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治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:10.04.2022
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⁇ на ⁇ лекс(ダリフェナシン)は、切迫性尿失禁、切迫性、頻度の症状を伴う過活動 ⁇ の治療に適応されるムスカリン ⁇ 抗薬です。.
⁇ на ⁇ лексの推奨開始用量は、1日1回7.5 mgです。. 個人の反応に基づいて、治療を開始してから2週間という早い時期に、1日1回15 mgに用量を増やすことができます。.
⁇ на ⁇ лексは、水で1日1回服用する必要があります。. ⁇ на ⁇ лексは、食事の有無にかかわらず服用することができ、丸ごと飲み込んで、噛んだり、分けたり、つぶしたりしないでください。.
中等度の肝機能障害(Child-Pugh B)の患者、または強力なCYP3A4阻害剤(ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、ネルフィナビル、クラリスロマイシン、ネファザドンなど)と同時投与した場合、 ⁇ на ⁇ лексの1日量は7.5 mgを超えてはなりません。. ⁇ на ⁇ лексは、重度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh C)での使用は推奨されません。.
⁇ на ⁇ лексは、以下の状態の患者、またはそのリスクがある患者には禁 ⁇ です。
- 尿閉。
- 胃の保持、または。
- 制御されていない狭角緑内障。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
尿保持のリスク。
⁇ на ⁇ лексは、尿閉のリスクがあるため、臨床的に重要な ⁇ 流出閉塞がある患者には注意して投与する必要があります。.
消化器運動性の低下。
⁇ на ⁇ лексは、胃の滞留のリスクがあるため、胃腸閉塞性障害のある患者には注意して投与する必要があります。. ⁇ на ⁇ лексは、他の抗コリン薬と同様に、胃腸の運動性を低下させる可能性があり、重度の便秘、 ⁇ 瘍性大腸炎、重症筋無力症などの状態の患者には注意して使用する必要があります。.
制御された狭角緑内障。
⁇ на ⁇ лексは、狭角緑内障の治療を受けている患者で、潜在的な利益がリスクを上回る場合にのみ注意して使用する必要があります。.
血管浮腫。
顔、唇、舌、喉頭の血管浮腫がダリフェナシンで報告されています。. 場合によっては、血管浮腫が最初の投与後に発生しました。. 上気道の腫れに関連する血管浮腫は生命を脅かす可能性があります。. 舌、下 ⁇ 、または喉頭の関与が発生した場合、ダリフェナシンは直ちに中止し、特許の気道を確保するために必要な適切な治療および/または対策を迅速に提供する必要があります。.
中央神経系の影響。
⁇ на ⁇ лексは、抗コリン作用性中枢神経系(CNS)効果に関連しています。. 頭痛、 ⁇ 乱、幻覚、傾眠など、さまざまなCNS抗コリン作用が報告されています。. 特に治療の開始後または用量の増加後、抗コリン作用CNS効果の兆候がないか患者を監視する必要があります。. ⁇ на ⁇ лексがどのように影響するかを知るまで、重機を運転したり操作したりしないように患者にアドバイスします。. 患者が抗コリン作用を経験した場合は、減量または薬物中止を検討する必要があります。.
肝障害のある患者。
中等度の肝機能障害のある患者の場合、 ⁇ на ⁇ лексの1日量は7.5 mgを超えてはなりません(Child-Pugh B)。. ⁇ на ⁇ лексは重度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh C)では研究されていないため、この患者集団での使用は推奨されません。.
患者カウンセリング情報。
見る。 FDA承認の患者表示(患者情報)。.
⁇ на ⁇ лексなどの抗コリン作用薬は、便秘、尿閉、かすみ目などの抗コリン作用薬理作用に関連する臨床的に重大な副作用を引き起こす可能性があることを患者に通知する必要があります。. 熱衰弱(発汗の減少による)は、高温環境で ⁇ на ⁇ лексなどの抗コリン作用薬が使用されている場合に発生する可能性があります。. ⁇ на ⁇ лексなどの抗コリン作用はめまいやかすみ目を引き起こす可能性があるため、薬物の効果が決定するまで、潜在的に危険な活動に従事する決定には注意を払うように患者にアドバイスする必要があります。. 患者は、 ⁇ на ⁇ лексによる治療を開始する前に、患者情報リーフレットを読む必要があります。.
ダリフェナシンは、気道閉塞を引き起こす可能性のある臨床的に重要な血管性浮腫を引き起こす可能性があることを患者に通知する必要があります。. 患者は、舌の浮腫や喉頭 ⁇ 頭、または呼吸困難を経験した場合は、ダリフェナシン療法を直ちに中止し、直ちに医師の診察を受けるようにアドバイスされるべきです。.
⁇ на ⁇ лекс徐放錠は、水で1日1回服用してください。. それらは食物の有無にかかわらず服用される可能性があり、丸ごと飲み込まれ、噛んだり、分けたり、つぶしたりしないでください。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
ダリフェナシンによる発がん性試験は、マウスとラットで行われた。. 薬物関連の発がん性の証拠は、100 mg / kg /日までの食事用量、または推奨される最大ヒト用量で到達した推定遊離血漿AUCの約32倍のマウスを用いた24か月の研究では明らかになりませんでした。 (MRHDでのAUC。) 15 mgのラットと24か月の試験で、15 mg / kg /日まで、または雌ラットのMRHDでのAUCの約12倍、雄ラットのMRHDでのAUCの約8倍の用量で。.
ダリフェナシンは、細菌変異アッセイ(エイムス試験)、チャイニーズハムスター卵巣アッセイ、ヒトリンパ球アッセイ、またはその中で遺伝毒性を示さなかった。 in vivo。 マウス骨髄細胞遺伝学アッセイ。.
MRHDでAUCの約78倍(50 mg / kg /日)までの経口投与で治療された雄または雌ラットの生殖能力への影響の証拠はありませんでした。
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠カテゴリーC
妊婦におけるダリフェナシンの研究はありません。.
ダリフェナシンは、(AUCを介して)遊離薬物の血漿曝露でラットとウサギに催奇形性を示さなかった(それぞれ最大59回および30 mg / kg /日の用量)最大推奨ヒト用量[MRHD] 15 mg。. ラットのMRHDの約59倍で、 ⁇ 骨と尾骨の骨化に遅延があり、AUCの約13倍では観察されませんでした。ジストシアは、AUCの約17倍(10 mg / kg /日)のダムで観察されました。. この用量では、子犬にわずかな発達遅延が観察された。. AUCの5倍(3 mg / kg /日)では、ダムや子犬への影響はありませんでした。. ウサギで。, 約28回の暴露。 (30 mg / kg /日。) ダリフェナシンのMRHDは、着床後の損失を増やすことが示されました。, 9回の無影響レベル。 (10 mg / kg /日。) MRHDでのAUC。ダリフェナシンの薬理作用と一致する ⁇ 拡張とともに、この用量で子孫に拡張尿管および/または腎骨盤も観察されました。, 1つのケースが9回観察されました。 (10 mg / kg /日。). MRHDでのAUCの約2.8倍(3 mg / kg /日)での影響は観察されませんでした。
動物生殖研究は必ずしも人間の反応を予測するものではないため、母親への利益が胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ、妊娠中に ⁇ на ⁇ лексを使用する必要があります。.
授乳中の母親。
ダリフェナシンはラットの乳 ⁇ 中に排 ⁇ されます。. ダリフェナシンが母乳に排 ⁇ されるかどうかは不明であるため、授乳中の女性に ⁇ на ⁇ лексを投与する前に注意が必要です。.
小児用。
小児患者における ⁇ на ⁇ лексの安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
固定用量のプラセボ対照臨床試験では、 ⁇ на ⁇ лексで治療された患者の30%が65歳以上でした。. 65歳以上の患者(n = 207)と65歳未満の若い患者(n = 464)の間で安全性または有効性の全体的な違いは観察されませんでした。. 高齢患者には用量調整は推奨されません。.
肝障害。
重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の被験者は研究されていないため、これらの患者での使用は ⁇ на ⁇ лексは推奨されません。. 中等度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh B)の ⁇ на ⁇ лексの1日量は、1日1回7.5 mgを超えてはなりません。. 血漿タンパク質結合を調整した後、結合していないダリフェナシン曝露は、正常な肝機能を持つ被験者よりも中等度の肝機能障害のある被験者で4.7倍高いと推定されました。. 軽度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh A)には、用量調整は推奨されません。.
腎障害。
腎障害の程度が異なる被験者(クレアチニンクリアランスが10〜136 mL / min)の研究では、腎機能とダリフェナシンクリアランスの間に明確な関係はありませんでした。. 腎障害のある患者には用量調整は推奨されません。.
性別。
性別に基づく用量調整は推奨されません。.
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
⁇ на ⁇ лексの安全性は、合計8,830人の患者を対象とした対照臨床試験で評価され、そのうち6,001人が ⁇ на ⁇ лексで治療されました。. この合計のうち、1,069人の患者が3週間の12週間の無作為化プラセボ対照固定用量の有効性と安全性の研究に参加しました(研究1、2、3)。. この合計のうち、337人と334人の患者がそれぞれ ⁇ на ⁇ лекс7.5 mgを毎日、15 mgを毎日投与されました。. 組み合わせたすべての長期試験では、1,216人と672人の患者がそれぞれ ⁇ на ⁇ лексによる治療を少なくとも24週間と52週間受けました。.
研究1、2、3を合わせた場合、 ⁇ на ⁇ лексに対する深刻な副作用は尿閉と便秘でした。.
研究1、2、3を合わせた場合、研究の中止につながる口渇は、それぞれ ⁇ на ⁇ лекс7.5 mg、 ⁇ на ⁇ лекс15 mg、プラセボで治療された患者の0%、0.9%、0%で発生しました。. 研究中止につながる便秘は、 ⁇ на ⁇ лекс7.5 mg毎日、 ⁇ на ⁇ лекс15 mg毎日、プラセボで治療された患者のそれぞれ0.6%、1.2%、0.3%で発生しました。.
表1は、7.5 mgまたは15 mg ⁇ на ⁇ лексで治療された患者の2%以上で報告されたすべての有害事象から導き出され、研究1、2および3でプラセボより大きい、特定された副作用の割合を示しています。. これらの研究では、最も頻繁に報告された副作用は口渇と便秘でした。. 副作用の大部分は重症度が軽度または中程度であり、ほとんどは治療の最初の2週間に発生しました。.
表1: ⁇ на ⁇ лекс拡張リリースタブレットで治療された患者の2%以上で報告されたすべての有害事象から得られた、特定された有害反応の発生率、および研究1、2、および3のプラセボよりも ⁇ на ⁇ лексでより頻繁。
ボディシステム。 | 副作用。 | 被験者の割合。 | ||
⁇ на ⁇ лекс7.5 mg。 N = 337。 | ⁇ на ⁇ лекс15 mg。 N = 334。 | プラセボ。 N = 388。 | ||
消化器。 | 口渇。 | 20.2。 | 35.3。 | 8.2。 |
便秘。 | 14.8。 | 21.3。 | 6.2。 | |
消化不良。 | 2.7。 | 8.4。 | 2.6。 | |
腹痛。 | 2.4。 | 3.9。 | 0.5。 | |
吐き気。 | 2.7。 | 1.5。 | 1.5。 | |
下 ⁇ 。 | 2.1。 | 0.9。 | 1.8。 | |
⁇ 尿生殖器。 | 尿路感染症。 | 4.7。 | 4.5。 | 2.6。 |
神経質。 | めまい。 | 0.9。 | 2.1。 | 1.3。 |
全体としての体。 | 無力症。 | 1.5。 | 2.7。 | 1.3。 |
目。 | ドライアイ。 | 1.5。 | 2.1。 | 0.5。 |
⁇ на ⁇ лекс治療を受けた患者の1%から2%によって報告された他の副作用には、異常視、偶発的損傷、腰痛、乾燥肌、インフルエンザ症候群、高血圧、 ⁇ 吐、末 ⁇ 浮腫、体重増加、関節痛、気管支炎、 ⁇ 頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、発疹、そう ⁇ 、尿路障害、 ⁇ 炎。.
研究4は、無作為化された12週間のプラセボ対照用量 ⁇ 増レジメン研究であり、 ⁇ на ⁇ лексが投与の推奨に従って投与されました。. すべての患者は最初にプラセボまたは ⁇ на ⁇ лекс7.5 mgを毎日投与され、2週間後、患者と医師は必要に応じて ⁇ на ⁇ лекс15 mgに上方調整することができました。. この研究では、最も一般的に報告された副作用は便秘と口渇でもありました。. 表2は、 ⁇ на ⁇ лексで治療された患者の3%以上とプラセボより大きい患者で報告されたすべての有害事象から導き出された、特定された副作用を示しています。.
表2:研究4で、 ⁇ на ⁇ лекс拡張放出錠剤で治療された患者の3%以上で報告されたすべての有害事象から得られた有害反応の数(%)、およびプラセボよりも ⁇ на ⁇ лексでより頻繁。
副作用。 | ⁇ на ⁇ лекс7.5 mg / 15 mg。 N = 268。 | プラセボ。 N = 127。 |
便秘。 | 56(20.9%)。 | 10(7.9%)。 |
口渇。 | 50(18.7%)。 | 11(8.7%)。 |
頭痛。 | 18(6.7%)。 | 7(5.5%)。 |
消化不良。 | 12(4.5%)。 | 2(1.6%)。 |
吐き気。 | 11(4.1%)。 | 2(1.6%)。 |
尿路感染症。 | 10(3.7%)。 | 4(3.1%)。 |
偶発的な傷害。 | 8(3.0%)。 | 3(2.4%)。 |
インフルエンザ症候群。 | 8(3.0%)。 | 3(2.4%)。 |
ポストマーケティング経験。
⁇ на ⁇ лекс徐放錠(ダリフェナシン)の承認後の使用中に、以下の副作用が報告されています。. これらの反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
皮膚科:。 多形紅斑、間質性肉芽腫。
一般:。 気道閉塞を伴う血管性浮腫およびアナフィラキシー反応を含む過敏反応。
中央神経:。 混乱、幻覚、傾眠。
心血管:。 動 ⁇ と失神。
⁇ на ⁇ лексを含む抗ムスカリン剤による過剰摂取は、重度の抗ムスカリン効果を引き起こす可能性があります。. 治療は対症療法と支持療法でなければなりません。. 過剰摂取の場合は、ECGモニタリングをお勧めします。. ⁇ на ⁇ лексは75 mg(最大治療用量の5倍)までの用量で臨床試験に投与されており、過剰摂取の兆候は異常な視力に限定されていました。.
不随意デトルーサー収縮の患者を対象に実施された3つの ⁇ 胞測定研究では、 ⁇ 容量の増加は、不安定な収縮の体積しきい値の増加と、 ⁇ на ⁇ лекс治療後の不安定なデトルーザー収縮の頻度の減少によって実証されました。. これらの所見は、 ⁇ に対する抗ムスカリン作用と一致しています。.
電気生理学。
QT / QTc間隔に対する15 mgおよび75 mg ⁇ на ⁇ лексの6日間の治療の効果は、複数回投与、二重盲検、無作為化、プラセボおよびアクティブコントロール(モキシフロキサシン400 mg)パラレルアームで評価されました179人の健康な成人(男性44%、女性56%)を対象とした5人のデザイン研究. 被験者には、18%の貧しい代謝者(PM)と82%の広範な代謝者(EM)が含まれていました。. QT間隔は、24時間の期間にわたって、前投薬と定常状態の両方で測定されました。. 強力なCYP3A4阻害剤の存在下で最高推奨用量(15 mg)のダリフェナシンを投与されたCYP2D6代謝不良者で観察されたものと同様の曝露を達成するため、75 mg ⁇ на ⁇ лекс用量が選択されました。. 研究された用量では、 ⁇ на ⁇ лексは定常状態の間いつでもQT / QTc間隔の延長をもたらしませんでしたが、モキシフロキサシン治療はプラセボと比較した場合、ベースラインQTcFからの平均増加が約7.0ミリ秒になりました。. この研究では、ダリフェナシン15 mgおよび75 mgの用量は、プラセボと比較した場合、それぞれ平均心拍数の変化を3.1および1.3 bpmで示しました。. ただし、臨床的有効性と安全性の研究では、 ⁇ на ⁇ лексによる治療後のHRの中央値の変化はプラセボと変わらなかった。.
吸収。
健康なボランティアに ⁇ на ⁇ лексを経口投与した後、ダリフェナシンのピーク血漿濃度は、複数回投与の約7時間後に到達し、定常血漿濃度は6日目の投与までに達成されます。. ⁇ на ⁇ лекс7.5 mgおよび15 mg徐放性錠剤の平均(SD)定常時間経過を図1に示します。.
図1:CYP2D6 EMとPMの両方を含む健康なボランティアの ⁇ на ⁇ лекс7.5 mgおよび15 mgの平均(SD)定常状態ダリフェナシン血漿濃度-時間プロファイル*。
* 95 mgのEMと7.5 mgの6 PMを含みます。 104 EM、15 mgの10 PM。.
CYP2D6のEMおよびPMにおける ⁇ на ⁇ лекс7.5 mgおよび15 mg徐放性錠剤の平均(標準偏差、SD)定常状態の薬物動態パラメーターの概要を表3に示します。.
表3:予測されたCYP2D6表現型によるプールされたデータに基づく、 ⁇ на ⁇ лекс7.5 mgおよび15 mgの拡張放出錠剤の平均(SD)定常薬物動態パラメーター。
AUC24(ng•h / mL)。 | Cmax(ng / mL)。 | Cavg(ng / mL)。 | Tmax(h)。 | t½(h)。 | AUC24(ng•h / mL)。 | Cmax(ng / mL)。 | Cavg(ng / mL)。 | Tmax(h)。 | t½(h)。 | |
EM。 | 29.24。 | 2.01。 | 1.22。 | 6.49。 | 12.43。 | 88.90。 | 5.76。 | 3.70。 | 7.61。 | 12.05。 |
(15.47)。 | (1.04)。 | (0.64)。 | (4.19)。 | (5.64)。a | (67.87)。 | (4.24)。 | (2.83)。 | (5.06)。 | (12.37)。 b | |
午後。 | 67.56。 | 4.27。 | 2.81。 | 5.20。 | 19.95。c | 157.71。 | 9.99。 | 6.58。 | 6.71。 | 7.40。d |
(13.13)。 | (0.98)。 | (0.55)。 | (1.79)。 | - | (77.08)。 | (5.09)。 | (3.22)。 | (3.58)。 | - | |
aN = 25;。 bN = 8;。 cN = 2;。 dN = 1; AUC24 =血漿濃度対24時間の時間曲線の下の領域;。 Cmax =観測された最大血漿濃度。 Cavg =定常状態での平均血漿濃度;。 Tmax = Cmaxの発生時間。 t½=終末消失半減期。. EMとPMについて |
定常状態のEMにおける ⁇ на ⁇ лексの平均経口バイオアベイラビリティは、7.5 mgおよび15 mg錠剤でそれぞれ15%および19%と推定されています。.
食物の効果。
⁇ на ⁇ лексを食物とともに単回投与した後、ダリフェナシンのAUCは影響を受けませんでしたが、Cmaxは22%増加し、Tmaxは3.3時間短縮されました。. ⁇ на ⁇ лексからの複数回投与の薬物動態に対する食品の影響はありません。.
分布。
ダリフェナシンは血漿タンパク質(主にα-1-酸糖タンパク質)に約98%結合しています。. 定常状態の分布体積(Vss)は163 Lと推定されます。
代謝。
ダリフェナシンは経口投与後に肝臓によって広範囲に代謝されます。.
代謝は、チトクロームP450酵素CYP2D6およびCYP3A4によって媒介されます。. 3つの主要な代謝ルートは次のとおりです。
- ジヒドロベンゾフラン環におけるモノヒドロキシル化;。
- ジヒドロベンゾフラン環開口部;。
- ピロリジン窒素のN-脱アルキル化。.
水素化およびN-脱アルキル化経路の初期生成物は主要な循環代謝物ですが、ダリフェナシンの全体的な臨床効果に大きく寄与する可能性は低いです。.
代謝の変動。
個人のサブセット(約7%の白人と2%のアフリカ系アメリカ人)は、CYP2D6代謝薬物の代謝不良者(PM)です。. CYP2D6活性が正常な個人は、広範な代謝者(EM)と呼ばれます。. PM中のダリフェナシンの代謝は、主にCYP3A4を介して行われます。. 定常状態で1日1回1日1回ダリフェナシン15 mgに続くCmaxとAUCのダリフェナシン比(PM対EM)は、それぞれ1.9と1.7でした。.
排 ⁇ 。
健康なボランティアに14C-ダリフェナシン溶液を経口投与した後、放射能の約60%が尿から、40%が ⁇ 便から回収されました。. 排 ⁇ された用量のごく一部のみがダリフェナシン(3%)に変化しませんでした。. 推定ダリフェナシンクリアランスは、EMで40 L / h、PMで32 L / hです。. 慢性投与後のダリフェナシンの消失半減期は約13〜19時間です。.