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治療オプション:
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:09.04.2022
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同じ成分を持つトップ20の薬:
⁇ нвира ⁇ аとリトナビルおよび他の抗レトロウイルス薬との併用は、成人(16歳以上)のHIV-1感染症の治療に適応されます。.
⁇ нвира ⁇ аによる治療を開始するときは、次の点を考慮する必要があります。
- ⁇ нвира ⁇ аとリトナビルの併用を1日2回投与することは、MaxCmin 1試験の安全データと薬物動態データによってサポートされています。.
- ⁇ нвира ⁇ аとリトナビルの有効性は、現在標準治療と見なされている抗レトロウイルス療法の有効性と比較されていません。.
- ベースラインのプライマリプロテアーゼ阻害剤変異の数は、 ⁇ нвира ⁇ а/リトナビルに対するウイルス学的反応に影響を与えます。.
リトナビルはサキナビルの代謝を著しく阻害して血漿サキナビルレベルを高めるため、 ⁇ нвира ⁇ аをリトナビルと組み合わせて使用 する必要があります。.
コビシスタットは、サキナビルの全身曝露を増加させるためにリトナビルと互換性がありません。.
推奨用量。
- ⁇ нвира ⁇ а1000-mgを1日2回(5 x 200 mgカプセルまたは2 x 500 mg錠剤)、リトナビル100 mgを1日2回併用。.
- リトナビルは ⁇ нвира ⁇ аと同時に服用する必要があります。.
- ⁇ нвира ⁇ аとリトナビルは食事後2時間以内に服用する必要があります。.
- 抗レトロウイルス療法の一部としてリトナビル100 mgを1日2回服用している患者の場合、追加のリトナビルは必要ありません。.
- QTとPR間隔の延長について、確実に効果的であり、懸念のしきい値を下回る小児用用量の推奨は決定できませんでした。.
カプセルを飲み込めない患者のための投与。
⁇ нвира ⁇ аカプセルを開き、内容物を空の容器に入れます。. 容器に入っている ⁇ нвира ⁇ аカプセルの内容物に、砂糖シロップまたはソルビトールシロップ(1型糖尿病または耐糖能異常の患者の場合)または小さじ3のジャムを15 mL加えます。. スプーンで30〜60秒間かき混ぜます。. 各用量に準備された全額を管理します。. サスペンションは、投与前に室温でなければなりません。.
QT間隔の延長とトルサードドポワントは、 ⁇ нвира ⁇ а/リトナビルの使用ではほとんど報告されていません。. 先天性QT長期症候群の患者、難治性低カリウム血症または低マグネシウム血症の患者、およびサキナビルの血漿濃度を増加させ、QT間隔を延長する薬物と組み合わせて使用 しないでください。.
⁇ нвира ⁇ аは、ペースメーカーが埋め込まれていない完全な房室(AV)ブロックの患者、または完全なAVブロックのリスクが高い患者には禁 ⁇ です。.
⁇ нвира ⁇ аは、臨床的に有意な過敏症の患者には禁 ⁇ です(例:.、アナフィラキシー反応、スティーブンス・ジョンソン症候群)からサキナビル、メシル酸サキナビル、またはその成分のいずれか。.
⁇ нвира ⁇ аをリトナビルと一緒に投与した場合、重度の肝機能障害のある患者には禁 ⁇ です。.
⁇ нвира ⁇ а/リトナビルの同時投与は、血漿レベルの上昇が深刻なまたは生命を脅かす反応を引き起こす可能性があるCYP3A基質である薬物とは禁 ⁇ です。. これらの薬物および関連する可能性のある有害事象を表1に示します。.
表1: ⁇ нвира ⁇ а/ ritonavirで禁 ⁇ の薬物。
ドラッグクラス。 | ⁇ нвира ⁇ а/ ritonavirと禁 ⁇ のクラス内の薬物。 | 臨床コメント。 |
アルファ1-アドレナリン受容体 ⁇ 抗薬。 | アルフゾシン。 | アルフゾシン濃度が上昇する可能性があると、低血圧を引き起こす可能性があります。. |
不整脈。 | アミオダロン、ベプリジル、ドフェチリド、フレカイニド、リドカイン(全身)、プロパフェノン、キニジン。 | 深刻なおよび/または生命を脅かす心不整脈の可能性。. |
抗うつ薬。 | トラゾドン。 | トラゾドン濃度の増加は、生命を脅かす可能性のある不整脈を引き起こす可能性があります。. |
抗感染薬。 | クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ハロファントリン、ペンタミジン。 | 深刻なおよび/または生命を脅かす心不整脈の可能性。. |
抗マイコバクテリア剤。 | リファンピン。 | 重度の肝細胞毒性のリスクがあるため、ARTレジメンの一部として ⁇ нвира ⁇ а/ ritonavirを服用している患者にはリファンピンを投与しないでください。. |
エルゴ派。 | ジヒドロエルゴタミン、エルゴノビン、エルゴタミン、メチルエルゴノビン。 | 末 ⁇ 血管 ⁇ や四肢や他の組織の虚血を特徴とする麦角毒性などの深刻で生命を脅かす反応の可能性。. |
GI Motility Agent。 | シサプリド。 | 心不整脈などの深刻な、および/または生命を脅かす反応の可能性。. |
HIV-1プロテアーゼ阻害剤。 | アタザナビル。 | 深刻なおよび/または生命を脅かす心不整脈の可能性。. |
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤。 | ロバスタチン、シンバスタチン。 | 横紋筋融解症を含むミオパシーの可能性。. |
免疫抑制剤。 | タクロリムス。 | 深刻なおよび/または生命を脅かす心不整脈の可能性。. |
神経遮断薬。 | ピモジドクロルプロマジンセルチンドールクロザピンハロペリドールメソリダジンフェノチアジンチオリダジンジプラシドン。 | 心不整脈などの深刻な、および/または生命を脅かす反応の可能性。. |
PDE5阻害剤。 | シルデナフィル(Revatio®)[肺動脈高血圧症の治療用]。 | シルデナフィルに関連する有害事象(視覚障害、低血圧、勃起の延長、失神など)の可能性の増加。. ⁇ нвира ⁇ а/ ritonavirと併用した場合、安全で効果的な用量は確立されていません。. |
鎮静/催眠術。 | トリアゾラム、経口投与。 | 深刻なおよび/または生命を脅かす反応の可能性。 |
ミダゾラム。 | 鎮静または呼吸抑制の長期化または増加など。. トリアゾラムと経口投与されたミダゾラムは、CYP3A4によって広範囲に代謝されます。. トリアゾラムまたはミダゾラムと ⁇ нвира ⁇ а/リトナビルの経口投与は、これらのベンゾジアゼピンの濃度を大幅に増加させる可能性があります。. | |
CYP3A基質である他の薬物。 | ダプソンジソピラミドキニーネ。 | 深刻なおよび/または生命を脅かす心不整脈の可能性。. |
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
⁇ нвира ⁇ аはリトナビルと組み合わせて使用 する必要があります。. 追加の予防措置については、リトナビルの完全な処方情報を参照してください。.
⁇ нвира ⁇ аは、コビシスタットとの併用は推奨されません。. この組み合わせの推奨投与量は確立されていません。. CYP3Aに対するコビシスタットとリトナビルの同様の効果のため、コビシスタットはリトナビルを含むレジメンと組み合わせて推奨されません。追加の予防措置については、コビシスタットの完全な処方情報を参照してください。.
⁇ нвира ⁇ аによる治療中に重 ⁇ または重度の毒性が発生した場合、イベントの病因が特定されるか毒性が解消されるまで、 ⁇ нвира ⁇ аを中断する必要があります。. その時点で、全用量 ⁇ нвира ⁇ аによる治療の再開が検討される場合があります。. ⁇ нвира ⁇ аと組み合わせて使用 される抗レトロウイルス薬の場合、医師は、これらの薬の完全な製品情報を参照して、用量調整の推奨事項と、薬物関連の副作用に関する情報を確認する必要があります。.
薬物相互作用による深刻な有害反応のリスク。
⁇ нвира ⁇ а/リトナビルの開始。, CYP3A阻害剤。, CYP3Aによって代謝された薬物療法を受けている患者、またはすでに ⁇ нвира ⁇ а/ ritonavirを投与されている患者でCYP3Aによって代謝された薬物の開始。, CYP3Aによって代謝される薬物の血漿中濃度を増加させる可能性があります。 CYP3Aを阻害または誘導する薬物の開始は、 ⁇ нвира ⁇ а/リトナビルの濃度を増加または減少させる可能性があります。, それぞれ。. これらの相互作用は以下につながる可能性があります。
- 臨床的に重要な副作用は、併用薬のより多くの曝露による重 ⁇ な、生命を脅かす、または致命的なイベントにつながる可能性があります。.
- ⁇ нвира ⁇ а/リトナビルのより多くの暴露による臨床的に重要な副作用。.
- ⁇ нвира ⁇ а/リトナビルの治療効果の喪失と耐性の発現の可能性。.
推奨投与量を含む、これらの可能で既知の重要な薬物相互作用を防止または管理するための手順については、表3を参照してください。. ⁇ нвира ⁇ а/リトナビル療法の前および最中の薬物相互作用の可能性を検討してください。 ⁇ нвира ⁇ а/リトナビル療法中の併用薬を確認します。併用薬に関連する副作用を監視します。.
PR間隔延長。
サキナビル/リトナビルは、用量依存的にPR間隔を延長します。. 2度または3度の房室ブロックの症例はめったに報告されていません。. 基礎疾患である構造的心臓病、既存の伝導システム異常、心筋症、虚血性心疾患のある患者は、心臓伝導異常を発症するリスクが高くなる可能性があります。. これらの患者にはECGモニタリングが推奨されます。.
サキナビル/リトナビルとPR間隔を延長する他の薬物(カルシウムチャネル遮断薬、ベータアドレナリン作動性遮断薬、ジゴキシン、アタザナビルを含む)の同時投与のPR間隔への影響は評価されていません。. その結果、サキナビル/リトナビルとこれらの薬物の併用投与は、特にCYP3Aによって代謝される薬物と注意深く行う必要があり、臨床モニタリングが推奨されます。.
QT間隔延長。
サキナビル/リトナビルは、用量依存的なQT延長を引き起こします。. Torsades de pointesは、市販後はほとんど報告されていません。. QT症候群の患者では、サキナビル/リトナビルを避けてください。. うっ血性心不全、徐脈性不整脈、肝障害、電解質異常のある患者で治療を開始する場合は、ECGモニタリングをお勧めします。. サキナビル/リトナビルを開始する前に低カリウム血症または低マグネシウム血症を修正し、治療中にこれらの電解質を定期的に監視します。. サキナビルの血漿中濃度を増加させ、QT間隔を延長する薬物と組み合わせて使用 しないでください(表1および3を参照)。.
⁇ нвира ⁇ а/ ritonavirによる治療を開始する患者。
ECGは、治療の開始前に実行する必要があります。. QT間隔が450ミリ秒を超える患者は、リトナビルでブーストされた ⁇ нвира ⁇ аを投与しないでください。. QT間隔が450ミリ秒未満の患者の場合、治療の約3〜4日後に治療中のECGが推奨されます。 QT間隔が480ミリ秒を超える患者、または前治療で20ミリ秒を超える延長がある患者は、 ⁇ нвира ⁇ а/リトナビルを中止する必要があります。.
QT間隔を増加させる可能性があり、付随する ⁇ нвира ⁇ а/ Ritonavirの薬による治療を必要とする患者。
このような組み合わせは、代替療法が利用できず、潜在的な利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ使用する必要があります。. ECGは併用療法の開始前に実施する必要があり、QT間隔が450ミリ秒を超える患者は併用療法を開始すべきではありません。. ベースラインのQT間隔が450ミリ秒未満の場合、治療中のECGは3〜4日の治療後に実行する必要があります。. 併用療法を開始した後、QT間隔が480ミリ秒を超えるか20ミリ秒を超える増加を示す患者の場合、医師は最良の臨床判断を使用して、 ⁇ нвира ⁇ а/リトナビルまたは併用療法、あるいはその両方を中止する必要があります。.
ECG評価に基づいて薬物の中止または中断が検討されている場合は、心臓病学相談が推奨されます。.
糖尿病/高血糖。
プロテアーゼ阻害剤療法を受けているHIV-1感染患者の市販後調査中に、新たに発症した糖尿病、既存の糖尿病の悪化、高血糖が報告されています。. 一部の患者は、これらのイベントの治療のために、インスリンまたは経口血糖降下薬の開始または用量調整のいずれかを必要としました。. 場合によっては糖尿病性ケトアシドーシスが発生しています。. プロテアーゼ阻害剤療法を中止した患者では、高血糖が持続する場合もあります。. これらのイベントは臨床診療中に自発的に報告されているため、頻度の推定を行うことはできず、プロテアーゼ阻害剤療法とこれらのイベントとの因果関係は確立されていません。.
肝毒性。
基礎となるB型またはC型肝炎、肝硬変、慢性アルコール依存症、および/または他の潜在的な肝異常のある患者では、肝疾患の悪化が報告されています。.
血友病。
プロテアーゼ阻害剤で治療された血友病AおよびBの患者では、自然出血の報告があります。. 一部の患者では、追加の第VIII因子が必要でした。. 報告された症例の大部分では、プロテアーゼ阻害剤による治療が継続または再開された。. プロテアーゼ阻害剤療法とこれらのエピソードの因果関係は確立されていません。.
高脂血症。
リトナビルと組み合わせてサキナビルを服用している一部の患者では、コレステロールおよび/またはトリグリセリドのレベルの上昇が観察されています。. トリグリセリドレベルの顕著な上昇は、 ⁇ 炎の発症の危険因子です。. コレステロールとトリグリセリドのレベルは、リトナビルとの ⁇ нвира ⁇ аの組み合わせ投与計画を開始する前に、そのような治療中は定期的に監視する必要があります。. これらの患者では、脂質障害は臨床的に適切なものとして管理されるべきです。.
乳糖不耐性。
各カプセルには、乳糖(無水)63.3 mgが含まれています。. この量は、不寛容の特定の症状を誘発してはなりません。.
脂肪の再分配。
中央肥満、背 ⁇ 部脂肪拡大(水牛のこぶ)、顔の消耗、末 ⁇ 消耗、乳房拡大、および「クッシングイドの外観」を含む体脂肪の再分布/蓄積は、抗レトロウイルス療法を受けている患者で観察されています。. これらのイベントのメカニズムと長期的な影響は現在不明です。. 因果関係は確立されていません。.
免疫再構成症候群。
免疫再構成症候群は、 ⁇ нвира ⁇ аを含む抗レトロウイルス療法の併用で治療された患者で報告されています。. 抗レトロウイルス療法の併用初期段階では、免疫系が反応する患者は、無痛または残存日和見感染症(マイコバクテリウムアビウム感染症、サイトメガロウイルス、ニューモシスチスジロベチ肺炎[PCP]、または結核など)に対して炎症反応を起こす可能性があり、さらに評価が必要になる場合があります。そして治療。.
自己免疫疾患(グレイブス病、多発性筋炎、ギランバレー症候群など)も、免疫再構成の設定で発生すると報告されています。ただし、発症までの時間はより変動しやすく、治療開始後何ヶ月も発生する可能性があります。.
抵抗/交差抵抗。
HIV-1プロテアーゼ阻害剤の間で異なる程度の交差耐性が観察されています。. ウイルス抑制の喪失後の ⁇ нвира ⁇ а療法の継続的な投与は、他のプロテアーゼ阻害剤に対する交差耐性の可能性を高める可能性があります。.
患者カウンセリング情報。
- FDA承認の患者ラベルを読むように患者に助言します(。投薬ガイド。).
患者と医療提供者への声明は、製品のボトルラベルに含まれています。 アラート: ⁇ нвира ⁇ аと一緒に服用してはならない薬について調べてください。.
⁇ нвира ⁇ аはHIV-1感染の治療法ではなく、患者は日和見感染を含むHIV-1感染に関連する病気を経験し続ける可能性があります。. ⁇ нвира ⁇ аを使用する場合、患者は医師の管理下に置かれるべきです。.
HIV-1感染を他人に広める可能性のあることを避けるように患者に助言します。.
- 針やその他の注射器具は共有しないでください。.
- 歯ブラシやかみそりの ⁇ など、血液や体液が付着する可能性のある身の回り品は共有しないでください。.
- 保護なしでどんな種類のセックスもしないでください。. ラテックスまたはポリウレタンコンドームを使用して、精液、 ⁇ 分 ⁇ 物、または血液との性的接触の可能性を下げることにより、常に安全なセックスを練習してください。.
- 母乳で育てないでください。. ⁇ нвира ⁇ аが母乳で赤ちゃんに渡されるかどうか、それが赤ちゃんに害を及ぼす可能性があるかどうかはわかりません。. また、HIV-1は母乳で赤ちゃんに渡すことができるため、HIV-1の母親は母乳を与えないでください。.
妊娠。
抗レトロウイルス妊娠登録が確立されました。. 見る。 妊娠。 登録方法に関する情報。.
薬物相互作用。
⁇ нвира ⁇ аは一部の薬物と相互作用する可能性があります。したがって、他の処方薬、非処方薬、またはハーブ製品、特にSt.の使用を医師に報告するよう患者にアドバイスします。. ジョンの麦 ⁇ 。.
PRおよびQT間隔延長。
⁇ нвира ⁇ аが心電図(PR間隔またはQT間隔延長)に変化をもたらす可能性があることを患者に通知します。. めまい、立ちくらみ、動 ⁇ などの症状が発生している場合は、医療提供者に相談してください。.
脂肪の再分配。
プロテアーゼ阻害剤を投与されている患者では体脂肪の再分布または蓄積が発生する可能性があり、これらの状態の原因と長期的な健康への影響は現時点では不明であることを患者に通知します。.
投薬指示。
患者に助言してください。 ⁇ нвира ⁇ аは、サキナビルの代謝を著しく阻害して血漿サキナビルレベルを高めるリトナビルと組み合わせて使用 する必要があります。.
リトナビルと一緒に投与された ⁇ нвира ⁇ аは、完全な食事後2時間以内に服用する必要があることを患者に助言します。. ⁇ нвира ⁇ аを食物なしで摂取すると、血中のサキナビルの濃度が大幅に低下し、抗ウイルス活性がなくなる可能性があります。. 最大の利益を達成するために、処方されたとおりに毎日薬を服用することの重要性を患者に助言します。. 患者は医師に相談せずに用量を変更したり、治療を中止したりしてはなりません。. 服用し忘れた場合、患者はできるだけ早く次の服用をする必要があります。. ただし、患者は次の用量を2倍にすべきではありません。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん。
発がん性試験では、サキナビルを約2年間投与したラットおよびマウスで発がん性の兆候は見られませんでした。. 動物におけるサキナビルのバイオアベイラビリティは限られているため、それぞれの種の血漿曝露(AUC値)は、リトナビルと組み合わせた推奨臨床用量でヒトで得られたものの約29%(ラットを使用)および65%(マウスを使用)でした。.
変異誘発。
変異原性と遺伝毒性の研究は、適切な場合は代謝活性化の有無にかかわらず、サキナビルには変異原性がないことを示しています。 in vitro。 細菌(エイムス試験)または哺乳動物細胞(チャイニーズハムスター肺V79 / HPRT試験)。. サキナビルは染色体損傷を誘発しません。 in vivo。 マウス小核アッセイまたは。 in vitro。 ヒト末 ⁇ 血リンパ球では、一次DNA損傷を誘発しません。 in vitro。 予定外のDNA合成テストで。.
不妊症。
ラットで行われた生殖能力および生殖能力試験では、悪影響は報告されていません。. 動物におけるサキナビルのバイオアベイラビリティは限られているため、ラットで達成された最大血漿曝露は、リトナビルと組み合わせた推奨臨床用量でヒトで得られたものの約26%でした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーB
サキナビルで実施された生殖研究は、ラットとウサギの両方で胚毒性または催奇形性を示していません。. 動物におけるサキナビルのバイオアベイラビリティの制限および/または投与の制限のため、それぞれの種の血漿曝露(AUC値)は、推奨される臨床用量でヒトで得られたものの約29%(ラットを使用)および21%(ウサギを使用)でした。リトナビルと組み合わせる。. 妊婦の臨床経験は限られています。. サキナビルは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.
抗レトロウイルス妊娠登録。
⁇ нвира ⁇ аを含む抗レトロウイルス薬に曝露された妊婦の母体胎児転帰を監視するために、抗レトロウイルス妊娠登録が確立されました。. 医師は、1-800-258-4263に電話して患者を登録することをお勧めします。.
授乳中の母親。
Center for Disease Control and Preventionは、HIVに感染した母親が乳児に母乳を与えないようにして、出生後のHIV-1感染のリスクを回避することを推奨しています。.
サキナビルが母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。. HIV-1感染の可能性と授乳中の乳児における深刻な副作用の可能性の両方のため、母親が ⁇ нвира ⁇ аを受けている場合は母乳を与えないように指示する必要があります。.
小児用。
サキナビルの安全性と活性は、2つの臨床試験で、リトナビルまたはロピナビル/リトナビルのいずれかと組み合わせて ⁇ нвира ⁇ аで治療された4か月から16歳未満の68人の小児被験者で評価されています。. NV20911試験のデータは、サキナビルと低用量のリトナビルを組み合わせると、承認された用量で成人で歴史的に観察されたものよりも有意に高いサキナビルの血漿レベルを提供することを示しました。. HIVNAT 017試験は、96週間の長期活性と安全性データを提供しました。ただし、この研究の薬物動態データは検証できませんでした。.
HIVNAT 017は、タイの2つのセンターでの非盲検単群試験で、ロピナビル/リトナビル(230 / 57.5 mg /m²)を使用した ⁇ нвира ⁇ а(1日2回50 mg / kg 200 mgカプセルとして投与)の使用を評価しました。 1日2回)96週間。. 4歳から16歳未満の50人の被験者が登録されました。. この試験集団では、治療により、HIV-1 RNAが96週目に78%の被験者で400コピー/ mL未満になりました(HIV-1 RNA <50コピー/ mL、96週目に66%)。. 平均CD4リンパ球の割合は、スクリーニング時の8%から96週目の22%に増加しました。.
NV20911は、オープンラベル、多国籍試験であり、 ⁇ нвира ⁇ а(1日2回50 mg / kg、200 mgカプセル、成人1日2回1000 mgまで)とリトナビル経口溶液の薬物動態、安全性、および活性を評価しました。 2つ以上のバックグラウンドARV。. 4か月から6歳未満の18人の被験者が登録されました。. ⁇ нвира ⁇ а/リトナビルによる治療により、HIV-1 RNAは48週目に被験者の72%で1 mLあたり400コピー未満になりました(HIV-1 RNAは48週目に61%で1 mLあたり50コピー未満)。. 48週目にHIV-1 RNAが1 mLあたり50コピー未満の被験者の割合は61%でした。. 平均CD4リンパ球の割合は、スクリーニング時の29%から48週目の34%に増加しました。.
小児試験で観察された定常状態のサキナビルの曝露は、用量および曝露依存性のQTcおよびPR延長が観察された成人の履歴データよりも大幅に高かった。. これらの小児試験では心電図異常は報告されていませんが、試験は小さく、QTまたはPR間隔を評価するように設計されていません。. 小児被験者における薬物動態/薬力学的関係のモデリングとシミュレーションの評価は、QT延長のリスクを最小限に抑えるために ⁇ нвира ⁇ аの用量を減らすことは抗ウイルス効果を減らす可能性が高いことを示唆しています。. さらに、小児被験者の ⁇ нвира ⁇ аの用量で50 mg / kg未満の臨床有効性データはありません。. したがって、QTとPRの延長に関して確実に効果的であり、懸念のしきい値を下回る小児の推奨用量は決定できませんでした。.
老人用。
⁇ нвира ⁇ аの臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。. 一般に、高齢患者に ⁇ нвира ⁇ аを投与することは、肝機能、腎機能、または心機能の低下、および付随する疾患やその他の薬物療法の頻度が高いことを念頭に置いて慎重に行う必要があります。.
腎機能障害。
腎クリアランスは軽度の排 ⁇ 経路です。サキナビルの主な排 ⁇ 経路は肝代謝によるものです。. したがって、腎障害のある患者には初期用量調整は必要ありません。. ただし、重度の腎機能障害または末期腎疾患(ESRD)の患者は研究されておらず、この集団で ⁇ нвира ⁇ аを処方する場合は注意が必要です。.
肝機能障害。
限られたデータに基づいて軽度または中等度の肝機能障害のあるHIV-1感染患者では、用量調整は必要ありません。. 基礎となるB型またはC型肝炎、肝硬変、慢性アルコール依存症、および/または他の潜在的な肝異常のある患者では、肝疾患の悪化が報告されています。. ⁇ нвира ⁇ аをリトナビルと一緒に投与した場合、重度の肝機能障害のある患者には禁 ⁇ です。.
以下の副作用については、ラベル表示の他のセクションで詳しく説明します。
- PR間隔延長。
- QT間隔延長。
成人被験者の臨床試験経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
元の ⁇ нвира ⁇ а安全性データベースは、サキナビル600 mgを単独で、またはZDVまたはddCと組み合わせて投与された合計574人の成人被験者で構成されていました。リトナビルとの併用投与は、352人のHIV-1感染被験者と、いずれかのサキナビルのさまざまな組み合わせを受けた166人の健康な被験者に基づいています。 (ハードゲルまたはソフトゲルカプセル。) リトナビルと。.
⁇ нвира ⁇ аの推奨用量は、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、1日2回1000 mgをリトナビル100 mgと1日2回投与します。. 表2は、リトナビル(1000/100 mg入札)のサキナビルソフトジェルカプセルを投与された被験者の2%以上で発生したグレード2、3、および4の有害事象を示しています。.
表2:グレード2、3、および4の有害事象(すべての因果関係。a)1日2回リトナビル1000/100 mgと組み合わせたサキナビルソフトジェルカプセルのMaxCmin 1研究で成人被験者の2%以上で報告されています。
有害事象。 | サキナビルソフトジェルカプセル1000 mgプラスリトナビル100 mg入札(48週間)。 N = 148。 n(%= n / N)。 |
内分 ⁇ 障害。 | |
糖尿病/高血糖。 | 4(3)。 |
脂肪異栄養症。 | 8(5)。 |
胃腸障害。 | |
吐き気。 | 16(11)。 |
⁇ 吐。 | 11(7)。 |
下 ⁇ 。 | 12(8)。 |
腹痛。 | 9(6)。 |
便秘。 | 3(2)。 |
一般的な障害と管理サイトの条件。 | |
疲労。 | 9(6)。 |
発熱。 | 5(3)。 |
筋骨格障害。 | |
背中の痛み。 | 3(2)。 |
呼吸器疾患。 | |
肺炎。 | 8(5)。 |
気管支炎。 | 4(3)。 |
インフルエンザ。 | 4(3)。 |
副鼻腔炎。 | 4(3)。 |
皮膚疾患。 | |
発疹。 | 5(3)。 |
⁇ 。 | 5(3)。 |
唇/肌を乾かします。 | 3(2)。 |
湿疹。 | 3(2)。 |
a薬物の研究との関係が不明なイベントが含まれます。 |
健康なボランティアの ⁇ нвира ⁇ а200 mgカプセルと比較して、 ⁇ нвира ⁇ а500 mgフィルムコーティング錠の薬物動態を調査する3つの試験から限られた経験しか得られません(n = 140)。. これらの試験のうち2つでは、サキナビルがリトナビルと併用されました。他の試験では、サキナビルを単剤として投与した。. ⁇ нвира ⁇ аタブレットとカプセル製剤も同様に許容されました。. 最も一般的な有害事象は、胃腸障害(吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ など)でした。. 同様のバイオアベイラビリティが実証され、サキナビル曝露に臨床的に有意な差は見られませんでした。. したがって、2つの ⁇ нвира ⁇ а製剤の間で同様の安全性プロファイルが期待されます。.
リファンピン600 mg /日、および ⁇ нвира ⁇ а1000 mg /リトナビル100 mgの薬物間相互作用を調査する研究では、1日2回、28人の健康なボランティアが登録されました。. リファンピンと ⁇ нвира ⁇ а/リトナビルに同時に曝露された17人の健康なボランティアのうち11人(65%)は、肝トランスアミナーゼの増加として現れる重度の肝細胞毒性を発現しました。. 一部の被験者では、トランスアミナーゼは正常の上限の20倍以上に増加し、腹痛、胃炎、吐き気、 ⁇ 吐などの胃腸症状と関連していました。. 3つの薬物すべての中止後、臨床症状は軽減し、肝トランスアミナーゼの増加は正常化しました。.
サキナビルとの臨床試験中に報告された追加の副作用。
血液およびリンパ系障害:。 貧血、溶血性貧血、白血球減少症、リンパ節腫 ⁇ 、好中球減少症、汎血球減少症、血小板減少症。
心臓障害:。 心雑音、失神。
耳と迷路の障害:。 耳鳴り。
眼疾患:。 視覚障害。
胃腸障害:。 腹部不快感、腹水、消化不良、 ⁇ 下障害、勃起、 ⁇ 腸、胃炎、胃腸出血、腸閉塞、口渇、粘膜 ⁇ 瘍、 ⁇ 炎。
一般的な障害と投与部位の状態:。 拒食症、無力症、胸の痛み、浮腫、 ⁇ 眠、消耗症候群、体重増加。
肝胆道系障害:。 慢性活動性肝炎、肝炎、肝腫大、高ビリルビン血症、黄 ⁇ 、門脈圧 ⁇ 進症。
免疫系障害:。 アレルギー反応。
調査:。 ALTの増加、ASTの増加、血中クレアチンホスホキナーゼの増加、アルカリホスファターゼの増加、GGTの増加、アミラーゼの上昇、LDHの上昇。
代謝と栄養障害:。 食欲の増加または減少、脱水症、高トリグリセリド血症。
筋骨格系および結合組織障害:。 関節痛、筋肉のけいれん、筋肉痛、多発性関節炎。
良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む):。 急性骨髄性白血病、乳頭腫症。
神経系障害:。 混乱、けいれん、協調異常、めまい、味覚異常、頭痛、知覚鈍麻、頭蓋内出血、死亡、意識喪失、感覚異常、末 ⁇ 神経障害、傾眠、振戦。
精神障害:。 不安、うつ病、不眠症、性欲障害、精神病性障害、睡眠障害、自殺未遂。
腎および尿路障害:。 腎結石。
呼吸器、胸部および縦隔障害:。 咳、呼吸困難。
皮膚および皮下組織障害:。 にきび、脱毛症、水 ⁇ 性皮膚炎、薬物噴火、紅斑、肝機能検査の増加に伴う重度の皮膚反応、スティーブンスジョンソン症候群、発汗の増加、じんま疹。
血管障害:。 高血圧、低血圧、血栓性静脈炎、末 ⁇ 血管収縮。
小児科における臨床試験の経験。
低用量のリトナビルまたはロピナビル/リトナビルのいずれかと組み合わせて使用 されるサキナビルハードゲルカプセル(1日2回、1 kgあたり約50 mg)の2つの小児臨床試験から限られた安全性データを利用できます。. これらの試験では、4か月から16歳の小児科が登録されました。. HIVNAT 017研究( ⁇ нвира ⁇ а+ロピナビル/リトナビル)では、登録した50人の被験者の90%で有害事象が報告されました。. 研究治療に関連すると考えられる最も一般的に報告された有害事象は、下 ⁇ (18%)と ⁇ 吐(10%)でした。. NV20911研究( ⁇ нвира ⁇ а+リトナビル)では、4人の被験者(登録18人の22%)が ⁇ нвира ⁇ а+リトナビルに関連すると考えられる有害事象を経験しました。. これらのイベント(n)は、 ⁇ 吐(3)、腹痛(1)、下 ⁇ (1)でした。. 報告されたすべての有害事象は、軽度または中程度の強度でした。. 小児試験における ⁇ нвира ⁇ аの副作用プロファイルは、成人試験で観察されたものと同様です。.
市販後の経験。
市販後の使用中に特定された追加の有害事象は、 ⁇ нвира ⁇ аとサキナビルソフトゲルカプセルの単独またはリトナビルとの併用による臨床試験で観察されたものと同様です。. これらのイベントは不確実なサイズの母集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、 ⁇ нвира ⁇ а曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。. さらに、トルサードドポワントはほとんど報告されていません。.
サキナビルの過剰摂取の経験は限られています。.
単回投与として8グラムの ⁇ нвира ⁇ аを摂取した1人の被験者では、急性毒性または後遺症は認められませんでした。. 被験者は摂取後2〜4時間以内に ⁇ 吐の誘発で治療されました。. 2番目の被験者は、600 mgのリトナビルと組み合わせて2.4グラムの ⁇ нвира ⁇ аを摂取し、喉の痛みを経験し、6時間持続してから解消しました。. 1日あたり7200 mg(1200 mg q4h)の ⁇ нвира ⁇ аによる経口投与の探索的第II相試験では、治療の最初の25週間を通じて深刻な毒性は報告されていません。.
サキナビルによる過剰摂取の治療は、バイタルサインとECGのモニタリング、患者の臨床状態の観察を含む一般的な支援策で構成する必要があります。. サキナビルはタンパク質に高度に結合しているため、透析が活性物質の有意な除去に有益である可能性は低いです。.
QTcS間隔は、59人の健康な成人を対象とした無作為化プラセボおよびアクティブ(モキシフロキサシン400 mg 1日1回)対照クロスオーバー研究で評価され、3日目にECG測定が行われました。. ベースライン補正後のプラセボからのQTcS間隔の最大平均(95%信頼限界)差は、1日2回1000/100 mg、1日2回超治療1500/100 mgで18.9(22.0)および30.2(33.4)msでした。 ⁇ нвира ⁇ а/ ritonavir、それぞれ。. QTc間隔の変化と薬物濃度の間には遅延効果があり、最大プラセボ調整ベースライン修正QTcSが投与後約12〜20時間で観察されます。. ⁇ нвира ⁇ а/ ritonavir 1500/100 mg 1日2回の結果、3日目の平均Cmaxは ⁇ нвира ⁇ аになり、健康なボランティアで承認された治療用量で3日目に観察された平均Cmaxよりも約1.4倍高くなりました(同じ研究内)。. この研究のQTcSはQT / RRでした。0.319。 男性およびQT / RR。0.337。 フリデリシアの矯正に類似している女性の場合(QTcF = QT / RR。0.3333。).
PRとQRSの間隔の延長は、3日目の同じ研究で ⁇ нвира ⁇ а/ ritonavirを投与された被験者でも認められました。. ベースライン補正後のPR間隔におけるプラセボとの最大平均(95%信頼限界)差は、1日2回1000/100 mgで28.6(31.6)および38.4(41.4)ms、1日2回超治療1500/100 mg 2回サキナビルでした。 /リトナビルそれぞれ。. ベースライン修正後のQRS間隔でのプラセボとの最大平均(95%信頼限界)差は、1日2回1000/100 mgで2.9(3.9)および4.4(5.3)ms、1日2回超治療1500/100 mg ⁇ нвира ⁇ а /リトナビルそれぞれ。. 健康な被験者を使用したこの研究では、3日目に、それぞれ ⁇ нвира ⁇ а/リトナビル1000/100 mg入札と1500/100 mg入札を受けた被験者の40%と47%で、200ミリ秒を超えるPR間隔の延長が観察されました。. アクティブコントロールモキシフロキサシン群の被験者の3人(3%)とプラセボ群の5%は、200ミリ秒を超えるPR延長を経験しました。.
併用薬。 | サキナビルソフトジェルカプセルまたはサキナビルソフトジェルカプセル/リトナビル用量。 | N | サキナビルの変化率。 | |
AUC。 (95%CI)。 | Cmax。 (95%CI)。 | |||
クラリスロマイシン500 mg入札x 7日。 | 1200 mg tid x 7日。 | 12V。 | ⁇ 177%。 (108-269%)。 | ⁇ 187%。 (105-300%)。 |
エファビレンツ600 mg qd。 | 1200 mg tid。 | 13V。 | ⁇ 62%。 | ⁇ 50%。 |
インディナビル800 mg q8h x 2日。 | 1200 mg単回投与。 | 6V | ⁇ 364%。 (190-644%)。 | ⁇ 299%。 (138-568%)。 |
リトナビル400 mg入札x 14日。 | 400 mg入札x 14日 ⁇ 。 | 8V | ⁇ 121%。 (7-359%)。 | ⁇ 64%§。 |
ロピナビル/リトナビル。 いくつかの臨床試験の証拠は、サキナビル1000 mg +ロピナビル/リトナビル400/100 mg BIDで達成されたサキナビル濃度がサキナビル/リトナビル1000/100 mg BID後に達成されたものと同様であることを示しています。 | ||||
併用薬。 | ⁇ нвира ⁇ аまたは ⁇ нвира ⁇ а/リトナビル用量。 | N | サキナビルの変化率。 | |
AUC(95%CI)。 | Cmax(95%CI)。 | |||
アタザナビル300 mg qd。 | 1600/100 mg qd。 | 18S。 | ⁇ 60%。 (16-122%)。 | ⁇ 42%。 (10-84%)。 |
リトナビル100 mg入札。 | 1000 mg入札 ⁇ 。 | 24S。 | ⁇ 1124%。 | ⁇ 1325%。 |
テノホビル300 mg qd。 | 1000 mg入札/ 100 mg入札。 | 18S。 | ↔ | ↔ |
ティプラナビル500 mg +リトナビル200 mg入札。 | 600 mg入札/ 100 mg入札。 | 20S。 | ⁇ 76%。 (68-81%)^。 | ⁇ 70%。 (60-77%)^。 |
オメプラゾール40 mg qd x 5日。 | 1000/100 mg入札x 15日。 | 19V。 | ⁇ 82%。 (37-234%)^。 | ⁇ 75%。 (31-234%)^。 |
ケトコナゾール200 mg /日。 | 1000 mg入札/ 100 mg入札。 | 20V。 | ↔^ | ↔ |
リファブチン150 mg q3d。 | 1000 mg入札/ 100 mg入札。 | 19V。 | ⁇ 13%。 (-31%から9%)^。 | ⁇ 15%。 (-32%から7%)^。 |
⁇ 表示されたパーセンテージによる露出の平均増加を示します。. ⁇ 表示されたパーセンテージによる露出の平均減少を示します。. ⁇ 平均変化<10%。 ⁇ サキナビルソフトジェルカプセル1200 mgのtidレジメン(n = 33)と比較。. ⁇ нвира ⁇ а600 mg tid regimen(n = 114)と比較。. §統計的有意性に達していません。. ^ 90%信頼区間。 S科目。 V健康なボランティア。 |
HIV-1抗ウイルス薬ジダノシン、テノホビル、およびジドブジンは、リトナビルの有無にかかわらず、サキナビルの薬物動態に臨床的に有意な影響を与えるとは予測されていません。. エンフビルチドの薬物動態パラメーターに対する臨床的に有意な影響は、 ⁇ нвира ⁇ а/リトナビルの同時投与では観察されませんでした。. フォサムプレナビルの同時投与によるサキナビルの薬物動態パラメーターに対する臨床的に有意な影響は観察されませんでした。.
微生物学。
行動メカニズム。
サキナビルはHIV-1プロテアーゼの阻害剤です。. HIV-1プロテアーゼは、HIV-1粒子に含まれる個々の機能性タンパク質へのウイルスポリタンパク質前駆体のタンパク質分解に必要な酵素です。. サキナビルは、プロテアーゼ活性部位に結合し、酵素の活性を阻害するペプチド様基質類似体です。. サキナビル阻害は、ウイルス性ポリタンパク質の切断を防ぎ、未成熟な非感染性ウイルス粒子の形成をもたらします。.
抗ウイルス活性。
サキナビルの抗ウイルス活性は、リンパ芽球および単球細胞株と細胞培養の末 ⁇ 血リンパ球で評価されました。. サキナビルは、急性および慢性感染細胞の両方でHIV-1活性を阻害しました。. EC50およびEC90値(50%および90%の抑制濃度)は、それぞれ1〜30 nMおよび5〜80 nMの範囲でした。. 40%のヒト血清の存在下で、MT4細胞における実験室株HIV-1 RFに対するサキナビルの平均EC50は37.7±5 nMであり、EC50値の4倍の増加を表しています。. 細胞培養では、サキナビルは、細胞毒性を強化することなく、逆転写酵素阻害剤(ジダノシン、ラミブジン、ネビラピン、スタブジン、ジドブジン)と組み合わせて、HIV-1に対する相乗効果に相加性を示しました。. サキナビルとプロテアーゼ阻害剤アンプレナビル、アタザナビル、またはロピナビルの組み合わせにより、相乗的な抗ウイルス活性が生まれました。. サキナビルは、HIV-1クレードA-Hに対する細胞培養で抗ウイルス活性を示しました(EC50値は0.9〜2.5 nMの範囲でした)。. 細胞培養におけるHIV-2分離株に対するサキナビルのEC50およびEC90値は、それぞれ0.25 nM〜14.6 nMおよび4.65 nM〜28.6 nMの範囲でした。.
抵抗。
サキナビルに対する感受性が低下したHIV-1分離株は、細胞培養の通過中に選択されました。. これらの分離株の遺伝子型分析では、HIV-1プロテアーゼにいくつかのアミノ酸置換が見られました。. G48VとL90Mの置換のみがサキナビルに対する感受性の低下と関連しており、EC50値がそれぞれ8倍と3倍増加しました。.
サキナビルに対する感受性が低下した(EC50値が4倍以上増加)HIV-1分離株は、 ⁇ нвира ⁇ аで治療された一部の被験者で出現しました。. これらの分離株の遺伝子型分析により、プロテアーゼG48VおよびL90Mに一次アミノ酸置換、およびサキナビルへの追加の耐性をもたらした二次置換L10I / R / V、I54V / L、A71V / T、G73S、V77I、V82AおよびI84Vを与える耐性が特定されました。. ⁇ нвира ⁇ аによる治療に失敗した37人の被験者からの41の分離株は、サキナビルに対する感受性の中央値で4.3倍減少しました。.
置換G48VおよびL90Mを有する臨床分離株のサキナビルに対する細胞培養感受性の低下の程度は、存在する二次置換の数に依存します。. 一般に、より高いレベルの耐性は、一次置換G48VおよびL90Mのいずれかまたは両方に関連してのみ、より多くの置換に関連しています。現在、サキナビル/リトナビルを投与されている患者の耐性の発達に対処するためのデータはありません。.
交差耐性。
プロテアーゼ阻害剤の中で、可変交差耐性が観察されています。. 1つの臨床試験では、 ⁇ нвира ⁇ аによる治療後のサキナビルに対する感受性が低下した(EC50値が4倍以上増加)22のHIV-1分離株が、アンプレナビル、インディナビル、ネルフィナビル、リトナビルに対する交差耐性について評価されました。. 22の分離株のうち6つ(27%)は4つのプロテアーゼ阻害剤すべてに対して感受性を維持し、22の分離株のうち12(55%)はプロテアーゼ阻害剤の少なくとも1つに対する感受性を維持し、22の分離株のうち4つ(18%)は幅広いクロスを示した-すべてのプロテアーゼ阻害剤に対する耐性。. 22の分離株のうち16(73%)と11(50%)は、それぞれアンプレナビルとインディナビルに対して感受性(<4倍)のままでした。. 利用可能なデータを持つ16のうち4つ(25%)と21のうち9つ(43%)は、それぞれネルフィナビルとリトナビルの影響を受けやすいままでした。.
アンプレナビルによる治療失敗後、サキナビルに対する交差耐性が評価されました。. アンプレナビルによる治療に失敗し、1つ以上の置換を含む22/22被験者のHIV-1分離株M46L / I、I50V、I54L、V32I、I47V、およびI84Vはサキナビルの影響を受けやすかった。.
臨床研究。
成人の臨床試験の説明。
ジドブジン経験のあるHIV-1感染成人被験者を対象とした無作為化二重盲検臨床試験NV14256で、ザルシタビンと組み合わせた ⁇ нвира ⁇ а。2 AIDSを定義するイベントまたは死亡への臨床疾患の進行の累積発生率を低下させる点で、 ⁇ нвира ⁇ аまたはザルシタビン単剤療法のいずれかよりも優れていることが示されました。. 別の無作為化試験ACTG229 / NV14255では、ジドブジン治療が長引いた既往歴のある進行HIV-1感染の被験者に ⁇ нвира ⁇ а600 mg(1日3回)+ジドブジン+ザルシタビンが投与されました。. このレジメンを受けた被験者は、CD4の増加を経験しました。+ ⁇ нвира ⁇ а+ジドブジンまたはザルシタビン+ジドブジンを受け取った人と比較した細胞数。. これらの臨床試験で使用されたHIV治療レジメンは、もはや標準的なケアとは見なされないことに注意してください。.
MaxCmin1試験では、サキナビルゲルカプセル1000 mgを1日2回リトナビル100 mgと1日2回投与し、HIV-1に感染した148人の異種集団で評価しました。. 登録された合計42人の被験者は治療na ⁇ veであり、106人の被験者が治療経験がありました(そのうち52人の被験者がベースラインでHIV-1 RNA <400コピー/ mLでした)。. 結果は、91/148(61%)の被験者が48週間の治療完了時に1 mLあたり400コピー未満のHIV-1 RNAを達成および/または維持したことを示しました。.
2米国では利用できなくなりました。