Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 26.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Trattamento di mantenimento La broncopneumopatia cronica ostruttiva
Il bromuro di tiotropio monoidrato (bromuro di tiotropio) è indicato per la terapia di mantenimento a lungo termine, una volta al giorno, del broncospasmo in relazione alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), inclusi bronchite cronica ed enfisema. Il bromuro di tiotropio monoidrato è indicato per ridurre le esacerbazioni nei pazienti con BPCO.
Importanti restrizioni d'uso
Il bromuro di tiotropio monoidrato NON è indicato per alleviare il broncospasmo acuto.
Trattamento di mantenimento dell'asma
Il bromuro di tiotropio monoidrato è un broncodilatatore indicato per la terapia di mantenimento dell'asma a lungo termine, una volta al giorno, in pazienti di età pari o superiore a 6 anni.
Importanti restrizioni d'uso
Il bromuro di tiotropio monoidrato NON è indicato per alleviare il broncospasmo acuto.
bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER (polvere per inalazione di bromuro di tiotropio) è indicato per la terapia di mantenimento a lungo termine, una volta al giorno, del broncospasmo in relazione alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), inclusi bronchite cronica ed enfisema. Bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER è indicato per ridurre le esacerbazioni nei pazienti con BPCO.
Per mantenere l'intera dose di farmaci, il bromuro di tiotropio monoidrato deve essere somministrato come due inalazioni una volta al giorno. Non assumere più di una dose (2 inalazioni) in 24 ore.
Prima del primo utilizzo, la cartuccia SPIRIVA RESPIMAT viene inserita nell'inalatore monoidrato di bromuro di tiotropio e il dispositivo viene adescato. Quando si utilizza il dispositivo per la prima volta, i pazienti devono far funzionare l'inalatore verso il pavimento fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo tre volte. Il dispositivo viene quindi considerato innescato e pronto per l'uso. Se l'inalatore non viene utilizzato per più di 3 giorni, i pazienti devono premere l'inalatore una volta per preparare l'inalatore per l'uso. Se l'inalatore non viene utilizzato per più di 21 giorni, i pazienti devono utilizzare l'inalatore fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo tre volte per preparare l'inalatore per l'uso.
Malattia polmonare ostruttiva cronica
Il dosaggio raccomandato per i pazienti con BPCO è di 2 inalazioni di bromuro di tiotropio monoidrato 2,5 mcg per azionamento una volta al giorno; La dose totale corrisponde a 5 mcg di bromuro di tiotropio monoidrato.
Asma
Il dosaggio raccomandato per i pazienti con asma è di 2 inalazioni di bromuro di tiotropio monoidrato 1,25 mcg per azionamento una volta al giorno; La dose totale corrisponde a 2,5 mcg di bromuro di tiotropio monoidrato. Nel trattamento dell'asma, il massimo beneficio per la funzione polmonare può richiedere da 4 a 8 settimane.
Popolazioni speciali
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti geriatrici, danneggiati al fegato o con insufficienza renale. Tuttavia, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave a cui è stato somministrato SPIRIVA RESPIMAT devono essere attentamente monitorati per gli effetti anticolinergici.
solo per inalazione orale. Non deglutire le capsule di biotropio bromuro monoidrato perché gli effetti previsti sui polmoni non vengono raggiunti. Il contenuto delle capsule monoidrate di bromuro di tiotropio deve essere solo con il dispositivo HANDIHALER
essere usatoLa dose raccomandata di bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER è di due inalazioni del contenuto di polvere di una capsula di monoidrato di bromuro di tiotropio una volta al giorno con il dispositivo HANDIHALER. Non assumere più di una dose in 24 ore.
Per somministrare bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER, una capsula di bromuro di tiotropio monoidrato viene posizionata nella camera centrale del dispositivo HANDIHALER. La capsula monoidrata di bromuro di tiotropio viene perforata premendo e rilasciando il pulsante di perforazione verde sul lato del dispositivo HANDIHALER. La formulazione di tiotropio viene dispersa nel flusso d'aria quando il paziente inala attraverso il boccaglio
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti geriatrici, danneggiati al fegato o con insufficienza renale. Tuttavia, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave a cui è stato somministrato bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER devono essere attentamente monitorati per gli effetti anticolinergici.
il bromuro di tiotropio monoidrato è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al tiotropio, all'ipratropio o ad qualsiasi componente di questo prodotto. Negli studi clinici con bromuro di tiotropio monoidrato sono state riportate reazioni di ipersensibilità immediata incluso angioedema (incluso gonfiore delle labbra, della lingua o della gola), prurito o eruzione cutanea.
bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al tiotropio, all'ipratropio o ad altri componenti di questo prodotto. Reazioni di ipersensibilità immediata, incluso angioedema (incluso gonfiore delle labbra, della lingua o della gola), prurito o eruzione cutanea, sono state riportate in studi clinici ed esperienze post-marketing con bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER
WARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Nicht zur Akuten Anwendung
Tiotropiumbromid-Monohydrat ist als einmal tägliche Erhaltungstherapie bei COPD und asthma vorgesehen und sollte nicht zur Linderung akuter Symptome, D. H. als rettungstherapie zur Behandlung akuter Bronchospasmus-Episoden, angewendet werden. Im Falle eines akuten Anfalls sollte ein schnell wirkender beta2-agonist verwendet werden.
Sofortige überempfindlichkeitsreaktionen
Sofortige überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Urtikaria, Angioödem (einschließlich Schwellung der Lippen, Zunge oder des Rachens), Hautausschlag, Bronchospasmus, Anaphylaxie oder Juckreiz können nach Verabreichung von tiotropiumbromid-Monohydrat auftreten. Wenn eine solche Reaktion Auftritt, sollte die Therapie mit tiotropiumbromidmonohydrat sofort abgebrochen und alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden. Angesichts der ähnlichen Strukturformel von Atropin zu tiotropium sollten Patienten mit einer Vorgeschichte von überempfindlichkeitsreaktionen auf Atropin oder seine Derivate engmaschig auf ähnliche überempfindlichkeitsreaktionen auf tiotropiumbromidmonohydrat überwacht werden.
Paradoxer Bronchospasmus
Inhalative Arzneimittel, einschließlich tiotropiumbromid-Monohydrat, können paradoxe Bronchospasmen verursachen. In diesem Fall sollte es sofort mit einem inhalierten kurzwirksamen beta2-Agonisten wie albuterol behandelt werden. Die Behandlung mit tiotropiumbromid-Monohydrat sollte abgebrochen und andere Behandlungen in Betracht gezogen werden.
Verschlechterung des Engwinkelglaukoms
Tiotropiumbromid-Monohydrat sollte bei Patienten mit Engwinkelglaukom mit Vorsicht angewendet werden. Verschreibende ärzte und Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines akuten engwinkelglaukoms aufmerksam sein (Z. B. Augenschmerzen oder-Beschwerden, verschwommenes sehen, visuelle halos oder farbige Bilder in Verbindung mit roten Augen durch bindehautstauung und hornhautödem). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickeln sollte.
Verschlechterung Der Harnverhaltung
Tiotropiumbromid-Monohydrat sollte bei Patienten mit Harnverhalt mit Vorsicht angewendet werden. Verschreibende ärzte und Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Harnverhaltung aufmerksam sein (Z. B. Schwierigkeiten beim urinieren, schmerzhaftes Wasserlassen), insbesondere bei Patienten mit Prostatahyperplasie oder Obstruktion des Blasenhalses. Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickeln sollte.
Nierenfunktionsstörung
Als überwiegend renal ausgeschiedenes Medikament Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance von < 60 mL / min), die mit tiotropiumbromid-Monohydrat behandelt wurden, sollten engmaschig auf anticholinerge Nebenwirkungen überwacht werden.
Patientenberatung Informationen
Empfehlen Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (Gebrauchsanweisung).
nicht zur Akuten Anwendung
Weisen Sie Patienten an, dass tiotropiumbromid-Monohydrat ein einmal täglicher erhaltungsbronchodilatator ist und nicht zur sofortigen Linderung von Atemproblemen (dh als rettungsmedikation) verwendet werden sollte.
Sofortige überempfindlichkeitsreaktionen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Anaphylaxie, Angioödem (einschließlich Schwellung der Lippen, Zunge oder des Rachens), Urtikaria, Hautausschlag, Bronchospasmus oder Juckreiz nach Verabreichung von tiotropiumbromid-Monohydrat auftreten können. Raten Sie dem Patienten, die Behandlung sofort abzubrechen und einen Arzt aufzusuchen, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickeln sollte.
Paradoxer Bronchospasmus
Informieren Sie die Patienten darüber, dass tiotropiumbromid-Monohydrat paradoxe Bronchospasmen hervorrufen kann. Weisen Sie Patienten darauf hin, dass Patienten bei auftreten eines paradoxen Bronchospasmus das tiotropiumbromid-Monohydrat absetzen sollten.
Verschlechterung des Engwinkelglaukoms
Weisen Sie die Patienten an, auf Anzeichen und Symptome eines engwinkelglaukoms aufmerksam zu sein (Z. B. Augenschmerzen oder-Beschwerden, verschwommenes sehen, visuelle halos oder farbige Bilder in Verbindung mit roten Augen durch bindehautstauung und hornhautödem). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls sich eines dieser Anzeichen und Symptome entwickeln.
Informieren Sie die Patienten, dass darauf geachtet werden muss, dass die aerosolwolke nicht in die Augen gelangt, da dies zu Sehstörungen und pupillenerweiterungen führen kann.
Da Schwindel und verschwommenes sehen bei der Verwendung von tiotropiumbromid-Monohydrat auftreten können, warnen Sie Patienten vor Aktivitäten wie dem führen eines Fahrzeugs oder dem Betrieb von Geräten oder Maschinen.
Verschlechterung Der Harnverhaltung
Weisen Sie die Patienten an, auf Anzeichen und Symptome einer Harnverhaltung aufmerksam zu sein (Z. B. Schwierigkeiten beim urinieren, schmerzhaftes Wasserlassen). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickeln sollte.
Behandlung von Asthma
Weisen Sie Asthmapatienten an, dass der maximale nutzen erst nach 4 bis 8 Wochen tiotropiumbromid-monohydratbehandlung ersichtlich sein kann.
Anweisungen zur Verabreichung von tiotropiumbromid-Monohydrat
Für Patienten ist es wichtig zu verstehen, wie Sie SPIRIVA inhalationsspray mit dem tiotropiumbromid-Monohydrat-Inhalator richtig verabreichen. Weisen Sie die Patienten an, dass SPIRIVA inhalationspray nur über den tiotropiumbromid-Monohydrat-Inhalator und den tiotropiumbromid-Monohydrat-Inhalator zur Verabreichung anderer Medikamente verabreicht werden sollte.
Weisen Sie die Patienten an, dass die Grundierung von tiotropiumbromid-Monohydrat unerlässlich ist, um einen angemessenen Gehalt des Medikaments in jeder betätigung sicherzustellen.
Bei erstmaliger Verwendung des Geräts wird die SPIRIVA RESPIMAT-Patrone in den tiotropiumbromid-Monohydrat-Inhalator eingeführt und das Gerät grundiert. Tiotropiumbromid-Monohydrat-Patienten müssen den Inhalator in Richtung Boden betätigen, bis eine aerosolwolke sichtbar ist, und dann den Vorgang dreimal wiederholen. Das Gerät gilt dann als grundiert und einsatzbereit. Wenn der Inhalator länger als 3 Tage nicht verwendet wird, müssen die Patienten den Inhalator einmal betätigen, um den Inhalator für die Verwendung vorzubereiten. Wenn der Inhalator länger als 21 Tage nicht verwendet wird, müssen die Patienten den Inhalator betätigen, bis eine aerosolwolke sichtbar ist, und den Vorgang dann dreimal wiederholen, um den Inhalator für die Verwendung vorzubereiten.
Weisen Sie Betreuer von Kindern an, dass tiotropiumbromid-Monohydrat mit Hilfe eines Erwachsenen verwendet werden sollte.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 104-wöchigen Inhalationsstudie an Ratten in tiotropiumdosen von bis zu 59 mcg/kg/Tag, in einer 83-wöchigen Inhalationsstudie an weiblichen Mäusen in Dosen von bis zu 145 mcg/kg/Tag und in einer 101-wöchigen Inhalationsstudie an männlichen Mäusen in Dosen von bis zu 2 mcg/kg/Tag wurden keine Hinweise auf tumorigenität beobachtet. Diese Dosen entsprechen ungefähr dem 30 -, 40-und 0,5-fachen der maximal empfohlenen täglichen inhalationsdosis (MRHDID) beim Menschen auf mcg / m² - basis.
Tiotropiumbromid zeigte keine Hinweise auf mutagenität oder clastogenität in den folgenden assays: dem bakteriellen genmutationstest, Dem V79-mutagenesetest für chinesische hamsterzellen, den chromosomenaberrationstests in menschlichen Lymphozyten in vitro und der mikronukleusbildung von Mäusen in vivo und der außerplanmäßigen DNA-Synthese in primären rattenhepatozyten in vitro.
Bei Ratten wurde bei Inhalations-tiotropium-Dosen von 78 mcg/kg/Tag oder mehr eine Abnahme der Anzahl der corpora lutea und des Anteils der Implantate festgestellt (ungefähr das 40-fache des MRHDIDS auf mcg/m² - basis). Es wurden keine derartigen Effekte bei 9 mcg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das 5-fache der MRHDID auf mcg/m² - basis). Der fertilitätsindex wurde jedoch bei inhalationsdosen von bis zu 1689 mcg/kg/Tag nicht beeinflusst (ungefähr das 910-fache des MRHDIDS auf mcg/m² - basis).
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die begrenzten menschlichen Daten mit tiotropiumbromid-Monohydrat während der Schwangerschaft reichen nicht aus, um das arzneimittelassoziierte Risiko unerwünschter schwangerschaftsbedingter Ergebnisse zu informieren. Es gibt Risiken für die Mutter und den Fötus, die mit schlecht kontrolliertem asthma in der Schwangerschaft verbunden sind. Basierend auf tiervermehrungsstudien wurden keine strukturellen Anomalien beobachtet, wenn Tiotropium während der Organogenese durch inhalation an schwangere Ratten und Kaninchen in Dosen von 790 bzw.). Ein erhöhter postimplantationsverlust wurde bei Ratten und Kaninchen beobachtet, denen tiotropium in mütterlich toxischen Dosen 430-Fach bzw. 40-Fach des MRHDIDS verabreicht wurde.
Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes Mütterliches und / oder Embryo-Fötales Risiko
Schlecht oder mäßig kontrolliertes asthma in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie und Frühgeburt, geringes Geburtsgewicht und gering für das Gestationsalter. Das Niveau der asthmakontrolle sollte bei schwangeren Frauen genau überwacht und die Behandlung nach Bedarf angepasst werden, um eine optimale Kontrolle aufrechtzuerhalten.
Daten
Tierdaten
In 2 separaten embryo-fötalen Entwicklungsstudien erhielten schwangere Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese tiotropium in Dosen von bis zu etwa 790 und 8-facher der maximal empfohlenen menschlichen täglichen inhalationsdosis (MRHDID) (auf mcg/m² basis bei inhalationsdosen von 1471 und 7 mcg/kg/Tag bei Ratten bzw.). Es wurden keine Hinweise auf strukturelle Anomalien bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. Bei Ratten verursachte tiotropium jedoch eine fetale resorption, einen abfallverlust, eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen bei der Geburt und des mittleren welpengewichts sowie eine Verzögerung der sexuellen Reifung der Welpen bei tiotropiumdosen von etwa dem 40-fachen des mrhdids (auf mcg/m² basis bei einer mütterlichen inhalationsdosis von 78 mcg/kg/Tag).). Bei Kaninchen verursachte tiotropium einen Anstieg des postimplantationsverlusts bei einer tiotropiumdosis von etwa dem 430-fachen des MRHDIDS (auf mcg / m² - basis bei einer mütterlichen inhalationsdosis von 400 mcg / kg / Tag). Solche Wirkungen wurden bei ungefähr dem 5-bzw. 95-fachen des MRHDIDS nicht beobachtet (auf mcg / m² - basis bei inhalationsdosen von 9 bzw. 88 mcg / kg / Tag bei Ratten bzw.).
Laktation
Risikoübersicht
Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von tiotropium in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Tiotropium ist in Milch von laktierenden Ratten vorhanden; aufgrund artspezifischer Unterschiede in der laktationsphysiologie ist die klinische Relevanz dieser Daten jedoch nicht klar. Die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an tiotropiumbromidmonohydrat und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind durch tiotropiumbromidmonohydrat oder durch den zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.
Daten
Die Verteilung von tiotropiumbromid in Milch wurde nach einmaliger intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg an laktierende Ratten untersucht. Tiotropium und / oder seine Metaboliten sind in der Milch laktierender Ratten in Konzentrationen über denen im plasma vorhanden.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von tiotropiumbromidmonohydrat 2.5 mcg wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit asthma in 6 klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr nachgewiesen. In drei klinischen Studien wurden 327 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit asthma mit tiotropiumbromidmonohydrat 2,5 mcg behandelt; in drei weiteren klinischen Studien wurden 345 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit asthma mit tiotropiumbromidmonohydrat 2,5 mcg behandelt. Patienten in diesen Altersgruppen zeigten ähnliche wirksamkeitsergebnisse wie bei Patienten ab 18 Jahren mit asthma.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von tiotropiumbromid-Monohydrat wurde bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren nicht nachgewiesen. Die Sicherheit von tiotropiumbromid-Monohydrat 2.5 mcg wurde bei pädiatrischen Patienten mit asthma im Alter von 1 bis 5 Jahren untersucht, die in einer placebokontrollierten klinischen Studie mit einer Dauer von 12 Wochen (36 behandelt mit SPIRIVA RESPIMAT 2.5 mcg und 34 mit placebo RESPIMAT). In dieser Studie wurde tiotropiumbromid-Monohydrat oder placebo-RESPIMAT einmal täglich mit der AeroChamber Plus Flow-Vu® valved-haltekammer mit Gesichtsmaske verabreicht. Die Mehrheit der Patienten in der Studie war Männlich (60.4%) und kaukasier (76.2%) mit einem Durchschnittsalter von 3.1 Jahre. Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich dem bei Erwachsenen und älteren pädiatrischen Patienten beobachteten.
in Vitro-Charakterisierungsstudien Mit Valved-Haltekammer
Dosisabgabe und feinpartikelfraktion von SPIRIVA RESPIMAT bei Verabreichung über eine ventilhaltekammer (AeroChamber Plus Flow-Vu® mit oder ohne Gesichtsmaske) wurden durch in vitro - Studien beurteilt.
Es wurden inspiratorische Durchflussraten von 4,9, 8,0 und 12,0 L/min in Kombination mit Haltezeiten von 0, 2, 5 und 10 Sekunden getestet. Die Flussraten wurden so ausgewählt, werden Vertreter der inspiratorischen Flussraten von Kindern im Alter von 6 bis 12 Monate 2 bis 5 Jahre und über 5 Jahre, jeweils.
Tabelle 3 fasst die Ergebnisse für die abgegebene Dosis unter den jeweiligen Testbedingungen und Konfigurationen zusammen.
Tabelle 3: In-Vitro-Medikamentenabgabe durch AeroChamber Plus Flow-Vu® Valved-Haltekammer mit Gesichtsmaske bei Unterschiedlich niedrigen Raten und Haltezeiten unter Verwendung der Dosis 2.5 mcg (als zwei Betätigungen)
Durchflussrate (L/min) und entsprechendes Alter | Maske | Haltezeit (Sekunden) | Mittlere Medikamentenabgabe durch die Kammer Plus Durchfluss-Vu® pro Dosis (mcg) | Körpergewicht 50. Perzentil (kg)a | Medikation pro Dosis (ng/kg) | sup>B |
4.9 (6 bis 12 Monate) | klein | 0 | 0.85 | 7 5-9 9 | 86-113 | |
2 | 0.86 | 87-115 | ||||
5 | 0.55 | 56-73 | ||||
10 | 0.62 | 63-83 | ||||
8.0 (2-5 Jahre) | mittlere | 0 | 0.74 | 12.3-18.0 | 41-60 | |
2 | 0 93 | 52-76 | ||||
5 | 0.72 | 40-59 | ||||
10 | 0.57 | 32-46 | ||||
12.0 ( > 5 Jahre) | mittlere | 0 | 1.16 | 18 0 | 64 | |
2 | 0.96 | 53 | ||||
5 | 0.78 | 43 | ||||
10 | 0.61 | 34 | ||||
a Centers for Disease Control, Wachstum-Diagramme, entwickelt vom National Center for Health Statistics in Zusammenarbeit mit dem National Center for Chronic Disease Prävention und Gesundheitsförderung (2009). Körpergewichtswerte entsprechen dem Durchschnitt des 50-perzentilgewichts für Jungen und Mädchen im angegebenen Alter. b Inhalation von tiotropiumbromid-Monohydrat 2.5 mcg Dosis (als zwei Betätigungen) in einem 70-kg Erwachsenen ohne Verwendung einer valved haltekammer und Maske liefert ca..5 mcg oder 36 ng/kg. |
Die in vitro - Studiendaten zeigen eine Reduktion der absolut abgegebenen Dosis durch die valved-haltekammer. In Bezug auf die Dosis pro Kilogramm Körpergewicht deuten die Daten jedoch darauf hin, dass unter allen getesteten Bedingungen die Dosis von tiotropiumbromid-Monohydrat, die vom AeroChamber Plus Flow-Vu® valved-haltekammer mit Maske abgegeben wird, zumindest zu einer Dosierung führt, die mit der von Erwachsenen ohne Verwendung einer haltekammer und Maske vergleichbar ist (Tabelle 3).). Die feinpartikelfraktion ( < 5 μm) über die in diesen Studien verwendeten Durchflussraten Betrug 69-89% der abgegebenen Dosis durch die valved-haltekammer, im Einklang mit der Entfernung der gröberen Fraktion durch die haltekammer. Im Gegensatz dazu stellt die feinpartikelfraktion für tiotropiumbromidmonohydrat, die ohne haltekammer abgegeben wird, typischerweise ungefähr 60% der abgegebenen Dosis dar.
Geriatrische Anwendung
Basierend auf den verfügbaren Daten ist keine Anpassung der tiotropiumbromid-Monohydrat-Dosierung bei geriatrischen Patienten gerechtfertigt.
Neununddreißig Prozent der Patienten der klinischen Studie SPIRIVA RESPIMAT mit COPD waren zwischen 65 und 75 Jahre alt und 14% waren größer oder gleich 75 Jahre alt. Ungefähr sieben Prozent der Patienten mit tiotropiumbromid-Monohydrat in klinischen Studien mit asthma waren älter als oder gleich 65 Jahre. Die unerwünschten arzneimittelreaktionsprofile waren in der älteren Bevölkerung im Vergleich zur Patientenpopulation insgesamt ähnlich.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance von < 60 mL / min), die mit tiotropiumbromid-Monohydrat behandelt wurden, sollten engmaschig auf anticholinerge Nebenwirkungen überwacht werden.
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkungen einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von tiotropium wurden nicht untersucht.
WARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Nicht zur Akuten Anwendung
Tiotropiumbromid-Monohydrat HANDIHALER ist als einmal tägliche Erhaltungstherapie bei COPD vorgesehen und sollte nicht zur Linderung akuter Symptome, D. H. als rettungstherapie zur Behandlung akuter bronchospasmenepisoden, angewendet werden.
Sofortige überempfindlichkeitsreaktionen
Sofortige überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Urtikaria, Angioödem (einschließlich Schwellung der Lippen, Zunge oder des Rachens), Hautausschlag, Bronchospasmus, Anaphylaxie oder Juckreiz, können nach Verabreichung von tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER auftreten. Wenn eine solche Reaktion Auftritt, sollte die Therapie mit tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER sofort abgebrochen und alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden. Angesichts der ähnlichen Strukturformel von Atropin zu tiotropium sollten Patienten mit einer Vorgeschichte von überempfindlichkeitsreaktionen auf Atropin oder seine Derivate engmaschig auf ähnliche überempfindlichkeitsreaktionen auf tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER überwacht werden. Darüber hinaus sollte tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER bei Patienten mit schwerer überempfindlichkeit gegen Milchproteine mit Vorsicht angewendet werden.
Paradoxer Bronchospasmus
Inhalative Arzneimittel, einschließlich tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER, können paradoxe Bronchospasmen verursachen. In diesem Fall sollte es sofort mit einem inhalierten kurzwirksamen beta2-Agonisten wie albuterol behandelt werden. Die Behandlung mit tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER sollte abgebrochen und andere Behandlungen in Betracht gezogen werden.
Verschlechterung des Engwinkelglaukoms
Tiotropiumbromid-Monohydrat HANDIHALER sollte bei Patienten mit Engwinkelglaukom mit Vorsicht angewendet werden. Verschreibende ärzte und Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines akuten engwinkelglaukoms aufmerksam sein (Z. B. Augenschmerzen oder-Beschwerden, verschwommenes sehen, visuelle halos oder farbige Bilder in Verbindung mit roten Augen durch bindehautstauung und hornhautödem). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickeln sollte.
Verschlechterung Der Harnverhaltung
Nierenfunktionsstörung
Als überwiegend renal ausgeschiedenes Medikament Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance von < 60 mL / min), die mit tiotropiumbromidmonohydrat HANDIHALER behandelt wurden, sollten engmaschig auf anticholinerge Nebenwirkungen überwacht werden.
Patientenberatung Informationen
Empfehlen Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATIONEN und Gebrauchsanweisung ).
Paradoxer Bronchospasmus
Informieren Sie Patienten, dass tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER paradoxe Bronchospasmen hervorrufen kann. Weisen Sie Patienten darauf hin, dass Patienten bei auftreten eines paradoxen Bronchospasmus tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER absetzen sollten.
Verschlechterung des Engwinkelglaukoms
Weisen Sie die Patienten an, auf Anzeichen und Symptome eines engwinkelglaukoms aufmerksam zu sein (Z. B. Augenschmerzen oder-Beschwerden, verschwommenes sehen, visuelle halos oder farbige Bilder in Verbindung mit roten Augen durch bindehautstauung und hornhautödem). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls sich eines dieser Anzeichen und Symptome entwickeln.
Informieren Sie die Patienten, dass darauf geachtet werden muss, dass das Pulver nicht in die Augen gelangt, da dies zu Sehstörungen und Pupillenerweiterung führen kann.
Da Schwindel und verschwommenes sehen bei der Verwendung von tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER auftreten können, warnen Sie Patienten vor Aktivitäten wie dem führen eines Fahrzeugs oder dem bedienen von Geräten oder Maschinen.
Verschlechterung Der Harnverhaltung
Weisen Sie die Patienten an, auf Anzeichen und Symptome einer Harnverhaltung aufmerksam zu sein (Z. B. Schwierigkeiten beim urinieren, schmerzhaftes Wasserlassen). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickeln sollte.
nicht zur Akuten Anwendung
Weisen Sie Patienten an, dass tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER ein einmal täglicher erhaltungsbronchodilatator ist und nicht zur sofortigen Linderung von Atemproblemen (dh als rettungsmedikation) verwendet werden sollte.
Anweisungen zur Verabreichung von tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER
Weisen Sie die Patienten an, wie Sie tiotropiumbromid-monohydratkapseln mit dem HANDIHALER-Gerät richtig verabreichen. Weisen Sie die Patienten an, dass tiotropiumbromid-monohydratkapseln nur über das HANDIHALER-Gerät und das HANDIHALER-Gerät nicht zur Verabreichung anderer Medikamente verabreicht werden sollten. Patienten daran Erinnern, dass der Inhalt von tiotropiumbromid-monohydratkapseln nur zur oralen inhalation bestimmt ist und nicht geschluckt werden darf.
Weisen Sie die Patienten an, tiotropiumbromid-monohydratkapseln immer in verschlossenen Blistern aufzubewahren und unmittelbar vor der Anwendung nur eine tiotropiumbromid-monohydratkapsel zu entfernen, oder Ihre Wirksamkeit kann verringert werden. Weisen Sie die Patienten an, nicht verwendete zusätzliche tiotropiumbromid-monohydratkapseln, die Luft ausgesetzt sind (D. H. nicht zur sofortigen Anwendung bestimmt), zu entsorgen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 104-wöchigen Inhalationsstudie an Ratten in tiotropiumdosen von bis zu 59 mcg/kg/Tag, in einer 83-wöchigen Inhalationsstudie an weiblichen Mäusen in Dosen von bis zu 145 mcg/kg/Tag und in einer 101-wöchigen Inhalationsstudie an männlichen Mäusen in Dosen von bis zu 2 mcg/kg/Tag wurden keine Hinweise auf tumorigenität beobachtet. Diese Dosen entsprechen ungefähr dem 30 -, 40-und 0,5-fachen der empfohlenen täglichen inhalationsdosis (MRHDID) beim Menschen auf mcg / m² - basis.
Tiotropiumbromid zeigte keine Hinweise auf mutagenität oder clastogenität in den folgenden assays: dem bakteriellen genmutationstest, Dem V79-mutagenesetest für chinesische hamsterzellen, den chromosomenaberrationstests in menschlichen Lymphozyten in vitro und der mikronukleusbildung von Mäusen in vivo und der außerplanmäßigen DNA-Synthese in primären rattenhepatozyten in vitro.
Bei Ratten wurde bei Inhalations-tiotropium-Dosen von 78 mcg/kg/Tag oder mehr eine Abnahme der Anzahl der corpora lutea und des Anteils der Implantate festgestellt (ungefähr das 40-fache des MRHDIDS auf mcg/m² - basis). Es wurden keine derartigen Effekte bei 9 mcg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das 5-fache der MRHDID auf mcg/m² - basis). Der fertilitätsindex wurde jedoch bei inhalationsdosen von bis zu 1689 mcg/kg/Tag nicht beeinflusst (ungefähr das 910-fache des MRHDIDS auf mcg/m² - basis).
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
Schwangerschaft Kategorie C.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Tiotropiumbromid-Monohydrat HANDIHALER sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Es wurden keine Hinweise auf strukturelle Veränderungen bei Ratten und Kaninchen bei etwa 790-bzw. 8-fachen der empfohlenen maximalen täglichen inhalationsdosis beim Menschen (MRHDID) beobachtet (mcg / m & sup2; basis bei mütterlichen inhalationsdosen von 1471 und 7 mcg / kg / Tag bei Ratten bzw.). Bei Ratten verursachte tiotropium jedoch eine fetale resorption, einen abfallverlust, eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen bei der Geburt und des mittleren welpengewichts sowie eine Verzögerung der sexuellen Reifung der Welpen bei Inhalations-tiotropiumdosen von etwa dem 40-fachen des mrhdids (auf mcg/m² - basis bei einer mütterlichen inhalationsdosis von 78 mcg/kg/Tag).). Bei Kaninchen verursachte tiotropium einen Anstieg des postimplantationsverlusts bei einer inhalationsdosis von etwa dem 430-fachen des MRHDIDS (auf mcg / m² - basis bei einer mütterlichen inhalationsdosis von 400 mcg / kg / Tag). Solche Wirkungen wurden bei inhalationsdosen von etwa dem 5-bzw. 95-fachen MRHDID (mcg/m² - basis bei inhalationsdosen von 9 bzw. 88 mcg/kg/Tag bei Ratten bzw. Kaninchen) nicht beobachtet).
Arbeit und Lieferung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER WURDE während der Wehen und der Entbindung nicht untersucht.
Stillende Mütter
Klinische Daten von stillenden Frauen, die tiotropium ausgesetzt sind, sind nicht verfügbar. Basierend auf laktierenden nagetierstudien wird tiotropium in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob tiotropium in die Muttermilch ausgeschieden wird, aber da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und diese Befunde bei Ratten vorliegen, ist Vorsicht geboten, wenn tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER einer stillenden Frau verabreicht wird.
Pädiatrische Anwendung
Tiotropiumbromid-Monohydrat HANDIHALER ist nicht zur Anwendung bei Kindern indiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER BEI pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Basierend auf den verfügbaren Daten ist keine Anpassung der tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER-Dosierung bei geriatrischen Patienten gerechtfertigt.
Von der Gesamtzahl der Patienten, die in den 1-jährigen klinischen Studien tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER erhielten, waren 426 < 65 Jahre, 375 waren 65 zu 74 Jahre, und 105 waren ≥ 75 Jahre alt. Innerhalb jeder Altersgruppe gab es für die meisten Ereignisse keine Unterschiede zwischen dem Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen im tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER und den Vergleichsgruppen. Mundtrockenheit nahm mit zunehmendem Alter in der tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER-Gruppe zu (Unterschiede zum placebo waren 9.0%, 17.1%, und 16.2% in den vorgenannten altersuntergruppen). Eine höhere Häufigkeit von Verstopfung und Harnwegsinfektionen mit zunehmendem Alter wurde in der tiotropiumbromid-Monohydrat-HANDIHALER-Gruppe in den placebokontrollierten Studien beobachtet. Die Unterschiede zu placebo bei Verstopfung betrugen 0%, 1.8%, und 7.8% für jede Altersgruppe. Die Unterschiede zu placebo bei Harnwegsinfektionen waren –0.6%, 4.6%, und 4.5%. Es wurden keine Allgemeinen wirksamkeitsunterschiede zwischen diesen Gruppen beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance von < 60 mL / min), die mit tiotropiumbromidmonohydrat HANDIHALER behandelt wurden, sollten engmaschig auf anticholinerge Nebenwirkungen überwacht werden.
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkungen einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von tiotropium wurden nicht untersucht.
I seguenti effetti indesiderati sono descritti in altre sezioni o descritti in maggior dettaglio:
- Reazioni di ipersensibilità immediate
- Broncospasmo paradossale
- Peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso
- Peggioramento del comportamento urinario
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, l'incidenza degli effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non può essere direttamente confrontata con le incidenze negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbe non riflettere l'incidenza osservata nella pratica riflessa.
Poiché ai pazienti con BPCO e asma viene somministrato lo stesso principio attivo (bromuro di tiotropio), i medici prescrittori e i pazienti devono considerare che gli effetti collaterali osservati, indipendentemente dalla forza di dosaggio, potrebbero essere rilevanti per entrambe le popolazioni di pazienti.
esperienza di studi clinici in broncopneumopatia cronica ostruttiva
Il programma di sviluppo clinico per il bromuro di tiotropio monoidrato comprendeva dieci studi clinici controllati con placebo con BPCO. Due studi sono stati studi incrociati di quattro settimane e otto sono stati studi di gruppo paralleli. Gli studi di gruppo paralleli includevano uno studio della dose di tre settimane, due studi di 12 settimane, tre studi di 48 settimane e due studi di 4 settimane e 24 settimane condotti per un altro programma che conteneva il trattamento al 5 mcg del bromuro di tiotropio.. Il database di sicurezza primario è costituito da dati aggregati provenienti da 7 studi randomizzati, paralleli, in doppio cieco, controllati con placebo con una durata del trattamento da 4 a 48 settimane. Questi studi hanno incluso 6565 pazienti adulti con BPCO (75% uomini e 25% donne) di età pari o superiore a 40 anni. Di questi pazienti, 3282 pazienti sono stati trattati con bromuro di tiotropio monoidrato 5 mcg e 3283 hanno ricevuto placebo. Il gruppo SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg era composto principalmente da caucasici (78%) con un'età media di 65 anni e una percentuale media di base del FEV post-broncodilatatore previsto1 dal 46%.
In questi 7 studi clinici, il 68,3% dei pazienti esposti al bromuro di tiotropio monoidrato 5 mcg ha riportato un evento avverso rispetto al 68,7% dei pazienti nel gruppo placebo. Ci sono stati 68 decessi nel gruppo di trattamento con 5 mcg di bromuro di tiotropio monoidrato (2,1%) e 52 decessi (1,6%) nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti monoidrati con bromuro di tiotropio che sono stati interrotti a causa di un evento avverso è stata del 7,3% rispetto al 10% nei pazienti con placebo. La percentuale di pazienti con 5 mcg di bromuro di tiotropio monoidrato che hanno avuto un evento avverso grave è stata del 15,0% rispetto al 15,1% nei pazienti con placebo. In entrambi i gruppi, l'evento avverso più comune è stato l'esacerbazione della BPCO (SPIRIVA RESPIMAT 2,0%, placebo 4,0%), che è stato anche l'evento avverso grave più comune. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati faringite, tosse, secchezza delle fauci e sinusite (Tabella 1). Altri effetti indesiderati riportati in singoli pazienti coerenti con i possibili effetti anticolinergici sono stati costipazione, disuria e ritenzione urinaria.
La tabella 1 mostra tutti gli effetti collaterali che si sono verificati con un'incidenza> 3% nel gruppo di trattamento con 5 mcg di bromuro di tiotropio monoidrato e un tasso di incidenza più elevato per il bromuro di tiotropio monoidrato 5 mcg rispetto al placebo.
Tabella 1: Numero (percentuale) di pazienti con BPCO esposti a 5 mcg di bromuro di tiotropio monoidrato con effetti collaterali Merci> 3% (e superiore al placebo): dati aggregati da 7 studi clinici con tempi di trattamento tra 4 e 48 settimane nei pazienti con BPCO
Altre reazioni verificatesi nel gruppo di 5 mcg di bromuro di tiotropio monoidrato con un'incidenza dall'1% al 3% e con un tasso di incidenza più elevato con bromuro di tiotropio monoidrato-5 mcg rispetto al placebo includevano: Malattie cardiache : Palpitazioni; Disturbi gastrointestinali: Costipazione, malattia da reflusso gastroesofageo, candidosi orofaringea; Disturbi del sistema nervoso : Vertigini; Patologie respiratorie, del torace e mediastiniche: Disfonia; Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Prurito, eruzione cutanea; Patologie renali e urinarie : Infezione del tratto urinario.
Effetti indesiderati meno comuni
Tra gli effetti collaterali osservati negli studi clinici con un'incidenza <1% e con un tasso di incidenza più elevato sul bromuro di tiotropio monoidrato 5 mcg rispetto al placebo c'erano: disfagia, gengivite, ostruzione intestinale incluso ileo paralitico, gonfiore articolare, disuria, ritenzione urinaria, epistassi, laring.
esperienza di studi clinici con asma
Pazienti adulti
Il bromuro di tiotropio monoidrato 2,5 mcg è stato confrontato con l'asma con placebo in quattro studi di gruppo paralleli controllati con placebo con una durata del trattamento da 12 a 52 settimane in pazienti adulti (dai 18 ai 75 anni) con asma. I dati di sicurezza descritti di seguito si basano su uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di un anno, due mesi e 12 settimane su un totale di 2849 pazienti asmatici sottoposti a trattamento di fondo da almeno ICS o ICS e beta-agonisti a lunga durata d'azione (ICS / LABA). Di questi pazienti, 787 sono stati trattati con bromuro di tiotropio monoidrato alla dose raccomandata di 2,5 mcg una volta al giorno; Il 59,7% era di sesso femminile e il 47,5% era di razza caucasica con un'età media di 43,7 anni e una percentuale post-broncodilatoria media prevedeva un volume espiratorio forzato in 1 secondo (1) dal 90,0% all'inizio.
La tabella 2 mostra tutti gli effetti collaterali che si sono verificati con un'incidenza> 2% nel gruppo di trattamento con 2,5 mcg di bromuro di tiotropio monoidrato e un tasso di incidenza più elevato sul bromuro di tiotropio monoidrato 2,5 mcg rispetto al placebo.
Tabella 2: Numero (percentuale) di pazienti con asma esposti a bromuro di tiotropio monoidrato 2,5 mcg con effetti collaterali> 2% (e superiore al placebo): Dati aggregati di 4 studi clinici con adulti con tempi di trattamento tra 12 e 52 settimane in pazienti con asma
Sistema del corpo (reazione) * | bromuro di tiotropio monoidrato 5 mcg [n = 3282] | Placebo [n = 3283] |
Disturbi del tratto gastrointestinale | ||
Bocca asciutta | 134 (4.1) | 52 (1.6) |
Infezioni e malattie parassitarie | ||
Faringite | 378 (11.5) | 333 (10.1) |
Respiratorio, toracico e mediastinico Disruzioni | ||
Tosse | 190 (5.8) | 182 (5.5) |
Sinusite | 103 (3.1) | 88 (2.7) |
* Gli effetti collaterali includono un raggruppamento di termini simili |
Altre reazioni verificatesi nel gruppo di 2,5 mcg di bromuro di tiotropio monoidrato con un'incidenza dall'1% al 2% e con un tasso di incidenza più elevato con bromuro di tiotropio monoidrato 2,5 mcg rispetto al placebo incluso: Disturbi del sistema nervoso : Vertigini; Disturbi gastrointestinali : candidosi orofaringea, diarrea; Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : Tosse, rinite allergica; Patologie renali e urinarie : Infezione del tratto urinario; B> Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione:Piressia; e Disturbi vascolari : Ipertensione.
Effetti indesiderati meno comuni
Tra gli effetti collaterali, che negli studi clinici con un'incidenza dallo 0,5% a <1% e con un tasso di incidenza più elevato per il bromuro di tiotropio monoidrato erano 2,5 mcg rispetto al placebo: palpitazioni, Disfonia, tonsillite acuta, tonsillite, rinite, herpes zoster, malattia da reflusso gastroesofageo, reclami orofaringei, Dolore addominale superiore, Insonnia, ipersensibilità (comprese le reazioni immediate) Angioedema, Disidratazione, Artralgia, Crampi muscolari, Dolore alle estremità, Dolore toracico, Funzionalità epatica anormale, test di funzionalità epatica anormale.
Pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni
Il bromuro di tiotropio monoidrato 2,5 mcg è stato confrontato in due studi di gruppo paralleli controllati con placebo con una durata del trattamento da 12 a 48 settimane negli adolescenti Pazienti con asma con placebo. I dati di sicurezza descritti di seguito si basano su uno studio in doppio cieco di 48 settimane e 12 settimane, controllato con placebo, su un totale di 789 pazienti con asma adolescenti sottoposti a trattamento di fondo di almeno ICS o ICS più uno o più.. Di questi pazienti, 252 sono stati trattati con bromuro di tiotropio monoidrato alla dose raccomandata di 2,5 mcg una volta al giorno; Il 63,9% era di sesso maschile e il 95,6% era di razza caucasica con un'età media di 14,3 anni e una percentuale post-broncodilatatoria media era prevista FEV1 dal 98,3% all'inizio. Il profilo di reazione laterale per adolescenti I pazienti con asma erano paragonabili a quelli osservati negli adulti con asma.
Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni
Il bromuro di tiotropio monoidrato 2,5 mcg è stato confrontato con l'asma con placebo in due studi di gruppo paralleli controllati con placebo con una durata del trattamento da 12 a 48 settimane in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni. I dati sulla sicurezza si basano su uno studio in doppio cieco di 48 settimane e 12 settimane, controllato con placebo su un totale di 801 pazienti pediatrici con asma di età compresa tra 6 e 11 anni in trattamento di fondo di almeno ICS o ICS più uno o più .. Di questi pazienti, 271 sono stati trattati con SPIRIVA RESPIMAT alla dose raccomandata di 2,5 mcg una volta al giorno; Il 71,2% era di sesso maschile e l'86,7% era di razza caucasica con un'età media di 8,9 anni e una percentuale media di post-broncodilator era prevista FEV1 dal 97,9% all'inizio. Il profilo di reazione laterale per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni con asma era paragonabile a quello osservato nei pazienti adulti con asma.
Il bromuro di tiotropio monoidrato 5 mcg è stato anche usato in sette studi di gruppo paralleli controllati con placebo con una durata del trattamento da 12 a 52 settimane in 4149 pazienti adulti (tra i 18 e i 75 anni) con asma e in due studi di gruppo paralleli controllati con placebo con una durata del trattamento da 12 a 48 settimane in 789 pazienti adolescenti (1370 adulti e 264 adolescenti, il bromuro di tiotropio monoidrato viene somministrato 5 mcg una volta al giorno) rispetto al placebo.). Il profilo dell'effetto collaterale per il bromuro di tiotropio monoidrato 5 mcg nei pazienti con asma era paragonabile al profilo 2,5 mcg osservato con bromuro di tiotropio monoidrato nei pazienti con asma.
Esperienza post marketing
Oltre agli effetti collaterali osservati nella BPCO durante gli studi clinici con bromuro di tiotropio monoidrato, 5 mcg e un'altra formulazione di tiotropio, SPIRIVA® HandiHaler® (polvere per inalazione di bromuro di tiotropio) sono stati usati durante l'uso di SPIRIVA RESPIMAT. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
- Glaucoma, aumento della pressione intraoculare, visione offuscata,
- Fibrillazione atriale, tachicardia, tachicardia sopraventricolare,
- Broncospasmo,
- Glossite, stomatite,
- Disidratazione,
- Insonnia,
- Ipersensibilità (comprese le reazioni immediate) e orticaria.
I seguenti effetti indesiderati sono descritti in altre sezioni o descritti in maggior dettaglio:
- Reazioni di ipersensibilità immediate
- Broncospasmo paradossale
- Peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso
- Peggioramento del comportamento urinario
mostrare studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, l'incidenza degli effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non può essere direttamente confrontata con le incidenze negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbe non riflettere l'incidenza osservata nella pratica riflessa.
Studi da 6 mesi a 1 anno
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione al bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER in 2663 pazienti. Il bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER è stato studiato in due studi controllati con placebo di un anno, due studi controllati attivamente di un anno e due studi controllati con placebo di 6 mesi in pazienti con BPCO. In questi studi, 1308 pazienti sono stati trattati con bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER alla dose raccomandata di 18 mcg una volta al giorno. La popolazione aveva dai 39 agli 87 anni con il 65% all'85% di uomini, il 95% di caucasici e aveva una BPCO con un volume espirazionale forzato medio davanti al broncodilatatore in un secondo (FEV1) Percentuale prevista dal 39% al 43%. I pazienti con glaucoma ad angolo stretto o ipertrofia prostatica sintomatica o ostruzione all'uscita della vescica sono stati esclusi da questi studi. Un ulteriore studio di 6 mesi condotto in un ambiente di affari veterani non è incluso in questo database di sicurezza perché sono stati registrati solo eventi avversi gravi.
La reazione avversa al farmaco più comunemente riportata è stata la secchezza delle fauci. La secchezza delle fauci era generalmente lieve e spesso dissolta durante il trattamento continuato. Altre reazioni riportate nei singoli pazienti coerenti con i possibili effetti anticolinergici includevano costipazione, tachicardia, visione offuscata, glaucoma (nuova insorgenza o peggioramento), disuria e ritenzione urinaria.
Quattro studi multicentrici, annuali, controllati con placebo e attivamente controllati hanno esaminato il bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER in pazienti con BPCO. La tabella 1 mostra tutti gli effetti collaterali verificatisi con una frequenza ≥ 3% nel gruppo tiotropio monoidrato HANDIHALER negli studi annuali controllati con placebo in cui ti. La frequenza delle reazioni corrispondenti è inclusa negli studi-comparison.max controllati dall'ipratropio
Sintomi di artrite, tosse e influenza si sono verificati nel gruppo di trattamento HANDIHALER con bromuro di tiotropio monoidrato ad una velocità ≥ 3%, ma erano <1% superiori al gruppo placebo.
Max. Inoltre, tra gli effetti collaterali osservati negli studi clinici con un'incidenza <1% c'erano fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, angioedema e ritenzione urinaria.
Negli studi di un anno, l'incidenza di secchezza delle fauci, costipazione e infezioni del tratto urinario è aumentata con l'età.
Due studi multicentrici controllati a 6 mesi hanno esaminato il bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER in pazienti con BPCO. Gli effetti collaterali e i tassi di incidenza erano simili a quelli degli studi controllati di un anno.
Versione di prova di 4 anni
I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione al bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER in 5992 pazienti con BPCO in uno studio di 4 anni controllato con placebo. In questo studio, 2986 pazienti sono stati trattati con bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER alla dose raccomandata di 18 mcg una volta al giorno. La popolazione aveva dai 40 agli 88 anni, il 75% di sesso maschile, il 90% di Caucaso e aveva una BPCO con un prebroncodilatatore medio FEV1 Percentuale prevista dal 40%. I pazienti con glaucoma ad angolo stretto o ipertrofia prostatica sintomatica o ostruzione all'uscita della vescica sono stati esclusi da questi studi. Se gli effetti collaterali sono stati analizzati con una frequenza ≥ 3% nel gruppo HANDIHALER di bromuro di tiotropio monoidrato, le percentuali nel gruppo HANDIHALER di bromuro di tiotropio monoidrato hanno superato il placebo di ≥ 1%, compresi gli effetti collaterali (bromuro di tiotropio - monoidrato HANDIHALER, placebo): faringite (12,5%, 10,8%) sinusite (6,5%, 5,3%) Mal di testa (5,7%, 4,5%) Costipazione (5,1%, 3,7%) bocca asciutta (5,1%, 2,7%) Depressione (4,4%, 3,3%) Insonnia (4,4%, 3,0%) e artralgia (4,2%, 3,1%).
Ulteriori effetti collaterali
Altri effetti indesiderati che non sono stati precedentemente elencati e sono stati riportati più frequentemente nei pazienti con BPCO trattati con bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER come placebo includono: disidratazione, ulcera cutanea, stomatite, gengivite, candidosi orofaringea, pelle secca, infezione della pelle e gonfiore articolare.
Esperienza post marketing
Sono stati identificati effetti collaterali nell'uso mondiale del bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER DOPO l'approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Questi effetti collaterali sono: irritazione del sito di applicazione (glossite, ulcere della bocca e dolore faringolaringeo), vertigini, disfagia, raucedine, ostruzione intestinale inclusa paralisi dell'ileo, aumento della pressione intraoculare, candidosi orale, palpitazioni, prurito, tachicardia, irritazione della gola e orticaria.
Sistema del corpo (reazione) * | bromuro di tiotropio monoidrato 2,5 mcg [n = 787] | Placebo [n = 735] |
il tratto respiratorio, il torace e il mediastino | ||
Faringite | 125 (15.9) | 91 (12.4) |
Sinusite | 21 (2.7) | 10 (1.4) |
Bronchite | 26 (3.3) | 10 (1.4) |
Disturbi del sistema nervoso | ||
Mal di testa | 30 (3.8) | 20 (2.7) |
* Gli effetti collaterali includono un raggruppamento di termini simili |
Alte dosi di tiotropio possono portare a segni e sintomi anticolinergici. Tuttavia, non ci sono stati effetti collaterali anticolinergici sistemici dopo una singola dose per inalazione fino a 282 mcg di polvere secca di tiotropio in 6 volontari sani. Secchezza delle fauci / gola e mucosa nasale secca si sono verificate dose-dipendenti [10-40 mcg al giorno], dopo 14 giorni di somministrazione fino a 40 mcg di soluzione per inalazione di bromuro di tiotropio in volontari sani.
Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione del bromuro di tiotropio monoidrato insieme all'istituzione di un'adeguata terapia sintomatica e / o di supporto.
Alte dosi di tiotropio possono portare a segni e sintomi anticolinergici. Tuttavia, non ci sono stati effetti collaterali anticolinergici sistemici dopo una singola dose per inalazione fino a 282 mcg di tiotropio in 6 volontari sani. In uno studio condotto su 12 volontari sani, sono state osservate congiuntivite bilaterale e secchezza delle fauci dopo ripetute inalazioni una tantum di 141 µg di tiotropio.
Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione del bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER insieme all'istituzione di un'adeguata terapia sintomatica e / o di supporto.
Assunzione accidentale
L'intossicazione acuta da ingestione orale involontaria di capsule monoidrate di bromuro di tiotropio è improbabile perché non è sistemicamente ben assorbita.
Un caso di sovradosaggio è stato riportato dall'esperienza post-marketing. È stato riferito che un paziente ha inalato 30 capsule per un periodo di 2,5 giorni e ha sviluppato un cambiamento nello stato mentale, nel tremore, nel dolore addominale e nella costipazione grave. Il paziente è stato ricoverato in ospedale, il bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER è stato sospeso e la costipazione è stata trattata con un clistere. Il paziente si riprese e fu rilasciato lo stesso giorno.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con polvere secca di tiotropio per inalazione, a cui hanno partecipato 198 pazienti con BPCO, il numero di soggetti con variazioni rispetto all'intervallo QT corretto per la base da 30 a 60 msec nel gruppo SPIRIVA era più alto rispetto al placebo. Questa differenza era evidente sia nei pazienti den bazett (QTcB) [20 (20%) che in quelli. 12 (12%) pazienti] e Fredericia (QTcF) [16 (16%) pazienti vs. 1 (1%) paziente] Correzioni QT per la frequenza cardiaca. Nessun paziente in entrambi i gruppi aveva QTcB o QTcF> 500 msec. Altri studi clinici con SPIRIVA non hanno mostrato alcun effetto del farmaco sugli intervalli di QTc.
L'effetto della polvere secca di tiotropio per inalazione sull'intervallo QT è stato anche studiato in uno studio randomizzato, placebo e crossover controllato positivamente su 53 volontari sani. I soggetti hanno ricevuto polvere per inalazione di tiotropio 18 mcg, 54 mcg (3 volte la dose raccomandata) o placebo per 12 giorni. Gli esami ECG sono stati effettuati all'inizio dello studio e durante l'intero intervallo di dose dopo la prima e l'ultima dose del farmaco in studio. Rispetto alla frode con placebo, la variazione media massima rispetto al valore iniziale nell'intervallo QTc specifico dello studio 3,2 msec e 0,8 msec per polvere per inalazione di tiotropio 18 mcg o. 54 mcg. Nessun argomento ha mostrato un nuovo inizio di QTc> 500 msec o QTc variazioni nel basale di ≥ 60 msec.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con polvere secca di tiotropio per inalazione, a cui hanno partecipato 198 pazienti con BPCO, il numero di soggetti con variazioni rispetto all'intervallo QT corretto per il basale da 30 a 60 msec nel bromuro di tiotropio monoidrato Il gruppo HANDIHALER era più alto rispetto al luogo. Questa differenza è stata trovata in entrambi i pazienti Bazett (QTcB) [20 (20%) rispetto a. 12 (12%) pazienti] e Fredericia (QTcF) [16 (16%) pazienti vs. 1 (1%) paziente] Correzioni QT per la frequenza cardiaca. Nessun paziente in entrambi i gruppi aveva QTcB o QTcF> 500 msec. Altri studi clinici con bromuro di tiotropio monoidrato HANDIHALER non hanno mostrato alcun effetto del farmaco sul QTc..
L'effetto della polvere secca di tiotropio per inalazione sull'intervallo QT è stato anche studiato in uno studio randomizzato, placebo e crossover controllato positivamente su 53 volontari sani. I soggetti hanno ricevuto polvere secca di tiotropio per inalazione di 18 mcg, 54 mcg (3 volte la dose raccomandata) o placebo per 12 giorni. Gli esami ECG sono stati effettuati all'inizio dello studio e durante l'intero intervallo di dose dopo la prima e l'ultima dose del farmaco in studio. Rispetto alla frode con placebo, la variazione media massima rispetto al valore iniziale nell'intervallo QTc specifico dello studio 3,2 msec e 0,8 msec per polvere secca di tiotropio per inalazione 18 mcg o.. Nessun argomento ha mostrato un nuovo inizio di QTc> 500 msec o QTc variazioni nel basale di ≥ 60 msec.
Il tiotropio viene somministrato come spray per inalazione. Alcuni dei dati di farmacocinetica descritti di seguito sono stati ottenuti a dosi più elevate di quelle raccomandate per la terapia. Uno studio speciale di farmacocinetica su pazienti con BPCO per valutare il tiotropio una volta al giorno rilasciato dall'inalatore RESPIMAT (5 mcg) e come polvere per inalazione (18 mcg) dal palmare ha determinato un'esposizione sistemica simile tra i due prodotti.
Assorbimento
Dopo inalazione della soluzione da parte di giovani volontari sani, i dati di escrezione nelle urine indicano che circa il 33% della dose inalata raggiunge la circolazione sistemica. Le soluzioni orali di tiotropio hanno una biodisponibilità assoluta dal 2% al 3%. Non si prevede che il cibo influisca sull'assorbimento del tiotropio per lo stesso motivo. Dopo 4 settimane di bromuro di tiotropio monoidrato una volta al giorno, sono state osservate concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio 5-7 minuti dopo l'inalazione nei pazienti con BPCO e asma.
Distribuzione
Il farmaco ha un legame con le proteine plasmatiche del 72% e mostra un volume di distribuzione di 32 L / kg dopo una dose endovenosa a giovani volontari sani. Le concentrazioni locali nei polmoni non sono note, ma il tipo di somministrazione indica concentrazioni significativamente più elevate nei polmoni. Studi sui ratti hanno dimostrato che il tiotropio non penetra nella barriera emato-encefalica.
Eliminazione
Metabolismo
L'estensione del metabolismo è bassa. Ciò deriva da un'escrezione di urina del 74% della sostanza immodificata dopo una dose endovenosa a giovani volontari sani. Il tiotropio, un estere, è diviso in modo non enzimatico nell'alcool N-metilscopina e acido ditienilglicolico, nessuno dei quali si lega ai recettori muscarinici.
in vitro Esperimenti con microsomi epatici umani ed epatociti umani suggeriscono che una frazione della dose somministrata (Il 74% di una dose endovenosa viene escreto immodificato nelle urine, con il 25% rimanente per il metabolismo) è causato dall'ossidazione dipendente dal citocromo P450 e la successiva coniugazione del glutatione in una varietà di metaboliti di fase II viene metabolizzata. Questa via enzimatica può essere inibita da inibitori del CYP450 2D6 e 3A4 come chinidina, ketoconazolo e gestodi. Pertanto, CYP450 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica, che è responsabile dell'eliminazione di una piccola parte della dose somministrata. in vitro Studi con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il tiotropio nelle concentrazioni iperterapeutiche non inibisce CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.
Eliminazione
L'emivita terminale del tiotropio nei pazienti con BPCO e asma dopo inalazione giornaliera una tantum è di 25 o.. La frode totale alla clearance 880 ml / min dopo una dose endovenosa in ragazzi sani. Il bromuro di tiotropio somministrato per via endovenosa viene escreto principalmente immodificato nelle urine (74%). Dopo 21 giorni di inalazione di 5 µg di soluzione una volta al giorno da parte di pazienti con BPCO, l'escrezione di 24 ore nelle urine è del 18,6% (0,93 mcg) della dose. La clearance renale del tiotropio supera la clearance della creatinina, che indica la secrezione nelle urine. In confronto, il 12,8% (0,32 mcg) della dose invariata nelle urine è stato eliminato per 24 ore allo stato stazionario dopo inalazione di 2,5 mcg nei pazienti con asma. Dopo inalazione cronica una volta al giorno da parte di pazienti con BPCO e asma, lo stato stazionario farmacocinetico era. Giorno raggiunto senza accumulo.
Il tiotropio viene somministrato per inalazione di polvere secca. Alcuni dei dati di farmacocinetica descritti di seguito sono stati ottenuti a dosi più elevate di quelle raccomandate per la terapia. Uno speciale studio di farmacocinetica su pazienti con BPCO, in cui è stato esaminato il tiotropio una volta al giorno dall'inalatore RESPIMAT (5 mcg) e come polvere per inalazione (18 mcg) dal dispositivo HANDIHALER, ha portato a un'esposizione sistemica simile tra i due prodotti.
Assorbimento
Dopo inalazione di polvere secca da parte di giovani volontari sani, la biodisponibilità assoluta del 19,5% suggerisce che la frazione che raggiunge i polmoni è altamente biodisponibile. Le soluzioni orali di tiotropio hanno una biodisponibilità assoluta del 2-3%. Non si prevede che il cibo influisca sull'assorbimento del tiotropio. Le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio sono state osservate 7 minuti dopo l'inalazione.
Distribuzione
Il 72% di tiotropio è legato alle proteine plasmatiche e, dopo somministrazione endovenosa a giovani volontari sani, ha avuto un volume di distribuzione di 32 L / kg. Le concentrazioni locali nei polmoni non sono note, ma il tipo di somministrazione indica concentrazioni significativamente più elevate nei polmoni. Studi sui ratti hanno dimostrato che il tiotropio non penetra facilmente nella barriera emato-encefalica.
Eliminazione
L'emivita terminale del tiotropio nei pazienti con BPCO dopo inalazione giornaliera di 5 mcg di frode al tiotropio circa 25 ore. La frode totale di liquidazione 880 ml / min dopo somministrazione endovenosa in volontari sani. Dopo inalazione cronica di polvere secca una volta al giorno da parte dei pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico è stato raggiunto il giorno 7 senza accumulo in seguito.
Metabolismo
L'estensione del metabolismo è bassa. Ciò deriva da un'escrezione di urina del 74% della sostanza immodificata dopo una dose endovenosa a giovani volontari sani. Il tiotropio, un estere, è diviso in modo non enzimatico nell'alcool N-metilscopina e acido ditienilglicolico, nessuno dei quali si lega ai recettori muscarinici.
in vitro Esperimenti con microsomi epatici umani ed epatociti umani suggeriscono che una frazione della dose somministrata (Il 74% di una dose endovenosa viene escreto immodificato nelle urine, con il 25% rimanente per il metabolismo) è causato dall'ossidazione dipendente dal citocromo P450 e la successiva coniugazione del glutatione in una varietà di metaboliti di fase II viene metabolizzata. Questa via enzimatica può essere inibita da inibitori del CYP450 2D6 e 3A4 come chinidina, ketoconazolo e gestodi. Pertanto, CYP450 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica, che è responsabile dell'eliminazione di una piccola parte della dose somministrata. in vitro Studi con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il tiotropio nelle concentrazioni iperterapeutiche non ha inibito CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.
Eliminazione
Il bromuro di tiotropio somministrato per via endovenosa viene escreto principalmente immodificato nelle urine (74%). Dopo inalazione di polvere secca nei pazienti con BPCO in caso di frode allo stato stazionario, l'escrezione urinaria è stata del 7% (1,3 μg) della dose invariata nell'arco di 24 ore. La clearance renale del tiotropio supera la clearance della creatinina, che indica la secrezione nelle urine.
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