miocardite apresenta - se com maior frequencia nos dois primeiros meses de tratamento com clozapina. Os sintomas de cardiomiopatia ocorrem geralmente mais tarde do que uma miocardite associada à clozapina e geralmente após 8 semanas de tratamento. Contudo, pode ocorrer miocardite e cardiomiopatia em qualquer período durante o tratamento com FAZACLO. É comum que sintomas de tipo gripal não específicos como mal-estar, mialgia, dor pleurítica no peito e febres de baixo grau precedam sinais mais mais mais evidentes de insuficiência cardíaca. Os resultados técnicos incluem troponina elevada I ou T, creatina elevada cinase-MB, eosinofilia periférica e Proteina C-reactiva elevada (CRP).). O roentgenograma torácico pode demonstrar aumento da silhueta Cardíaca e a imagiologia cardíaca (ecocardiograma, estudos de radionucleótidos uo cateterização cardíaca) pode revelar evidência de disfunção ventricular esquerda

Aumento Da Mortalidade Em Dias Ido Com Psicose Relacionada Com Demência

Pessoas com psicose relacionada com demência tratados comármacos antipsicóticos apresentam um risco aumentado de morte. Como análises de 17 de ensaios controlados com placebo (duração modal de 10 semanas), em grande parte em doentes a tomar medicamentos antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em doentes tratados com fármacos entre 1 e 2 anos de idade.6 a 1.7 dias o risco de morte em doentes tratados com placebo. No decurso de um ensino técnico controlado de 10 semanas, a taxa de morte em dias tratados com finais foi de cerca de 4.5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2.6% Sem grupo placebo. Embora as causas de morte fossem variadas, a maioria das mortes aparentava ser cardiovascular (e.g. os agentes com segurança cardíaca, morte súbita) ou infecciosos (e.g., pneumonia) na natureza. Estudos observacionais sugerem que, semelhantes aos antipsicóticos atípicos, o tratamento com drogas antipsicóticas convencionais pode aumentar a mortalidade nesta população. A extensão em que os resultados de aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao fármaco antipsicótico, por oposição a algumas características dos doentes, não é clara. FAZACLO não está aprovado para o tratamento de doenças com psicose relacionada com demência

Eosinofilia

Uma eosinofilia, definida como uma contágio sanguínea de eosinófilos superior a 700/µL, ocorreu com o tratamento com clozapina. Em ensaios clínicos, aproximadamente 1% dos agentes envolvidos em eosinofilia. A eosinofilia relacionada com a clozapina ocorre geralmente durante o primeiro mês de tratamento. Em alguns pacientes, tem sido associada com miocardite, pancreatite, hepatite, colite e nefrite. Este envolvimento de órgãos pode ser consistente com uma reacção medicamentosa com eosinofilia e síndrome dos sintomas sistémicos (o VESTIDO), também conhecido como síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos (DIHS).

Se se desenvolver eosinofilia durante o tratamento com FAZACLO, avalie imediatamente se existem sinais e sintomas de reacções sistémicas, tais como erupção cutânea uo outros sintomas alérgicos, miocardite uo outra doença específica de um órgão associada à eosinofilia. Se se suspeitar de doença sistémica relacionada com a clozapina, deve interromper-se imediatamente o tratamento com FAZACLO.

Se for identificada uma causa de eosinofilia não relacionada com a clozapina (por exemplo, asma, alergias, doença vascular fazer colagénio, infecções parasitárias e neoplasmas específicos), tratar a causa subjacente e continuar o tratamento com FAZACLO.

A eosinofilia relacionada com a clozapina tambémcorreu na ausência de envolvimento de órgãos e poder resolver sem intervenção. Existem notificaçõesde recallenge bem sucedida após interrupção da clozapina, sem recomendação de eosinofilia. Na ausência de envolvimento de órgãos, continue o FAZACLO sob monitoração cuidado. Se a contagem total de eosinófilos continuar a aumentar ao longo de várias semanas na ausência de doença sistémica, uma decisão de interromper a terapêutica com FAZACLO e voltar a administrar após a diminuição da contagem de eosinófilos deve basear-se na avaliação clínica global, em consulta com um internista uo hematologista

Prolongamento do intervalo QT

O prolongamento QT, Torsades de Pointes e outras arritmias ventriculares potencialmente fatais, paragem cardíaca e morte súbita ocorreram com o tratamento com clozapina. Ao prescrever FAZACLO, deve considerar-se a presença de factores de risco adicionais para o prolongamento do intervalo QT e reacções cardiovasculares graves. Condições que aumentam a esses riscos incluem o seguinte: a história de prolongamento fazer QT, síndrome fazer QT longo, história familiar de síndrome fazer QT longo uo morte cardíaca súbita, significativo arritmia cardíaca, recentes de infarto fazer miocárdio, insuficiência cardíaca descompensada, o tratamento com outros medicamentos que causam prolongamento fazer QT, o tratamento com medicamentos que inibem o metabolismo da FAZACLO, e anormalidades eletrolíticas

Antes de iniciar o tratamento com FAZACLO, realize um exame físico cuidado, histórico médico e histórico de medicina concomitante. Considere a obtenção de um ECG de base e de um painel de química do soro. Anomalias elétricas corretas. Suspender o tratamento com FAZACLO se o intervalo QTc exceder 500 mseg. Se os doentes apresentarem sintomas consistem com indutores de torsades de Pointes uo outras áreas (por exemplo, sincope, a pré-sincope, tonturas uo palpitações), obter uma avaliação cardíaca e interromper o tratamento com FAZACLO.

Tome precaução na administração concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT ou inibam o metabolismo do FAZACLO. Os cálmacos que causam o prolongamento do intervalo QT incluem: antipsicóticos específicos (e.g.(ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), uma antibióticos específicos (e.g., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de classe 1A (E.g. antiarrítmos de classe III (e.g., amiodarona, sotalol) e outros (e.g., pentamidina, acetato de levometadilo, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetrom, probucol uo tacrolimus). O FAZACLO é principalmente metabolizado pelas isoenzimas 1A2, 2D6 e 3A4 do CYP. O tratamento concomitante com inibidores estas enzimas podem aumentar a concentração de FAZACLO

Hipocaliemia e hipomagnesemia aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT. Hipocaliemia pode resultar de terapia diurética, diarréia, e outras causas. Tome precaução no tratamento de doenças em risco de perturbação electrítica significativa, particularmente hipocaliemia. Obter medidas basais dos níveis sírios de potássio e magnésio e monitorar periodicamente os elétricos. Corrigir anomalias eléctricas antes de iniciar o tratamento com o FAZACLO.

Alterações Metabólicas

Os medicamentos antipsicóticos específicos, incluindo o FAZACLO, têm sido associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular e cerebrovascular. Estas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e aumento de peso corporal. Embora, como drogas antipsicóticas atípicas podem produzir algumas alterações metabólicas, dada droga da classe tem o seu próprio perfil de risco específico.

Hiperglicemia e Diabetes Mellitus

Tem sido notificada hiperglicemia, em alguns casos extremos e associada a cetoacidose uo coma hiperosmolar uo morte, em dias tratados com antipsicóticos cíclicos, incluindo FAZACO. Uma avaliação da relação entre a utilização antipsicótica atípica e anomalias da glicose é complicada pela possibilidade de um aumento do risco inicial de diabetes mellitus em doentes com esquizofrenia e pelo aumento da incidência de diabetes mellitus na população em geral. Dadas estas considerações, a relação entre a utilização antipsicótica química e as reacções adversas relacionadas com hiperlicemia não é completamente compreendida. Contudo, estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de reacções adversas emergentes fazer tratamento e relacionadas com hiperglicemia em doentes tratados com antipsicóticos atípicos. Não estão disponíveis estimativas precisas do risco de reacções adversas relacionadas com hiperglicemia em doentes tratados com antipsicóticos atípicos

Os doentes com um diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que iniciam o tratamento com FAZACLO devem ser monitorizados regularmente quanto ao agravamento do controlo da glucose. Doentes com factores de risco para diabetes mellitus (e.g., obesidade, antecedentes familiares de diabetes) que estão a iniciar o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a análises de glicose nenhum sangue em jejum no início fazer o tratamento e periodicamente durante o tratamento. Qualquer dúvida tratado com antipsicóticos deve ser monitorado relativamente a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza. Os dentes que desvolvam sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos físicos devem ser submetidos a testes de glicose nenhum sangue em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia resolveu-se quando o antipsicótico atípico foi descontinuado, no entanto, alguns doentes necessitaram de continuação de fazer tratamento anti-diabético apesar da interrupção fazer fármaco suspeito

Numa análise de dados agrupados de 8 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, as alterações médias na concentração de glicose em jejum nos grupos clozapina e clorpromazina foram de 11 mg/dL e 4 mg/dL, respectivamente. Uma proporção mais elevada do grupo da clozapina demonstrou aumentos categóricos desde o início nas concentrações de glicose em jejum, em comparação com o grupo da clorpromazina (Tabela 4). Dose de clozapina foram de 100-900 mg por dia (dose modal média: 512 mg por dia)). Dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia (dose modal média: 1029 mg por dia). A duração média da exposição foi de 42 dias para a clozapina e clorpromazina

Tabela 4: alterações categóricas nos niveis de Glucose em jejum em Estudos em índios adultos com esquizofrenia

Dislipidemia

Ocorrem alterações lipídicas indesejáveis em dias tratados com antipsicóticos cíclicos, incluindo fazer. Recomenda-se a monitorização clínica, incluindo avaliações dos indicadores de base e de acompanhamento periódico em doentes a utilizar fazer.

Numa análise de dados agrupados de 10 Estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos sem colesterol total sérico. Não foram recolhos dados sobre o colesterol LDL e HDL. O aumento médio do colesterol total foi de 13 mg / dL no grupo da clozapina e de 15 mg / dL no grupo da clorpromazina. Numa análise de dados agrupados de 2 Estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos dos triglicerídeos séricos em jejum. O aumento médio dos triglicerídeos em jejum foi de 71 mg / dL (54%) no grupo da clozapina e de 39 mg/dL (35%) no grupo da clorpromazina (Quadro 5).). Além disso, o tratamento com clozapina foi associado a números categóricos no colesterol total sérico e triglicéridos, tal como illustrado no quadro 6. A proporção de diferenças categorias no colesterol total ou triglicéridos em jejum aumentou com a duração da exposição. A duração média da exposição à clozapina e clorpromazina foi de 45 dias e 38 dias, respectivamente. O intervalo de dose da clozapina foi de 100 mg a 900 mg por dia, a dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia

Tabela 5: alterações médicas na concentração de colesterol Total e triglicéridos em Estudos adultos com esquizofrenia

Tabela 6: alterações categóricas nas concentrações lipídicas em Estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia

peso

Ocorreu aumento de peso com a utilização de antipsicóticos, incluindo o FAZACLO. Controle o peso durante o tratamento com FAZACLO. A tabela 7 resume os dados sobre o aumento de peso pela duração da exposição combinada de 11 estudos com clozapina e comparadores activos. A duração média da exposição foi de 609, 728 e 42 dias no grupo da clozapina, olanzapina e clorpromazina, respeitosamente.

Quadro 7: Alteração média do peso corporal (kg) pela duração da exposição em doentes adultos com esquizofrenia

A tabela 8 resume os dados agrupados de 11 estudos em

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Neutropenia Grave

Fundo

Clozapina Hexal pode causar neutropenia (uma baixa contagem absoluta de neutrófilos [pode]), definida como uma redução abaixo dos níveis normais de neutrófilos sanguíneos pré-tratamento. A can está geralmente disponível como um componente do hemograma completo (CBC), incluindo diferentemente, e é mais relevante para a neutropenia induzida pelo farmaco do que a contágio de glóbulos brancos. O ANC pode tambémser cálculo utilizando a seguinte fórmula:: O CPN é igual ao número total de leucócitos multiplicado pela percentagem total de neutrófilos obtidos a partir do diferencial (grupos de neutrófilos "segs" mais grupos de neutrófilos)”). Outros granulócitos (basófilos e eosinófilos) contribuem de forma mínima para a neutropenia e a sua média não é necessária. Neutropenia pode ser ligeira, moderada ou grave (ver Tabelas 2 e 3). Para melhorar e padronizar a composição, "neutropenia grave" substitui os termos anteriores leucopenia grave, granulocitopenia grave, ou agranulocitose.

Pode ser inferior a ( < ) 500 / µL, numa pequena percentagem de dentes a tomar Clozapina Hexal e está associada a um aumento do risco de infecções graves e potencialmente fatais. O risco de neutropenia apooce maior durante as primeiras 18 semanas de tratamento e depois diminui. O mecanismo pelo qual Clozapina Hexal provoca neutropenia é retirado e não é dependente da dose.

Apresentam-se a seguir dois algoritmos de gestão distintos, o primeiro para os doentes da população em geral e o segundo para os doentes identificados como tendo neutropenia de base.

Tratamento e monitorização De Clozapina Hexal na população geral de doentes (Ver Tabela 2))

Obter um HEMOGRAMA completo, incluindo o valor do ANC, antes de iniciar o tratamento com Clozapina Hexal, para assegurar a presença de uma contagem normal inicial de neutrófilos (igual uo superior a 1500 / µL) e permitir comparações posteriores. Os dentes da população em geral com podem igual ou superior a ( ≥ ) 1500 / µL são considerados dentro do intervalo normal (quadro 2) e são elegíveis para iniciar o tratamento. É necessária monitorização semanal do poder para todos os dias durante os primeiros 6 meses de tratamento. Se a pode de um doente permanente igual ou superior a 1500 / µL durante os primeiros 6 meses de tratamento, a frequência de monitorização pode ser reduzida para cada duas semanas durante os 6 meses seguintes. Se a CAN se mantiver igual ou superior a 1500 / µL durante os segundo 6 meses de tratamento contínuo, a frequência de monitorização da CAN pode ser reduzida para uma vez de 4 em 4 semanas a partir daí

Tabela 2: recomendações para o tratamento com Clozapina Hexal, com base na monitorização da contagem absoluta de neutrófilos (CAN) para a população geral de doentes

Tratamento e monitorização De Clozapina Hexal em doentes com Neutropenia étnica benigna (Ver Tabela 3).)

Uma neutropenia benigna étnica (BEN) é uma condição observada em certos grupos étnicos cujos valores médios da POSSÍVEL são inferiores aos valores laboratoriais "padrão" para os neutrófilos. É mais comumente observado em indivíduos de descendência africana( prevalência aproximada de 25-50%), alguns grupos étnicos do Oriente Médio, e em outros grupos étnicos não-caucasianos com pelé mais escura. O BEN é mais comum nos homens. Os factores com Ben têmum número normal de células estaminais hematopoiéticas e matura mielóide, são saudáveis e não sofrem de infecções repetidas uo sepulturas. Não está em maior risco de desenvolver neutropenia induzida por Clozapina Hexal. Pode ser necessária uma avaliação adicional para determinar se a neutropenia de base é devida ao BEN. Considerar a consulta hematológica antes de iniciar ou durante o tratamento com Clozapina Hexal, conforme necessário

Os doentes com BEN necessitam de um algoritmo ANC diferente para a gestão de Clozapina Hexal devido aos seus níveis basais de ANC mais baixos. O quadro 3 fornece orientações para a gestão do tratamento com Clozapina Hexal e monitorização da CAN em dentes com BEN.

Tabela 3: Doentes com Neutropenia benigna étnica (BEN), recomendações de tratamento com Clozapina Hexal com base na monitorização da contagem absoluta de neutrófilos (can)

Orientações gerais para o tratamento de todos os doentes com febre ou Neutropenia

• Febre: interromper Clozapina Hexal como medida de precaução em qualquer doente que desenvolva febre, definida como uma temperatura igual uo superior a 38,5°C [101,3°F], e obter um nível de CPN. A febre é frequentemente o primeiro sinal de infecção neutropénica.
• ANC inferior a 1000 / µL: se ocorrer febre em qualquer doente com ANC inferior a 1000/µL, iniciar o trabalho e o tratamento adequados para a infecção e consultar os quadros 2 ou 3 para tratamento.
• Considere a consulta de Hematologia.
• Versao Sondrome Maligna Dos Neurolépticos (SMN) e febre sob CAMPANHAS E PRECAUÇÕES e instruções para os dentes, sob INFORMAÇÃO PARA O DOENTE).

A Reinstalação pode ser inferior a 500 / µL (Neutropenia grave)

Para alguns doentes que experimentam uma neutropenia grave relacionada com Clozapina Hexal, o risco de doença psiquiátrica grave resultante da interrupção fazer tratamento com Clozapina Hexal pode ser superior ao risco de recallenge (por exemplo, doentes com doença esquizofrénica sepulturas que não têm outras opções de tratamento para além de Clozapina Hexal). Uma consulta de Hematologia pode ser útil para decidir a repetição de um paciente. De um modo geral, no entanto, não volta a administrar os dentes que desvolvam neutropenia grave com Clozapina Hexal ou com um produto da clozapina.

Se um paciente vai ser rechallenged, o clínico deve considerar limiares previstos nas Tabelas 2 e 3, o médico fazer o paciente psiquiátrico e da história, uma discussão com o paciente e seu cuidador sobre os dos dos benefícios e riscos da Clozapina Hexal rechallenge, e a gravidade e características não neutropénicos episódio.

Utilizar Clozapina Hexal com outros cármacos associados à Neutropenia

Não é claro se o uso concomitante de outros fármacos que se sabe causarem neutropenia aumenta o risco ou a gravidade da neutropenia induzida por Clozapina Hexal. Não existe uma razão científica forte para evitar o tratamento com Clozapina Hexal em doentes simultaneamente tratados com estes medicamentos. Se Clozapina Hexal para utilizado em simultâneo com um agente conhecido por provocar uma neutropenia (por exemplo, alguns agentes quimioterapêuticos), considere uma monitorização dos doentes mais próxima do que como orientações de tratamento fornecidas nos quadros 2 e 3. Consulta o oncologista tratador em doentes a receber quimioterápia concomitante

Clozapina Rems

Clozapina Hexal só está disponível através de um programa restrito sob um REMS chamado Programa Rems clozapina devida ao risco de neutropenia grave.

Os requisitos notáveis do programa Rems clozapina incluem::

• Os profissionais de saúde que prescrevem Clozapina Hexal devem ser certificados com o programa, inscrevendo-se e completando o treinamento.
• Os dias que recebem Clozapina Hexal devem ser incluídos no programa e cumprir os requisitos de teste e monitorização da ANC.
• Como farmácias que dispensam Clozapina Hexal devem ser certificadas com o programa por inscrição e conclusão da formação e devem dispensar apenas os doentes elegíveis para receber Clozapina Hexal.

Outras informações estão disponíveis em: www.clozapinerems.com or 1-844-267-8678.

Hipotisão Ortostática, Bradicardia E Sincope

Durante o tratamento com clozapina ocorreram hipotenso, bradicardia, sincope e paragem cardíaca. O risco é mais elevado durante o período inicial de titulação, particularmente com um aumento da dose. Estas reacções podem ocorrer com uma dose de primeira, em doses tão baixas como 12, 5 mg. Estas reacções podem ser fatais. A língua é consistente com bradicardia reflexiva média neuralmente (NMRB).

O tratamento deve ser administrado com uma dose máxima de 12.5 mg uma vez por dia ou duas vezes por dia. Uma dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, até uma dose alvo de 300 mg 450 mg por dia (administrada em doses divididas), no final de 2 semanas. Subsequentemente, a dose pode ser aumentada semanalmente ou duas labirintos por semana, com aumentos até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Utilizar uma titulação cautelosa e um sistema posológico dividido para minimizar o risco de reais cardiovasculares graves. Considerar a redução da dose se ocorrer hipotensão. Ao reinício os doentes que viveram até um breve intervalo entre o tempo fora de Clozapina Hexal (i.e., 2 dias ou mais desde a última dose), reinício o tratamento aos 12.5 mg uma vez por dia ou duas vezes por dia

Utilizar Clozapina Hexal com precaução em doentes com doença cardiovascular (história de enfarte fazer miocárdio uo isquemia, insuficiência cardíaca uo anomalias da condução), doença cerebrovascular e condições que predisponham os doentes uma hipotensão (por exemplo, uso concomitante de antihipertensores, desidratação e hipovolemia).

Convulsao

Estima-se que uma convulsão ocorra em associação com a utilização da clozapina com uma incidência cumulativa de cerca de 5% ao ano, com base na ocorrência de uma uo mais crises em 61 de 1743 doentes expostos à clozapina durante os seus testes clínicos antes da comercialização no mercado interno (ou seja, uma taxa bruta de 3, 5%). O risco de convulsões está relacionado com a dose de uma. Iniciar o tratamento com uma dose baixa (12, 5 mg), título lentamente e utilizar doses divididas.

Tenha cuidado ao administrar Clozapina Hexal uma doentes com história de convulsões uo outros factores de risco predisponentes para convulsões (por exemplo, traumatismo craniano uo outra patologia fazer SNC, utilização de medicamentos que diminuam o limiar das convulsões uo abuso de álcool). Devido ao risco substancial de convulsões associado ao uso de Clozapina Hexal, os doentes devem ser avisados sobre qualquer actividade em que uma perda súbita de consciência possa causar um risco grave para si próprios uo para outros (por exemplo, conduzir um automóvel, operar máquinas complexas, nadar, escalar).

Miocardite E Cardiomiopatia

Ocorreu miocardite e cardiomiopatia com a utilização de clozapina. Estas reacções podem ser fatais. Incontinuar Clozapina Hexal e obter uma avaliação cardíaca sob suspeita de miocardite ou cardiomiopatia. Geralmente, os doentes com antecedentes de miocardite associada à clozapina ou cardiomiopatia não devem ser recentemente tratados com Clozapina Hexal. No entanto, se o benefício de fazer tratamento com Clozapina Hexal do pará, considerado superior aos potenciais riscos de miocardite recorrente uo cardiomiopatia, o médico pode considerar um recallenge com Clozapina Hexal em consulta com um cardiologista, após uma avaliação cardíaca completa, endereço de e sob estreita monitorização

Considere a possibilidade de miocardite uo cardiomiopatia em pacientes que receberam Clozapina Hexal que se apresentam com dor no peito, dispnéia, taquicardia persistente em repouso, taquicardia, febre, gripe-como sintomas, hipotensão, outros sinais uo sintomas de insuficiência cardíaca, ou eletrocardiográfica resultados (baixas tensões, ST-T anormalidades, arritmias, eixo direito desvio e má progressão da onda R). Miocardite apresenta - se com maior frequencia nos dois primeiros meses de tratamento com clozapina. Os sintomas de cardiomiopatia ocorrem geralmente mais tarde do que uma miocardite associada à clozapina e geralmente após 8 semanas de tratamento. Contudo, pode ocorrer miocardite e cardiomiopatia em qualquer período durante o tratamento com Clozapina Hexal. É comum que sintomas de tipo gripal não específicos como mal-estar, mialgia, dor pleurítica no peito e febres de baixo grau precedam sinais mais mais mais evidentes de insuficiência cardíaca. Os resultados técnicos incluem troponina elevada I ou T, creatina elevada cinase-MB, eosinofilia periférica e Proteina C-reactiva elevada (CRP).). O roentgenograma torácico pode demonstrar aumento da silhueta Cardíaca e a imagiologia cardíaca (ecocardiograma, estudos de radionucleótidos uo cateterização cardíaca) pode revelar evidência de disfunção ventricular esquerda

Aumento Da Mortalidade Em Dias Ido Com Psicose Relacionada Com Demência

Pessoas com psicose relacionada com demência tratados comármacos antipsicóticos apresentam um risco aumentado de morte. Como análises de 17 de ensaios controlados com placebo (duração modal de 10 semanas), em grande parte em doentes a tomar medicamentos antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em doentes tratados com fármacos entre 1 e 2 anos de idade.6 a 1.7 dias o risco de morte em doentes tratados com placebo. No decurso de um ensino técnico controlado de 10 semanas, a taxa de morte em dias tratados com finais foi de cerca de 4.5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2.6% Sem grupo placebo. Embora as causas de morte fossem variadas, a maioria das mortes aparentava ser cardiovascular (e.g. os agentes com segurança cardíaca, morte súbita) ou infecciosos (e.g., pneumonia) na natureza. Estudos observacionais sugerem que, semelhantes aos antipsicóticos atípicos, o tratamento com drogas antipsicóticas convencionais pode aumentar a mortalidade nesta população. A extensão em que os resultados de aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao fármaco antipsicótico, por oposição a algumas características dos doentes, não é clara. Clozapina Hexal não está aprovado para o tratamento de doenças com psicose relacionada com demência

Eosinofilia

Uma eosinofilia, definida como uma contágio sanguínea de eosinófilos superior a 700/µL, ocorreu com o tratamento com clozapina. Em ensaios clínicos, aproximadamente 1% dos agentes envolvidos em eosinofilia. A eosinofilia relacionada com a clozapina ocorre geralmente durante o primeiro mês de tratamento. Em alguns pacientes, tem sido associada com miocardite, pancreatite, hepatite, colite e nefrite. Este envolvimento de órgãos pode ser consistente com uma reacção medicamentosa com eosinofilia e síndrome dos sintomas sistémicos (o VESTIDO), também conhecido como síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos (DIHS).

Se uma eosinofilia se desenvolver durante o tratamento com Clozapina Hexal, avalie imediatamente se existem sinais e sintomas de reacções sistémicas, tais como erupção cutânea uo outros sintomas alérgicos, miocardite uo outra doença específica de um órgão associada à eosinofilia. Se se suspeitar de doença irmã relativa com a clozapina, deve interromper-se imediatamente a Clozapina Hexal.

Se for identificada uma causa de eosinofilia não relacionada com a clozapina (por exemplo, asma, alergias, doença vascular fazer colagénio, infecções parasitárias e neoplasmas específicos), tratar a causa subjacente e continuar a Clozapina Hexal.

A eosinofilia relacionada com a clozapina tambémcorreu na ausência de envolvimento de órgãos e poder resolver sem intervenção. Existem notificaçõesde recallenge bem sucedida após interrupção da clozapina, sem recomendação de eosinofilia. Na ausência de envolvimento de órgãos, continue Clozapina Hexal sob monitorização cuidada. Se o total de uma contagem de eosinófilos continua a aumentar ao longo de várias semanas, na ausência de doença sistêmica, uma decisão de interromper uma Clozapina Hexal terapia e rechallenge após a contagem de eosinófilos diminui deve ser baseada na total avaliação clínica, em consulta com um médico internista uo hematologista

Prolongamento do intervalo QT

O prolongamento QT, Torsades de Pointes e outras arritmias ventriculares potencialmente fatais, paragem cardíaca e morte súbita ocorreram com o tratamento com clozapina. Ao prescrever Clozapina Hexal, deve considerar-se a presença de factores de risco adicionais para o prolongamento do intervalo QT e reacções cardiovasculares graves. Condições que aumentam a esses riscos incluem o seguinte: a história de prolongamento fazer QT, síndrome fazer QT longo, história familiar de síndrome fazer QT longo uo morte cardíaca súbita, significativo arritmia cardíaca, recentes de infarto fazer miocárdio, insuficiência cardíaca descompensada, o tratamento com outros medicamentos que causam prolongamento fazer QT, o tratamento com medicamentos que inibem o metabolismo da Clozapina Hexal, e anormalidades eletrolíticas

Antes de iniciar o tratamento com Clozapina Hexal, realize um exame físico cuidado, histórico médico e histórico concomitante de medicação. Considere a obtenção de um ECG de base e de um painel de química do soro. Anomalias elétricas corretas. Incontinuar Clozapina Hexal se o intervalo QTc exceder 500 mseg. Se os doentes apresentarem sintomas consistentes com indutores de indutores de torsades de Pointes uo outras arritmias (por exemplo, síncope, pré-síncope, tonturas uo palpitações), obtenham uma avaliação cardíaca e interrompam Clozapina Hexal.

Tome precaução ao administrar concomitantemente medicamentos que prolongam o intervalo QT ou inibem o metabolismo de Clozapina Hexal. Os cálmacos que causam o prolongamento do intervalo QT incluem: antipsicóticos específicos (e.g.(ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), uma antibióticos específicos (e.g., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de classe 1A (E.g. antiarrítmos de classe III (e.g., amiodarona, sotalol) e outros (e.g., pentamidina, acetato de levometadilo, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetrom, probucol uo tacrolimus). Clozapina Hexal é principalmente metabolizada pelas isoenzimas 1A2, 2D6 e 3A4 do CYP. O tratamento concomitante com inibidores estas enzimas podem aumentar a concentração de Clozapina Hexal

Hipocaliemia e hipomagnesemia aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT. Hipocaliemia pode resultar de terapia diurética, diarréia, e outras causas. Tome precaução no tratamento de doenças em risco de perturbação electrítica significativa, particularmente hipocaliemia. Obter medidas basais dos níveis sírios de potássio e magnésio e monitorar periodicamente os elétricos. Corrigir anomalias eléctricas antes de iniciar o tratamento com Clozapina Hexal.

Alterações Metabólicas

Os fármacos antipsicóticos atípicos, incluindo Clozapina Hexal, têm sido associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular e cerebrovascular. Estas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e aumento de peso corporal. Embora, como drogas antipsicóticas atípicas podem produzir algumas alterações metabólicas, dada droga da classe tem o seu próprio perfil de risco específico.

Hiperglicemia e Diabetes Mellitus

Tem sido notificada hiperglicemia, em alguns casos extremos e associada a cetoacidose uo coma hiperosmolar uo morte, em dias tratados com antipsicóticos cíclicos, incluindo Clozapina Hexal. Uma avaliação da relação entre a utilização antipsicótica atípica e anomalias da glicose é complicada pela possibilidade de um aumento do risco inicial de diabetes mellitus em doentes com esquizofrenia e pelo aumento da incidência de diabetes mellitus na população em geral. Dadas estas considerações, a relação entre a utilização antipsicótica química e as reacções adversas relacionadas com hiperlicemia não é completamente compreendida. Contudo, estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de reacções adversas emergentes fazer tratamento e relacionadas com hiperglicemia em doentes tratados com antipsicóticos atípicos. Não estão disponíveis estimativas precisas do risco de reacções adversas relacionadas com hiperglicemia em doentes tratados com antipsicóticos atípicos

Os doentes com um diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que são iniciados com Clozapina Hexal devem ser monitorizados regularmente quanto ao agravamento do controlo da glucose. Doentes com factores de risco para diabetes mellitus (e.g., obesidade, antecedentes familiares de diabetes) que estão a iniciar o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a análises de glicose nenhum sangue em jejum no início fazer o tratamento e periodicamente durante o tratamento. Qualquer dúvida tratado com antipsicóticos deve ser monitorado relativamente a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza. Os dentes que desvolvam sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos físicos devem ser submetidos a testes de glicose nenhum sangue em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia resolveu-se quando o antipsicótico atípico foi descontinuado, no entanto, alguns doentes necessitaram de continuação de fazer tratamento anti-diabético apesar da interrupção fazer fármaco suspeito

Numa análise de dados agrupados de 8 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, as alterações médias na concentração de glicose em jejum nos grupos clozapina e clorpromazina foram de 11 mg/dL e 4 mg/dL, respectivamente. Uma proporção mais elevada do grupo da clozapina demonstrou aumentos categóricos desde o início nas concentrações de glicose em jejum, em comparação com o grupo da clorpromazina (Tabela 4). Dose de clozapina foram de 100-900 mg por dia (dose modal média: 512 mg por dia)). Dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia (dose modal média: 1029 mg por dia). A duração média da exposição foi de 42 dias para a clozapina e clorpromazina

Tabela 4: alterações categóricas nos niveis de Glucose em jejum em Estudos em índios adultos com esquizofrenia

Dislipidemia

Outras alterações lipídicas serão realizadas em dias tratados com antipsicóticos cíclicos, incluindo Clozapina Hexal. Recomenda-se a monitorização clínica, incluindo avaliações lipídicas oficiais e periódicas de seguimento em dentes a utilizar Clozapina Hexal.

Numa análise de dados agrupados de 10 Estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos sem colesterol total sérico. Não foram recolhos dados sobre o colesterol LDL e HDL. O aumento médio do colesterol total foi de 13 mg / dL no grupo da clozapina e de 15 mg / dL no grupo da clorpromazina. Numa análise de dados agrupados de 2 Estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos dos triglicerídeos séricos em jejum. O aumento médio dos triglicerídeos em jejum foi de 71 mg / dL (54%) no grupo da clozapina e de 39 mg/dL (35%) no grupo da clorpromazina (Quadro 5).). Além disso, o tratamento com clozapina foi associado a números categóricos no colesterol total sérico e triglicéridos, tal como illustrado no quadro 6. A proporção de diferenças categorias no colesterol total ou triglicéridos em jejum aumentou com a duração da exposição. A duração média da exposição à clozapina e clorpromazina foi de 45 dias e 38 dias, respectivamente. O intervalo de dose da clozapina foi de 100 mg a 900 mg por dia, a dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia

Tabela 5: alterações médicas na concentração de colesterol Total e triglicéridos em Estudos adultos com esquizofrenia

Tabela 6: alterações categóricas nas concentrações lipídicas em Estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia

peso

Ocorreu aumento de peso com a utilização de antipsicóticos, incluindo Clozapina Hexal. Monitorar o peso durante o tratamento com Clozapina Hexal. A tabela 7 resume os dados sobre o aumento de peso pela duração da exposição combinada de 11 estudos com clozapina e comparadores activos. A duração média da exposição foi de 609, 728 e 42 dias no grupo da clozapina, olanzapina e clorpromazina, respeitosamente.

Quadro 7: Alteração média do peso corporal (kg) pela duração da exposição em doentes adultos com esquizofrenia

A tabela 8 resume os dados agrupados de 11 estudos em

Sobredosagem

Os sinais e sintomas mais frequentemente notificados associados à sobredosagem com clozapina são: sedação, delírio, coma, taquicardia, hipotensão, depressão respiratória uo falência e hipersalivação. Há relações de pneumonia por aspiração, arritmias cardíacas e convulsões. Foram notificadas sobredosagens fatais com clozapina, geralmente com doses Superioranas a 2500 mg. Tambémforam notificados casos de doenças que recuperaram de sobredosagens superiores a 4 g.

Gestão Da Sobredosagem

Para obter como informações mais atualizadas sobre a gestão da sobredosagem de FAZACLO, contacte um centro Regional de controlo de venenos certificado (1-800-222-1222). Os números de telefone dos Centros Regionais certificados de controlo de venenos estados na Doctors' Desk Reference®, uma marca registada da Rede PDR. Estabelecimento e manter vias aéreas, assegurar uma oxigenação e ventilação adequadas. Monitoriza o estado cardíaco e os pecados vitais. Utilizar medidas gerais sintomáticas e de apoio. Não há antídotos específicos para o FAZACLO.

Ao gerir a sobredosagem, considerere a possibilidad de envolvimento de multiplas drogas.

Sobredosagem

Os sinais e sintomas mais frequentemente notificados associados à sobredosagem com clozapina são: sedação, delírio, coma, taquicardia, hipotensão, depressão respiratória uo falência e hipersalivação. Há relações de pneumonia por aspiração, arritmias cardíacas e convulsões. Foram notificadas sobredosagens fatais com clozapina, geralmente com doses Superioranas a 2500 mg. Tambémforam notificados casos de doenças que recuperaram de sobredosagens superiores a 4 g.

Gestão Da Sobredosagem

Para obter como informações mais atualizadas sobre a gestão da sobredosagem de Clozapina Hexal, contacte um centro Regional de controlo de venenos (1-800-222-1222). Os números de telefone dos Centros Regionais certificados de controlo de venenos estados na Doctors' Desk Reference®, uma marca registada da Rede PDR. Estabelecimento e manter vias aéreas, assegurar uma oxigenação e ventilação adequadas. Monitoriza o estado cardíaco e os pecados vitais. Utilizar medidas gerais sintomáticas e de apoio. Não existem antídotos específicos para Clozapina Hexal.

Ao gerir a sobredosagem, considerere a possibilidad de envolvimento de multiplas drogas.

Absorcao

No homem, os comprimidos de clozapina (25 mg e 100 mg) são igualmente biodisponíveis relativamente a uma solução de clozapina. FAZACLO® (clozapina) comprimidos em desintegração oralmente são bioequivalentes aos comprimidos Clozaril® (clozapina), uma marca registada da Novartis Pharmaceuticals Corporation. A seguir a uma dose de 100 mg b.Uniao.D. a média do estado estacionário pico de concentração plasmática foi 413 ng/mL (intervalo: 132-854 ng/mL), ocorrendo em média de 2,3 horas (intervalo: 1-6 horas) após a administração. A concentração mínima média no estado oficial foi de 168 ng / mL( intervalo: 45-574 ng / mL), após a administração de 100 mg duas vezes por dia

Foi realizado um estudo comparativo de bioequivalência/biodisponibilidade em 32 doentes (com esquizofrenia uo perturbação esquizoafectiva), comparando o FAZACLO 200 mg comprimidos de uma 2 Ã-FAZACLO 100 mg comprimidos (o medicamento de referência aprovado) em jejum. O estudo avaliou igualmente efeito dos alimentos e da mastigação na farmacocinética dos comprimidos de 200 mg. Em jejum, a AUCss média e a Cmin,ss da clozapina para os comprimidos de 200 mg foram equivalentes às dos comprimidos de 2 x 100 mg. A Cmax média, ss da clozapina para os comprimidos de FAZACLO 200 mg foi de 85% da observada para os comprimidos de FAZACLO de 2 x 100 mg. Esta diminuição na Cmáx, ss para o FAZACLO 200 mg comprimidos não é clinicamente significativo

Para o FAZACLO 200 mg comprimidos, os alimentos aumentaram significativamente a Cmin, ss da clozapina em 21%. No entanto, este aumento não é clinicamente significativo. A AUCss média e a Cmáx,ss da clozapina em condições de alimentação obtidas equivalentes às observadas em condições de jejum. Os alimentos atrasaram a absorção da clozapina em 1, 5 horas, de um Tmax mediano de 2, 5 horas em jejum para 4 horas em jejum.

A Cmax média,ss da clozapina em condições mastigadas para os comprimidos de FAZACLO 200 mg foi de cerca de 86% da observada para os comprimidos de FAZACLO 2 x 100 mg em condições não mastigadas, enquanto que um AUCss e a Cmin,os valores de ss foram semelhantes entre as condições mastigadas e não mastigadas.

Num estudo com efeito nos alimentos, foi administrada uma dose única de comprimidos de desintegração oral de FAZACLO (clozapina), 12, 5 mg, por via oral, a voluntários saudáveis em jejum e após uma refeição rica em gorduras. Quando o FAZACLO foi administrado após uma refeição rica em gorduras, a Cmax da clozapina e do seu metabolito activo, desmetilclozapina, diminuiu cerca de 20%, em comparação com a administração em jejum, enquanto os valores da AUC se mantiveram inalterados. Esta diminuição na Cmáx não é clinicamente significativa. Assim, os comprimidos de desintegração por via oral de FAZACLO (clozapina) podem ser tomados independentes das reformas

Distribuição

A clozapina liga-se aproximadamente 97% às proteinas séries. A interacção entre a clozapina e outros sistemas ligados de forma altamante às proteínas não foi totalmenteavaliada, mas pode ser importante.

Metabolismo e excreções

A clozapina é quase completamente metabolizada antes da excreção, e apenas quantidades residuais de fármaco inalterado são detectadas na urina e nas fezes. A clozapina é um substrato para muitas isoenzimas do citocromo P450, em particular CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada na urina e 30% nas labirintos. Os derivados desmetilados, hidroxilados E N-óxido são componentes tanto na urina como nas labirintos. Os testes farmacológicos demonstraram que o metabolito desmetil (norclozapina) tem apenas uma actividade limitada, enquanto os derivados hidroxilados e N-óxido estavam inactivos. . Uma semi-vida média de eliminação da clozapina após uma dose única de 75 mg foi de 8 horas (intervalo: 4 a 12 horas), em comparação com uma semi-vida média de eliminação de 12 horas (intervalo: 4-66 horas), após ter atingido o estado estacionário com 100 mg duas vezes ao dia da administração da dose

Uma comparação da administração de dose única e de dose múltipla da clozapina demonstrou que a semi-vida de eliminação aumentou significativamente após doses múltiplas relativamente à administração de dose única, sugerindo uma possibilidade de uma farmacocinética dependente da concentração. No entanto, nenhum estado estacionário, foram observadas alterações aproximadamente proporcionais à dose relativamente à AUC (área sob a curva), ao Pico e às concentrações plasmáticas mínimas da clozapina após a administração de 37, 5, 75 e 150 mg duas vezes por dia.

Absorcao

No homem, os comprimidos de clozapina (25 mg e 100 mg) são igualmente biodisponíveis relativamente a uma solução de clozapina. Clozapina Hexal® (clozapina) comprimidos de desintegração oral são bioequivalentes aos comprimidos Clozaril® (clozapina), uma marca registada da Novartis Pharmaceuticals Corporation. A seguir a uma dose de 100 mg b.Uniao.D. a média do estado estacionário pico de concentração plasmática foi 413 ng/mL (intervalo: 132-854 ng/mL), ocorrendo em média de 2,3 horas (intervalo: 1-6 horas) após a administração. A concentração mínima média no estado oficial foi de 168 ng / mL( intervalo: 45-574 ng / mL), após a administração de 100 mg duas vezes por dia

Foi realizado um estudo comparativo de bioequivalência/biodisponibilidade em 32 doentes (com esquizofrenia uo perturbação esquizoafectiva) comparando Clozapina Hexal 200 mg comprimidos de uma 2 Ã-Clozapina Hexal 100 mg comprimidos (o produto de referência aprovado) em jejum. O estudo avaliou igualmente efeito dos alimentos e da mastigação na farmacocinética dos comprimidos de 200 mg. Em jejum, a AUCss média e a Cmin,ss da clozapina para os comprimidos de 200 mg foram equivalentes às dos comprimidos de 2 x 100 mg. A Cmax média,ss da clozapina para os comprimidos de Clozapina Hexal 200 mg foi de 85% da Cmax de 2 x 100 mg de Clozapina Hexal. Esta diminuição na Cmáx, ss para Clozapina Hexal 200 mg comprimidos não é clinicamente significativo

Para os comprimidos de Clozapina Hexal de 200 mg, os alimentos aumentaram significativamente a Cmin,ss da clozapina em 21%. No entanto, este aumento não é clinicamente significativo. A AUCss média e a Cmáx,ss da clozapina em condições de alimentação obtidas equivalentes às observadas em condições de jejum. Os alimentos atrasaram a absorção da clozapina em 1, 5 horas, de um Tmax mediano de 2, 5 horas em jejum para 4 horas em jejum.

A Cmax média, ss da clozapina em condições mastigadas para os comprimidos de Clozapina Hexal de 200 mg foi de cerca de 86% que para os comprimidos de Clozapina 100 mg em condições não mastigadas, enquanto que os valores da AUCss e da Cmin foram semelhantes entre as condições mastigadas e não mastigadas.

Num estudo com efeito nos alimentos, foi administrada a voluntários saudáveis, em jejum e após uma refeição rica em gorduras, uma dose única de Clozapina Hexal (clozapina) comprimidos de desintegração oral de 12, 5 mg. Quando um Clozapina Hexal foi administrada após uma refeição rica em gorduras, a Cmax da clozapina e do seu metabolito activo, desmetilclozapina, diminuiu cerca de 20%, em comparação com a administração em jejum, enquanto os valores da AUC se mantiveram inalterados. Esta diminuição na Cmáx não é clinicamente significativa. Assim, Clozapina Hexal (clozapina) comprimidos de desintegração oralmente podem ser tomados independentes das reformas

Distribuição

A clozapina liga-se aproximadamente 97% às proteinas séries. A interacção entre a clozapina e outros sistemas ligados de forma altamante às proteínas não foi totalmenteavaliada, mas pode ser importante.

Metabolismo e excreções

A clozapina é quase completamente metabolizada antes da excreção, e apenas quantidades residuais de fármaco inalterado são detectadas na urina e nas fezes. A clozapina é um substrato para muitas isoenzimas do citocromo P450, em particular CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada na urina e 30% nas labirintos. Os derivados desmetilados, hidroxilados E N-óxido são componentes tanto na urina como nas labirintos. Os testes farmacológicos demonstraram que o metabolito desmetil (norclozapina) tem apenas uma actividade limitada, enquanto os derivados hidroxilados e N-óxido estavam inactivos. . Uma semi-vida média de eliminação da clozapina após uma dose única de 75 mg foi de 8 horas (intervalo: 4 a 12 horas), em comparação com uma semi-vida média de eliminação de 12 horas (intervalo: 4-66 horas), após ter atingido o estado estacionário com 100 mg duas vezes ao dia da administração da dose

Uma comparação da administração de dose única e de dose múltipla da clozapina demonstrou que a semi-vida de eliminação aumentou significativamente após doses múltiplas relativamente à administração de dose única, sugerindo uma possibilidade de uma farmacocinética dependente da concentração. No entanto, nenhum estado estacionário, foram observadas alterações aproximadamente proporcionais à dose relativamente à AUC (área sob a curva), ao Pico e às concentrações plasmáticas mínimas da clozapina após a administração de 37, 5, 75 e 150 mg duas vezes por dia.