Ihope

Esquizofrenia resistente ao tratamento

FAZACLO está indicado no tratamento de pacientes gravemente doentes com esquizofrenia que não respondem adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão. Devido aos riscos de neutropenia grave e de convulsões associadas ao seu uso, o FAZACLO deve ser usado apenas em pacientes que não responderam adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão.

A eficácia da clozapina na esquizofrenia resistente ao tratamento foi demonstrada em um estudo de 6 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por ativos, comparando clozapina e clorpromazina em pacientes que falharam com outros antipsicóticos.

Redução do risco de comportamento suicida recorrente na esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo

FAZACLO está indicado para reduzir o risco de comportamento suicida recorrente em pacientes com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo que são considerados de risco crônico por reexperiência de comportamento suicida, com base na história e no estado clínico recente. O comportamento suicida refere-se a ações de um paciente que se coloca em risco de morte.

A eficácia da clozapina na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi demonstrada durante um período de tratamento de dois anos no estudo InterSePT ™.

Esquizofrenia resistente ao tratamento

Espero que seja indicado para o tratamento de pacientes gravemente enfermos com esquizofrenia que não respondem adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão. Devido aos riscos de neutropenia grave e de convulsões associadas ao seu uso, espero que deva ser usado apenas em pacientes que não responderam adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão.

A eficácia da clozapina na esquizofrenia resistente ao tratamento foi demonstrada em um estudo de 6 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por ativos, comparando clozapina e clorpromazina em pacientes que falharam com outros antipsicóticos.

Redução do risco de comportamento suicida recorrente na esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo

Ihope é indicado para reduzir o risco de comportamento suicida recorrente em pacientes com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo que são considerados de risco crônico por reexperimentar o comportamento suicida, com base na história e no estado clínico recente. O comportamento suicida refere-se a ações de um paciente que se coloca em risco de morte.

A eficácia da clozapina na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi demonstrada durante um período de tratamento de dois anos no estudo InterSePT ™.

Teste de laboratório necessário antes da iniciação e durante a terapia

Antes de iniciar o tratamento com FAZACLO, um ANC basal deve ser obtido. O ANC basal deve ser de pelo menos 1500 / μL para a população em geral e de pelo menos 1000 / μL para pacientes com Neutropenia Étnica Benina (BEN) documentada. Para continuar o tratamento, o ANC deve ser monitorado regularmente.

Instruções importantes para administração

Os comprimidos desintegrantes por via oral FAZACLO devem ser imediatamente colocados na boca após a remoção do comprimido da embalagem ou frasco. O comprimido se desintegra rapidamente após a colocação na boca. Os comprimidos podem se desintegrar ou podem ser mastigados. Eles podem ser engolidos com saliva. Nenhuma água é necessária para administração.

Os comprimidos desintegrantes oralmente em uma embalagem blister devem ser deixados no blister fechado até o momento do uso. Pouco antes de usar, retire a folha do blister e remova suavemente o comprimido desintegrador por via oral. Não empurre os comprimidos através da folha, pois isso pode danificar o comprimido.

Informações de dosagem

A dose inicial é de 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, para atingir uma dose alvo de 300 mg a 450 mg por dia (administrada em doses divididas) até o final de 2 semanas. Posteriormente, a dose pode ser aumentada uma vez por semana ou duas vezes por semana, em incrementos de até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Para minimizar o risco de hipotensão ortostática, bradicardia e síncope, é necessário usar essa dose inicial baixa, esquema de titulação gradual e dosagens divididas.

FAZACLO pode ser tomado com ou sem alimentos.

Tratamento de manutenção

Geralmente, os pacientes que respondem ao FAZACLO devem continuar o tratamento de manutenção em sua dose efetiva além do episódio agudo.

Descontinuação do tratamento

O método de descontinuação do tratamento varia de acordo com o último ANC do paciente :

• Consulte as Tabelas 2 ou 3 para obter um monitoramento adequado do ANC com base no nível de neutropenia se for necessária uma interrupção abrupta do tratamento devido a neutropenia moderada a grave.
• Reduza a dose gradualmente por um período de 1 a 2 semanas se o término da terapia com FAZACLO estiver planejado e não houver evidência de neutropenia moderada a grave.
• Para a descontinuação abrupta da clozapina por um motivo não relacionado à neutropenia, recomenda-se a continuação do monitoramento existente do ANC para pacientes em geral até que seu ANC seja ≥ 1500 / μL e para pacientes com BEN até que seu ANC seja ≥ 1000 / μL ou acima da linha de base.
• É necessário monitoramento adicional do ANC para qualquer paciente que relate o início da febre (temperatura de 38,5 ° C ou 101,3 ° F ou superior) durante as 2 semanas após a descontinuação.
• Monitore todos os pacientes cuidadosamente quanto à recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados à recuperação colinérgica, como transpiração profusa, dor de cabeça, náusea, vômito e diarréia.

Re-iniciação do tratamento

Ao reiniciar o FAZACLO em pacientes que interromperam o FAZACLO (ou seja,., 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie com 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Isso é necessário para minimizar o risco de hipotensão, bradicardia e síncope. Se essa dose for bem tolerada, a dose poderá ser aumentada para a dose terapêutica anterior mais rapidamente do que o recomendado para o tratamento inicial.

Ajustes de dosagem com uso concomitante de inibidores do CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 ou indutores do CYP1A2, CYP3A4

Podem ser necessários ajustes de dose em pacientes com uso concomitante de: inibidores fortes do CYP1A2 (por exemplo,., fluvoxamina, ciprofloxacina ou enoxacina); inibidores moderados ou fracos do CYP1A2 (por exemplo,.contraceptivos orais ou cafeína); Inibidores do CYP2D6 ou CYP3A4 (por exemplo,., cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropiona, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina ou sertralina); Indutores do CYP3A4 (por exemplo,., fenitoína, carbamazepina, St. Erva de João e rifampicina); ou indutores do CYP1A2 (por exemplo,., tabagismo) (Tabela 1).

Tabela 1: Ajuste da dose em pacientes que tomam medicamentos concomitantes

Compromisso renal ou hepático ou metabolizadores pobres do CYP2D6

Pode ser necessário reduzir a dose de FAZACLO em pacientes com insuficiência renal ou hepática significativa ou em metabolizadores fracos do CYP2D6.

Teste de laboratório necessário antes da iniciação e durante a terapia

Antes de iniciar o tratamento com Ihope, um ANC basal deve ser obtido. O ANC basal deve ser de pelo menos 1500 / μL para a população em geral e de pelo menos 1000 / μL para pacientes com Neutropenia Étnica Benina (BEN) documentada. Para continuar o tratamento, o ANC deve ser monitorado regularmente.

Instruções importantes para administração

Espero que os comprimidos desintegrantes por via oral sejam imediatamente colocados na boca após a remoção do comprimido da embalagem ou frasco. O comprimido se desintegra rapidamente após a colocação na boca. Os comprimidos podem se desintegrar ou podem ser mastigados. Eles podem ser engolidos com saliva. Nenhuma água é necessária para administração.

Os comprimidos desintegrantes oralmente em uma embalagem blister devem ser deixados no blister fechado até o momento do uso. Pouco antes de usar, retire a folha do blister e remova suavemente o comprimido desintegrador por via oral. Não empurre os comprimidos através da folha, pois isso pode danificar o comprimido.

Informações de dosagem

A dose inicial é de 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, para atingir uma dose alvo de 300 mg a 450 mg por dia (administrada em doses divididas) até o final de 2 semanas. Posteriormente, a dose pode ser aumentada uma vez por semana ou duas vezes por semana, em incrementos de até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Para minimizar o risco de hipotensão ortostática, bradicardia e síncope, é necessário usar essa dose inicial baixa, esquema de titulação gradual e dosagens divididas.

Espero que possa ser tomado com ou sem alimentos.

Tratamento de manutenção

Geralmente, os pacientes que respondem ao Ihope devem continuar o tratamento de manutenção em sua dose efetiva além do episódio agudo.

Descontinuação do tratamento

O método de descontinuação do tratamento varia de acordo com o último ANC do paciente :

• Consulte as Tabelas 2 ou 3 para obter um monitoramento adequado do ANC com base no nível de neutropenia se for necessária uma interrupção abrupta do tratamento devido a neutropenia moderada a grave.
• Reduza a dose gradualmente por um período de 1 a 2 semanas se o término da terapia com Ihope estiver planejado e não houver evidência de neutropenia moderada a grave.
• Para a descontinuação abrupta da clozapina por um motivo não relacionado à neutropenia, recomenda-se a continuação do monitoramento existente do ANC para pacientes em geral até que seu ANC seja ≥ 1500 / μL e para pacientes com BEN até que seu ANC seja ≥ 1000 / μL ou acima da linha de base.
• É necessário monitoramento adicional do ANC para qualquer paciente que relate o início da febre (temperatura de 38,5 ° C ou 101,3 ° F ou superior) durante as 2 semanas após a descontinuação.
• Monitore todos os pacientes cuidadosamente quanto à recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados à recuperação colinérgica, como transpiração profusa, dor de cabeça, náusea, vômito e diarréia.

Re-iniciação do tratamento

Ao reiniciar o Ihope em pacientes que interromperam o Ihope (ou seja,., 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie com 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Isso é necessário para minimizar o risco de hipotensão, bradicardia e síncope. Se essa dose for bem tolerada, a dose poderá ser aumentada para a dose terapêutica anterior mais rapidamente do que o recomendado para o tratamento inicial.

Ajustes de dosagem com uso concomitante de inibidores do CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 ou indutores do CYP1A2, CYP3A4

Podem ser necessários ajustes de dose em pacientes com uso concomitante de: inibidores fortes do CYP1A2 (por exemplo,., fluvoxamina, ciprofloxacina ou enoxacina); inibidores moderados ou fracos do CYP1A2 (por exemplo,.contraceptivos orais ou cafeína); Inibidores do CYP2D6 ou CYP3A4 (por exemplo,., cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropiona, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina ou sertralina); Indutores do CYP3A4 (por exemplo,., fenitoína, carbamazepina, St. Erva de João e rifampicina); ou indutores do CYP1A2 (por exemplo,., tabagismo) (Tabela 1).

Tabela 1: Ajuste da dose em pacientes que tomam medicamentos concomitantes

Compromisso renal ou hepático ou metabolizadores pobres do CYP2D6

Pode ser necessário reduzir a dose de Ihope em pacientes com insuficiência renal ou hepática significativa ou em metabolizadores fracos do CYP2D6.

Hipersensibilidade

FAZACLO está contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade grave à clozapina (por exemplo,., fotosensibilidade, vasculite, eritema multiforme ou Síndrome de Stevens-Johnson) ou qualquer outro componente do FAZACLO

Hipersensibilidade

Espero que seja contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade grave à clozapina (por exemplo,., fotosensibilidade, vasculite, eritema multiforme ou Síndrome de Stevens-Johnson) ou qualquer outro componente do Ihope.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Neutropenia grave

Fundo

FAZACLO pode causar neutropenia (uma baixa contagem absoluta de neutrófilos [ANC]), definida como uma redução abaixo dos níveis normais pré-tratamento de neutrófilos no sangue. O ANC geralmente está disponível como um componente do hemograma completo (CBC), incluindo diferencial, e é mais relevante para a neutropenia induzida por medicamentos do que a contagem de glóbulos brancos (WBC). O ANC também pode ser calculado usando a seguinte fórmula : ANC é igual à contagem total de leucócitos multiplicada pela porcentagem total de neutrófilos obtidos a partir do diferencial (neutrófilos "segs" mais "bandas" de neutrófilos) Outros granulócitos (basófilos e eosinófilos) contribuem minimamente para a neutropenia e sua medição não é necessária. A neutropenia pode ser leve, moderada ou grave (consulte as Tabelas 2 e 3). Para melhorar e padronizar o entendimento, a “neutropenia grave” substitui os termos anteriores leucopenia grave, granulocitopenia grave ou agranulocitose.

Neutropenia grave, ANC menor que (<) 500 / μL, ocorre em uma pequena porcentagem de pacientes que tomam FAZACLO e está associada a um aumento no risco de infecções graves e potencialmente fatais. O risco de neutropenia parece maior durante as primeiras 18 semanas de tratamento e depois diminui. O mecanismo pelo qual FAZACLO causa neutropenia é desconhecido e não depende da dose.

Dois algoritmos de gerenciamento separados são fornecidos abaixo, o primeiro para pacientes na população em geral e o segundo para pacientes identificados com neutropenia basal.

Tratamento e monitoramento FAZACLO na população geral de pacientes (consulte a Tabela 2)

Obtenha um hemograma completo, incluindo o valor do ANC, antes de iniciar o tratamento com FAZACLO para garantir a presença de uma contagem normal de neutrófilos basais (igual ou superior a 1500 / μL) e para permitir comparações posteriores. Pacientes da população em geral com um ANC igual ou superior a (≥) 1500 / μL são considerados dentro da faixa normal (Tabela 2) e são elegíveis para iniciar o tratamento. O monitoramento semanal do ANC é necessário para todos os pacientes durante os primeiros 6 meses de tratamento. Se o ANC de um paciente permanecer igual ou superior a 1500 / μL nos primeiros 6 meses de tratamento, a frequência de monitoramento poderá ser reduzida para a cada 2 semanas nos próximos 6 meses. Se o ANC permanecer igual ou superior a 1500 / μL nos segundos 6 meses de terapia contínua, a frequência de monitoramento do ANC poderá ser reduzida para uma vez a cada 4 semanas a partir de então.

Tabela 2: Recomendações de tratamento da FAZACLO com base no monitoramento da contagem absoluta de neutrófilos (ANC) para a população geral de pacientes

Tratamento e monitoramento de FAZACLO em pacientes com neutropenia étnica benigna (consulte a Tabela 3)

Neutropenia étnica benigna (BEN) é uma condição observada em certos grupos étnicos cujos valores médios de ANC são inferiores às faixas laboratoriais "padrão" para neutrófilos. É mais comumente observado em indivíduos de ascendência africana (prevalência aproximada de 25 a 50%), em alguns grupos étnicos do Oriente Médio e em outros grupos étnicos não caucasianos com pele mais escura. BEN é mais comum em homens. Pacientes com BEN têm número normal de células-tronco hematopoiéticas e maturação mielóide, são saudáveis e não sofrem infecções repetidas ou graves. Eles não têm um risco aumentado de desenvolver neutropenia induzida por FAZACLO. Avaliação adicional pode ser necessária para determinar se a neutropenia basal é devida ao BEN. Considere a consulta hematológica antes de iniciar ou durante o tratamento com FAZACLO, conforme necessário.

Pacientes com BEN exigem um algoritmo ANC diferente para o gerenciamento de FAZACLO devido aos níveis mais baixos de ANC basal. A Tabela 3 fornece diretrizes para o gerenciamento do tratamento com FAZACLO e monitoramento do ANC em pacientes com BEN

Tabela 3: Pacientes com neutropenia étnica benigna (BEN); Recomendações de tratamento com FAZACLO com base no monitoramento da contagem absoluta de neutrófilos (CAN)

Diretrizes gerais para o tratamento de todos os pacientes com febre ou com neutropenia

• Febre: Interrompa o FAZACLO como medida de precaução em qualquer paciente que desenvolva febre, definida como uma temperatura de 38,5 ° C [101,3 ° F] ou superior, e obtenha um nível de ANC. A febre é frequentemente o primeiro sinal de infecção neutropênica.
• ANC menor que 1000 / μL: Se ocorrer febre em qualquer paciente com um ANC menor que 1000 / μL, inicie o exame e o tratamento adequados para a infecção e consulte as Tabelas 2 ou 3 para o manejo.
• Considere a consulta hematológica.
• Vejo Síndrome maligna dos neurolépticos (NMS) e febre abaixo AVISO E PRECAUÇÕES e Instruções para pacientes, abaixo INFORMAÇÃO PATIENTE).

Recallenge após um ANC menor que 500 / μL (Neutropenia grave)

Para alguns pacientes que apresentam neutropenia grave relacionada ao FAZACLO, o risco de doença psiquiátrica grave pela interrupção do tratamento com FAZACLO pode ser maior que o risco de re-desafio (por exemplo,., pacientes com doença esquizofrênica grave que não têm outras opções de tratamento além de FAZACLO). Uma consulta de hematologia pode ser útil para decidir recalcular um paciente. Em geral, no entanto, não recalcule pacientes que desenvolvem neutropenia grave com FAZACLO ou um produto de clozapina.

Se um paciente for re-desafiado, o clínico deve considerar os limites previstos nas Tabelas 2 e 3, o histórico médico e psiquiátrico do paciente, uma discussão com o paciente e seu cuidador sobre os benefícios e riscos do re-desafio da FAZACLO e a gravidade e características do episódio neutropênico.

Usando FAZACLO com outras drogas associadas à neutropenia

Não está claro se o uso simultâneo de outros medicamentos conhecidos por causar neutropenia aumenta o risco ou a gravidade da neutropenia induzida por FAZACLO. Não há uma forte lógica científica para evitar o tratamento com FAZACLO em pacientes tratados simultaneamente com esses medicamentos. Se FAZACLO for usado simultaneamente com um agente conhecido por causar neutropenia (por exemplo,.alguns agentes quimioterapêuticos), considere monitorar os pacientes mais de perto do que as diretrizes de tratamento fornecidas nas Tabelas 2 e 3. Consulte o oncologista em pacientes que recebem quimioterapia concomitante.

Programa REMS de clozapina

O FAZACLO está disponível apenas através de um programa restrito sob um REMS chamado Programa REMS de Clozapina devido ao risco de neutropenia grave.

Os requisitos notáveis do Programa REMS Clozapine incluem:

• Os profissionais de saúde que prescrevem o FAZACLO devem ser certificados com o programa, inscrevendo e concluindo o treinamento.
• Os pacientes que recebem FAZACLO devem estar inscritos no programa e cumprir os requisitos de teste e monitoramento do ANC.
• As farmácias que dispensam o FAZACLO devem ser certificadas com o programa, inscrevendo e concluindo o treinamento e devem dispensar apenas pacientes qualificados para receber o FAZACLO

Mais informações estão disponíveis em www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.

Hipotensão Ortostática, Bradicardia e Síncope

Hipotensão, bradicardia, síncope e parada cardíaca ocorreram com o tratamento com clozapina. O risco é maior durante o período inicial de titulação, particularmente com rápida escalonamento da dose. Essas reações podem ocorrer com a primeira dose, em doses tão baixas quanto 12,5 mg. Essas reações podem ser fatais. A síndrome é consistente com bradicardia reflexa neuralmente mediada (NMRB).

O tratamento deve começar com uma dose máxima de 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, para uma dose alvo de 300 mg a 450 mg por dia (administrada em doses divididas) até o final de 2 semanas. Posteriormente, a dose pode ser aumentada semanalmente ou duas vezes por semana, em incrementos de até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Use titulação cautelosa e um esquema de dosagem dividido para minimizar o risco de reações cardiovasculares graves. Considere reduzir a dose se ocorrer hipotensão. Ao reiniciar pacientes que tiveram um breve intervalo de FAZACLO (ou seja,., 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie o tratamento a 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

Use FAZACLO com cautela em pacientes com doença cardiovascular (histórico de infarto do miocárdio ou isquemia, insuficiência cardíaca ou anormalidades de condução), doença cerebrovascular e condições que predisporiam os pacientes à hipotensão (por exemplo,., uso concomitante de anti-hipertensivos, desidratação e hipovolemia).

Convulsões

Estima-se que a apreensão ocorra em associação com o uso de clozapina em uma incidência cumulativa em um ano de aproximadamente 5%, com base na ocorrência de uma ou mais convulsões em 61 de 1743 pacientes expostos à clozapina durante seus testes clínicos antes da comercialização doméstica (ou seja,., uma taxa bruta de 3,5%). O risco de convulsão está relacionado à dose. Inicie o tratamento com uma dose baixa (12,5 mg), titule lentamente e use doses divididas.

Tenha cuidado ao administrar FAZACLO a pacientes com histórico de convulsões ou outros fatores de risco predisponentes para convulsões (por exemplo,., traumatismo craniano ou outra patologia do SNC, uso de medicamentos que diminuem o limiar convulsivo ou abuso de álcool). Devido ao risco substancial de convulsão associado ao uso do FAZACLO, advertir os pacientes sobre o envolvimento em qualquer atividade em que a perda repentina de consciência possa causar sérios riscos para si ou para os outros (por exemplo,., dirigindo um automóvel, operando máquinas complexas, nadando, escalando).

Miocardite e cardiomiopatia

Miocardite e cardiomiopatia ocorreram com o uso de clozapina. Essas reações podem ser fatais. Interrompa o FAZACLO e obtenha uma avaliação cardíaca por suspeita de miocardite ou cardiomiopatia. Geralmente, pacientes com histórico de miocardite ou cardiomiopatia associada à clozapina não devem ser recalculados com FAZACLO. Contudo, se o benefício do tratamento com FAZACLO for considerado superior aos riscos potenciais de miocardite ou cardiomiopatia recorrentes, o clínico pode considerar o novo desafio com a FAZACLO em consulta com um cardiologista, após uma avaliação cardíaca completa, e sob monitoramento rigoroso.

Considere a possibilidade de miocardite ou cardiomiopatia em pacientes que recebem FAZACLO que apresentam dor no peito, dispnéia, taquicardia persistente em repouso, palpitações, febre, sintomas semelhantes aos da gripe, hipotensão, outros sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca ou achados eletrocardiográficos (baixas tensões, anormalidades do ST-T, arritmias, desvio do eixo direito e progressão da onda R deficiente). A miocardite se apresenta com mais frequência nos primeiros dois meses de tratamento com clozapina. Os sintomas da cardiomiopatia geralmente ocorrem mais tarde que a miocardite associada à clozapina e geralmente após 8 semanas de tratamento. No entanto, miocardite e cardiomiopatia podem ocorrer em qualquer período durante o tratamento com FAZACLO. É comum que sintomas inespecíficos do tipo gripe, como mal-estar, mialgia, dor no peito pleurítica e febres de baixo grau precedam sinais mais evidentes de insuficiência cardíaca. Os achados laboratoriais típicos incluem troponina I ou T elevada, creatinina quinase-MB elevada, eosinofilia periférica e proteína C-reativa elevada (PCR). O roentgenograma do peito pode demonstrar aumento da silhueta cardíaca e a imagem cardíaca (ecocardiograma, estudos com radionucleotídeos ou cateterismo cardíaco) pode revelar evidências de disfunção ventricular esquerda.

Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Análises de 17 ensaios controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), em grande parte em pacientes que tomam antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em pacientes tratados com drogas entre 1,6 a 1,7 vezes o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um estudo controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade em pacientes tratados com drogas foi de cerca de 4,5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2,6% no grupo placebo. Embora as causas da morte tenham sido variadas, a maioria das mortes pareceu ser cardiovascular (por exemplo,., insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo,., pneumonia) na natureza. Estudos observacionais sugerem que, semelhante aos antipsicóticos atípicos, o tratamento com medicamentos antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade nessa população. A extensão em que os resultados do aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao medicamento antipsicótico em oposição a algumas características dos pacientes não é clara. FAZACLO não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.

Eosinofilia

A eosinofilia, definida como uma contagem de eosinófilos no sangue superior a 700 / μL, ocorreu com o tratamento com clozapina. Em ensaios clínicos, aproximadamente 1% dos pacientes desenvolveram eosinofilia. A eosinofilia relacionada à clozapina geralmente ocorre durante o primeiro mês de tratamento. Em alguns pacientes, tem sido associado a miocardite, pancreatite, hepatite, colite e nefrite. Esse envolvimento de órgãos pode ser consistente com uma reação medicamentosa com eosinofilia e síndrome dos sintomas sistêmicos (DRESS), também conhecida como síndrome de hipersensibilidade induzida por drogas (DIHS).

Se a eosinofilia se desenvolver durante o tratamento com FAZACLO, avalie imediatamente os sinais e sintomas de reações sistêmicas, como erupção cutânea ou outros sintomas alérgicos, miocardite ou outra doença específica de órgão associada à eosinofilia. Se houver suspeita de doença sistêmica relacionada à clozapina, interrompa o FAZACLO imediatamente.

Se uma causa de eosinofilia não relacionada à clozapina for identificada (por exemplo,., asma, alergias, doença vascular do colágeno, infecções parasitárias e neoplasias específicas), tratam a causa subjacente e continuam FAZACLO

A eosinofilia relacionada à clozapina também ocorreu na ausência de envolvimento de órgãos e pode ser resolvida sem intervenção. Há relatos de recallenge bem-sucedido após a descontinuação da clozapina, sem recorrência da eosinofilia. Na ausência de envolvimento de órgãos, continue FAZACLO sob monitoramento cuidadoso. Se a contagem total de eosinófilos continuar a aumentar ao longo de várias semanas na ausência de doença sistêmica, a decisão de interromper a terapia com FAZACLO e recalcular após a diminuição da contagem de eosinófilos deve ser baseada na avaliação clínica geral, em consulta com um internista ou hematologista.

Prolongamento do intervalo QT

Prolongamento do intervalo QT, Torsades de Pointes e outras arritmias ventriculares com risco de vida, parada cardíaca e morte súbita ocorreram com o tratamento com clozapina. Ao prescrever FAZACLO, considere a presença de fatores de risco adicionais para prolongamento do intervalo QT e reações cardiovasculares graves. As condições que aumentam esses riscos incluem o seguinte: histórico de prolongamento do intervalo QT, síndrome do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte cardíaca súbita, arritmia cardíaca significativa, infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca descompensada, tratamento com outros medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT, tratamento com medicamentos que inibem o metabolismo do FAZACLO, e anormalidades eletrolíticas.

Antes de iniciar o tratamento com FAZACLO, faça um exame físico cuidadoso, histórico médico e histórico de medicação concomitante. Considere obter um painel básico de ECG e química sérica. Anormalidades corretas de eletrólitos. Interrompa FAZACLO se o intervalo QTc exceder 500 ms. Se os pacientes apresentarem sintomas consistentes com Torsades de Pointes ou outras arritmias (por exemplo,., síncope, presíncope, tontura ou palpitações), obtenha uma avaliação cardíaca e interrompa o FAZACLO

Tenha cuidado ao administrar medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT ou inibem o metabolismo do FAZACLO. Os medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT incluem: antipsicóticos específicos (por exemplo,., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (por exemplo,., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de classe 1A (por exemplo,., quinidina, procainamida) ou antiarrítmicos de classe III (por exemplo,., amiodarona, sotalol) e outros (por exemplo,.pentamidina, acetato de levometadil, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetron, probucol ou tacrolimus). FAZACLO é metabolizado principalmente pelas isoenzimas CYP 1A2, 2D6 e 3A4. O tratamento concomitante com inibidores dessas enzimas pode aumentar a concentração de FAZACLO

Hipocalemia e hipomagnesemia aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT. A hipocalemia pode resultar de terapia diurética, diarréia e outras causas. Tenha cuidado ao tratar pacientes em risco de perturbação significativa dos eletrólitos, particularmente hipocalemia. Obtenha medições basais dos níveis séricos de potássio e magnésio e monitore periodicamente eletrólitos. Anormalidades corretas dos eletrólitos antes de iniciar o tratamento com FAZACLO

Alterações metabólicas

Medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo FAZACLO, foram associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular e cerebrovascular. Essas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora os medicamentos antipsicóticos atípicos possam produzir algumas alterações metabólicas, cada medicamento da classe tem seu próprio perfil de risco específico.

Hiperglicemia e Diabetes Mellitus

Hiperglicemia, em alguns casos, extremo e associado a cetoacidose ou coma ou morte hiperosmolar, foi relatado em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo FAZACLO. A avaliação da relação entre uso antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um risco aumentado de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e pela crescente incidência de diabetes mellitus em geral população. Dados esses fatores de confusão, a relação entre uso antipsicótico atípico e reações adversas relacionadas à hiperglicemia não é completamente compreendida. No entanto, estudos epidemiológicos sugerem um risco aumentado de reações adversas relacionadas à hiperglicemia e emergentes ao tratamento em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Estimativas precisas de risco para reações adversas relacionadas à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.

Pacientes com um diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus iniciados no FAZACLO devem ser monitorados regularmente quanto ao agravamento do controle da glicose. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo,., obesidade, histórico familiar de diabetes) que estão iniciando o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliuria, polifagia e fraqueza. Pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; no entanto, alguns pacientes exigiram a continuação do tratamento antidiabético, apesar da descontinuação do medicamento suspeito.

Em uma análise de dados agrupados de 8 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, as alterações médias na concentração de glicose em jejum nos grupos clozapina e clorpromazina foram de +11 mg / dL e +4 mg / dL, respectivamente. Uma proporção maior do grupo clozapina demonstrou aumentos categóricos da linha de base nas concentrações de glicose em jejum, em comparação com o grupo clorpromazina (Tabela 4). As doses de clozapina foram de 100 a 900 mg por dia (dose modal média: 512 mg por dia). A dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia (dose modal média: 1029 mg por dia). A duração média da exposição foi de 42 dias para a clozapina e a clorpromazina.

Tabela 4: Alterações categóricas no nível de glicose em jejum em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia

Dislipidemia

Alterações indesejáveis nos lipídios ocorreram em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo FAZACLO. Recomenda-se o monitoramento clínico, incluindo avaliações lipídicas basais e periódicas de acompanhamento em pacientes que usam FAZACLO.

Em uma análise conjunta de dados de 10 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos no colesterol total sérico. Não foram coletados dados sobre o colesterol LDL e HDL. O aumento médio no colesterol total foi de 13 mg / dL no grupo clozapina e 15 mg / dL no grupo clorpromazina. Em uma análise conjunta de dados de 2 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos no triglicerídeo sérico em jejum. O aumento médio no triglicerídeo em jejum foi de 71 mg / dL (54%) no grupo clozapina e 39 mg / dL (35%) no grupo clorpromazina (Tabela 5). Além disso, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos categóricos no colesterol total sérico e triglicerídeos, conforme ilustrado na Tabela 6. A proporção de pacientes com aumentos categóricos no colesterol total ou no triglicerídeo em jejum aumentou com a duração da exposição. A duração média da exposição à clozapina e clorpromazina foi de 45 dias e 38 dias, respectivamente. O intervalo de doses de clozapina foi de 100 mg a 900 mg por dia; a dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia.

Tabela 5: Alterações médias na concentração total de colesterol e triglicerídeos em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia

Tabela 6: Alterações categóricas nas concentrações lipídicas em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia

Ganho de peso

O ganho de peso ocorreu com o uso de antipsicóticos, incluindo FAZACLO. Monitore o peso durante o tratamento com FAZACLO. A Tabela 7 resume os dados sobre ganho de peso pela duração da exposição combinada em 11 estudos com clozapina e comparadores ativos. A duração média da exposição foi de 609, 728 e 42 dias, no grupo clozapina, olanzapina e clorpromazina, respectivamente.

Tabela 7: Mudança média no peso corporal (kg) pela duração da exposição de estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia

A Tabela 8 resume os dados agrupados de 11 estudos em

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Neutropenia grave

Fundo

Espero que possa causar neutropenia (uma baixa contagem absoluta de neutrófilos [ANC]), definida como uma redução abaixo dos níveis normais pré-tratamento de neutrófilos no sangue. O ANC geralmente está disponível como um componente do hemograma completo (CBC), incluindo diferencial, e é mais relevante para a neutropenia induzida por medicamentos do que a contagem de glóbulos brancos (WBC). O ANC também pode ser calculado usando a seguinte fórmula : ANC é igual à contagem total de leucócitos multiplicada pela porcentagem total de neutrófilos obtidos a partir do diferencial (neutrófilos "segs" mais "bandas" de neutrófilos) Outros granulócitos (basófilos e eosinófilos) contribuem minimamente para a neutropenia e sua medição não é necessária. A neutropenia pode ser leve, moderada ou grave (consulte as Tabelas 2 e 3). Para melhorar e padronizar o entendimento, a “neutropenia grave” substitui os termos anteriores leucopenia grave, granulocitopenia grave ou agranulocitose.

Neutropenia grave, ANC menor que (<) 500 / μL, ocorre em uma pequena porcentagem de pacientes que tomam Ihope e está associada a um aumento no risco de infecções graves e potencialmente fatais. O risco de neutropenia parece maior durante as primeiras 18 semanas de tratamento e depois diminui. O mecanismo pelo qual Ihope causa neutropenia é desconhecido e não depende da dose.

Dois algoritmos de gerenciamento separados são fornecidos abaixo, o primeiro para pacientes na população em geral e o segundo para pacientes identificados com neutropenia basal.

Espero que o tratamento e o monitoramento na população geral de pacientes (consulte a Tabela 2)

Obtenha um hemograma completo, incluindo o valor do ANC, antes de iniciar o tratamento com Ihope para garantir a presença de uma contagem normal de neutrófilos basais (igual ou superior a 1500 / μL) e para permitir comparações posteriores. Pacientes da população em geral com um ANC igual ou superior a (≥) 1500 / μL são considerados dentro da faixa normal (Tabela 2) e são elegíveis para iniciar o tratamento. O monitoramento semanal do ANC é necessário para todos os pacientes durante os primeiros 6 meses de tratamento. Se o ANC de um paciente permanecer igual ou superior a 1500 / μL nos primeiros 6 meses de tratamento, a frequência de monitoramento poderá ser reduzida para a cada 2 semanas nos próximos 6 meses. Se o ANC permanecer igual ou superior a 1500 / μL nos segundos 6 meses de terapia contínua, a frequência de monitoramento do ANC poderá ser reduzida para uma vez a cada 4 semanas a partir de então.

Tabela 2: Recomendações de tratamento de esperança com base no monitoramento da contagem absoluta de neutrófilos (CAN) para a população geral de pacientes

Espero tratamento e monitoramento em pacientes com neutropenia étnica benigna (consulte a Tabela 3)

Neutropenia étnica benigna (BEN) é uma condição observada em certos grupos étnicos cujos valores médios de ANC são inferiores às faixas laboratoriais "padrão" para neutrófilos. É mais comumente observado em indivíduos de ascendência africana (prevalência aproximada de 25 a 50%), em alguns grupos étnicos do Oriente Médio e em outros grupos étnicos não caucasianos com pele mais escura. BEN é mais comum em homens. Pacientes com BEN têm número normal de células-tronco hematopoiéticas e maturação mielóide, são saudáveis e não sofrem infecções repetidas ou graves. Eles não têm um risco aumentado de desenvolver neutropenia induzida por Ihope. Avaliação adicional pode ser necessária para determinar se a neutropenia basal é devida ao BEN. Considere a consulta hematológica antes de iniciar ou durante o tratamento com Ihope, conforme necessário.

Pacientes com BEN exigem um algoritmo ANC diferente para o gerenciamento de Ihope devido aos níveis mais baixos de ANC basal. A Tabela 3 fornece diretrizes para o gerenciamento do tratamento com Ihope e monitoramento de ANC em pacientes com BEN

Tabela 3: Pacientes com neutropenia étnica benigna (BEN); Recomendações de tratamento de esperança com base no monitoramento da contagem absoluta de neutrófilos (CAN)

Diretrizes gerais para o tratamento de todos os pacientes com febre ou com neutropenia

• Febre: Interrompa a Ihope como medida de precaução em qualquer paciente que desenvolva febre, definida como uma temperatura de 38,5 ° C [101,3 ° F] ou superior, e obtenha um nível de ANC. A febre é frequentemente o primeiro sinal de infecção neutropênica.
• ANC menor que 1000 / μL: Se ocorrer febre em qualquer paciente com um ANC menor que 1000 / μL, inicie o exame e o tratamento adequados para a infecção e consulte as Tabelas 2 ou 3 para o manejo.
• Considere a consulta hematológica.
• Vejo Síndrome maligna dos neurolépticos (NMS) e febre abaixo AVISO E PRECAUÇÕES e Instruções para pacientes, abaixo INFORMAÇÃO PATIENTE).

Recallenge após um ANC menor que 500 / μL (Neutropenia grave)

Para alguns pacientes que apresentam neutropenia grave relacionada à Ihope, o risco de doença psiquiátrica grave pela interrupção do tratamento com Ihope pode ser maior que o risco de re-desafio (por exemplo,., pacientes com doença esquizofrênica grave que não têm outras opções de tratamento além de Ihope). Uma consulta de hematologia pode ser útil para decidir recalcular um paciente. Em geral, no entanto, não recalcule pacientes que desenvolvem neutropenia grave com Ihope ou um produto de clozapina.

Se um paciente for re-desafiado, o clínico deve considerar os limites fornecidos nas Tabelas 2 e 3, o histórico médico e psiquiátrico do paciente, uma discussão com o paciente e seu cuidador sobre os benefícios e riscos do re-desafio de Ihope e a gravidade e características do episódio neutropênico.

Usando Ihope com outras drogas associadas à neutropenia

Não está claro se o uso simultâneo de outros medicamentos conhecidos por causar neutropenia aumenta o risco ou a gravidade da neutropenia induzida por Ihope. Não há uma forte lógica científica para evitar o tratamento com Ihope em pacientes tratados simultaneamente com esses medicamentos. Se Ihope for usado simultaneamente com um agente conhecido por causar neutropenia (por exemplo,.alguns agentes quimioterapêuticos), considere monitorar os pacientes mais de perto do que as diretrizes de tratamento fornecidas nas Tabelas 2 e 3. Consulte o oncologista em pacientes que recebem quimioterapia concomitante.

Programa REMS de clozapina

O Ihope está disponível apenas através de um programa restrito sob um REMS chamado Clozapine REMS Program devido ao risco de neutropenia grave.

Os requisitos notáveis do Programa REMS Clozapine incluem:

• Os profissionais de saúde que prescrevem o Ihope devem ser certificados com o programa, inscrevendo e concluindo o treinamento.
• Os pacientes que recebem Ihope devem estar inscritos no programa e cumprir os requisitos de teste e monitoramento do ANC.
• As farmácias que dispensam o Ihope devem ser certificadas com o programa, inscrevendo e concluindo o treinamento e devem dispensar apenas pacientes elegíveis para receber o Ihope.

Mais informações estão disponíveis em www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.

Hipotensão Ortostática, Bradicardia e Síncope

Hipotensão, bradicardia, síncope e parada cardíaca ocorreram com o tratamento com clozapina. O risco é maior durante o período inicial de titulação, particularmente com rápida escalonamento da dose. Essas reações podem ocorrer com a primeira dose, em doses tão baixas quanto 12,5 mg. Essas reações podem ser fatais. A síndrome é consistente com bradicardia reflexa neuralmente mediada (NMRB).

O tratamento deve começar com uma dose máxima de 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, para uma dose alvo de 300 mg a 450 mg por dia (administrada em doses divididas) até o final de 2 semanas. Posteriormente, a dose pode ser aumentada semanalmente ou duas vezes por semana, em incrementos de até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Use titulação cautelosa e um esquema de dosagem dividido para minimizar o risco de reações cardiovasculares graves. Considere reduzir a dose se ocorrer hipotensão. Ao reiniciar pacientes que tiveram um breve intervalo de Ihope (ou seja,., 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie o tratamento a 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

Use Ihope com cautela em pacientes com doença cardiovascular (histórico de infarto do miocárdio ou isquemia, insuficiência cardíaca ou anormalidades de condução), doença cerebrovascular e condições que predisporiam os pacientes à hipotensão (por exemplo,., uso concomitante de anti-hipertensivos, desidratação e hipovolemia).

Convulsões

Estima-se que a apreensão ocorra em associação com o uso de clozapina em uma incidência cumulativa em um ano de aproximadamente 5%, com base na ocorrência de uma ou mais convulsões em 61 de 1743 pacientes expostos à clozapina durante seus testes clínicos antes da comercialização doméstica (ou seja,., uma taxa bruta de 3,5%). O risco de convulsão está relacionado à dose. Inicie o tratamento com uma dose baixa (12,5 mg), titule lentamente e use doses divididas.

Tenha cuidado ao administrar Ihope a pacientes com histórico de convulsões ou outros fatores de risco predisponentes para convulsões (por exemplo,., traumatismo craniano ou outra patologia do SNC, uso de medicamentos que diminuem o limiar convulsivo ou abuso de álcool). Devido ao risco substancial de convulsão associado ao uso de Ihope, informe os pacientes sobre o envolvimento em qualquer atividade em que a perda repentina de consciência possa causar sérios riscos para si ou para os outros (por exemplo,., dirigindo um automóvel, operando máquinas complexas, nadando, escalando).

Miocardite e cardiomiopatia

Miocardite e cardiomiopatia ocorreram com o uso de clozapina. Essas reações podem ser fatais. Interrompa a esperança e obtenha uma avaliação cardíaca por suspeita de miocardite ou cardiomiopatia. Geralmente, pacientes com histórico de miocardite ou cardiomiopatia associada à clozapina não devem ser recalculados com Ihope. No entanto, se o benefício do tratamento com Ihope for considerado superior aos riscos potenciais de miocardite ou cardiomiopatia recorrentes, o clínico poderá considerar o novo desafio com Ihope em consulta com um cardiologista, após uma avaliação cardíaca completa e sob monitoramento rigoroso.

Considere a possibilidade de miocardite ou cardiomiopatia em pacientes que recebem Ihope que apresentam dor no peito, dispnéia, taquicardia persistente em repouso, palpitações, febre, sintomas semelhantes aos da gripe, hipotensão, outros sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca ou achados eletrocardiográficos (baixas tensões, anormalidades do ST-T, arritmias, desvio do eixo direito e progressão da onda R deficiente). A miocardite se apresenta com mais frequência nos primeiros dois meses de tratamento com clozapina. Os sintomas da cardiomiopatia geralmente ocorrem mais tarde que a miocardite associada à clozapina e geralmente após 8 semanas de tratamento. No entanto, miocardite e cardiomiopatia podem ocorrer em qualquer período durante o tratamento com Ihope. É comum que sintomas inespecíficos do tipo gripe, como mal-estar, mialgia, dor no peito pleurítica e febres de baixo grau, precedam sinais mais evidentes de insuficiência cardíaca. Os achados laboratoriais típicos incluem troponina I ou T elevada, creatinina quinase-MB elevada, eosinofilia periférica e proteína C-reativa elevada (PCR). O roentgenograma do peito pode demonstrar aumento da silhueta cardíaca e a imagem cardíaca (ecocardiograma, estudos com radionucleotídeos ou cateterismo cardíaco) pode revelar evidências de disfunção ventricular esquerda.

Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Análises de 17 ensaios controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), em grande parte em pacientes que tomam antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em pacientes tratados com drogas entre 1,6 a 1,7 vezes o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um estudo controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade em pacientes tratados com drogas foi de cerca de 4,5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2,6% no grupo placebo. Embora as causas da morte tenham sido variadas, a maioria das mortes pareceu ser cardiovascular (por exemplo,., insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo,., pneumonia) na natureza. Estudos observacionais sugerem que, semelhante aos antipsicóticos atípicos, o tratamento com medicamentos antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade nessa população. A extensão em que os resultados do aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao medicamento antipsicótico em oposição a algumas características dos pacientes não é clara. Espero que não seja aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.

Eosinofilia

A eosinofilia, definida como uma contagem de eosinófilos no sangue superior a 700 / μL, ocorreu com o tratamento com clozapina. Em ensaios clínicos, aproximadamente 1% dos pacientes desenvolveram eosinofilia. A eosinofilia relacionada à clozapina geralmente ocorre durante o primeiro mês de tratamento. Em alguns pacientes, tem sido associado a miocardite, pancreatite, hepatite, colite e nefrite. Esse envolvimento de órgãos pode ser consistente com uma reação medicamentosa com eosinofilia e síndrome dos sintomas sistêmicos (DRESS), também conhecida como síndrome de hipersensibilidade induzida por drogas (DIHS).

Se a eosinofilia se desenvolver durante o tratamento com Ihope, avalie imediatamente os sinais e sintomas de reações sistêmicas, como erupção cutânea ou outros sintomas alérgicos, miocardite ou outra doença específica de órgão associada à eosinofilia. Se houver suspeita de doença sistêmica relacionada à clozapina, interrompa Ihope imediatamente.

Se uma causa de eosinofilia não relacionada à clozapina for identificada (por exemplo,., asma, alergias, doença vascular do colágeno, infecções parasitárias e neoplasias específicas), tratam a causa subjacente e continuam Ihope.

A eosinofilia relacionada à clozapina também ocorreu na ausência de envolvimento de órgãos e pode ser resolvida sem intervenção. Há relatos de recallenge bem-sucedido após a descontinuação da clozapina, sem recorrência da eosinofilia. Na ausência de envolvimento de órgãos, continue com Ihope sob monitoramento cuidadoso. Se a contagem total de eosinófilos continuar a aumentar ao longo de várias semanas na ausência de doença sistêmica, a decisão de interromper a terapia com Ihope e recallenge após a diminuição da contagem de eosinófilos deve ser baseada na avaliação clínica geral, em consulta com um internista ou hematologista.

Prolongamento do intervalo QT

Prolongamento do intervalo QT, Torsades de Pointes e outras arritmias ventriculares com risco de vida, parada cardíaca e morte súbita ocorreram com o tratamento com clozapina. Ao prescrever Ihope, considere a presença de fatores de risco adicionais para prolongamento do intervalo QT e reações cardiovasculares graves. As condições que aumentam esses riscos incluem o seguinte: histórico de prolongamento do intervalo QT, síndrome do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte cardíaca súbita, arritmia cardíaca significativa, infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca descompensada, tratamento com outros medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT, tratamento com medicamentos que inibem o metabolismo do Ihope, e anormalidades eletrolíticas.

Antes de iniciar o tratamento com Ihope, faça um exame físico cuidadoso, histórico médico e histórico de medicação concomitante. Considere obter um painel básico de ECG e química sérica. Anormalidades corretas de eletrólitos. Interrompa Ihope se o intervalo QTc exceder 500 ms. Se os pacientes apresentarem sintomas consistentes com Torsades de Pointes ou outras arritmias (por exemplo,., síncope, presíncope, tontura ou palpitações), obtenha uma avaliação cardíaca e interrompa o Ihope.

Tenha cuidado ao administrar medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT ou inibem o metabolismo da Ihope. Os medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT incluem: antipsicóticos específicos (por exemplo,., ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (por exemplo,., eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de classe 1A (por exemplo,., quinidina, procainamida) ou antiarrítmicos de classe III (por exemplo,., amiodarona, sotalol) e outros (por exemplo,.pentamidina, acetato de levometadil, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetron, probucol ou tacrolimus). A ifope é metabolizada principalmente pelas isoenzimas 1A2, 2D6 e 3A4 do CYP. O tratamento concomitante com inibidores dessas enzimas pode aumentar a concentração de Ihope.

Hipocalemia e hipomagnesemia aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT. A hipocalemia pode resultar de terapia diurética, diarréia e outras causas. Tenha cuidado ao tratar pacientes em risco de perturbação significativa dos eletrólitos, particularmente hipocalemia. Obtenha medições basais dos níveis séricos de potássio e magnésio e monitore periodicamente eletrólitos. Corrija as anormalidades eletrolíticas antes de iniciar o tratamento com Ihope.

Alterações metabólicas

Medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo Ihope, foram associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular e cerebrovascular. Essas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora os medicamentos antipsicóticos atípicos possam produzir algumas alterações metabólicas, cada medicamento da classe tem seu próprio perfil de risco específico.

Hiperglicemia e Diabetes Mellitus

Hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada a cetoacidose ou coma ou morte hiperosmolar, foi relatada em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo Ihope. A avaliação da relação entre uso antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um risco aumentado de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e pela crescente incidência de diabetes mellitus na população em geral. Dados esses fatores de confusão, a relação entre uso antipsicótico atípico e reações adversas relacionadas à hiperglicemia não é completamente compreendida. No entanto, estudos epidemiológicos sugerem um risco aumentado de reações adversas relacionadas à hiperglicemia e emergentes ao tratamento em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Estimativas precisas de risco para reações adversas relacionadas à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.

Pacientes com um diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus iniciados no Ihope devem ser monitorados regularmente quanto ao agravamento do controle da glicose. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (por exemplo,., obesidade, histórico familiar de diabetes) que estão iniciando o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliuria, polifagia e fraqueza. Pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos a testes de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; no entanto, alguns pacientes exigiram a continuação do tratamento antidiabético, apesar da descontinuação do medicamento suspeito.

Em uma análise de dados agrupados de 8 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, as alterações médias na concentração de glicose em jejum nos grupos clozapina e clorpromazina foram de +11 mg / dL e +4 mg / dL, respectivamente. Uma proporção maior do grupo clozapina demonstrou aumentos categóricos da linha de base nas concentrações de glicose em jejum, em comparação com o grupo clorpromazina (Tabela 4). As doses de clozapina foram de 100 a 900 mg por dia (dose modal média: 512 mg por dia). A dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia (dose modal média: 1029 mg por dia). A duração média da exposição foi de 42 dias para a clozapina e a clorpromazina.

Tabela 4: Alterações categóricas no nível de glicose em jejum em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia

Dislipidemia

Alterações indesejáveis nos lipídios ocorreram em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo Ihope. Recomenda-se o monitoramento clínico, incluindo avaliações lipídicas de linha de base e acompanhamento periódico em pacientes que usam Ihope.

Em uma análise conjunta de dados de 10 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos no colesterol total sérico. Não foram coletados dados sobre o colesterol LDL e HDL. O aumento médio no colesterol total foi de 13 mg / dL no grupo clozapina e 15 mg / dL no grupo clorpromazina. Em uma análise conjunta de dados de 2 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos no triglicerídeo sérico em jejum. O aumento médio no triglicerídeo em jejum foi de 71 mg / dL (54%) no grupo clozapina e 39 mg / dL (35%) no grupo clorpromazina (Tabela 5). Além disso, o tratamento com clozapina foi associado a aumentos categóricos no colesterol total sérico e triglicerídeos, conforme ilustrado na Tabela 6. A proporção de pacientes com aumentos categóricos no colesterol total ou no triglicerídeo em jejum aumentou com a duração da exposição. A duração média da exposição à clozapina e clorpromazina foi de 45 dias e 38 dias, respectivamente. O intervalo de doses de clozapina foi de 100 mg a 900 mg por dia; a dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia.

Tabela 5: Alterações médias na concentração total de colesterol e triglicerídeos em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia

Tabela 6: Alterações categóricas nas concentrações lipídicas em estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia

Ganho de peso

O ganho de peso ocorreu com o uso de antipsicóticos, incluindo Ihope. Monitore o peso durante o tratamento com Ihope. A Tabela 7 resume os dados sobre ganho de peso pela duração da exposição combinada em 11 estudos com clozapina e comparadores ativos. A duração média da exposição foi de 609, 728 e 42 dias, no grupo clozapina, olanzapina e clorpromazina, respectivamente.

Tabela 7: Mudança média no peso corporal (kg) pela duração da exposição de estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia

A Tabela 8 resume os dados agrupados de 11 estudos em

Experiência de superdosagem

Os sinais e sintomas mais comumente relatados associados à sobredosagem com clozapina são: sedação, delírio, coma, taquicardia, hipotensão, depressão respiratória ou insuficiência; e hipersalivação. Há relatos de pneumonia por aspiração, arritmias cardíacas e convulsões. Foram relatadas sobredosagens fatais com clozapina, geralmente em doses acima de 2500 mg. Também houve relatos de pacientes se recuperando de overdoses bem acima de 4 g.

Gerenciamento de superdosagem

Para obter as informações mais atualizadas sobre o gerenciamento da superdosagem da FAZACLO, entre em contato com um Centro Regional de Controle de Venenos certificado (1-800-222-1222). Os números de telefone dos Centros Regionais de Controle de Venenos certificados estão listados no Physicians 'Desk Reference®, uma marca registrada da PDR Network. Estabelecer e manter uma via aérea; garantir oxigenação e ventilação adequadas. Monitore o estado cardíaco e os sinais vitais. Use medidas gerais sintomáticas e de suporte. Não há antídotos específicos para FAZACLO

Ao gerenciar a superdosagem, considere a possibilidade de envolvimento com vários medicamentos.

Experiência de superdosagem

Os sinais e sintomas mais comumente relatados associados à sobredosagem com clozapina são: sedação, delírio, coma, taquicardia, hipotensão, depressão respiratória ou insuficiência; e hipersalivação. Há relatos de pneumonia por aspiração, arritmias cardíacas e convulsões. Foram relatadas sobredosagens fatais com clozapina, geralmente em doses acima de 2500 mg. Também houve relatos de pacientes se recuperando de overdoses bem acima de 4 g.

Gerenciamento de superdosagem

Para obter as informações mais atualizadas sobre o gerenciamento da superdosagem da Ihope, entre em contato com um Centro Regional de Controle de Venenos certificado (1-800-222-1222). Os números de telefone dos Centros Regionais de Controle de Venenos certificados estão listados no Physicians 'Desk Reference®, uma marca registrada da PDR Network. Estabelecer e manter uma via aérea; garantir oxigenação e ventilação adequadas. Monitore o estado cardíaco e os sinais vitais. Use medidas gerais sintomáticas e de suporte. Não há antídotos específicos para Ihope.

Ao gerenciar a superdosagem, considere a possibilidade de envolvimento com vários medicamentos.

Absorção

No homem, os comprimidos de clozapina (25 mg e 100 mg) são igualmente biodisponíveis em relação a uma solução de clozapina. Os comprimidos desintegrantes por via oral FAZACLO® (clozapina) são bioequivalentes aos comprimidos Clozaril® (clozapina), marca registrada da Novartis Pharmaceuticals Corporation. Após uma dose de 100 mg b.i.d., a concentração plasmática média máxima no estado estacionário foi de 413 ng / mL (variação: 132-854 ng / mL), ocorrendo na média de 2,3 horas (variação: 1-6 horas) após a administração. A concentração mínima média no estado estacionário foi de 168 ng / mL (variação: 45-574 ng / mL), após 100 mg b.i.d. dosagem.

Um estudo comparativo de bioequivalência / biodisponibilidade foi realizado em 32 pacientes (com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo) comparando os comprimidos de FAZACLO 200 mg a 2 comprimidos de FAZACLO 100 mg (produto de referência aprovado) em condições de jejum. O estudo também avaliou o efeito dos alimentos e da mastigação na farmacocinética do comprimido de 200 mg. Em condições de jejum, a AUCss média e Cmin, ss de clozapina para os comprimidos de 200 mg foram equivalentes aos dos comprimidos de 2 x 100 mg. A Cmax média, ss de clozapina para os comprimidos de FAZACLO 200 mg foi de 85% para 2 comprimidos de FAZACLO de 100 mg. Esta diminuição na Cmax, ss para os comprimidos de FAZACLO 200 mg não é clinicamente significativa.

Para os comprimidos de FAZACLO 200 mg, os alimentos aumentaram significativamente a Cmin, ss da clozapina em 21%. No entanto, esse aumento não é clinicamente significativo. A AUCss média e a Cmax, ss de clozapina em condições alimentadas foram equivalentes às condições em jejum. Os alimentos atrasaram a absorção de clozapina em 1,5 horas, de um Tmax médio de 2,5 horas em condições de jejum para 4 horas em condições de alimentação.

A Cmax média, ss de clozapina em condições mastigadas para os comprimidos de FAZACLO 200 mg foi de cerca de 86% que para os comprimidos de FAZACLO de 2 x 100 mg em condições não mastigadas, enquanto os valores de AUCss e Cmin, ss foram semelhantes entre os mastigados e não mastigados condições.

Num estudo de efeito alimentar, uma dose única de comprimidos desintegrantes por via oral de FAZACLO (clozapina) 12,5 mg foi administrada a voluntários saudáveis em condições de jejum e após uma refeição rica em gordura. Quando o FAZACLO foi administrado após uma refeição rica em gordura, a Cmax da clozapina e seu metabólito ativo, desmetilclozapina, diminuiu aproximadamente 20%, em comparação com a administração em condições de jejum, enquanto os valores da AUC permaneceram inalterados. Esta diminuição na Cmax não é clinicamente significativa. Portanto, os comprimidos desintegrantes por via oral FAZACLO (clozapina) podem ser tomados sem levar em consideração as refeições.

Distribuição

A clozapina está aproximadamente 97% ligada às proteínas séricas. A interação entre a clozapina e outros medicamentos altamente ligados a proteínas não foi totalmente avaliada, mas pode ser importante.

Metabolismo e excreção

A clozapina é quase completamente metabolizada antes da excreção, e apenas quantidades vestigiais de drogas inalteradas são detectadas na urina e nas fezes. A clozapina é um substrato para muitas isozimas do citocromo P450, em particular o CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada na urina e 30% nas fezes. Os derivados desmetilados, hidroxilados e N-óxido são componentes na urina e nas fezes. Os testes farmacológicos mostraram que o metabolito desmetil (norclozapina) tem apenas atividade limitada, enquanto os derivados hidroxilados e N-óxido estavam inativos. A meia-vida média de eliminação da clozapina após uma dose única de 75 mg foi de 8 horas (intervalo: 4-12 horas), em comparação com uma meia-vida média de eliminação de 12 horas (intervalo: 4-66 horas), após atingir o estado estacionário com 100 mg duas vezes ao dia.

Uma comparação da administração de dose única e de doses múltiplas de clozapina demonstrou que a meia-vida de eliminação aumentou significativamente após doses múltiplas em relação à administração após dose única, sugerindo a possibilidade de farmacocinética dependente da concentração. No entanto, no estado estacionário, foram observadas alterações aproximadamente proporcionais à dose em relação à AUC (área sob a curva), pico e concentrações plasmáticas mínimas de clozapina após a administração de 37,5, 75 e 150 mg duas vezes ao dia.

Absorção

No homem, os comprimidos de clozapina (25 mg e 100 mg) são igualmente biodisponíveis em relação a uma solução de clozapina. Os comprimidos desintegrantes orais de Ihope® (clozapina) são bioequivalentes aos comprimidos de Clozaril® (clozapina), marca registrada da Novartis Pharmaceuticals Corporation. Após uma dose de 100 mg b.i.d., a concentração plasmática média máxima no estado estacionário foi de 413 ng / mL (variação: 132-854 ng / mL), ocorrendo na média de 2,3 horas (variação: 1-6 horas) após a administração. A concentração mínima média no estado estacionário foi de 168 ng / mL (variação: 45-574 ng / mL), após 100 mg b.i.d. dosagem.

Um estudo comparativo de bioequivalência / biodisponibilidade foi realizado em 32 pacientes (com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo) comparando os comprimidos de Ihope 200 mg a 2 comprimidos de Ihope 100 mg (o produto de referência aprovado) em condições de jejum. O estudo também avaliou o efeito dos alimentos e da mastigação na farmacocinética do comprimido de 200 mg. Em condições de jejum, a AUCss média e Cmin, ss de clozapina para os comprimidos de 200 mg foram equivalentes aos dos comprimidos de 2 x 100 mg. A Cmax média, ss de clozapina para os comprimidos de Ihope 200 mg foi de 85% para os comprimidos de 2 x 100 mg de Ihope. Esta diminuição na Cmax, ss para os comprimidos de Ihope 200 mg não é clinicamente significativa.

Para os comprimidos de Ihope 200 mg, os alimentos aumentaram significativamente a Cmin, ss da clozapina em 21%. No entanto, esse aumento não é clinicamente significativo. A AUCss média e a Cmax, ss de clozapina em condições alimentadas foram equivalentes às condições em jejum. Os alimentos atrasaram a absorção de clozapina em 1,5 horas, de um Tmax médio de 2,5 horas em condições de jejum para 4 horas em condições de alimentação.

A Cmax média, ss de clozapina em condições mastigadas para os comprimidos de Ihope 200 mg foi de cerca de 86% que para os comprimidos de Ihope de 2 x 100 mg em condições não mastigadas, enquanto os valores de AUCss e Cmin, ss foram semelhantes entre os mastigados e não mastigados condições.

Num estudo de efeito alimentar, uma dose única de comprimidos de desintegração oral de Ihope (clozapina) 12,5 mg foi administrada a voluntários saudáveis em condições de jejum e após uma refeição rica em gordura. Quando Ihope foi administrado após uma refeição rica em gordura, a Cmax da clozapina e seu metabólito ativo, desmetilclozapina, diminuiu aproximadamente 20%, em comparação com a administração em condições de jejum, enquanto os valores da AUC permaneceram inalterados. Esta diminuição na Cmax não é clinicamente significativa. Portanto, os comprimidos de desintegração oral de Ihope (clozapina) podem ser tomados sem levar em consideração as refeições.

Distribuição

A clozapina está aproximadamente 97% ligada às proteínas séricas. A interação entre a clozapina e outros medicamentos altamente ligados a proteínas não foi totalmente avaliada, mas pode ser importante.

Metabolismo e excreção

A clozapina é quase completamente metabolizada antes da excreção, e apenas quantidades vestigiais de drogas inalteradas são detectadas na urina e nas fezes. A clozapina é um substrato para muitas isozimas do citocromo P450, em particular o CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada na urina e 30% nas fezes. Os derivados desmetilados, hidroxilados e N-óxido são componentes na urina e nas fezes. Os testes farmacológicos mostraram que o metabolito desmetil (norclozapina) tem apenas atividade limitada, enquanto os derivados hidroxilados e N-óxido estavam inativos. A meia-vida média de eliminação da clozapina após uma dose única de 75 mg foi de 8 horas (intervalo: 4-12 horas), em comparação com uma meia-vida média de eliminação de 12 horas (intervalo: 4-66 horas), após atingir o estado estacionário com 100 mg duas vezes ao dia.

Uma comparação da administração de dose única e de doses múltiplas de clozapina demonstrou que a meia-vida de eliminação aumentou significativamente após doses múltiplas em relação à administração após dose única, sugerindo a possibilidade de farmacocinética dependente da concentração. No entanto, no estado estacionário, foram observadas alterações aproximadamente proporcionais à dose em relação à AUC (área sob a curva), pico e concentrações plasmáticas mínimas de clozapina após a administração de 37,5, 75 e 150 mg duas vezes ao dia.