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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:30.03.2022
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ダリフェナシン臭化水素拡張放出
臭化水素酸ダリフェナシン
注射、タブレット、延長放出、タブレット
過活動bladder bladder症候群を有する成人患者において起こり得るように、衝動性失禁および/または頻尿および緊急性の増加の対症療法。
DarifenacinのHydrobromideextended解放(darifenacin)は衝動の尿失禁、緊急および頻度の徴候の過剰活動ぼうこうの処置のために示されるmuscarinic反対者です。
アダルト
使用量は約7.5mgです。 治療開始から2週間後、患者は再評価されるべきである。 より大きい徴候の救助を要求するそれらの患者のために線量は個々の応答に基づいて毎日15mgに、高められるかもしれません。
高齢者(65歳以上))
高齢者のための利用される使用量は、約7.5mgです。 治療開始から2週間後、患者は有効性および安全性のために再評価されるべきである。 許容される忍容性プロファイルを有するが、より大きな症状緩和を必要とする患者については、個々の反応に基づいて、用量を毎日15mgに増加させるこ
小児人口
DarifenacinのHydrobromideextended解放は安全および効力のデータの欠乏による18歳未満の子供の使用のために推薦されません。
腎障害
腎機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。 但し、注意はこの人口を扱うとき行使されるべきです。
肝障害
軽度の肝機能障害(小児Pugh)の患者では、用量調整は必要ありません。 しかし、この集団では曝露が増加するリスクがあります。
中等度の肝障害(児童ピュー B)を有する患者は、利益がリスクを上回る場合にのみ治療されるべきであり、用量は毎日7.5mgに制限されるべきである。 ダリフェナシン臭化水素拡張放出は、重度の肝障害(小児Pugh C)を有する患者には禁忌である。
CYP2D6の強力な阻害剤またはCYP3A4の中等度の阻害剤である物質との併用治療を受けている患者
パロキセチン、テルビナフィン、キニジンおよびシメチジンなどの強力なCYP2D6阻害剤である物質を投与されている患者では、治療は7.5mgの用量用量が十分に許容される場合には、用量を毎日15mgに滴定して、改善された臨床応答を得ることができる。 ただし、注意が必要です。
フルコナゾール、グレープフルーツジュース、エリスロマイシンなどの中moderateのCYP3A4阻害剤である物質を投与されている患者では、推奨される開始用量は毎日7.5mgである。 用量が十分に許容される場合には、用量を毎日15mgに滴定して、改善された臨床応答を得ることができる。 ただし、注意が必要です。
管理の方法
ダリフェナシンの臭化水素拡張解析は口腔使用のためです。 錠剤は毎日液体で一度服用する必要があります。 することができな食品、飲み込んで噛み切られ、分割、解砕します。
Darifenacinのhydrobromideextended解析のされた開始の線量量は約一度7.5mgです。 個々の応答に基づいて、線量は療法を始めた後二週間早くも15mgに毎日一度高められるかもしれません。
ダリフェナシンの臭化水素拡張解析は水と一度摂取される引きです。 DarifenacinのHydrobromideextended解放は食糧の有無にかかわらず取られるかもしれ飲み込まれた全体および噛まれないか、分けられるか、または押しつぶされないべきです。
中等度の人を有する患者の場合(child-Pugh B)または強力なCYP3A4阻害剤と同時投与した場合(例えば、ケトコナゾール,イトラコナゾール,リトナビル,ネルフィナビル,クラリスロマイシンおよびネファザドン),ダリフェナシン臭化水素拡張放出の日用量は、7.5mgを超えてはなりません. DarifenacinのHydrobromideextended解放は厳しい肝臓の減損(子どもピュー C)の患者の使用のために推薦されません。
ダリフェナシン臭化水素拡張放出は、以下の患者には禁忌である:
-活性物質または賦形剤のいずれかに対する過敏症。
-尿閉
-胃の保持。
-制御されていない狭角緑内障。
-重症筋無力症
-重度重度の機能(小pugh c)。
-重度の潰瘍性大腸炎。
-有毒なメガコロン
-強力なCYP3A4薬剤による使用。
ダリフェナシン臭化水素拡張放出は、以下の状態の患者、またはそのリスクのある患者には禁忌である:
- 尿閉
- 胃の保持、または
- 制御されていない狭角緑内障。
ダリフェナシン臭化水素拡張放出は、自律神経障害、裂孔ヘルニア、臨床的に有意な膀胱流出閉塞、尿閉のリスク、重度の便秘または幽門狭窄などの胃腸閉塞性障害を有する患者には注意して投与されるべきである。
DarifenacinのHydrobromideextended解放は狭角緑内障のために扱われている患者で注意して使用されるべきです。
頻尿の他の原因(心不全または腎疾患)は、ダリフェナシン臭化水素拡張放出による治療の前に評価されるべきである。 尿路感染症がある場合は、適切な抗菌療法を開始する必要があります。
DarifenacinのHydrobromideextended解放は減らされた胃腸運動性の危険の患者で注意して使用されるべきです、胃食道逆流および/または同時に食道炎を引き起こすか、または悪化させることができる医薬品を(口頭bisphosphonatesのような)取っています。
排尿筋の活性を超える神経原性原因を有する患者においては、安全性および有効性はまだ確立されていない。
既存の心臓病を有する患者に抗ムスカリン薬を処方する際には注意が必要である。
他のantimuscarinicsと同じように、患者はDarifenacinのHydrobromideextended解放を中断し、舌またはlaropharynxの浮腫、または呼吸困難を経験すれば即時の治療を追求するように指示されるべきです。
警告
の一部として含まれている 注意事項 セクション。
注意事項
尿閉のリスク
DarifenacinのHydrobromideextended解放は尿の保持の危険のために臨床的に重要なぼうこうの流出の妨害の患者に注意して管理されるべきです。
胃腸運動性の低下
DarifenacinのHydrobromideextended解放は胃の保持の危険のために胃腸閉塞性無秩序の患者に注意して管理されるべきです。 DarifenacinのHydrobromideextended解放は、他のanticholinergic薬剤のような、胃腸運動性を減らすかもしれ、厳しい便秘、潰瘍性大腸炎およびmyastheniaのgravisのような条件の患者で慎重に使用されるべき
コントロールされた狭角緑内障
DarifenacinのHydrobromideextended解放は狭角の緑内障のために扱われる患者で潜在的な利点が危険を上回るところだけ注意して使用されるべきであり。
血管性浮腫
顔、唇、舌、および/または喉頭の血管浮腫は、ダリフェナシンで報告されている。 いくつかのケースでは、血管浮腫は、最初の投与後に発生しました。 上気道腫脹に伴う血管浮腫は生命を脅かす可能性がある。 舌、下咽頭、または喉頭の介入が起これば、darifenacinはすみやかに中断され、パテントの航空路を保障するのに必要な適切な療法や手段はすみやかに提供され
中枢神経系の影響
ダリフェナシンの炭化水素解析法は抗コリン作動性中枢(cns)の効果と関連付けられます。 いろいろCNSの抗コリン作動性の効果は頭痛、混乱、幻覚および傾眠を含んで、報告されました。 患者は、特に治療を開始した後、または用量を増加させた後、抗コリン作用性CNS効果の徴候について監視されるべきである。 お客様のないドライブや使用重機までのノウハウダリフェナシンhydrobromideextendedリリースに読みます。 患者が抗コリン作用CNS効果を経験する場合、用量の減少または薬物中止を考慮すべきである。
肝機能障害のある患者さん
ダリフェナシン臭化水素酸の日用量拡張放出は、中等度の肝障害(子どもピュー B)を有する患者のための7.5mgを超えてはならない。 DarifenacinのHydrobromideextended解放は厳しい肝臓の減損(子どもピュー C)の患者で調査されなかったし、従ってこの患者集団の使用のために推薦されません。
患者カウンセリング情報
見る FDAの参加者情報。
患者は抗コリン作動性のエージェントが、DarifenacinのHydrobromideextended解放のような、便秘、尿の保持および汚された視野を含む抗コリン作動性のpharmacologic活動と関連している臨床的に重要な悪影響を作り出すかもしれないこと知らされるべきです. ダリフェナシン臭化水素拡張放出などの抗コリン薬が高温環境で使用される場合、熱サジストレーション(発汗の減少による)が起こる可能性がありま. ダリフェナシンHydrobromideextended解放のような抗コリン作動性が、目まいか汚された視野を作り出すかもしれないので患者は薬剤の効果が定められたまで潜在的に危ない活動で従事する決定の注意を行使するように助言されるべきです. 患者はDarifenacinのHydrobromideextended解放との療法を始める前に忍耐強い情報リーフレットを読むべきです
患者さんに報告する必要があることをdarifenacinは臨床的に重要な用法-用量は(医療担当者記入する可能性のある気道閉塞. 患者はすみやかにdarifenacin療法を中断し、舌またはlaryngopharynxの浮腫、または呼吸する難しさを経験すれば即時の治療を追求するように助言されるべきです。
Darifenacinのhydrobromideextended解析の長さ解析のタブレットは水と均一度取られる引きです。 いきな食べきである飲み込んで噛み切られ、分割、解砕します。
非臨床毒性学
発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害
ダリフェナシンによる発癌性試験をマウスおよびラットで行った。 薬物関連発癌性の証拠は、マウスでの24ヶ月の研究では、100mg/kg/日までの食事用量または約32倍の推定遊離血漿AUCが最大推奨ヒト用量(MRHDのAUC)で15mg、24ヶ月の研究では、15mg/kg/日までの用量または雌ラットではMRHDのAUCの約12倍、雄ラットではMRHDのAUCの約八倍に達したことが明らかにされなかった。
Darifenacinは細菌の突然変異の試金(エイムズテスト)、チャイニーズハムスターの卵巣の試金、人間のリンパ球の試金、またはで遺伝毒性ではなかったです in vivo マウス骨髄細胞遺伝学アッセイ。
MRHDのAUCの約78倍(50mg/kg/日)までの経口投与量で治療された雄または雌ラットにおいて、繁殖力に対する影響に関する証拠はなかった。
特定の集団での使用
妊娠
カテゴリー c
妊娠中の女性にはダリフェナシンの研究はありません。
ダリフェナシンは、それぞれ59回および28回(それぞれ50および30mg/kg/日までの用量)までの遊離薬物(AUC経由)の血漿曝露でラットおよびウサギにおいて催奇形性ではなかった最大推奨ヒト用量[MRHD]15mgの最大推奨用量[MRHD]. ラットのMRHDの約59倍では、AUCの約13倍では観察されなかった仙骨および尾椎の骨化に遅延があった. ダムではAUCの粒17粒(10mg/kg/粒)でジストシアが食まれた。). わずかな発達遅延は、この用量で子犬で観察されました. AUC(3mg/kg/㎡)では、ダムまたは子供供給にはなかった。 ウサギでは、ダリフェナシンのMRHDは約28回(30mg/kg/日)の暴露で移植後の損失を増加させることが示され、MRHDのAUCは10mg/kg/日で効果レベルがなかった。. 拡張尿管および/または腎盂はまた、ダリフェナシンの薬理作用と一致する膀胱拡張とともに、この用量で子孫で観察され、一つのケースは九回(10mg/kg/日)). およそ2で効果は認められなかった.MRHDでのAUCを8回(3mg/kg/㎡)
動物の生殖の調査が人間の応答の予測常にではないので、DarifenacinのHydrobromideextended解放は妊娠の間に胎児への潜在的な危険を上回る母への利点が場合にのみ使用されるべきです。
授乳中の母親
ダリフェナシンはラットの乳汁中に排泄される。 従ってDarifenacinが人間のミルクに排泄され、DarifenacinのHydrobromideextended解放が看護の女性に管理される前に注意が運動されるべきであるかどうか知られていません。
小児用
ダリフェナシン臭化水素酸の安全性および有効性小児患者における拡張放出は確立されていない。
老人の使用
固定用量では、プラセボ対照臨床試験では、ダリフェナシン臭化水素酸で治療された患者の30%拡張放出は65歳以上であった。 安全性または有効性の全体的な違いは、65歳以上の患者(n=207)と65歳未満の患者(n=464)の間で観察されませんでした。 高齢患者には用量調整は推奨されない。
肝障害
重度の肝障害(子どもピュー C)を有する被験者は研究されていないため、ダリフェナシン臭化水素拡張放出はこれらの患者での使用には推奨されない。 DarifenacinのHydrobromideextended解放の毎日の線量は適当な肝臓の減損(子どもピュー B)の患者のために一日一回7.5mgを超過するべきではないです。 血漿タンパク質結合を調整した後、非結合ダリフェナシン曝露は、正常な肝機能を有する被験者よりも中等度の肝障害を有する被験者で4.7倍高い軽度の肝機能障害(子どもピュー)の患者には、用量調整は推奨されません。
腎障害
腎障害(10と136mL/分の間のクレアチニンクリアランス)の程度を変化させる被験者の研究は、腎機能とダリフェナシンクリアランスとの間に明確な関係腎障害を有する患者には、用量調整は推奨されない。
性別
性別に基づいて用量調整は推奨されない。
ダリフェナシン臭化水素酸の効果の研究は、機械を運転して使用する能力に及ぼす拡張放出は行われていない。 他のantimuscarinic代理店と同じように、DarifenacinのHydrobromideextended解放は目まい、汚された視野、不眠症および傾眠のような効果を作り出すかもしれません。 患者さんの体験これらの副作用のないドライブや利用機です。 ダリフェナシン臭化水素拡張放出については、これらの副作用はまれであると報告されている。
薬理学的プロファイルと一致して、最も一般的に報告された副作用は、口渇(それぞれ20.2%および35%が7.5mgおよび15mg用量で、それぞれ18.7%およびプラセボで8%-9%)および便秘(それぞれ14.8%および21%が7.5mgおよび15mg用量で、それぞれ20.9%およびプラセボで5.4%-7.9%)であった。 抗コリン作用は、一般に、用量依存性である。
しかし、これらの副作用による患者の中止率は低かった(口渇:0%-0.9%および便秘:ダリフェナシンでは0.6%-2.2%、プラセボでは0%および0.3%、口渇および便秘)。
表1:ダリフェナシン臭化水素酸による副作用拡張放出7.5mgおよび15mgの長期放出錠による副作用
頻度推定:非常に一般的(>1/10)、一般的(>1/100~<1/10)、珍しい(>1/1,000~<1/100)、不明(利用可能なデータから推定することはできません)
各周波数グループ内では、望ましくない影響が重症度の低下の順に提示される。
ダリフェナシン炭化水素抽出7.5mgおよび15mgの使用量を用いた極めて重要な問題では、上記の表に示すように有酸素反応が報告された。 副作用のほとんどは軽度または中等度の強度であり、大部分の患者で中止をもたらさなかった。
DarifenacinのHydrobromideextended解放による処置は多分胆嚢の病気と関連付けられる徴候を隠すかもしれません。 しかし,ダリフェナシン投与患者における胆道系に関連する有害事象の発生と年齢の増加との間には関連はなかった。
臭化水素酸ダリフェナシンの用量による有害反応の発生率拡張放出7.5mgおよび15mgは、治療期間中に6ヶ月まで減少した。 中止率についても同様の傾向が見られる。
マーケティング後の経験
次のでき事は世界的な後市販の経験のdarifenacinの使用と関連付けて報告されました:angioedema、落ち込んだ気分/気分の変化、幻覚を含む一般化されたhypersensitivity反作用。 これらの自発的に報告されたイベントは、世界的な市販後の経験からのものであるため、利用可能なデータからイベントの頻度を推定することはで
有害反応の疑いの報告
医薬品の承認の後で疑われた不利な反作用を報告することは重要です。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 ヘルスケアの専門家はイエローカードの機構によって疑われた不利な反作用をで報告するようwww.mhra.gov.uk/yellowcard
治験経験
臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される割合と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映していない可能性がある。
ダリフェナシン臭化水素拡張リリースの安全性は、ダリフェナシン臭化水素拡張リリースで治療された人の8,830人の患者、6,001の合計で制御された臨床試験. この合計のうち、1,069人の患者は、12週間の無作為化、プラセボ対照、固定用量の有効性および安全性の研究(研究1、2および3)に参加しました). この合計のうち、337と334の患者はダリフェナシン臭化水素拡張リリース7を受け取りました.Φ5mgおよびφ15mg、それぞれ。 組み合わせたすべての長期試験では、1,216と672患者は、それぞれ、少なくとも24と52週間の臭化水素拡張放出ダリフェナシンによる治療を受けました
結合される調査1、2および3ではDarifenacinのHydrobromideextended解放への深刻な不利な反作用は尿の保持および便秘でした。
研究1、2および3を組み合わせた研究では、中止を研究するためにつながる口渇は、0%、0.9%、および0%ダリフェナシン臭化水素拡張リリース7.5mg毎日、ダリフェナシン臭化水素拡張リリース15mg毎日およびプラセボでそれぞれ治療された患者ので発生しました。 研究中止につながる便秘は、それぞれ0.6%、1.2%、および0.3%のダリフェナシン臭化水素拡張リリース7.5mg毎日、ダリフェナシン臭化水素拡張リリース15
表1は、報告されたすべての有害事象から得られた、2%以上の7.5mgまたは15mgのダリフェナシン臭化水素拡張放出で治療された患者、および研究1、2および3におけるプラセボよりも大きい有害事象から得られた、同定された有害反応の割合を示している。 これらの研究では、最も頻繁に報告された有害反応は、口渇および便秘であった。 有害反応の大部分は重症度が軽度または中等度であり、ほとんどは治療の最初の二週間の間に発生しました。
表1:研究1、2、および3において、ダリフェナシン臭化水素拡張放出錠剤で治療された患者の2%以上で報告され、ダリフェナシン臭化水素拡張放出がプラセボよりも頻繁に報告されたすべての有害事象から得られる同定された有害反応の発生率
ボディシステム | 有害反応 | 被験者の% | ||
ダリフェナシン炭化水素排出7.5mg n=337 | ダリフェナシン炭化水素排出15mg n=334 | =388 | ||
消化器 | ドライマウス | 20.2 | 35.3 | 8.2 |
便秘 | 14.8 | 21.3 | 6.2 | |
消化不良 | 2.7 | 8.4 | 2.6 | |
腹痛 | 2.4 | 3.9 | 0.5 | |
吐き気 | 2.7 | 1.5 | 1.5 | |
下痢 | 0.9 | 1.8 | ||
宇生器 | 尿路感染症 | 4.7 | 4.5 | 2.6 |
ナーヴィス | めまい | 0.9 | 2.1 | 1.3 |
全体としての体 | 無力症 | 1.5 | 2.7 | 1.3 |
アイ | ドライアイ | 1.5 | 2.1 |
DarifenacinのHydrobromideextended解放-扱われた患者の1%から2%によって報告される他の不利な反作用は下記のものを含んでいます:異常な視野、偶発傷害、腰痛、乾燥肌、インフルエンザシンドローム、高血圧、嘔吐、周辺浮腫、体重増加、arthralgia、気管支炎、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、発疹、pruritus、尿路無秩序および膣炎。
研究4は、ダリフェナシン臭化水素拡張放出が投薬勧告に従って投与された無作為化、12週、プラセボ対照、用量滴定レジメン研究であった. すべての患者は最初にカダリフェナシンのhydrobromideextended解析7を受け取りました。5mgの毎日、および二週間後に、患者および医者はDarifenacinのHydrobromideextended解放15mgに必要なら上向きに調節することを許可されました. この研究では、最も一般的に報告された有害反応も便秘および口渇であった. 表2は、ダリフェナシン臭化水素拡張放出およびプラセボよりも大きい患者の3%以上で報告されたすべての有害事象から得られる同定された有害
表2:ダリフェナシン臭化水素拡張放出錠剤で治療された患者の3%以上で報告されたすべての有害事象に由来する有害反応の数(%)、およびプラセボよりもダリフェナシン臭化水素拡張放出錠剤でより頻繁に報告された有害事象から得られた有害反応の数(%)4
有害反応 | ダリフェナシン炭化水素排出7.5mg/15mg n=268 | =127 |
便秘 | 56 (20.9%) | 10 (7.9%) |
ドライマウス | 50 (18.7%) | 11 (8.7%) |
頭痛 | 18 (6.7%) | 7 (5.5%) |
消化不良 | 12 (4.5%) | 2 (1.6%) |
吐き気 | 11 (4.1%) | 2 (1.6%) |
尿路感染症 | 10 (3.7%) | 4 (3.1%) |
事故による傷害 | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
インフルエンザ | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
市販後の経験
ダリフェナシン臭化水素拡張放出延長放出錠剤(ダリフェナシン)の承認後使用中には、以下の副作用が報告されている。 これらの反応は不確かな規模の集団から自発的に報告されるため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能
皮膚科: 多形性紅斑、間質性肉芽腫
一般: 気道閉塞およびアナフィラキシー反応を伴う血管浮腫を含む過敏性反応
中枢神経系: 混乱、幻覚および傾眠
心臓血管系: 動悸-失神
ダリフェナシン臭化水素拡張放出は、75mg(五倍の最大治療用量)までの用量で臨床試験で投与されています。 見られる最も一般的な有害反応は、口渇、便秘、頭痛、消化不良および鼻の乾燥であった。 ダリフェナシンとの過量量は低いanticholinergic効果を可能としてはもたらすことができ、それに応じて代わるべきです。 治療は、慎重な医学的監督の下で抗コリン作動性症状を逆転させることを目的とすべきである。 Physostigmineのような修理の使用はそのような車の運転で避けることができます。
ダリフェナシン臭化水素拡張放出を含む抗ムスカリン剤による過剰投与は、重度の抗ムスカリン効果をもたらす可能性がある。 治療は症候性で支持的であるべきである。 過量群の場合には、ecgモニタリングが起こる。 DarifenacinのHydrobromideextended解放は75mg(五倍の最高の治療上の線量)まで線量の臨床試験で管理され、過量の印は異常な視野に限られました。
物理法グループ:中間、atcコード:G04BD10。
ダリフェナシンは選択的ムスカリンM3受容体アンタゴニスト(M)である。3 SRA) インビトロ. M3受容体は、収納を制御する必要なサブタイプである。 過活動ぼうこうシンドロームの徴候を扱うときM3受容器のためのこの選択率があらゆる臨床利点に翻訳するかどうか知られません。
不随意ぼうこう収縮を有する患者におけるダリフェナシンを用いたぼうこう測定研究では、ぼうこう容量の増加、不安定な収縮のための体積閾値の増加、および不安定な排尿筋収縮の頻度の減少を示した。
ダリフェナシン臭化水素酸による治療7.5mgおよび15mgの用量で投与拡張放出は、過活動bladder bladderの症状を有する男性および女性患者における四つの二重盲検、第III相、無作為化、対照臨床試験において検討されている。 下の表2に見られるように、ダリフェナシン臭化水素拡張放出3mgおよびプラセボによる治療に関する研究のプール分析は、主要評価項目である失禁エピソードの減少、プラセボに対する統計的に有意な改善をもたらした。
表2:7.5mgおよび15mgダリフェナシン臭化水素拡張放出の固定用量を評価する三相第iii相臨床試験からのデータのプール分析
1 Hodges Lehmann決定:ベースラインからの変化におけるプラセボとの中間値の推移
2 からの相のための層別されたウィルコキソンテスト。
ダリフェナシン臭化水素拡張リリース7.5ミリグラムと15ミリグラムの用量は、有意に有意にベースラインから排尿平均ボリュームを増加させながら、
DarifenacinのHydrobromideextended解放7.5mgおよび15mgは失禁の影響、役割の限定、社会的な限定および重大度の手段を含む王の健康のアンケートによって測定された生活環境基準のある面の偽薬上の統計的に重要な改善と関連付けられました。
7.5mgおよび15mgの両方の用量について、週あたりの失禁エピソード数のベースラインからのパーセント中央値の減少は、男性と女性の間で同様であった。 失禁エピソードのパーセンテージおよび絶対減少の点では男性のための偽薬との観察された相違は女性のためのより低かった。
QT/QTc間隔に対する15mgおよび75mgのダリフェナシンによる治療の効果は、179の健康な成人(44%男性:56%ウンベスト)18-65の6日間(定常状態まで)の研究で評価された。 ダリフェナシンの治療用量および超治療用量は、最大ダリフェナシン曝露時のプラセボと比較して、ベースラインからQT/QTc間隔延長の増加をもたらさなかった。
不随意排尿筋収縮患者において行われた三つのぼうこう測定研究では,不安定な収縮のためのボリュームしきい値の増加とダリフェナシン臭化水素拡張放出治療後の不安定な排尿筋収縮の頻度の減少によってぼうこう容量の増加が示された。 これらの所見はぼうこうに対する抗ムスカリン作用と一致した。
電気生理学
15mgと75mgダリフェナシン臭化水素拡張リリースQT/QTc間隔の六日間の治療の効果は、複数用量、二重盲検、無作為化、プラセボおよびアクティブコントロール(モキシフロキサシン400mg)179健康な成人(44%男性、56%女性)18-65歳のパラレルアームデザイン研究で評価された。. 患者には、18%の新しい物質(pms)および82%の新しい物質(ems)が含まれていました)。 QT間隔は、前後および定常状態の方向で24時間の期間にわたって測定された。 75mgダリフェナシン臭化水素拡張放出用量は、これがCYP2D6貧しい代謝剤で観察されたものと同様の暴露を達成するために選択された15mgダリフェナシンの強力なcyp3a4阻害剤の存在下で最も推奨される用量(ダリフェナシン)を投与した。. モキシフロキサシン治療は約7のベースラインQTcFから平均増加をもたらしたが、研究用量では、ダリフェナシン臭化水素拡張リリースは、定常状態の間にいつでもQT/QTc間隔延長をもたらさなかった.と比較した場合0msec. この調整では、darifenacin15mgおよび75mgの使用量は3の平均数の変更を示しました。1と1.プラセボと比較した場合、それぞれ3. 助臨床的有効性および安全性試験では、ダリフェナシン臭化水素拡張放出による治療後のhr中央値の変化は、プラセボと変わらなかった
ダリフェナシンはCYP3A4およびCYP2D6によって呼ばれる。 遺伝的な違いのために、白人の約7%がCYP2D6酵素を欠いており、代謝産物が乏しいと言われています。 口の数パーセントはCYP2D6酵素のレベル(高速の物質)を添加させました。 以下の情報は、特に明記されていない限り、正常なCYP2D6活性(なんな物質)を有する患者に適用される。
吸収
ダリフェナシンにおよそ15%および19%の生物学的利用能力が7の後にあります。正常状態での5mgおよび15mgの使用量。 最大血漿レベルは、長期放出錠剤の投与後約7時間に達し、定常状態の血漿レベルは、投与の六日目までに達成される. 定常状態では、ダリフェナシン濃度のピークからトラフへの変動は小さい(PTF:0.87.7.5mgおよび0.76のための15mg)、それにより投薬間隔上の治療上血しょうレベルを維持します. 食品は、長期放出錠剤の複数用量投与中にダリフェナシン薬物動態に影響を及ぼさなかった
配布
Darifenacinは親油性の基盤で、血しょう蛋白質へ98%区切られてです(主にアルファ1酸糖蛋白質に)。 定常状態の分布容積(V)は、次のようになります。ss)は163リットルと推定されている。
メタボ
ダリフェナシンは山口県の後でレバーによって楽く楽しませます。
ダリフェナシンは、株ではシトクロムCYP3A4およびCYP2D6、株ではCYP3A4によって有益な株を受ける。 三つの主要な代謝経路は次のとおりです:
ジヒドロベンゾフラン環におけるモノヒドロキシル化,
ジヒドロベンゾフラン環の開口および
ピロリジン酵素のN-dealkylation。
ヒドロキシル化およびN-dealkylationの細道の最初のプロダクトは主要な循環の代謝物質ですが、どれもdarifenacinの全面的な臨床効果にかなり貢献しません。
定常状態でのダリフェナシンの生物運動は、CYP2D6酵素の研究のために用量活性である。
ダリフェナシンの使用量を7.5mgから15mgに添加させると、定期の150%添加が起こります。 この用量依存性は、おそらくCYP2D6触媒代謝の飽和とCYP3A4を介した腸壁代謝のいくつかの飽和によって引き起こされる。
排泄
経口投与量の投与後の 14なボランティアへのC-ダリフェナシン溶液は、放射能の約60%が中間に、40%が中間に回収された。 排泄された用量のわずかな割合だけが変化しなかったダリフェナシン(3%)。 推定ダリフェナシンクリアランスは40リットル/時間です。 その13-19時間です。
特別患者集団
性別
患者データの集団薬物動態分析は、ダリフェナシン曝露が女性よりも男性で23%低かったことを示した。
高齢者の患者さん
小児科の患者さん
Darifenacinのpharmacokineticsは小豆の口に食されませんでした。
CYP2D6メタボリックシンドローム
CYP2D6新しい物質におけるダリフェナシンの株は、株にCYP3A4によって触媒される。 ある薬物動態学的研究では、貧しい代謝物質における定常暴露は、それぞれ164%および99%高かった7.5mgおよび15mgでの治療中に一日一回、それぞれ。 助フェーズIIIデータの集団薬物動態解析は、平均定常状態暴露で広範な代謝物質よりも貧しい代謝物質で66%高いことを示した。 これら二つの集団で見られる曝露の範囲の間にはかなりの重複があった。
腎不全
被験者の小さな研究(n=24)腎障害の程度を変化させると(クレアチニンクリアランス10ml/分と136ml/分の間)定常状態に一日一回ダリフェナシン15mgを与えられた腎機能とダリフェナシンクリアランスとの間の関係を示さなかった。
肝不全
ダリフェナシンの薬物動態は、ダリフェナシン15mgを定常状態に一度毎日与えられた肝機能の軽度(小児Pugh)または中等度(小児Pugh B)障害を有する被軽度の肝障害はダリフェナシンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。 しかし,ダリフェナシンの蛋白質結合は中等度の肝障害によって影響された。 非結合型ダリフェナシン曝露は、正常な肝機能を有する被験者よりも中等度の肝障害を有する被験者で4.7倍高いと推定された。
吸収
健康なボランティアへのダリフェナシン臭化水素拡張放出の経口投与後、ダリフェナシンのピーク血漿濃度は、複数の投与後約七時間に達し、定常血ダリフェナシン臭化水素拡張放出7.5mgおよび15mg延長放出錠剤の平均(SD)定常時間経過を図1に示す。
図1:平均(SD)定常状態ダリフェナシン血漿濃度時間プロファイルダリフェナシン臭化水素拡張リリース7.5mgと15CYP2D6EMsとPMsの両方を含む健康なボランティアにおけるmg*
*95emsおよび6pmsが7.5mg、104emsおよび10pmsが15mg含まれています。
ダリフェナシン臭化水素酸拡張放出7.5mgおよび15mgのCYP2D6のEMsおよびPMsにおける拡張放出錠剤の平均(標準偏差、SD)定常薬物動態パラメータの要約を表3に示す。
表3:予測されたCYP2D6表現型によるプールされたデータに基づくDarifenacin Hydrobromideextended-Release7.5mgおよび15mg長Release錠剤からの平均(SD)定常状態の薬物動態学的パラメータ
AUC24(ng*h/mL) | Cmax(ng/mL) | Cavg(ng/mL) | トマックス() | t½(h) | AUC24(ng*h/mL) | Cmax(ng/mL) | Cavg(ng/mL) | トマックス() | t½(h) | |
EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
(15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64) | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37 | |
PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95℃ | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40㎡ |
(13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | - | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | - | |
aN=25、bN=8、cN=2、dN=1、AUC24=24hの時間曲線に対する血漿濃度下の面積、Cmax=観測された最大血漿濃度、Cavg=定常状態における平均血漿濃度、Tmax=Cmaxの発生時間、tß=EMとPMについて。 |
定常状態でのemsにおけるダリフェナシン炭化水素抽出の平均口バイオアベイラビリティは、それぞれ15%および19%の7.5mgおよび15mg剤である。
食べ物の効果
ダリフェナシン臭化水素酸の単回投与後、食物との拡張放出、ダリフェナシンのAUCは影響を受けなかったが、Cmaxは22%増加し、Tmaxは3.3時間短縮された。 ダリフェナシン臭化水素拡張放出からの複数用量の薬物動態に対する食物の影響はない。
配布
Darifenacinは血しょう蛋白質へおよそ98%区切られてです(主にアルファ1酸糖蛋白質に)。 正常状態の分布量(Vss)は163Lと指定されています。
メタボ
ダリフェナシンは口腔内に続くレバーによって激しく痛します。
シトクロムP450酵素CYP2D6およびCYP3A4によって触媒される。 三つの主要な代謝経路は次のとおりです:
- ジヒドロベンゾフラン環開口,
- ピロリジン酵素のN-dealkylation。
HydroxylationおよびN dealkylationの細道の最初のプロダクトは主要な循環の代謝物質ですが、darifenacinの全面的な臨床効果にかなり貢献してまずないです。
代謝の変動
個人のサブセット(およそ7%の白人および2%のアフリカ系アメリカ人)はCYP2D6新陳代謝させた薬剤の悪いmetabolizers(PMs)できるようにします。 正常なCYP2D6活性を有する物質は、非な物質(ems)と呼ばれる。 Pmsにおけるダリフェナシンの株は、株にCYP3A4を介して触媒される。 定常状態で均一度ダリフェナシン15mg以下のcmaxおよびaucのダリフェナシン比(pm対em)は、それぞれ1.9および1.7であった。
排泄
健康なボランティアに14c-ダリフェナシン溶液の経口用量を投与した後、放射能の約60%が尿中に、40%が糞便中に回収された。 排泄された用量のわずかな割合だけが変化しなかったダリフェナシン(3%)。 決定されるダリフェナシンクリアランスは、Emsでは40l/h、Pmsでは32l/hである。 その13から19時間です。
尿中鎮痙、ATCコード:G04BD10。
前臨床データは、安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝毒性および発癌性の可能性の従来の研究に基づいて、ヒトにとって特別な危険を明らかにしない。 50mg/kg/日(AUCの78倍)までの経口投与量で治療された雄および雌ラットにおいて、繁殖力に影響はなかった。0-24時間 最大推奨ヒト用量[MRHD]での遊離血漿濃度の)。 1年間経口用量で6mg/kg/日(AUCの82倍)まで治療された犬のいずれの性においても生殖器官に影響はなかった0-24時間 MRHDでの遊離血漿濃度の)。 ダリフェナシンは、それぞれ50および30mg/kg/日までの用量でラットおよびウサギにおいて催奇形性ではなかった。 ラットにおける50mg/kg/日の用量(AUCの59倍)において0-24時間 MRHDにおける遊離血しょう濃度のうち,仙骨および尾椎の骨化の遅延が観察された。 ウサギにおける30mg/kg/日の用量(AUCの28倍)において0-24時間 MRHDにおける遊離血しょう濃度の)、母体毒性および胎児毒性(移植後損失の増加およびリターあたりの生存可能な胎児の数の減少)が観察された。 ラット、dystocia、高められた胎児の死のperiおよび後出生の調査では in utero そして、出生後の発達に対する毒性(子犬の体重および発達ランドマーク)は、AUCの11倍までの全身暴露レベルで観察された0-24時間 MRHDの自由な血しょう集中の。
該当なし
特別な要件はありません。