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Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:03.04.2022
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ダリフェン=エル
臭化水素酸ダリフェナシン
過活動bladder bladder症候群を有する成人患者において起こり得るように、衝動性失禁および/または頻尿および緊急性の増加の対症療法。
Darifen-ER(darifenacin)は衝動の尿失禁、緊急および頻度の徴候の過剰活動ぼうこうの処置のために示されるmuscarinic反対者です。
アダルト
使用量は約7.5mgです。 治療開始から2週間後、患者は再評価されるべきである。 より大きい徴候の救助を要求するそれらの患者のために線量は個々の応答に基づいて毎日15mgに、高められるかもしれません。
高齢者(65歳以上))
高齢者のための利用される使用量は、約7.5mgです。 治療開始から2週間後、患者は有効性および安全性のために再評価されるべきである。 許容される忍容性プロファイルを有するが、より大きな症状緩和を必要とする患者については、個々の反応に基づいて、用量を毎日15mgに増加させるこ
小児人口
Darifen-ERは安全および効力のデータの提供による18個の子提供の使用のためにされません。
腎障害
腎機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。 但し、注意はこの人口を扱うとき行使されるべきです。
肝障害
軽度の肝機能障害(小児Pugh)の患者では、用量調整は必要ありません。 しかし、この集団では曝露が増加するリスクがあります。
中等度の肝障害(児童ピュー B)を有する患者は、利益がリスクを上回る場合にのみ治療されるべきであり、用量は毎日7.5mgに制限されるべきである。 Darifen-ERは、重度機能不全(小児pugh c)の患者には認められない。
CYP2D6の強力な阻害剤またはCYP3A4の中等度の阻害剤である物質との併用治療を受けている患者
パロキセチン、テルビナフィン、キニジンおよびシメチジンなどの強力なCYP2D6阻害剤である物質を投与されている患者では、治療は7.5mgの用量用量が十分に許容される場合には、用量を毎日15mgに滴定して、改善された臨床応答を得ることができる。 ただし、注意が必要です。
フルコナゾール、グレープフルーツジュース、エリスロマイシンなどの中moderateのCYP3A4阻害剤である物質を投与されている患者では、推奨される開始用量は毎日7.5mgである。 用量が十分に許容される場合には、用量を毎日15mgに滴定して、改善された臨床応答を得ることができる。 ただし、注意が必要です。
管理の方法
ダリフェン-ERは口腔使用のためです。 錠剤は液体で毎日一度服用する必要があります。 することができな食品、飲み込んで噛み切られ、分割、解砕します。
Darifen-ERの服用された開封の量は一回7.5MGです。 個々の応答に基づいて、線量は療法を始めた後二週間早くも15mgに毎日一度高められるかもしれません。
ダリフェン-エルは水と一度取得される引きです。 Darifen-ERたな食品、飲み込んで噛み切られ、分割、解砕します。
中等度の人を有する者(child-Pugh B)または強力なCYP3A4阻害剤(例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、ネルフィナビル、クラリスロマイシンおよびネファザドン)と同時投与された場合、ダリフェン-ERの日用量は7.5mgを超えてはならない。 Darifen-ERは、重度性の機能性(child-Pugh C)の利用者には使用することは予めません。
ダリフェン-エルは以下の患者に属する:
-活性物質または賦形剤のいずれかに対する過敏症。
-尿閉
-胃の保持。
-制御されていない狭角緑内障。
-重症筋無力症
-重度重度の機能(小pugh c)。
-重度の潰瘍性大腸炎。
-有毒なメガコロン
-強力なCYP3A4薬剤による使用。
Darifen-ERは、以下の症状を有する、またはそのリスクのある患者には人である:
- 尿閉
- 胃の保持、または
- 制御されていない狭角緑内障。
Darifen-ERは、自律神経障害、裂孔ヘルニア、臨床的に有意な膀胱流出閉塞、尿閉のリスク、重度の便秘または幽門狭窄などの胃腸閉塞性障害を有する患者に
Darifen-ERは狭角緑内障の治療を受けている患者には注意して使用する必要があります。
頻繁な排尿の他の原因(心不全または腎疾患、Darifen-ERによる治療の前に評価されるべきである。 尿路感染症がある場合は、適切な抗菌療法を開始する必要があります。
Darifen-ERは減らされた胃腸運動性の危険の患者で注意して使用されるべきです、胃食道逆流および/または同時に食道炎を引き起こすか、または悪化でき
排尿筋の活性を超える神経原性原因を有する患者においては、安全性および有効性はまだ確立されていない。
既存の心臓病を有する患者に抗ムスカリン薬を処方する際には注意が必要である。
他のantimuscarinicsと同じように、患者はDarifen-ERを中断し、舌またはlaropharynxの浮腫、または難しさの呼吸を経験すれば直ちに治療を追求するように指示されるべきです。
警告
の一部として含まれている 注意事項 セクション。
注意事項
尿閉のリスク
Darifen-ERは、尿閉のリスクがあるため、臨床的に有意な膀胱流出閉塞を有する患者には注意して投与する必要があります。
胃腸運動性の低下
Darifen-ERは胃の保持の危険のために胃腸閉塞性無秩序の患者に注意して管理されるべきです。 Darifen-ERは、他のanticholinergic薬剤のような、胃腸運動性を減らすかもしれ、厳しい便秘、潰瘍性大腸炎およびmyastheniaのgravisのような条件の患者で注意して使用されるべきで
コントロールされた狭角緑内障
Darifen-ERは、狭角緑内障の治療を受けている患者には注意して使用する必要があり、潜在的な利益がリスクを上回る場合にのみ使用する必要があります。
血管性浮腫
顔、唇、舌、および/または喉頭の血管浮腫は、ダリフェナシンで報告されている。 いくつかのケースでは、血管浮腫は、最初の投与後に発生しました。 上気道腫脹に伴う血管浮腫は生命を脅かす可能性がある。 舌、下咽頭、または喉頭の介入が起これば、darifenacinはすみやかに中断され、パテントの航空路を保障するのに必要な適切な療法や手段はすみやかに提供され
中枢神経系の影響
Darifen-ERは抗コリン作動性中枢(CNS)の効果と関連付けられます。 いろいろCNSの抗コリン作動性の効果は頭痛、混乱、幻覚および傾眠を含んで、報告されました。 患者は、特に治療を開始した後、または用量を増加させた後、抗コリン作用性CNS効果の徴候について監視されるべきである。 お客様のないドライブや専用重機までのノウハウダリフェン-ERにご案内します。 患者が抗コリン作用CNS効果を経験する場合、用量の減少または薬物中止を考慮すべきである。
肝機能障害のある患者さん
中等度の子(child-Pugh B)を有する患者の場合、ダリフェン-erの使用量は7.5MGを超えてはならない。 Darifen-ERは厳しい肝臓の減損(子どもピュー C)の患者で調査されなかったし、従ってこの患者集団の使用のために推薦されません。
患者カウンセリング情報
見る FDAの参加者情報。
患者は抗コリン作動性のエージェントが、Darifen ERのような、便秘、尿の保持および汚された視野を含む抗コリン作動性のpharmacologic活動と関連している臨床的に重要. Darifen-ERのような抗コリン薬が高温環境で使用される場合、熱サジストレーション(発汗の減少による)が起こることがあります. Darifen-ERなどの抗コリン薬はめまいや視力のぼけを引き起こす可能性があるため、薬物の効果が決定されるまで、潜在的に危険な活動に従事する決定に. 患者はDarifen-ERの療法を始める前に忍耐強い情報リーフレットを読むべきです
患者さんに報告する必要があることをdarifenacinは臨床的に重要な用法-用量は(医療担当者記入する可能性のある気道閉塞. 患者はすみやかにdarifenacin療法を中断し、舌またはlaryngopharynxの浮腫、または呼吸する難しさを経験すれば即時の治療を追求するように助言されるべきです。
Darifen-ERの長長解釈のタブレットは水と均一度取り出される引きです。 いきな食べきである飲み込んで噛み切られ、分割、解砕します。
非臨床毒性学
発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害
ダリフェナシンによる発癌性試験をマウスおよびラットで行った。 薬物関連発癌性の証拠は、マウスでの24ヶ月の研究では、100mg/kg/日までの食事用量または約32倍の推定遊離血漿AUCが最大推奨ヒト用量(MRHDのAUC)で15mg、24ヶ月の研究では、15mg/kg/日までの用量または雌ラットではMRHDのAUCの約12倍、雄ラットではMRHDのAUCの約八倍に達したことが明らかにされなかった。
Darifenacinは細菌の突然変異の試金(エイムズテスト)、チャイニーズハムスターの卵巣の試金、人間のリンパ球の試金、またはで遺伝毒性ではなかったです in vivo マウス骨髄細胞遺伝学アッセイ。
MRHDのAUCの約78倍(50mg/kg/日)までの経口投与量で治療された雄または雌ラットにおいて、繁殖力に対する影響に関する証拠はなかった。
特定の集団での使用
妊娠
カテゴリー c
妊娠中の女性にはダリフェナシンの研究はありません。
ダリフェナシンは、それぞれ59回および28回(それぞれ50および30mg/kg/日までの用量)までの遊離薬物(AUC経由)の血漿曝露でラットおよびウサギにおいて催奇形性ではなかった最大推奨ヒト用量[MRHD]15mgの最大推奨用量[MRHD]. ラットのMRHDの約59倍では、AUCの約13倍では観察されなかった仙骨および尾椎の骨化に遅延があった. ダムではAUCの粒17粒(10mg/kg/粒)でジストシアが食まれた。). わずかな発達遅延は、この用量で子犬で観察されました. AUC(3mg/kg/㎡)では、ダムまたは子供供給にはなかった。 ウサギでは、ダリフェナシンのMRHDは約28回(30mg/kg/日)の暴露で移植後の損失を増加させることが示され、MRHDのAUCは10mg/kg/日で効果レベルがなかった。. 拡張尿管および/または腎盂はまた、ダリフェナシンの薬理作用と一致する膀胱拡張とともに、この用量で子孫で観察され、一つのケースは九回(10mg/kg/日)). およそ2で効果は認められなかった.MRHDでのAUCを8回(3mg/kg/㎡)
動物の生殖の調査が人間の応答の予言していないので、Darifen-ERは胎児への潜在的な危険を上回る母への利点が妊娠の間にだけ使用されるべきです。
授乳中の母親
ダリフェナシンはラットの乳汁中に排泄される。 従ってdarifenacinが人間のミルクに排泄され、Darifen-ERが看護の女性に管理される前に注意が運動されるべきであるかどうか知られていません。
小児用
小児患者におけるdarifen-erの安全性および有効性は予め知られていない。
老人の使用
固定用量、プラセボ対照、では、ダリフェンナーで飲まれた患者の30%が65倍以上であった。 安全性または有効性の全体的な違いは、65歳以上の患者(n=207)と65歳未満の患者(n=464)の間で観察されませんでした。 高齢患者には用量調整は推奨されない。
肝障害
Darifen-Erはこれらの患者には使用することは許されていない。 Darifen-ERの毎日の線量は適当な肝臓の減損(子どもピュー B)の患者のために一日一回7.5mgを超過するべきではないです。 血漿タンパク質結合を調整した後、非結合ダリフェナシン曝露は、正常な肝機能を有する被験者よりも中等度の肝障害を有する被験者で4.7倍高い軽度の肝機能障害(子どもピュー)の患者には、用量調整は推奨されません。
腎障害
腎障害(10と136mL/分の間のクレアチニンクリアランス)の程度を変化させる被験者の研究は、腎機能とダリフェナシンクリアランスとの間に明確な関係腎障害を有する患者には、用量調整は推奨されない。
性別
性別に基づいて用量調整は推奨されない。
機械を運転し、使用する機能に対するDarifen-ERの効果の調査は行われませんでした。 他のantimuscarinic代理店と同じように、Darifen-ERは目まい、汚された視野、不眠症および傾眠のような効果を作り出すかもしれません。 患者さんの体験これらの副作用のないドライブや利用機です。 Darifen-ERのために、これらの副作用は珍しいために報告されました。
薬理学的プロファイルと一致して、最も一般的に報告された副作用は、口渇(それぞれ20.2%および35%が7.5mgおよび15mg用量で、それぞれ18.7%およびプラセボで8%-9%)および便秘(それぞれ14.8%および21%が7.5mgおよび15mg用量で、それぞれ20.9%およびプラセボで5.4%-7.9%)であった。 抗コリン作用は、一般に、用量依存性である。
しかし、これらの副作用による患者の中止率は低かった(口渇:0%-0.9%および便秘:ダリフェナシンでは0.6%-2.2%、プラセボでは0%および0.3%、口渇および便秘)。
表1:ダリフェン-ER7.5mgおよび15mgの長剤による作用
頻度推定:非常に一般的(>1/10)、一般的(>1/100~<1/10)、珍しい(>1/1,000~<1/100)、不明(利用可能なデータから推定することはできません)
各周波数グループ内では、望ましくない影響が重症度の低下の順に提示される。
Darifen-ER7.5mgおよび15mgの使用量を用いた極めて重要な株では、上記の表に示すように有価反応が報告された。 副作用のほとんどは軽度または中等度の強度であり、大部分の患者で中止をもたらさなかった。
Darifen-ERの処置は多分科の病気と関連付けられる病気を助けるかもしれません。 しかし,ダリフェナシン投与患者における胆道系に関連する有害事象の発生と年齢の増加との間には関連はなかった。
Darifen-ER7.5mgおよび15mgの使用量による有毒反応の発生率は、6日までの期間中に減少した。 中止率についても同様の傾向が見られる。
マーケティング後の経験
次のでき事は世界的な後市販の経験のdarifenacinの使用と関連付けて報告されました:angioedema、落ち込んだ気分/気分の変化、幻覚を含む一般化されたhypersensitivity反作用。 これらの自発的に報告されたイベントは、世界的な市販後の経験からのものであるため、利用可能なデータからイベントの頻度を推定することはで
有害反応の疑いの報告
医薬品の承認の後で疑われた不利な反作用を報告することは重要です。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 ヘルスケアの専門家はイエローカードの機構によって疑われた不利な反作用をで報告するようwww.mhra.gov.uk/yellowcard
治験経験
臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される割合と直接比較することはできず、実際に観察される割合を反映していない可能性がある。
Darifen-ERの安全性は、合計8,830人の患者における対照臨床試験において評価され、そのうち6,001人がDarifen-ERで治療された。 この合計のうち、1,069人の患者は、12週間の無作為化、プラセボ対照、固定用量の有効性および安全性の研究(研究1、2および3)に参加した。 この合計のうち、337人および334人の患者は、それぞれ毎日7.5mgおよび毎日15mgのDarifen-ERを受け取った。 組み合わせたすべての長期試験において、1日216人および672人の患者は、それぞれ少なくとも24週および52週にわたってDarifen-ERによる治療を受けた。
1、2、3では、darifen-erに対する重なる有酸素反応は二および二であった。
研究1、2および3を組み合わせた研究では、試験中止につながる口渇は、それぞれ0%、0.9%、および0%のDarifen-ER7.5mg毎日、Darifen-ER15mg毎日およびプラセボで試験中止につながる便秘は、それぞれ0.6%、1.2%、および0.3%のDarifen-ER7.5mg毎日、Darifen-ER15mg毎日およびプラセボで治療された患者で発生した。
表1に、報告されたすべての有害事象から得られた、2%以上の7.5mgまたは15mg Darifen-ERで治療された患者、および研究1、2および3におけるプラセボよりこれらの研究では、最も頻繁に報告された有害反応は、口渇および便秘であった。 有害反応の大部分は重症度が軽度または中等度であり、ほとんどは治療の最初の二週間の間に発生しました。
表1:研究1、2、および3において、Darifen-ER延長放出錠剤で治療された患者の2%以上で報告され、Darifen-ERでプラセボよりも頻繁に報告されたすべての有害事象から得られる同定された有害反応の発生率
ボディシステム | 有害反応 | 被験者の% | ||
ダリフェン-ER7.5mg N=337 | ダリフェン-ER15mg N=334 | =388 | ||
消化器 | ドライマウス | 20.2 | 35.3 | 8.2 |
便秘 | 14.8 | 21.3 | 6.2 | |
消化不良 | 2.7 | 8.4 | 2.6 | |
腹痛 | 2.4 | 3.9 | 0.5 | |
吐き気 | 2.7 | 1.5 | 1.5 | |
下痢 | 2.1 | 0.9 | 1.8 | |
宇生器 | 尿路感染症 | 4.7 | 4.5 | 2.6 |
ナーヴィス | めまい | 0.9 | 2.1 | 1.3 |
全体としての体 | 無力症 | 1.5 | 2.7 | 1.3 |
アイ | ドライアイ | 1.5 | 2.1 | 0.5 |
Darifen-ER扱われた患者の1%から2%によって報告される他の不利な反作用は下記のものを含んでいます:異常な視野、偶発傷害、腰痛、乾燥肌、インフルエンザシンドローム、高血圧、嘔吐、周辺浮腫、体重増加、arthralgia、気管支炎、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、発疹、pruritus、尿路無秩序およびvaginitis。
研究4は、ダリフェンERを投薬勧告に従って投与した、無作為化された12週間のプラセボ対照用量滴定レジメン研究であった。 すべての患者は最初に偽薬かDarifen-ER7.5mgを毎日受け取り、二週間後に、患者および医者はDarifen-ER15mgに必要であれば上向きに調節することを許可されましこの研究では、最も一般的に報告された有害反応は、便秘および口渇でもあった。 表2は、Darifen-ERで治療され、プラセボよりも大きい患者の3%以上で報告されたすべての有害事象から得られた、同定された有害反応を示したものです。
表2:ダリフェン-ER延長放出錠剤で治療された患者の3%以上で報告されたすべての有害事象から得られた有害反応の数(%)、およびプラセボよりもダリフェン-ERでより頻繁に報告された有害事象から得られた有害反応の数(%)、研究4において
有害反応 | ダリフェンナー7.5mg/15mg N=268 | =127 |
便秘 | 56 (20.9%) | 10 (7.9%) |
ドライマウス | 50 (18.7%) | 11 (8.7%) |
頭痛 | 18 (6.7%) | 7 (5.5%) |
消化不良 | 12 (4.5%) | 2 (1.6%) |
吐き気 | 11 (4.1%) | 2 (1.6%) |
尿路感染症 | 10 (3.7%) | 4 (3.1%) |
事故による傷害 | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
インフルエンザ | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
市販後の経験
Darifen-ERの長長解析用のタブレット(darifenacin)の後の使用の間に次の不適合な作用は報告されました。 これらの反応は不確かな規模の集団から自発的に報告されるため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能
皮膚科: 多形性紅斑、間質性肉芽腫
一般:
中枢神経系: 混乱、幻覚および傾眠
心臓血管系: 動悸-失神
Darifen-Erは75mg(米の最高の上位層の線量量)までの線量管理で管理されました。 見られる最も一般的な有害反応は、口渇、便秘、頭痛、消化不良および鼻の乾燥であった。 ダリフェナシンとの過量量は低いanticholinergic効果を可能としてはもたらすことができ、それに応じて代わるべきです。 治療は、慎重な医学的監督の下で抗コリン作動性症状を逆転させることを目的とすべきである。 Physostigmineのような修理の使用はそのような車の運転で避けることができます。
Darifen-Erを含むAntimuscarinic血とのOverdosageは美味しいAntimuscarinic効果で出ます。 治療は症候性で支持的であるべきである。 過量群の場合には、ecgモニタリングが起こる。 Darifen-Erは75mg(米の最高の上位層の線量量)まで線量量で管理され、過量量は異常なほどに限られました。
物理法グループ:中間、atcコード:G04BD10。
ダリフェナシンは選択的ムスカリンM3受容体アンタゴニスト(M)である。3 SRA) インビトロ. M3受容体は、収納を制御する必要なサブタイプである。 過活動ぼうこうシンドロームの徴候を扱うときM3受容器のためのこの選択率があらゆる臨床利点に翻訳するかどうか知られません。
不随意ぼうこう収縮を有する患者におけるダリフェナシンを用いたぼうこう測定研究では、ぼうこう容量の増加、不安定な収縮のための体積閾値の増加、および不安定な排尿筋収縮の頻度の減少を示した。
Φ7.5mgおよび15mgの使用量で飲まれたdarifen-erによる薬は、過呼吸BLADDERBLADDER bladderの症状を有する男性および女性患者における四つの二重盲検、第III相、無作為化、下の表2に見られるように、Darifen-ERの治療に関する3つの研究の7.5mgおよび15mgのプール分析は、プラセボと比較して、主要評価項目である失禁エピソードの減少において統計的に有意な改善をもたらした。
表2:7.5mgおよび15mgダリフェン-ERの固定用量を求める相第II相からのデータのプール分析
1 Hodges Lehmann決定:ベースラインからの変化におけるプラセボとの中間値の推移
2 からの相のための層別されたウィルコキソンテスト。
Darifen-ER7.5mgおよび15mgの用量は、重症度および尿切迫エピソードの数および排尿数の両方を有意に減少させ、ベースラインから排尿平均容積を有意に増加
Darifen-ER7.5mgおよび15mgは失禁の影響、役割の限定、社会的な限定および重大度の手段を含む王の健康のアンケートによって測定されるように生活環境基準のある面の偽薬上の統計的に重要な改善と関連付けられました。
7.5mgおよび15mgの両方の用量について、週あたりの失禁エピソード数のベースラインからのパーセント中央値の減少は、男性と女性の間で同様であった。 失禁エピソードのパーセンテージおよび絶対減少の点では男性のための偽薬との観察された相違は女性のためのより低かった。
QT/QTc間隔に対する15mgおよび75mgのダリフェナシンによる治療の効果は、179の健康な成人(44%男性:56%ウンベスト)18-65の6日間(定常状態まで)の研究で評価された。 ダリフェナシンの治療用量および超治療用量は、最大ダリフェナシン曝露時のプラセボと比較して、ベースラインからQT/QTc間隔延長の増加をもたらさなかった。
不随意排尿筋収縮患者におけるぼうこう測定研究では,不安定な収縮に対する体積しきい値の増加と,Darifen-ER治療後の不安定な排尿筋収縮の頻度の減少によってぼうこう容量の増加が示された。 これらの所見はぼうこうに対する抗ムスカリン作用と一致した。
電気生理学
QT/QTc間隔に対する15mgおよび75mg Darifen-ERの六日間治療の効果は、複数用量、二重盲検、無作為化、プラセボおよびアクティブコントロール(モキシフロキサシン400mg)179. 患者には、18%の新しい物質(pms)および82%の新しい物質(ems)が含まれていました)。 QT間隔は、前後および定常状態の方向で24時間の期間にわたって測定された。 75mg Darifen-ERの線量はこれがCYP2D6悪いmetabolizersで観察されるそれに類似した露出を達成するので有効なcyp3a4抑制剤の前でdarifenacinの最も高い推薦された線量(15. モキシフロキサシン類は約7のベースラインQTCFから平均添加をもたらしたが、使用量では、darifen-erは、定常状態の間にいつでもQT/QTC期間長をもたらした。と比較した場合0msec. この調整では、darifenacin15mgおよび75mgの使用量は3の平均数の変更を示しました。1と1.プラセボと比較した場合、それぞれ3. しかし、標的有効性および安全性では、darifen-Erによる後のHr中間値の変化は、プラセボと変わらなかった
ダリフェナシンはCYP3A4およびCYP2D6によって呼ばれる。 遺伝的な違いのために、白人の約7%がCYP2D6酵素を欠いており、代謝産物が乏しいと言われています。 口の数パーセントはCYP2D6酵素のレベル(高速の物質)を添加させました。 以下の情報は、特に明記されていない限り、正常なCYP2D6活性(なんな物質)を有する患者に適用される。
吸収
ダリフェナシンにおよそ15%および19%の生物学的利用能力が7の後にあります。正常状態での5mgおよび15mgの使用量。 最大血漿レベルは、長期放出錠剤の投与後約7時間に達し、定常状態の血漿レベルは、投与の六日目までに達成される. 定常状態では、ダリフェナシン濃度のピークからトラフへの変動は小さい(PTF:0.87.7.5mgおよび0.76のための15mg)、それにより投薬間隔上の治療上血しょうレベルを維持します. 食品は、長期放出錠剤の複数用量投与中にダリフェナシン薬物動態に影響を及ぼさなかった
配布
Darifenacinは親油性の基盤で、血しょう蛋白質へ98%区切られてです(主にアルファ1酸糖蛋白質に)。 定常状態の分布容積(V)は、次のようになります。ss)は163リットルと推定されている。
メタボ
ダリフェナシンは山口県の後でレバーによって楽く楽しませます。
ダリフェナシンは、株ではシトクロムCYP3A4およびCYP2D6、株ではCYP3A4によって有益な株を受ける。 三つの主要な代謝経路は次のとおりです:
ジヒドロベンゾフラン環におけるモノヒドロキシル化,
ジヒドロベンゾフラン環の開口および
ピロリジン酵素のN-dealkylation。
ヒドロキシル化およびN-dealkylationの細道の最初のプロダクトは主要な循環の代謝物質ですが、どれもdarifenacinの全面的な臨床効果にかなり貢献しません。
定常状態でのダリフェナシンの生物運動は、CYP2D6酵素の研究のために用量活性である。
ダリフェナシンの使用量を7.5mgから15mgに添加させると、定期の150%添加が起こります。 この用量依存性は、おそらくCYP2D6触媒代謝の飽和とCYP3A4を介した腸壁代謝のいくつかの飽和によって引き起こされる。
排泄
経口投与量の投与後の 14なボランティアへのC-ダリフェナシン溶液は、放射能の約60%が中間に、40%が中間に回収された。 排泄された用量のわずかな割合だけが変化しなかったダリフェナシン(3%)。 推定ダリフェナシンクリアランスは40リットル/時間です。 その13-19時間です。
特別患者集団
性別
患者データの集団薬物動態分析は、ダリフェナシン曝露が女性よりも男性で23%低かったことを示した。
高齢者の患者さん
小児科の患者さん
Darifenacinのpharmacokineticsは小豆の口に食されませんでした。
CYP2D6メタボリックシンドローム
CYP2D6新しい物質におけるダリフェナシンの株は、株にCYP3A4によって触媒される。 ある薬物動態学的研究では、貧しい代謝物質における定常暴露は、それぞれ164%および99%高かった7.5mgおよび15mgでの治療中に一日一回、それぞれ。 助フェーズIIIデータの集団薬物動態解析は、平均定常状態暴露で広範な代謝物質よりも貧しい代謝物質で66%高いことを示した。 これら二つの集団で見られる曝露の範囲の間にはかなりの重複があった。
腎不全
被験者の小さな研究(n=24)腎障害の程度を変化させると(クレアチニンクリアランス10ml/分と136ml/分の間)定常状態に一日一回ダリフェナシン15mgを与えられた腎機能とダリフェナシンクリアランスとの間の関係を示さなかった。
肝不全
ダリフェナシンの薬物動態は、ダリフェナシン15mgを定常状態に一度毎日与えられた肝機能の軽度(小児Pugh)または中等度(小児Pugh B)障害を有する被軽度の肝障害はダリフェナシンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。 しかし,ダリフェナシンの蛋白質結合は中等度の肝障害によって影響された。 非結合型ダリフェナシン曝露は、正常な肝機能を有する被験者よりも中等度の肝障害を有する被験者で4.7倍高いと推定された。
吸収
健康なボランティアへのDarifen-ERの経口投与の後で、darifenacinのピーク血しょう集中は多数の投薬の後でおよそ七時間達され、定常状態の血しょう集中は投薬の第Darifen-ER7.5mgおよび15mgの延長放出錠剤の平均(SD)定常時間経過を図1に示す。
図1:Darifen-ER7.5mgおよび15mg Cyp2d6emsおよびPmsの両側を含む非なボランティアにおける平均(sd)定常状態ダリフェナシン濃度時間プロファイル*
*95emsおよび6pmsが7.5mg、104emsおよび10pmsが15mg含まれています。
ダリフェンER7.5mgおよび15mgのCYP2D6のEMsおよびPMsにおける延長放出錠剤の平均(標準偏差、SD)定常状態の薬物動態パラメータの要約を表3に示す。
表3:予測されたCYP2D6表現型によるプールされたデータに基づくDarifen-ER7.5mgおよび15mg拡張放出錠からの平均(SD)定常状態の薬物動態パラメータ
AUC24(ng*h/mL) | Cmax(ng/mL) | Cavg(ng/mL) | トマックス() | t½(h) | AUC24(ng*h/mL) | Cmax(ng/mL) | Cavg(ng/mL) | トマックス() | t½(h) | |
EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
(15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64) | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37 | |
PM | 67.56 | 4.27 | 5.20 | 19.95℃ | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40㎡ | |
(13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | - | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | - | |
aN=25、bN=8、cN=2、dN=1、AUC24=24hの時間曲線に対する血漿濃度下の面積、Cmax=観測された最大血漿濃度、Cavg=定常状態での平均血漿濃度、Tmax=Cmaxの発生時間、tß=EMとPMについて。 |
定常状態でのemsにおけるdarifen-ERの平均口バイオアベイラビリティは、それぞれ15%および19%の7.5mgおよび15mg製剤であると規定されている。
食べ物の効果
食品とダリフェナーの単回投与、ダリフェナーのAUCは受けなかったが、CMAXは22%添加し、tmaxは3.3時間経過した。 ダリフェン-エルからの複数用量の生物動態学に対する生物の群はない。
配布
Darifenacinは血しょう蛋白質へおよそ98%区切られてです(主にアルファ1酸糖蛋白質に)。 正常状態の分布量(Vss)は163Lと指定されています。
メタボ
ダリフェナシンは口腔内に続くレバーによって激しく痛します。
シトクロムP450酵素CYP2D6およびCYP3A4によって触媒される。 三つの主要な代謝経路は次のとおりです:
- ジヒドロベンゾフラン環におけるモノヒドロキシル化,
- ジヒドロベンゾフラン環開口,
- ピロリジン酵素のN-dealkylation。
HydroxylationおよびN dealkylationの細道の最初のプロダクトは主要な循環の代謝物質ですが、darifenacinの全面的な臨床効果にかなり貢献してまずないです。
代謝の変動
個人のサブセット(およそ7%の白人および2%のアフリカ系アメリカ人)はCYP2D6新陳代謝させた薬剤の悪いmetabolizers(PMs)できるようにします。 正常なCYP2D6活性を有する物質は、非な物質(ems)と呼ばれる。 Pmsにおけるダリフェナシンの株は、株にCYP3A4を介して触媒される。 定常状態で均一度ダリフェナシン15mg以下のcmaxおよびaucのダリフェナシン比(pm対em)は、それぞれ1.9および1.7であった。
排泄
健康なボランティアに14c-ダリフェナシン溶液の経口用量を投与した後、放射能の約60%が尿中に、40%が糞便中に回収された。 排泄された用量のわずかな割合だけが変化しなかったダリフェナシン(3%)。 決定されるダリフェナシンクリアランスは、Emsでは40l/h、Pmsでは32l/hである。 その13から19時間です。
尿中鎮痙、ATCコード:G04BD10。
前臨床データは、安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝毒性および発癌性の可能性の従来の研究に基づいて、ヒトにとって特別な危険を明らかにしない。 50mg/kg/日(AUCの78倍)までの経口投与量で治療された雄および雌ラットにおいて、繁殖力に影響はなかった。0-24時間 最大推奨ヒト用量[MRHD]での遊離血漿濃度の)。 1年間経口用量で6mg/kg/日(AUCの82倍)まで治療された犬のいずれの性においても生殖器官に影響はなかった0-24時間 MRHDでの遊離血漿濃度の)。 ダリフェナシンは、それぞれ50および30mg/kg/日までの用量でラットおよびウサギにおいて催奇形性ではなかった。 ラットにおける50mg/kg/日の用量(AUCの59倍)において0-24時間 MRHDにおける遊離血しょう濃度のうち,仙骨および尾椎の骨化の遅延が観察された。 ウサギにおける30mg/kg/日の用量(AUCの28倍)において0-24時間 MRHDにおける遊離血しょう濃度の)、母体毒性および胎児毒性(移植後損失の増加およびリターあたりの生存可能な胎児の数の減少)が観察された。 ラット、dystocia、高められた胎児の死のperiおよび後出生の調査では in utero そして、出生後の発達に対する毒性(子犬の体重および発達ランドマーク)は、AUCの11倍までの全身暴露レベルで観察された0-24時間 MRHDの自由な血しょう集中の。
該当なし
特別な要件はありません。