Componenti:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 06.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Trattamento di mantenimento della malattia polmonare ostruttiva cronica
Тиотропия бромида моногидрад (bromuro di tiotropio) è indicato per il trattamento di mantenimento a lungo termine, una volta al giorno, del broncospasmo associato alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), inclusi bronchite cronica ed enfisema. Тиотропия бромида моногидрад è indicato per ridurre le esacerbazioni nei pazienti con BPCO.
Importante limitazione d'uso
Тиотропия бромида моногидрад NON è indicato per il sollievo del broncospasmo acuto.
Trattamento di mantenimento dell'asma
Тиотропия бромида моногидрад è un broncodilatatore indicato per il trattamento di mantenimento a lungo termine, una volta al giorno, dell'asma nei pazienti di età pari o superiore a 6 anni.
Importante limitazione d'uso
Тиотропия бромида моногидрад NON è indicato per il sollievo del broncospasmo acuto.
Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER (polvere per inalazione di bromuro di iotropio) è indicato per il trattamento di mantenimento a lungo termine, una volta al giorno, del broncospasmo associato alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), compresa la bronchite cronica e l'enfisema. Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER è indicato per ridurre le esacerbazioni nei pazienti con BPCO.
Per ricevere l'intera dose di farmaci, Тиотропия бромида моногидрад deve essere somministrato come due inalazioni una volta al giorno. Non assumere più di una dose (2 inalazioni) in 24 ore.
Prima del primo utilizzo, la cartuccia SPIRIVA RESPIMAT viene inserita nell'inalatore Тиотропия бромида моногидрад e l'unità viene adescata. Quando si utilizza l'unità per la prima volta, i pazienti devono azionare l'inalatore verso il suolo fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo altre tre volte. L'unità viene quindi considerata innescata e pronta per l'uso. Se non utilizzati per più di 3 giorni, i pazienti devono azionare l'inalatore una volta per preparare l'inalatore per l'uso. Se non utilizzati per più di 21 giorni, i pazienti devono azionare l'inalatore fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo altre tre volte per preparare l'inalatore per l'uso.
Malattia polmonare ostruttiva cronica
Il dosaggio raccomandato per i pazienti con BPCO è di 2 inalazioni di Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg per attuazione una volta al giorno; la dose totale è pari a 5 mcg di Тиотропия бромида моногидрад.
Asma
Il dosaggio raccomandato per i pazienti con asma è di 2 inalazioni di Тиотропия бромида моногидрад 1,25 mcg per attuazione una volta al giorno; la dose totale è pari a 2,5 mcg di Тиотропия бромида моногидра. Nel trattamento dell'asma, i massimi benefici nella funzione polmonare possono richiedere fino a 4-8 settimane di dosaggio.
Popolazioni speciali
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per pazienti geriatrici, con problemi epatici o con insufficienza renale. Tuttavia, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave trattati con SPIRIVA RESPIMAT devono essere attentamente monitorati per gli effetti anticolinergici.
Solo per inalazione orale. Non ingerire Тиотропия бромида моногидрад capsule, poiché gli effetti previsti sui polmoni non saranno ottenuti. Il contenuto delle capsule Тиотропия бромида моногидрад deve essere utilizzato solo con il dispositivo HANDIHALER
La dose raccomandata di Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER è due inalazioni del contenuto di polvere di una capsula Тиотропия бромида моногидрад, una volta al giorno, con il dispositivo HANDIHALER. Non assumere più di una dose in 24 ore.
Per la somministrazione di Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, una capsula Тиотропия бромида моногидрад è posizionata nella camera centrale del dispositivo HANDIHALER. La capsula Тиотропия бромида моногидрад viene perforata premendo e rilasciando il pulsante di perforazione verde sul lato del dispositivo HANDIHALER. La formulazione di tiotropio viene dispersa nel flusso d'aria quando il paziente inala attraverso il boccaglio
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per pazienti geriatrici, con problemi epatici o con insufficienza renale. Tuttavia, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave trattati con Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER devono essere attentamente monitorati per gli effetti anticolinergici.
Тиотропия бромида моногидрад è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al tiotropio, all'ipratropio o a qualsiasi componente di questo prodotto. Negli studi clinici con Тиотропия бромида моногидрад, sono state riportate reazioni di ipersensibilità immediata, incluso angioedema (incluso gonfiore delle labbra, della lingua o della gola), prurito o eruzione cutanea.
Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al tiotropio, all'ipratropio o ad eventuali componenti di questo prodotto. Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing con Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, sono state riportate reazioni di ipersensibilità immediata, incluso angioedema (incluso gonfiore delle labbra, della lingua o della gola), prurito o eruzione cutanea.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Not For Acute Use
Тиотропия бромида моногидрад is intended as a once-daily maintenance treatment for COPD and asthma and should not be used for the relief of acute symptoms, i.e., as rescue therapy for the treatment of acute episodes of bronchospasm. In the event of an acute attack, a rapid-acting beta2-agonist should be used.
Immediate Hypersensitivity Reactions
Immediate hypersensitivity reactions, including urticaria, angioedema (including swelling of the lips, tongue or throat), rash, bronchospasm, anaphylaxis, or itching may occur after administration of Тиотропия бромида моногидрад. If such a reaction occurs, therapy with Тиотропия бромида моногидрад should be stopped at once and alternative treatments should be considered. Given the similar structural formula of atropine to tiotropium, patients with a history of hypersensitivity reactions to atropine or its derivatives should be closely monitored for similar hypersensitivity reactions to Тиотропия бромида моногидрад.
Paradoxical Bronchospasm
Inhaled medicines, including Тиотропия бромида моногидрад, may cause paradoxical bronchospasm. If this occurs, it should be treated immediately with an inhaled short-acting beta2-agonist such as albuterol. Treatment with Тиотропия бромида моногидрад should be stopped and other treatments considered.
Worsening Of Narrow-Angle Glaucoma
Тиотропия бромида моногидрад should be used with caution in patients with narrow-angle glaucoma. Prescribers and patients should be alert for signs and symptoms of acute narrow-angle glaucoma (e.g., eye pain or discomfort, blurred vision, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival congestion and corneal edema). Instruct patients to consult a physician immediately should any of these signs or symptoms develop.
Worsening Of Urinary Retention
Тиотропия бромида моногидрад should be used with caution in patients with urinary retention. Prescribers and patients should be alert for signs and symptoms of urinary retention (e.g., difficulty passing urine, painful urination), especially in patients with prostatic hyperplasia or bladder-neck obstruction. Instruct patients to consult a physician immediately should any of these signs or symptoms develop.
Renal Impairment
As a predominantly renally excreted drug, patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance of < 60 mL/min) treated with Тиотропия бромида моногидрад should be monitored closely for anticholinergic side effects.
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Instructions for Use).
Not For Acute Use
Instruct patients that Тиотропия бромида моногидрад is a once-daily maintenance bronchodilator and should not be used for immediate relief of breathing problems, (i.e., as a rescue medication).
Immediate Hypersensitivity Reactions
Inform patients that anaphylaxis, angioedema (including swelling of the lips, tongue, or throat), urticaria, rash, bronchospasm, or itching, may occur after administration of Тиотропия бромида моногидрад. Advise patient to immediately discontinue treatment and consult a physician should any of these signs or symptoms develop.
Paradoxical Bronchospasm
Inform patients that Тиотропия бромида моногидрад can produce paradoxical bronchospasm. Advise patients that if paradoxical bronchospasm occurs, patients should discontinue Тиотропия бромида моногидрад.
Worsening Of Narrow-Angle Glaucoma
Instruct patients to be alert for signs and symptoms of narrow-angle glaucoma (e.g., eye pain or discomfort, blurred vision, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival congestion and corneal edema). Instruct patients to consult a physician immediately should any of these signs and symptoms develop.
Inform patients that care must be taken not to allow the aerosol cloud to enter into the eyes as this may cause blurring of vision and pupil dilation.
Since dizziness and blurred vision may occur with the use of Тиотропия бромида моногидрад, caution patients about engaging in activities such as driving a vehicle or operating appliances or machinery.
Worsening Of Urinary Retention
Instruct patients to be alert for signs and symptoms of urinary retention (e.g., difficulty passing urine, painful urination). Instruct patients to consult a physician immediately should any of these signs or symptoms develop.
Treatment Of Asthma
Instruct asthma patients that the maximum benefits may only be apparent after 4 to 8 weeks of Тиотропия бромида моногидрад treatment.
Instructions For Administering Тиотропия бромида моногидрад
It is important for patients to understand how to correctly administer SPIRIVA inhalation spray using the Тиотропия бромида моногидрад inhaler. Instruct patients that SPIRIVA inhalation spray should only be administered via the Тиотропия бромида моногидрад inhaler and the Тиотропия бромида моногидрад inhaler should not be used for administering other medications.
Instruct patients that priming Тиотропия бромида моногидрад is essential to ensure appropriate content of the medication in each actuation.
When using the unit for the first time, the SPIRIVA RESPIMAT cartridge is inserted into the Тиотропия бромида моногидрад inhaler and the unit is primed. Тиотропия бромида моногидрад patients are to actuate the inhaler toward the ground until an aerosol cloud is visible and then to repeat the process three more times. The unit is then considered primed and ready for use. If not used for more than 3 days, patients are to actuate the inhaler once to prepare the inhaler for use. If not used for more than 21 days, patients are to actuate the inhaler until an aerosol cloud is visible and then repeat the process three more times to prepare the inhaler for use.
Instruct caregivers of children that Тиотропия бромида моногидрад should be used with an adult's assistance.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
No evidence of tumorigenicity was observed in a 104-week inhalation study in rats at tiotropium doses up to 59 mcg/kg/day, in an 83-week inhalation study in female mice at doses up to 145 mcg/kg/day, and in a 101-week inhalation study in male mice at doses up to 2 mcg/kg/day. These doses correspond to approximately 30, 40, and 0.5, times the maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID) on a mcg/m² basis, respectively.
Tiotropium bromide demonstrated no evidence of mutagenicity or clastogenicity in the following assays: the bacterial gene mutation assay, the V79 Chinese hamster cell mutagenesis assay, the chromosomal aberration assays in human lymphocytes in vitro and mouse micronucleus formation in vivo, and the unscheduled DNA synthesis in primary rat hepatocytes in vitro assay.
In rats, decreases in the number of corpora lutea and the percentage of implants were noted at inhalation tiotropium doses of 78 mcg/kg/day or greater (approximately 40 times the MRHDID on a mcg/m² basis). No such effects were observed at 9 mcg/kg/day (approximately 5 times the MRHDID on a mcg/m² basis). The fertility index, however, was not affected at inhalation doses up to 1689 mcg/kg/day (approximately 910 times the MRHDID on a mcg/m² basis).
Use In Specific Populations
Pregnancy
Risk Summary
The limited human data with Тиотропия бромида моногидрад use during pregnancy are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse pregnancy-related outcomes. There are risks to the mother and the fetus associated with poorly controlled asthma in pregnancy. Based on animal reproduction studies, no structural abnormalities were observed when tiotropium was administered by inhalation to pregnant rats and rabbits during the period of organogenesis at doses 790 and 8 times, respectively, the maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID). Increased post-implantation loss was observed in rats and rabbits administered tiotropium at maternally toxic doses 430 times and 40 times the MRHDID, respectively.
The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively.
Clinical Considerations
Disease-Associated Maternal and/or Embryo-Fetal Risk
Poorly or moderately controlled asthma in pregnancy increases the maternal risk of preeclampsia and infant prematurity, low birth weight, and small for gestational age. The level of asthma control should be closely monitored in pregnant women and treatment adjusted as necessary to maintain optimal control.
Data
Animal Data
In 2 separate embryo-fetal development studies, pregnant rats and rabbits received tiotropium during the period of organogenesis at doses up to approximately 790 and 8 times the maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID), respectively (on a mcg/m² basis at inhalation doses of 1471 and 7 mcg/kg/day in rats and rabbits, respectively). No evidence of structural abnormalities was observed in rats or rabbits. However, in rats, tiotropium caused fetal resorption, litter loss, decreases in the number of live pups at birth and the mean pup weights, and a delay in pup sexual maturation at tiotropium doses of approximately 40 times the MRHDID (on a mcg/m² basis at a maternal inhalation dose of 78 mcg/kg/day). In rabbits, tiotropium caused an increase in post-implantation loss at a tiotropium dose of approximately 430 times the MRHDID (on a mcg/m² basis at a maternal inhalation dose of 400 mcg/kg/day). Such effects were not observed at approximately 5 and 95 times the MRHDID, respectively (on a mcg/m² basis at inhalation doses of 9 and 88 mcg/kg/day in rats and rabbits, respectively).
Lactation
Risk Summary
There are no data on the presence of tiotropium in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Tiotropium is present in milk of lactating rats; however, due to species-specific differences in lactation physiology, the clinical relevance of these data are not clear. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Тиотропия бромида моногидрад and any potential adverse effects on the breastfed child from Тиотропия бромида моногидрад or from the underlying maternal condition.
Data
The distribution of tiotropium bromide into milk was investigated after a single intravenous administration of 10 mg/kg to lactating rats. Tiotropium and/or its metabolites are present in the milk of lactating rats at concentrations above those in plasma.
Pediatric Use
The safety and efficacy of Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg have been established in pediatric patients aged 6 to 17 years with asthma in 6 clinical trials up to 1 year in duration. In three clinical trials, 327 patients aged 12 to 17 years with asthma were treated with Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg; in three additional clinical trials, 345 patients aged 6 to 11 years with asthma were treated with Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg. Patients in these age groups demonstrated efficacy results similar to those observed in patients aged 18 years and older with asthma.
The safety and efficacy of Тиотропия бромида моногидрад have not been established in pediatric patients less than 6 years of age. The safety of Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg has been studied in pediatric patients with asthma aged 1 to 5 years who were on background treatment of at least ICS in one placebo-controlled clinical trial of 12 weeks duration (36 treated with SPIRIVA RESPIMAT 2.5 mcg and 34 with placebo RESPIMAT). In this study, Тиотропия бромида моногидрад or placebo RESPIMAT was delivered with the AeroChamber Plus Flow-Vu® valved holding chamber with facemask once daily. The majority of the patients in the trial were male (60.4%) and Caucasian (76.2%) with a mean age of 3.1 years. The adverse reaction profile was similar to that observed in adults and older pediatric patients.
In Vitro Characterization Studies With Valved Holding Chamber
Dose delivery and fine particle fraction of SPIRIVA RESPIMAT when administered via a valved holding chamber (AeroChamber Plus Flow-Vu® with or without face mask) was assessed by in vitro studies.
Inspiratory flow rates of 4.9, 8.0, and 12.0 L/min in combination with holding times of 0, 2, 5, and 10 seconds were tested. The flow rates were selected to be representative of inspiratory flow rates of children aged 6 to 12 months, 2 to 5 years, and over 5 years, respectively.
Table 3 summarizes the results for delivered dose under the respective test conditions and configurations.
Table 3 : In Vitro Medication Delivery through AeroChamber Plus Flow-Vu® Valved Holding Chamber with Face Mask at Different low Rates and Holding Times Using the Dose 2.5 mcg (as two actuations)
Flow Rate (L/min) and corresponding age | Mask | Holding Time (seconds) | Mean Medication Delivery through Aero Chamber Plus Flow-Vu® per Dose (mcg) | Body Weight 50th Percentile (kg)a | Medication Delivered per Dose (ng/kg)b |
4.9 (6 to 12 Months) | small | 0 | 0.85 | 7 5-9 9 | 86-113 |
2 | 0.86 | 87-115 | |||
5 | 0.55 | 56-73 | |||
10 | 0.62 | 63-83 | |||
8.0 (2 to 5 Years) | medium | 0 | 0.74 | 12.3-18.0 | 41-60 |
2 | 0 93 | 52-76 | |||
5 | 0.72 | 40-59 | |||
10 | 0.57 | 32-46 | |||
12.0 ( > 5 Years) | medium | 0 | 1.16 | 18 0 | 64 |
2 | 0.96 | 53 | |||
5 | 0.78 | 43 | |||
10 | 0.61 | 34 | |||
a Centers for Disease Control growth charts, developed by the National Center for Health Statistics in collaboration with the National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (2009). Body weight values correspond to the average of the 50 percentile weight for boys and girls at the ages indicated. b Inhalation of Тиотропия бромида моногидрад 2.5 mcg dose (as two actuations) in a 70-kg adult without use of a valved holding chamber and mask delivers approximately 2.5 mcg, or 36 ng/kg. |
The in vitro study data show a reduction of the absolute delivered dose through the valved holding chamber. However, in terms of dose per kilogram of body weight the data suggest that under all tested conditions the dose of Тиотропия бромида моногидрад delivered by the AeroChamber Plus Flow-Vu® valved holding chamber with mask will at least lead to a dosing comparable to that of adults without use of a holding chamber and mask (Table 3). The fine particle fraction ( < 5 μm) across the flow rates used in these studies was 69-89% of the delivered dose through the valved holding chamber, consistent with the removal of the coarser fraction by the holding chamber. In contrast, the fine particle fraction for Тиотропия бромида моногидрад delivered without a holding chamber typically represents approximately 60% of the delivered dose.
Geriatric Use
Based on available data, no adjustment of Тиотропия бромида моногидрад dosage in geriatric patients is warranted.
Thirty nine percent of SPIRIVA RESPIMAT clinical trial patients with COPD were between 65 and 75 years of age and 14% were greater than or equal to 75 years of age. Approximately seven percent of Тиотропия бромида моногидрад clinical trial patients with asthma were greater than or equal to 65 years of age. The adverse drug reaction profiles were similar in the older population compared to the patient population overall.
Renal Impairment
Patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance of < 60 mL/min) treated with Тиотропия бромида моногидрад should be monitored closely for anticholinergic side effects.
Hepatic Impairment
The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of tiotropium were not studied.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Not For Acute Use
Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER is intended as a once-daily maintenance treatment for COPD and should not be used for relief of acute symptoms, i.e., as rescue therapy for the treatment of acute episodes of bronchospasm.
Immediate Hypersensitivity Reactions
Immediate hypersensitivity reactions, including urticaria, angioedema (including swelling of the lips, tongue, or throat), rash, bronchospasm, anaphylaxis, or itching, may occur after administration of Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. If such a reaction occurs, therapy with Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER should be stopped at once and alternative treatments should be considered. Given the similar structural formula of atropine to tiotropium, patients with a history of hypersensitivity reactions to atropine or its derivatives should be closely monitored for similar hypersensitivity reactions to Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. In addition, Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER should be used with caution in patients with severe hypersensitivity to milk proteins.
Paradoxical Bronchospasm
Inhaled medicines, including Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, may cause paradoxical bronchospasm. If this occurs, it should be treated immediately with an inhaled shortacting beta2-agonist such as albuterol. Treatment with Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER should be stopped and other treatments considered.
Worsening Of Narrow-Angle Glaucoma
Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER should be used with caution in patients with narrow-angle glaucoma. Prescribers and patients should be alert for signs and symptoms of acute narrow-angle glaucoma (e.g., eye pain or discomfort, blurred vision, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival congestion and corneal edema). Instruct patients to consult a physician immediately should any of these signs or symptoms develop.
Worsening Of Urinary Retention
Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER should be used with caution in patients with urinary retention. Prescribers and patients should be alert for signs and symptoms of urinary retention (e.g., difficulty passing urine, painful urination), especially in patients with prostatic hyperplasia or bladder-neck obstruction. Instruct patients to consult a physician immediately should any of these signs or symptoms develop.
Renal Impairment
As a predominantly renally excreted drug, patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance of < 60 mL/min) treated with Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER should be monitored closely for anticholinergic side effects.
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (PATIENT INFORMATION and Instructions for Use).
Paradoxical Bronchospasm
Inform patients that Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER can produce paradoxical bronchospasm. Advise patients that if paradoxical bronchospasm occurs, patients should discontinue Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER.
Worsening of Narrow-Angle Glaucoma
Instruct patients to be alert for signs and symptoms of narrow-angle glaucoma (e.g., eye pain or discomfort, blurred vision, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival congestion and corneal edema). Instruct patients to consult a physician immediately should any of these signs and symptoms develop.
Inform patients that care must be taken not to allow the powder to enter into the eyes as this may cause blurring of vision and pupil dilation.
Since dizziness and blurred vision may occur with the use of Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, caution patients about engaging in activities such as driving a vehicle or operating appliances or machinery.
Worsening of Urinary Retention
Instruct patients to be alert for signs and symptoms of urinary retention (e.g., difficulty passing urine, painful urination). Instruct patients to consult a physician immediately should any of these signs or symptoms develop.
Not for Acute Use
Instruct patients that Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER is a once-daily maintenance bronchodilator and should not be used for immediate relief of breathing problems (i.e., as a rescue medication).
Instruct patients on how to correctly administer Тиотропия бромида моногидрад capsules using the HANDIHALER device. Instruct patients that Тиотропия бромида моногидрад capsules should only be administered via the HANDIHALER device and the HANDIHALER device should not be used for administering other medications. Remind patients that the contents of Тиотропия бромида моногидрад capsules are for oral inhalation only and must not be swallowed.
Instruct patients always to store Тиотропия бромида моногидрад capsules in sealed blisters and to remove only one Тиотропия бромида моногидрад capsule immediately before use or its effectiveness may be reduced. Instruct patients to discard unused additional Тиотропия бромида моногидрад capsules that are exposed to air (i.e., not intended for immediate use).
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
No evidence of tumorigenicity was observed in a 104-week inhalation study in rats at tiotropium doses up to 59 mcg/kg/day, in an 83-week inhalation study in female mice at doses up to 145 mcg/kg/day, and in a 101-week inhalation study in male mice at doses up to 2 mcg/kg/day. These doses correspond to approximately 30, 40, and 0.5 times the recommended human daily inhalation dose (MRHDID) on a mcg/m² basis, respectively.
Tiotropium bromide demonstrated no evidence of mutagenicity or clastogenicity in the following assays: the bacterial gene mutation assay, the V79 Chinese hamster cell mutagenesis assay, the chromosomal aberration assays in human lymphocytes in vitro and mouse micronucleus formation in vivo, and the unscheduled DNA synthesis in primary rat hepatocytes in vitro assay.
In rats, decreases in the number of corpora lutea and the percentage of implants were noted at inhalation tiotropium doses of 78 mcg/kg/day or greater (approximately 40 times the MRHDID on a mcg/m² basis). No such effects were observed at 9 mcg/kg/day (approximately 5 times the MRHDID on a mcg/m² basis). The fertility index, however, was not affected at inhalation doses up to 1689 mcg/kg/day (approximately 910 times the MRHDID on a mcg/m² basis).
Use In Specific Populations
Pregnancy
Teratogenic Effects
Pregnancy Category C.
There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.
No evidence of structural alterations was observed in rats and rabbits at approximately 790 and 8 times the maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID), respectively (on a mcg/m² basis at maternal inhalation doses of 1471 and 7 mcg/kg/day in rats and rabbits, respectively). However, in rats, tiotropium caused fetal resorption, litter loss, decreases in the number of live pups at birth and the mean pup weights, and a delay in pup sexual maturation at inhalation tiotropium doses of approximately 40 times the MRHDID (on a mcg/m² basis at a maternal inhalation dose of 78 mcg/kg/day). In rabbits, tiotropium caused an increase in postimplantation loss at an inhalation dose of approximately 430 times the MRHDID (on a mcg/m² basis at a maternal inhalation dose of 400 mcg/kg/day). Such effects were not observed at inhalation doses of approximately 5 and 95 times the MRHDID, respectively (on a mcg/m² basis at inhalation doses of 9 and 88 mcg/kg/day in rats and rabbits, respectively).
Labor And Delivery
The safety and effectiveness of Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER has not been studied during labor and delivery.
Nursing Mothers
Clinical data from nursing women exposed to tiotropium are not available. Based on lactating rodent studies, tiotropium is excreted into breast milk. It is not known whether tiotropium is excreted in human milk, but because many drugs are excreted in human milk and given these findings in rats, caution should be exercised if Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER is administered to a nursing woman.
Pediatric Use
Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER is not indicated for use in children. The safety and effectiveness of Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
Based on available data, no adjustment of Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER dosage in geriatric patients is warranted.
Of the total number of patients who received Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER in the 1-year clinical trials, 426 were < 65 years, 375 were 65 to 74 years, and 105 were ≥ 75 years of age. Within each age subgroup, there were no differences between the proportion of patients with adverse events in the Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER and the comparator groups for most events. Dry mouth increased with age in the Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER group (differences from placebo were 9.0%, 17.1%, and 16.2% in the aforementioned age subgroups). A higher frequency of constipation and urinary tract infections with increasing age was observed in the Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER group in the placebo-controlled studies. The differences from placebo for constipation were 0%, 1.8%, and 7.8% for each of the age groups. The differences from placebo for urinary tract infections were –0.6%, 4.6%, and 4.5%. No overall differences in effectiveness were observed among these groups.
Renal Impairment
Patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance of < 60 mL/min) treated with Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER should be monitored closely for anticholinergic side effects.
Hepatic Impairment
The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of tiotropium were not studied.
Le seguenti reazioni avverse sono descritte o descritte in maggior dettaglio in altre sezioni:
- Reazioni di ipersensibilità immediate
- Broncospasmo paradossale
- Peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso
- Peggioramento della ritenzione urinaria
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, l'incidenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici su un farmaco non può essere direttamente confrontata con le incidenze negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere le incidenze osservate nella pratica.
Poiché lo stesso ingrediente attivo (bromuro di iotropio) viene somministrato ai pazienti con BPCO e asma, i medici prescrittori e i pazienti devono tenere conto del fatto che le reazioni avverse osservate potrebbero essere rilevanti per entrambe le popolazioni di pazienti indipendentemente dalla forza di dosaggio.
Esperienza di studi clinici nella malattia polmonare ostruttiva cronica
Il programma di sviluppo clinico Тиотропия бромида моногидрад includeva dieci studi clinici controllati con placebo nella BPCO. Due studi sono stati studi incrociati di quattro settimane e otto sono stati studi di gruppo paralleli. Gli studi di gruppo paralleli includevano uno studio di tre settimane di dose, due studi di 12 settimane, tre studi di 48 settimane e due studi di durata di 4 settimane e 24 settimane condotti per un diverso programma che conteneva bromuro di tiotropio 5 mcg braccia di trattamento. Il database di sicurezza primario è costituito da dati aggregati provenienti dai 7 studi randomizzati, a gruppo parallelo, in doppio cieco, controllati con placebo della durata del trattamento di 4-48 settimane. Questi studi hanno incluso 6565 pazienti adulti con BPCO (75% maschi e 25% femmine) di età pari o superiore a 40 anni. Di questi pazienti, 3282 pazienti sono stati trattati con Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg e 3283 hanno ricevuto placebo. Il gruppo SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg era composto principalmente da caucasici (78%) con un'età media di 65 anni e una percentuale media di base prevista post-broncodilator FEV1 del 46%.
In questi 7 studi clinici, il 68,3% dei pazienti esposti a Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg ha riportato un evento avverso rispetto al 68,7% dei pazienti nel gruppo placebo. Ci sono stati 68 decessi nel gruppo di trattamento Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg (2,1%) e 52 decessi (1,6%) nei pazienti che hanno ricevuto placebo. La percentuale di Тиотропия бромида моногидрад pazienti che hanno interrotto a causa di un evento avverso era del 7,3% rispetto al 10% con pazienti placebo. La percentuale di Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg di pazienti che hanno manifestato un evento avverso grave è stata del 15,0% rispetto al 15,1% con pazienti placebo. In entrambi i gruppi, l'evento avverso che porta più comunemente alla sospensione è stata l'esacerbazione della BPCO (SPIRIVA RESPIMAT 2,0%, placebo 4,0%) che è stato anche l'evento avverso grave più frequente. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state faringite, tosse, secchezza delle fauci e sinusite (Tabella 1). Altre reazioni avverse riportate nei singoli pazienti e coerenti con i possibili effetti anticolinergici includevano costipazione, disuria e ritenzione urinaria.
La tabella 1 mostra tutte le reazioni avverse verificatesi con un'incidenza> 3% nel gruppo di trattamento Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg e un tasso di incidenza più elevato su Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg rispetto al placebo.
Tabella 1: Numero (percentuale) di pazienti con BPCO esposti a Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg con reazioni avverse> 3% (e superiore a Placebo): dati aggregati da 7 studi clinici con periodi di trattamento compresi tra 4 e 48 settimane in pazienti con BPCO
Sistema corporeo (reazione) * | Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg [N = 3282] | Placebo [N = 3283] |
Disturbi gastrointestinali | ||
Bocca asciutta | 134 (4.1) | 52 (1.6) |
Infezioni e infestazioni | ||
Faringite | 378 (11.5) | 333 (10.1) |
Respiratorio, toracico e mediastinicoDisturbi | ||
Tosse | 190 (5.8) | 182 (5.5) |
Sinusite | 103 (3.1) | 88 (2.7) |
* Le reazioni avverse includono un raggruppamento di termini simili |
Altre reazioni verificatesi nel gruppo Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg con un'incidenza dall'1% al 3% e con un tasso di incidenza più elevato su Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg rispetto al placebo incluso : Disturbi cardiaci : palpitazioni; Disturbi gastrointestinali: costipazione, malattia da reflusso gastroesofageo, candidosi orofaringea ; Disturbi del sistema nervoso : vertigini; Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : disfonia; Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, eruzione cutanea ; Disturbi renali e urinari : infezione del tratto urinario.
Reazioni avverse meno comuni
Tra le reazioni avverse osservate negli studi clinici con un'incidenza <1% e con un tasso di incidenza più elevato su Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg rispetto al placebo c'erano: disfagia, gengivite, ostruzione intestinale incluso ileo paralitico, gonfiore articolare, disuria, ritenzione urinaria, epistassi, laringite, angioedema, pelle secca, infezione della pelle, e ulcera cutanea.
Esperienza di studi clinici sull'asma
Pazienti adulti
Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg è stato confrontato con placebo in quattro studi di gruppi paralleli controllati con placebo che vanno dalle 12 alle 52 settimane di durata del trattamento in pazienti adulti (dai 18 ai 75 anni) con asma. I dati di sicurezza descritti di seguito si basano su uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 1 anno, due di 6 mesi e uno di 12 settimane su un totale di 2849 pazienti asmatici in trattamento di fondo di almeno ICS o ICS e beta agonista a lunga durata d'azione (ICS / LABA). Di questi pazienti, 787 sono stati trattati con Тиотропия бромида моногидрад alla dose raccomandata di 2,5 mcg una volta al giorno; Il 59,7% era di sesso femminile e il 47,5% era di razza caucasica con un'età media di 43,7 anni e un secondo esponente post-broncodilatorio medio previsto1) del 90,0% al basale.
La tabella 2 mostra tutte le reazioni avverse verificatesi con un'incidenza> 2% nel gruppo di trattamento Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg e un tasso di incidenza più elevato su Тиотропия бромида моногидрад 2.
Tabella 2: Numero (percentuale) di pazienti con asma esposti a Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg con reazioni avverse> 2% (e superiore a Placebo): dati aggregati da 4 studi clinici per adulti con periodi di trattamento compresi tra 12 e 52 settimane
Sistema corporeo (reazione) * | Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg [N = 787] | Placebo [N = 735] |
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici | ||
Faringite | 125 (15.9) | 91 (12.4) |
Sinusite | 21 (2.7) | 10 (1.4) |
Bronchite | 26 (3.3) | 10 (1.4) |
Disturbi del sistema nervoso | ||
Mal di testa | 30 (3.8) | 20 (2.7) |
* Le reazioni avverse includono un raggruppamento di termini simili |
Altre reazioni verificatesi nel gruppo Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg con un'incidenza dall'1% al 2% e con un tasso di incidenza più elevato su Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg rispetto al placebo incluso Disturbi del sistema nervoso : vertigini; Disturbi gastrointestinali : candidosi orofaringea, diarrea ; Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : tosse, rinite allergica ; Disturbi renali e urinari : infezione del tratto urinario ; Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : piressia; e Disturbi vascolari : ipertensione.
Reazioni avverse meno comuni
Tra le reazioni avverse osservate negli studi clinici con un'incidenza dallo 0,5% a <1% e con un tasso di incidenza più elevato su Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg rispetto al placebo c'erano: palpitazioni, disfonia, tonsillite acuta, tonsillite, rinite, herpes zoster, malattia da reflusso gastroesofageo, disagio orofaringeo, dolore addominale superiore, insonnia, ipersensibilità (comprese le reazioni immediate) angioedema, disidratazione, artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità, dolore al petto, funzionalità epatica anormale, test di funzionalità epatica anormale.
Pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni
Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg è stato confrontato con placebo in due studi di gruppi paralleli controllati con placebo che vanno dalle 12 alle 48 settimane di durata del trattamento in pazienti adolescenti con asma. I dati di sicurezza descritti di seguito si basano su uno studio in doppio cieco di 48 settimane e uno di 12 settimane, controllato con placebo, su un totale di 789 pazienti con asma adolescenziale in trattamento di fondo di almeno ICS o ICS più uno o più controller. Di questi pazienti, 252 sono stati trattati con Тиотропия бромида моногидрад alla dose raccomandata di 2,5 mcg una volta al giorno; Il 63,9% era di sesso maschile e il 95,6% era di razza caucasica con un'età media di 14,3 anni e una percentuale post-bronchodilator media prevista FE1 del 98,3% al basale. Il profilo delle reazioni avverse per i pazienti adolescenti con asma era paragonabile a quello osservato nei pazienti adulti con asma.
Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni
Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg è stato confrontato con placebo in due studi di gruppi paralleli controllati con placebo che vanno dalle 12 alle 48 settimane di durata del trattamento in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni con asma. I dati di sicurezza si basano su uno studio in doppio cieco di 48 settimane e uno di 12 settimane, controllato con placebo, su un totale di 801 pazienti pediatrici con asma di età compresa tra 6 e 11 anni con un trattamento di fondo di almeno ICS o ICS più uno o più controller. Di questi pazienti, 271 sono stati trattati con SPIRIVA RESPIMAT alla dose raccomandata di 2,5 mcg una volta al giorno; Il 71,2% era di sesso maschile e l'86,7% era di razza caucasica con un'età media di 8,9 anni e un FEV previsto per percentuale di post-broncodilator medio1 del 97,9% al basale. Il profilo delle reazioni avverse per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni con asma era paragonabile a quello osservato nei pazienti adulti con asma.
Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg è stato anche confrontato con placebo in sette studi di gruppi paralleli controllati con placebo che vanno dalle 12 alle 52 settimane di durata del trattamento in 4149 pazienti adulti (dai 18 ai 75 anni) con asma e in due studi di gruppi paralleli controllati con placebo che vanno dalle 12 alle 48 settimane di durata del trattamento in 789 pazienti adolescenti (1370 adulti e 264 adolescenti che ricevono Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg una volta al giorno). Il profilo delle reazioni avverse per Тиотропия бромида моногидрад 5 mcg in pazienti con asma era paragonabile a quello osservato con Тиотропия бромида моногидрад 2,5 mcg in pazienti con asma.
Esperienza post-marketing
Oltre alle reazioni avverse osservate durante gli studi clinici Тиотропия бромида моногидрад in BPCO, sono state osservate le seguenti reazioni avverse durante l'uso post-approvazione di SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg e un'altra formulazione di tiotropio, SPIRIVA® HandiHaler® (tiotropio bromuro polvere per inalazione. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
- Glaucoma, aumento della pressione intraoculare, visione offuscata
- Fibrillazione atriale, tachicardia, tachicardia sopraventricolare ,
- Broncospasmo,
- Glossite, stomatite ,
- Disidratazione,
- Insonnia,
- Ipersensibilità (comprese le reazioni immediate) e orticaria.
Le seguenti reazioni avverse sono descritte o descritte in maggior dettaglio in altre sezioni:
- Reazioni di ipersensibilità immediate
- Broncospasmo paradossale
- Peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso
- Peggioramento della ritenzione urinaria
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, l'incidenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici su un farmaco non può essere direttamente confrontata con le incidenze negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere le incidenze osservate nella pratica.
Prove da 6 mesi a 1 anno
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER in 2663 pazienti. Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER è stato studiato in due studi di 1 anno controllati con placebo, due studi di 1 anno controllati attivi e due studi di 6 mesi controllati con placebo in pazienti con BPCO. In questi studi, 1308 pazienti sono stati trattati con Тидтропия б. La popolazione aveva un'età compresa tra 39 e 87 anni con il 65% e l'85% di maschi, il 95% di caucasici, e aveva una BPCO con un pre-broncodilatatore medio forzato il volume espiratorio in un secondo (FEV1) percentuale prevista dal 39% al 43%. I pazienti con glaucoma ad angolo stretto o ipertrofia prostatica sintomatica o ostruzione all'uscita della vescica sono stati esclusi da questi studi. Un ulteriore processo di 6 mesi condotto in un contesto di Veteran's Affairs non è incluso in questo database di sicurezza perché sono stati raccolti solo eventi avversi gravi.
La reazione avversa al farmaco più comunemente riportata è stata la secchezza delle fauci. La secchezza delle fauci era generalmente lieve e spesso risolta durante il trattamento continuato. Altre reazioni riportate nei singoli pazienti e coerenti con i possibili effetti anticolinergici includevano costipazione, tachicardia, visione offuscata, glaucoma (nuova insorgenza o peggioramento), disuria e ritenzione urinaria.
Quattro multicentri, 1 anno, studi controllati verso placebo e controllati attivi hanno valutato Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER in pazienti con BPCO. La tabella 1 mostra tutte le reazioni avverse verificatesi con una frequenza ≥ 3% nel gruppo Тиотропия бромида модгидра superato il placebo di ≥ 1%. La frequenza delle reazioni corrispondenti negli studi controllati con ipratropio è inclusa per il confronto.
Tabella 1: Reazioni avverse (% pazienti) negli studi clinici sulla BPCO di un anno
Sistema del corpo (evento) | Prove controllate da placebo | Prove controllate da ipratropio | ||
Тиотропия бромида моногидрад (n = 550) | Placebo (n = 371) | Тиотропия бромида моногидрад (n = 356) | Ipratropio (n = 179) | |
Corpo come un intero | ||||
Dolore toracico (non specifico) | 7 | 5 | 5 | 2 |
Edema, dipendente | 5 | 4 | 3 | 5 |
Disturbi del sistema gastrointestinale | ||||
Bocca asciutta | 16 | 3 | 12 | 6 |
Dispepsia | 6 | 5 | 1 | 1 |
Dolore addominale | 5 | 3 | 6 | 6 |
Costipazione | 4 | 2 | 1 | 1 |
V omettendo | 4 | 2 | 1 | 2 |
Sistema muscoloscheletrico | ||||
Mialgia | 4 | 3 | 4 | 3 |
Disturbi del meccanismo di resistenza | ||||
Infezione | 4 | 3 | 1 | 3 |
Moniliasi | 4 | 2 | 3 | 2 |
Sistema respiratorio (superiore) | ||||
Infezione del tratto respiratorio superiore | 41 | 37 | 43 | 35 |
Sinusite | 11 | 9 | 3 | 2 |
Faringite | 9 | 7 | 7 | 3 |
Rinite | 6 | 5 | 3 | 2 |
Epistassi | 4 | 2 | 1 | 1 |
Disturbi della pelle e delle appendici | ||||
Eruzione cutanea | 4 | 2 | 2 | 2 |
Sistema urinario | ||||
Infezione del tratto urinario | 7 | 5 | 4 | 2 |
Artrite, tosse e sintomi simil-influenzali si sono verificati ad un tasso ≥ 3% nel gruppo di trattamento Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, ma erano <1% in eccesso rispetto al gruppo placebo.
Altre reazioni verificatesi nel gruppo Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER con una frequenza dall'1% al 3% negli studi controllati con placebo in cui i tassi superati rispetto al gruppo placebo includono: Corpo nel suo insieme : reazione allergica, dolore alle gambe ; Sistema nervoso centrale e periferico : disfonia, parestesia ; Disturbi del sistema gastrointestinale : disturbo gastrointestinale non altrimenti specificato (NOS), reflusso gastroesofageo, stomatite (inclusa stomatite ulcerosa) ; Disturbi metabolici e nutrizionali : ipercolesterolemia, iperglicemia ; Disturbi del sistema muscoloscheletrico : dolore scheletrico; Eventi cardiaci : angina pectoris (compresa l'angina pectoris aggravata) ; Disturbo psichiatrico: depressione; Infezioni: herpes zoster ; Disturbo del sistema respiratorio (superiore) : laringite; Disturbo della visione : cataratta. Inoltre, tra le reazioni avverse osservate negli studi clinici con un'incidenza <1% c'erano fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, angioedema e ritenzione urinaria.
Negli studi di 1 anno, l'incidenza di secchezza delle fauci, costipazione e infezione del tratto urinario è aumentata con l'età.
Due studi multicentrici, di 6 mesi, controllati hanno valutato Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER in pazienti con BPCO. Le reazioni avverse e i tassi di incidenza erano simili a quelli osservati negli studi controllati a 1 anno.
Prova di 4 anni
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER in 5992 pazienti con BPCO in uno studio di 4 anni controllato con placebo. In questo studio, 2986 pazienti sono stati trattati con Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER alla dose raccomandata di 18 mcg una volta al giorno. La popolazione aveva una fascia d'età compresa tra 40 e 88 anni, era composta per il 75% da uomini, per il 90% da caucasici e aveva una BPCO con un FEV pre-broncodilatatore medio1 percentuale prevista del 40%. I pazienti con glaucoma ad angolo stretto o ipertrofia prostatica sintomatica o ostruzione all'uscita della vescica sono stati esclusi da questi studi. Quando le reazioni avverse sono state analizzate con una frequenza ≥ 3% nel gruppo Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER dove le tariffe nel gruppo Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER hanno superato il placebo di ≥ 1%, reazioni avverse incluse (Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER, placebo): faringite (12,5%, 10,8%) sinusite (6,5%, 5,3%) mal di testa (5,7%, 4,5%) costipazione (5,1%, 3,7%) bocca asciutta (5,1%, 2,7%) depressione (4,4%, 3,3%) insonnia (4,4%, 3,0%) e artralgia (4,2%, 3,1%).
Reazioni avverse aggiuntive
Altre reazioni avverse non precedentemente elencate che sono state riportate più frequentemente nei pazienti con BPCO trattati con Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER rispetto al placebo includono: disidratazione, ulcera cutanea, stomatite, gengivite, candidosi orofaringea, pelle secca, infezione della pelle e gonfiore articolare.
Esperienza post-marketing
Le reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione mondiale di Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci. Queste reazioni avverse sono: irritazione nel sito di applicazione (glossite, ulcerazione della bocca e dolore faringolaringeo), vertigini, disfagia, raucedine, ostruzione intestinale incluso ileo paralitico, aumento della pressione intraoculare, candidosi orale, palpitazioni, prurito, tachicardia, irritazione della gola e orticaria.
Alte dosi di tiotropio possono portare a segni e sintomi anticolinergici. Tuttavia, non ci sono stati effetti avversi anticolinergici sistemici a seguito di una singola dose inalata fino a 282 mcg di polvere secca di tiotropio in 6 volontari sani. La bocca secca / gola e la mucosa nasale secca si sono verificate in modo dose-dipendente [10-40 mcg al giorno], dopo una somministrazione di 14 giorni di una soluzione per inalazione di bromuro di tiotropio fino a 40 mcg in soggetti sani.
Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione di Тиотропия бромида моногидрад insieme all'istituzione di un'adeguata terapia sintomatica e / o di supporto.
Alte dosi di tiotropio possono portare a segni e sintomi anticolinergici. Tuttavia, non ci sono stati effetti avversi anticolinergici sistemici a seguito di una singola dose inalata fino a 282 mcg di tiotropio in 6 volontari sani. In uno studio su 12 volontari sani, sono state osservate congiuntivite bilaterale e secchezza delle fauci a seguito di ripetute inalazioni giornaliere di 141 mcg di tiotropio.
Il trattamento del sovradosaggio consiste nella sospensione di Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER insieme all'istituzione di un'adeguata terapia sintomatica e / o di supporto.
Ingestione accidentale
L'intossicazione acuta da ingestione orale involontaria di Тиотропия бромида моногидрад capsule è improbabile poiché non è ben assorbita dal punto di vista sistemico.
Un caso di sovradosaggio è stato riportato dall'esperienza post-marketing. È stato riferito che una paziente ha inalato 30 capsule per un periodo di 2,5 giorni e ha sviluppato uno stato mentale alterato, tremori, dolore addominale e costipazione grave. Il paziente è stato ricoverato in ospedale, Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER è stato sospeso e la costipazione è stata trattata con un clistere. Il paziente si riprese e fu dimesso lo stesso giorno.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con polvere secca di tiotropio per inalazione che ha arruolato 198 pazienti con BPCO, il numero di soggetti con variazioni dall'intervallo QT corretto al basale da 30 a 60 msec era più elevato nel gruppo SPIRIVA rispetto al placebo . Questa differenza era evidente usando entrambi i pazienti Bazett (QTcB) [20 (20%) vs. 12 (12%) pazienti] e Fredericia (QTcF) [16 (16%) pazienti vs. 1 (1%) paziente] correzioni di QT per la frequenza cardiaca. Nessun paziente in entrambi i gruppi aveva QTcB o QTcF> 500 msec. Altri studi clinici con SPIRIVA non hanno rilevato un effetto del farmaco sugli intervalli QTc.
L'effetto della polvere secca di tiotropio per inalazione sull'intervallo QT è stato anche valutato in uno studio crossover randomizzato, controllato con placebo e positivo su 53 volontari sani. I soggetti hanno ricevuto polvere per inalazione di tiotropio 18 mcg, 54 mcg (3 volte la dose raccomandata) o placebo per 12 giorni. Le valutazioni ECG sono state eseguite al basale e per tutto l'intervallo di dosaggio dopo la prima e l'ultima dose di farmaci in studio. Rispetto al placebo, la variazione media massima rispetto al basale nell'intervallo QTc specifico dello studio era di 3,2 msec e 0,8 msec per polvere per inalazione di tiotropio 18 mcg e 54 mcg, rispettivamente. Nessun soggetto ha mostrato una nuova insorgenza di QTc> 500 msec o QTc da basale di ≥ 60 msec.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con polvere secca di tiotropio per inalazione che ha arruolato 198 pazienti con BPCO, il numero di soggetti con variazioni dall'intervallo QT corretto al basale da 30 a 60 msec era più alto nel gruppo Тиотропия бромида моногидрад rispetto al gruppo HANDIHALER. Questa differenza era evidente usando entrambi i pazienti Bazett (QTcB) [20 (20%) vs. 12 (12%) pazienti] e Fredericia (QTcF) [16 (16%) pazienti vs. 1 (1%) paziente] correzioni di QT per la frequenza cardiaca. Nessun paziente in entrambi i gruppi aveva QTcB o QTcF> 500 msec. Altri studi clinici con Тиотропия бромида моногидрад HANDIHALER non hanno rilevato un effetto del farmaco sugli intervalli QTc.
L'effetto della polvere secca di tiotropio per inalazione sull'intervallo QT è stato anche valutato in uno studio crossover randomizzato, controllato con placebo e positivo su 53 volontari sani. I soggetti hanno ricevuto polvere secca di tiotropio per inalazione 18 mcg, 54 mcg (3 volte la dose raccomandata) o placebo per 12 giorni. Le valutazioni ECG sono state eseguite al basale e per tutto l'intervallo di dosaggio dopo la prima e l'ultima dose di farmaci in studio. Rispetto al placebo, la variazione media massima rispetto al basale nell'intervallo QTc specifico dello studio era di 3,2 msec e 0,8 msec per polvere secca di tiotropio per inalazione rispettivamente di 18 mcg e 54 mcg. Nessun soggetto ha mostrato una nuova insorgenza di QTc> 500 msec o QTc da basale di ≥ 60 msec.
Il tiotropio viene somministrato come spray per inalazione. Alcuni dei dati di farmacocinetica descritti di seguito sono stati ottenuti con dosi più elevate di quelle raccomandate per la terapia. Uno studio di farmacocinetica dedicato su pazienti con BPCO che valutano il tiotropio una volta al giorno erogato dall'inalatore RESPIMAT (5 mcg) e come polvere per inalazione (18 mcg) dall'HandiHaler ha determinato un'esposizione sistemica simile tra i due prodotti.
Assorbimento
Dopo l'inalazione della soluzione da parte di giovani volontari sani, i dati sull'escrezione urinaria suggeriscono che circa il 33% della dose inalata raggiunge la circolazione sistemica. Le soluzioni orali di tiotropio hanno una biodisponibilità assoluta dal 2% al 3%. Non si prevede che il cibo influenzi l'assorbimento del tiotropio per lo stesso motivo. Dopo 4 settimane di somministrazione giornaliera, sono state osservate concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio 5-7 minuti dopo l'inalazione in pazienti con BPCO e asma.
Distribuzione
Il farmaco ha un legame con le proteine plasmatiche del 72% e mostra un volume di distribuzione di 32 L / kg dopo una dose endovenosa a giovani volontari sani. Le concentrazioni locali nel polmone non sono note, ma la modalità di somministrazione suggerisce concentrazioni sostanzialmente più elevate nel polmone. Studi sui ratti hanno dimostrato che il tiotropio non penetra nella barriera emato-encefalica.
Eliminazione
Metabolismo
L'estensione del metabolismo è piccola. Ciò è evidente da un'escrezione urinaria del 74% della sostanza immodificata dopo una dose endovenosa a giovani volontari sani. Il tiotropio, un estere, viene scosso non enzimaticamente dall'alcool N-metilscopina e acido ditienilglicolico, nessuno dei quali si lega ai recettori muscarinici.
In vitro esperimenti con microsomi epatici umani ed epatociti umani suggeriscono che una frazione della dose somministrata (il 74% di una dose endovenosa viene escreta immodificata nelle urine, lasciando il 25% per il metabolismo) viene metabolizzata dall'ossidazione dipendente dal citocromo P450 e dalla successiva coniugazione del glutatione a una varietà di metaboliti di fase II. Questa via enzimatica può essere inibita dagli inibitori del CYP450 2D6 e 3A4, come chinidina, ketoconazolo e gestodene. Pertanto, CYP450 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica responsabile dell'eliminazione di una piccola parte della dose somministrata. In vitro studi condotti con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il tiotropio nelle concentrazioni sopraterapeutiche non inibisce CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.
Escrezione
L'emivita terminale del tiotropio nei pazienti con BPCO e asma dopo inalazione giornaliera è rispettivamente di 25 e 44 ore. La clearance totale è stata di 880 ml / min dopo una dose endovenosa in giovani volontari sani. Il bromuro di tiotropio somministrato per via endovenosa viene escreto principalmente immodificato nelle urine (74%). Dopo 21 giorni di inalazione giornaliera di 5 mcg di soluzione da parte di pazienti con BPCO, l'escrezione urinaria 24 ore è del 18,6% (0,93 mcg) della dose. La clearance renale del tiotropio supera la clearance della creatinina, indicando la secrezione nelle urine. In confronto, il 12,8% (0,32 mcg) della dose è stato escreto immodificato nelle urine per 24 ore allo stato stazionario dopo inalazione di 2,5 mcg nei pazienti con asma. Dopo inalazione cronica una volta al giorno da parte di pazienti con BPCO e asma, lo stato stazionario farmacocinetico è stato raggiunto entro il giorno 7 senza accumulo in seguito.
Il tiotropio viene somministrato per inalazione di polvere secca. Alcuni dei dati di farmacocinetica descritti di seguito sono stati ottenuti con dosi più elevate di quelle raccomandate per la terapia. Uno studio di farmacocinetica dedicato su pazienti con BPCO che valutano il tiotropio una volta al giorno erogato dall'inalatore RESPIMAT (5 mcg) e come polvere per inalazione (18 mcg) dal dispositivo HANDIHALER ha determinato un'esposizione sistemica simile tra i due prodotti.
Assorbimento
Dopo l'inalazione di polvere secca da parte di giovani volontari sani, la biodisponibilità assoluta del 19,5% suggerisce che la frazione che raggiunge il polmone è altamente biodisponibile. Le soluzioni orali di tiotropio hanno una biodisponibilità assoluta del 2-3%. Non si prevede che il cibo influenzi l'assorbimento del tiotropio. Le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio sono state osservate 7 minuti dopo l'inalazione.
Distribuzione
Il tiotropio è legato al 72% alle proteine plasmatiche e ha avuto un volume di distribuzione di 32 L / kg dopo somministrazione endovenosa a giovani volontari sani. Le concentrazioni locali nel polmone non sono note, ma la modalità di somministrazione suggerisce concentrazioni sostanzialmente più elevate nel polmone. Studi sui ratti hanno dimostrato che il tiotropio non penetra facilmente nella barriera emato-encefalica.
Eliminazione
L'emivita terminale del tiotropio nei pazienti con BPCO dopo inalazione una volta al giorno di 5 mcg di tiotropio è stata di circa 25 ore. La clearance totale è stata di 880 ml / min dopo somministrazione endovenosa in giovani volontari sani. Dopo inalazione cronica di polvere secca una volta al giorno da parte dei pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico è stato raggiunto entro il giorno 7 senza accumulo in seguito.
Metabolismo
L'estensione del metabolismo è piccola. Ciò è evidente da un'escrezione urinaria del 74% della sostanza immodificata dopo una dose endovenosa a giovani volontari sani. Il tiotropio, un estere, viene scosso non enzimaticamente dall'alcool N-metilscopina e acido ditienilglicolico, nessuno dei quali si lega ai recettori muscarinici.
In vitro esperimenti con microsomi epatici umani ed epatociti umani suggeriscono che una frazione della dose somministrata (il 74% di una dose endovenosa viene escreta immodificata nelle urine, lasciando il 25% per il metabolismo) viene metabolizzata dall'ossidazione dipendente dal citocromo P450 e dalla successiva coniugazione del glutatione a una varietà di metaboliti di fase II. Questa via enzimatica può essere inibita dagli inibitori del CYP450 2D6 e 3A4, come chinidina, ketoconazolo e gestodene. Pertanto, CYP450 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica responsabile dell'eliminazione di una piccola parte della dose somministrata. In vitro studi condotti con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il tiotropio nelle concentrazioni sopraterapeutiche non ha inibito CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.
Escrezione
Il bromuro di tiotropio somministrato per via endovenosa viene escreto principalmente immodificato nelle urine (74%). Dopo inalazione di polvere secca nei pazienti con BPCO allo stato stazionario, l'escrezione urinaria è stata del 7% (1,3 μg) della dose invariata nell'arco di 24 ore. La clearance renale del tiotropio supera la clearance della creatinina, indicando la secrezione nelle urine.
However, we will provide data for each active ingredient