SMA

L'elisir SMA è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti del prodotto.

SMA in iniezioni di destrosio al 5% USP è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità a SMA o altri componenti del prodotto.

le soluzioni contenenti destrosio possono essere controindicate in pazienti con allergia nota al mais o ai prodotti a base di mais.

SMA (Teofillina capsula anidra) ® è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti del prodotto.

AVVERTENZE

Malattia simultanea

La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di peggioramento della condizione simultanea

Malattia da ulcera attiva
Disturbi del sequestro
Aritmie cardiache (senza bradiaritmie)

Stati che riducono la clearance della teofillina

Esistono diverse cause facilmente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale

se questi fattori di rischio non sono adeguatamente ridotti, può verificarsi tossicità della teofillina grave e potenzialmente fatale., Carbamazepina, rifampicina).
(Vedere PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE, Tabella II).

Se ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina

Se un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa), devono essere mantenute dosi aggiuntive di teofillina e la concentrazione di asperum-teofillina può essere misurata immediatamente. I pazienti devono essere istruiti a non continuare a dosare, il che provoca effetti collaterali, e a trattenere le dosi successive fino a quando i sintomi non si sono attenuati, a quel punto la clinica può istruire il paziente a riprendere il medicinale a una dose più bassa (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Linee guida per il dosaggio, Tabella VI).

Il dosaggio aumenta

L'aumento della dose di teofillina non deve essere in risposta al peggioramento acuto dei sintomi della malattia polmonare cronica, poiché la teofillina offre un uso aggiuntivo limitato per gli agonisti beta-elettivi per inalazione e i corticosteroidi somministrati per via sistemica in queste circostanze e aumenta il rischio di effetti collaterali. La concentrazione massima di stato stazionario-siero-teofillina deve essere misurata prima che la dose sia aumentata in risposta a sintomi cronici persistenti per determinare se un aumento della dose è certo. Prima che la dose di teofillina sia aumentata in base a una bassa concentrazione sierica, il medico deve verificare se il campione di sangue è stato ricevuto in un momento adatto in relazione alla dose e se il paziente ha rispettato il regime prescritto (vedere PRECAUZIONI, Test di laboratorio).

Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (ad es. le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare l'aumento della dose a circa il 25% della precedente dose giornaliera totale riduce il rischio di un aumento eccessivo involontario della concentrazione sierica di teofillina (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).

PRECAUZIONI

generale

Prima dell'inizio della terapia con teofillina, prima di un aumento della dose di teofillina e durante la terapia post-terapia, deve essere presa attenta considerazione dei vari medicinali interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono modificare la clearance della teofillina e durante la cura post-terapia (vedere AVVERTENZE). La dose di teofillina selezionata all'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerata, aumentata lentamente per un periodo di una settimana o più, con la dose finale monitorata dalle concentrazioni sieriche di teofillina e dalla risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella V).

Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina

Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata come segue :

1. All'inizio della terapia per controllare l'aggiustamento della dose finale dopo la lezione.
2. Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che rimane sintomatico.
3. Ogni volta che ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina.
4. Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può modificare la clearance della teofillina (ad es., Febbre> 102 ° F sostenibile per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati nella Tabella II vengono aggiunti o suddivisi).

Per condurre un aumento della dose, il campione di sangue deve essere ottenuto al momento del picco atteso della concentrazione sierica di teofillina; 1-2 ore dopo una dose allo stato stazionario. Nella maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni se non sono state trascurate dosi, non sono state aggiunte dosi aggiuntive e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli irregolari. Uno attraverso la concentrazione (ad es. alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento inadeguato della dose, poiché la concentrazione sierica di picco di teofillina in una formulazione con rilascio immediato può essere due o più volte maggiore della concentrazione minima. Se il campione di siero viene prelevato più di due ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela, poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Se, d'altra parte, ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina, il campione di siero deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere immediatamente riportato al medico. Nei pazienti sospettati di riduzione del legame con le proteine sieriche (ad es., Cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), la concentrazione di teofillina non legata deve essere misurata e il dosaggio aggiustato per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL

Le concentrazioni di saliva teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare la dose senza tecniche speciali.

Effetti sui test di laboratorio

Come risultato dei suoi effetti farmacologici, la teofillina aumenta il glucosio plasmatico a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL (da una media dell'88 mg% a 98 mg%) Acido urico (da una media di 4 mg / dl a 6 mg / dl) acidi grassi liberi (da una media di 451 μeq / le 800 μeq / l) Colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dl) HDL (da una media di 36 a 50 mg / dl) Rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) e escrezione di cortisolo libera nelle urine (da 44 a 63 mcg / 24 h). La teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre temporaneamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dl dopo 4 settimane di teofillina)). Il significato clinico di questi cambiamenti deve essere valutato rispetto al potenziale uso terapeutico della teofillina nei singoli pazienti.

Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità

Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono ancora in sospeso.

La teofillina era ad Ames Salmonella, in vivo e in vitro Sono stati studiati sistemi di test dell'uovo di critogenetica, micronucleo e criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.

Teofillina compromessa in uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, somministrato su coppie di b6c3f₁ - 120 topi orali, 270 e 500 mg / kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana in base a mg / m²) fertilità, che dire di una diminuzione del numero di cuccioli vivi per figliata, viene dimostrata una diminuzione del numero medio di cucciolate per coppia fertile e un aumento del periodo di gestazione alla dose elevata, nonché una diminuzione della percentuale di cuccioli vivi a dose media e alta.

Negli studi di tossicità di 13 settimane, i ratti teofillina F344 e i topi B6C3F1 sono stati somministrati in dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su mg / m² - base). È stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie alla dose elevata, inclusa una riduzione del peso testicolare.

Gravidanza

Categoria C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità in non roditori (ad es. conigli). Non è stato mostrato, quella teofillina nei topi CD-1 in dosi orali fino a 400 mg / kg, circa 2,0 volte la dose umana basata su mg / m, o teratogeno nei ratti CD-1 in dosi orali fino a 260 mg / kg, che è circa 3,0 volte la dose umana raccomandata in base a mg / m². Alla dose di 220 mg / kg, nei ratti è stata osservata embriotossicità senza tossicità materna.

Madri che allattano al seno

La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di teofillina nel latte materno corrisponde approssimativamente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che assume 10-20 µg / mL di teofillina al giorno di latte materno è probabile che riceva 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili gravi effetti collaterali nei neonati a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.

Uso pediatrico

La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI e DOMANDA). La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici perché la velocità di clearance della teofillina varia ampiamente dalla fascia di età dei neonati agli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE e DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immatura delle vie metaboliche della teofillina nei neonati di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare quando si selezionano le dosi e si monitorano frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina quando la teofillina viene prescritta ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.

Applicazione geriatrica

I pazienti anziani hanno un rischio significativamente più elevato di grave tossicità da teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici correlati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta nei pazienti di età superiore ai 60 anni, il che porta ad un aumento delle concentrazioni sieriche di teofillina in risposta a una determinata dose di teofillina. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani, il che porta a una percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Per questi motivi, la dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni non deve normalmente superare i 400 mg / die a meno che il paziente non sia ancora sintomatico e la concentrazione massima di stato stazionario-siero-teofillina sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E applicazione). Dosi di teofillina superiori a 400 mg / die devono essere prescritte con cautela negli anziani.

AVVERTENZE

Malattia simultanea

SMA deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di peggioramento della condizione simultanea

Malattia da ulcera attiva Convulsioni Aritmie cardiache (senza bradiaritmie)

Stati che riducono l'autorizzazione SMA

Esistono diverse cause facilmente riconoscibili di riduzione dell'autorizzazione SMA. se la velocità di infusione non è adeguatamente ridotta in questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità da SMA grave e potenzialmente fatale. I vantaggi e i rischi dell'uso di SMA e la necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di SMA nei pazienti con i seguenti fattori di rischio devono essere attentamente considerati

Età

Neonati (bambini precoci e prematuri) bambini di età inferiore a 1 anno (> 60 anni)

Malattie simultanee

Edema polmonare acuto Insufficienza cardiaca congestizia Febbre corpolmonare; ≥ 102 ° F per 24 ore o più; o una temperatura più bassa aumenta a lungo Ipotiroidismo malattia epatica; Cirrosi, epatite acuta Funzione renale ridotta nei neonati <3 mesi sepsi con shock multiorgano

Smettere di fumare

Interazioni con i farmaci

Aggiungi un farmaco che inibisce il metabolismo SMA (Per esempio Cimetidina, eritromicina, tacrina) o fermare un farmaco concomitante che promuove il metabolismo della SMA (Per esempio Carbamazepina, rifampicina). (Vedere PRECAUZIONI: EFFETTI DI CAMBIAMENTO MEDICINALE, Tavolo ll.)

Se ci sono segni o sintomi di tossicità da SMA

Se un paziente in trattamento con SMA sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità SMA (anche se si può sospettare un'altra causa), l'infusione endovenosa deve essere interrotta e una concentrazione di SMA-siero può essere misurata immediatamente .

Il dosaggio aumenta

Un aumento della dose endovenosa di SMA non deve essere in risposta a un peggioramento acuto dei sintomi, a meno che la concentrazione di SMA nel siero stazionario sia <10 mcg / mL .

Poiché la clearance della SMA può essere dose-dipendente (D. H . le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. Generalmente, limitare la velocità di infusione a circa il 25% della precedente velocità di infusione riduce il rischio di un aumento eccessivo involontario della concentrazione sierica di SMA (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).

Le soluzioni contenenti destrosio senza elettroliti non devono essere somministrate contemporaneamente al sangue attraverso lo stesso set di infusione a causa della possibilità di agglomerazione di eritrociti.

La somministrazione endovenosa di queste soluzioni può portare a un sovraccarico del liquido, che porta a una diluizione delle concentrazioni sieriche di elettroliti, un'eccessiva idratazione, stati intasati o edema polmonare.

Perché le dosi di questi medicinali sono titolate fino a quando non reagiscono (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE) dovrebbe nessun additivo a SMA è prodotto in 5% Destrose Injection USP .

PRECAUZIONI

generale

Prima di iniziare la terapia con SMA, è necessario prendere in considerazione attentamente i vari farmaci interagenti e le condizioni fisiologiche che possono modificare la clearance della SMA e richiedere un aggiustamento della dose prima di iniziare la terapia con SMA e prima di aumentare la dose di SMA (vedere AVVERTENZE).

Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di SMA

Le misurazioni della concentrazione sierica di SMA sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione di SMA nel siero deve essere misurata come segue:

1. Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che rimane sintomatico.
2. Ogni volta che ci sono segni o sintomi di tossicità da SMA.
3. Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia simultanea esistente o la modifica del regime di trattamento del paziente che può modificare la clearance della SMA (per esempio., - Febbre> 102 ° F sostenibile per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati in Tavolo ll sono aggiunti o impostati).

Nei pazienti, che non hanno ricevuto SMA nelle ultime 24 ore, una concentrazione sierica deve essere misurata 30 minuti dopo il completamento della dose di carico endovenosa, per determinare, se la concentrazione sierica <10 mcg / mL, che indica la necessità di una dose di carico aggiuntiva o> 20 mcg / mL, che indica la necessità, ritardare l'inizio dell'infusione endovenosa costante. Una volta iniziata l'infusione, è necessario effettuare una seconda misurazione dopo un'emivita prevista (e) essere eseguito., circa 4 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 9 anni e 8 ore negli adulti senza fumo; vedere Tabella I per l'emivita prevista in ulteriori popolazioni di pazienti). La seconda misurazione deve essere confrontata con la prima per determinare la direzione in cui è cambiata la concentrazione sierica. La velocità di infusione può quindi essere regolata prima di raggiungere lo stato stazionario per impedire il raggiungimento di una concentrazione di SMA eccessiva o sub-terapeutica.

Se un paziente ha ricevuto SMA nelle ultime 24 ore, la concentrazione sierica deve essere misurata prima di somministrare una dose di carico endovenosa per garantire che ciò sia sicuro. Se non viene somministrata alcuna dose di carico (cioè., la concentrazione sierica di SMA è ≥ 10 mcg / mL), una seconda misurazione deve essere ottenuta come sopra al momento opportuno dopo l'inizio dell'infusione endovenosa. D'altra parte, se viene somministrata una dose di carico (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE per indicazioni nella selezione della dose di carico appropriata), dopo la dose di carico, si deve ottenere un secondo campione di sangue e un terzo campione, un'emivita prevista dopo l'inizio dell'infusione costante per determinare la direzione in cui la concentrazione sierica ha cambiato..

Una volta completate le procedure sopra menzionate relative all'inizio dell'infusione endovenosa di SMA, i successivi campioni di siero per determinare la concentrazione di SMA devono essere ottenuti ad intervalli di 24 ore per la durata dell'infusione. La velocità di infusione di SMA deve essere aumentata o ridotta a seconda del livello sierico di SMA.

Se ci sono segni o sintomi di tossicità da SMA, l'infusione endovenosa deve essere interrotta e un campione di siero per la concentrazione di SMA deve essere ottenuto il più presto possibile, immediatamente analizzato e il risultato deve essere immediatamente riportato al medico. Nei pazienti sospettati di riduzione del legame con le proteine sieriche (Per esempio Cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), la concentrazione di SMA non legata deve essere misurata e il dosaggio aggiustato per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL

Le concentrazioni di saliva SMA non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare la dose senza tecniche speciali.

La valutazione clinica e le periodiche determinazioni di laboratorio sono necessarie per monitorare i cambiamenti nell'equilibrio dei fluidi, le concentrazioni di elettroliti e l'equilibrio acido-base durante la terapia prolungata o ogni volta che le condizioni del paziente giustificano tale valutazione.

Non utilizzare un contenitore di plastica di fila.

Se la somministrazione è controllata da un dispositivo a pompa, è necessario prestare attenzione a interrompere l'effetto di pompaggio prima che il contenitore sia asciutto o possa verificarsi un'embolia dell'aria.

Queste soluzioni sono destinate alla somministrazione endovenosa con dispositivi sterili. Si raccomanda di sostituire il dispositivo di somministrazione endovenosa almeno ogni 24 ore.

Utilizzare solo quando la soluzione è chiara e i contenitori e le guarnizioni sono intatti.

Effetti sui test di laboratorio

Come risultato dei suoi effetti farmacologici, SMA aumenta il glucosio plasmatico (da una media dell'88 mg% a 98 mg%) acido urico (da una media di 4 mg / dl a 6 mg / dl) a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL) acidi grassi liberi (da una media di 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dl) HDL (da una media di 36 a 50 mg / dl) DL) Rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) e escrezione di cortisolo libera nelle urine (da 4 h4 a 63. SMA a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre temporaneamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dl dopo 4 settimane SMA)). Il significato clinico di questi cambiamenti deve essere valutato rispetto ai potenziali benefici terapeutici della SMA nei singoli pazienti.

Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità

Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono ancora in sospeso. SMA è stato inviato ad Ames Salmonella, in vivo e in vitro Sono stati studiati citogenetici, micronuclei e sistemi di test ovarici per criceti cinesi e non si è dimostrato genotossico.

In uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, coppie di accoppiamento SMA di topi B6C3F1 in dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (ca.0,0-3,0 volte la dose umana basata su mg / m²) ridotta fertilità, che dire di una diminuzione del numero di cuccioli vivi per figliata, viene dimostrata una diminuzione del numero medio di cucciolate per coppia fertile e un aumento del periodo di gestazione alla dose elevata, nonché una diminuzione della percentuale di cuccioli nati vivi nel mezzo e ad alte dosi.. In studi di tossicità di 13 settimane, i ratti SMA F344 e i topi B6C3F1 sono stati somministrati in dosi orali di 40-300 mg / kg (ca.0,0 volte la dose umana basata su mg / m²). È stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie alla dose elevata, inclusa una riduzione del peso testicolare.

Gravidanza

CATEGORIA C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità in non roditori (Per esempio Coniglio). SMA non è stato teratogeno nei topi CD-1 in dosi orali fino a 400 mg / kg, circa 2,0 volte la dose umana su mg / m² - base o in ratti CD-1 in dosi orali fino a 260 mg / kg, circa 3,0 volte la dose umana raccomandata basata su mg / m². Alla dose di 220 mg / kg, nei ratti è stata osservata embriotossicità senza tossicità materna.

Madri che allattano al seno

SMA viene escreto nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di SMA nel latte materno corrisponde approssimativamente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che assume 10-20 mcg / mL di SMA al giorno di latte materno probabilmente riceverà 10-20 mg di SMA al giorno. Sono improbabili gravi effetti collaterali nei neonati a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche di SMA tossiche.

Uso pediatrico

SMA è sicuro ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI e DOMANDA). La velocità di infusione costante di SMA endovenosa deve essere scelta con cautela nei pazienti pediatrici, poiché la clearance della SMA varia notevolmente dalla fascia di età dei neonati agli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE, e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immatura delle vie metaboliche SMA nei pazienti pediatrici di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare alla selezione delle dosi e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di SMA se SMA è prescritto ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.

Applicazione geriatrica

I pazienti anziani hanno un rischio significativamente più elevato di tossicità grave di SMA rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici correlati all'invecchiamento. La clearance della SMA è ridotta nei pazienti di età superiore ai 60 anni, il che porta ad un aumento delle concentrazioni sieriche di SMA in risposta a una velocità di infusione di SMA somministrata. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani, il che porta a una percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di SMA nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano essere più sensibili agli effetti tossici della SMA dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Per questi motivi, la velocità massima di infusione di SMA nei pazienti di età superiore ai 60 anni non deve normalmente superare i 17 mg / h a meno che il paziente non sia ancora sintomatico e la concentrazione di SMA nel siero stazionario sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E applicazione). La velocità di infusione di SMA superiore a 17 mg / h deve essere prescritta con cautela negli anziani.

AVVERTENZE

Malattia simultanea

La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di peggioramento della condizione simultanea

Malattia da ulcera attiva
Disturbi del sequestro
Aritmie cardiache (senza bradiaritmie)

Stati che riducono la clearance della teofillina

Esistono diverse cause facilmente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. se la dose giornaliera totale non è adeguatamente ridotta in questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità teofillina grave e potenzialmente fatale. i vantaggi e i rischi dell'uso della teofillina e la necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio devono essere attentamente considerati

Età

Neonati (termine e prematuro)
Bambini <1 anno
Anziani (> 60 anni)

Malattie simultanee

Edema polmonare acuto
Insufficienza cardiaca <br /> Cor-polmonale
Febbre; & Ge; 102 ° F per 24 ore o più; o aumenti di temperatura più bassi per periodi più lunghi
Ipotiroidismo
Malattia epatica; Cirrosi, epatite acuta
Riduzione della funzionalità renale nei neonati di età <3 mesi
Sepsi con guasto multiorgano
Shock

Smettere di fumare

Interazioni farmacologiche

Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (ad es. cimetidina, eritromicina, tacrina) o arresto di un farmaco concomitante che favorisce il metabolismo della teofillina (ad es. carbamazepina, rifampicina) (vedi PRECAUZIONI: EFFETTI DI CAMBIAMENTO MEDICINALE, Tabella II).

Se ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina

Se un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa), devono essere mantenute dosi aggiuntive di teofillina e si può misurare una concentrazione sierica di teofillina immediatamente. I pazienti devono essere istruiti a non continuare a dosare, il che provoca effetti collaterali, e a trattenere le dosi successive fino a quando i sintomi non si sono attenuati, a quel punto il medico può dire al paziente di riprendere il medicinale a una dose più bassa (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Linee guida per il dosaggio, Tabella VI).

Il dosaggio aumenta

L'aumento della dose di teofillina non deve essere in risposta al peggioramento acuto dei sintomi della malattia polmonare cronica, poiché la teofillina fa un uso aggiuntivo limitato per la beta inalativa in queste circostanze₂ agonisti selettivi e corticosteroidi somministrati per via sistemica e aumenta il rischio di effetti collaterali. La concentrazione massima di teofillina sierica allo stato stazionario deve essere misurata prima che la dose sia aumentata in risposta a sintomi cronici persistenti per determinare se un aumento della dose è certo. Prima che la dose di teofillina sia aumentata in base a una bassa concentrazione sierica, il medico deve verificare se il campione di sangue è stato ricevuto in un momento appropriato in relazione alla dose e se il paziente ha rispettato il regime prescritto (vedere PRECAUZIONI, test di laboratorio).

Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (ad es. le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare l'aumento della dose a circa il 25% della precedente dose giornaliera totale riduce il rischio di un aumento eccessivo involontario della concentrazione sierica di teofillina (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).

PRECAUZIONI

generale

Prima dell'inizio della terapia con teofillina, prima di un aumento della dose di teofillina e durante la terapia post-terapia, deve essere presa attenta considerazione dei vari medicinali interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono modificare la clearance della teofillina e durante la cura post-terapia (vedere AVVERTENZE). La dose di teofillina selezionata all'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerata, aumentare lentamente per un periodo di una settimana o più, la dose finale viene monitorata dalle concentrazioni sieriche di teofillina e dalla risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V).

Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina

Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata come segue :

1. All'inizio della terapia per controllare l'aggiustamento della dose finale dopo la lezione.
2. Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che rimane sintomatico.
3. Ogni volta che ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina.
4. Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può modificare la clearance della teofillina (ad es., Febbre> 102 ° F sostenibile per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati nella Tabella II vengono aggiunti o suddivisi).

Per condurre un aumento della dose, il campione di sangue deve essere ottenuto al momento del picco atteso concentrazione sierica di teofillina; 12 ore dopo una dose allo stato stazionario (l'intervallo di concentrazione sierica di picco previsto di teofillina è compreso tra 5 e 15 mcg / mL). Nella maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni se non sono state trascurate dosi, non sono state aggiunte dosi aggiuntive e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli irregolari. Uno attraverso la concentrazione (ad es. alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento inadeguato della dose, poiché la concentrazione sierica di picco di teofillina in una formulazione con rilascio prolungato può essere due o più volte maggiore della concentrazione minima. Se il campione di siero viene prelevato più o meno di dodici (12) ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela, poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Al contrario, se ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina, il campione di siero deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere immediatamente riportato al medico. Nei pazienti sospettati di riduzione del legame con le proteine sieriche (ad es., Cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), deve essere misurata la concentrazione di teofillina non legata e aggiustato il dosaggio per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL. Le concentrazioni di saliva teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.

Effetti sui test di laboratorio

Come risultato dei suoi effetti farmacologici, la teofillina aumenta il glucosio plasmatico a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL (da una media dell'88 mg% a 98 mg%) Acido urico (da una media di 4 mg / dL a 6 mg / dL) acidi grassi liberi (da una media di 451 e # 38; Micro; Da Eq / L a 800 e micro; Eq / L, Colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dL) HDL (da una media di 36 a 50 mg / dL) Rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) e escrezione di cortisolo libera nelle urine (da 44 a 63 mcg / 24 h). La teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre temporaneamente le concentrazioni sieriche di tri-iodironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dL dopo 4 settimane di teofillina)). Il significato clinico di questi cambiamenti deve essere valutato rispetto al potenziale uso terapeutico della teofillina nei singoli pazienti.

Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità

Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono ancora in sospeso.

La teofillina era ad Ames Salmonella, in vivo e in vitro Sono stati studiati sistemi di test dell'uovo di critogenetica, micronucleo e criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.

In uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, le coppie di accoppiamento teofillina dei topi B6C3F1 in dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (ca.0,0-3,0 volte la dose umana in mg / m₂ - base) ridotta fertilità, che è dovuto a una diminuzione del numero di cuccioli vivi per figliata, una diminuzione del numero medio di cucciolate per coppia fertile e un aumento del periodo di gestazione alla dose elevata, nonché una diminuzione della percentuale di nascite vive negli spettacoli di cuccioli a dose media e alta.. Negli studi di tossicità di 13 settimane, i ratti teofillina F344 e i topi B6C3F1 sono stati somministrati in dosi orali di 40-300 mg / kg (ca.0,0 volte la dose umana a un mg / m₂ base). È stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie alla dose elevata, inclusa una riduzione del peso testicolare.

Gravidanza

Categoria C

La teofillina ha prodotto effetti teratogeni in studi in cui topi, ratti e conigli in gravidanza sono stati dosati durante l'organogenesi.

Negli studi con i topi, una singola dose intraperitoneale era pari o superiore a 100 mg / kg (approssimativamente uguale alla dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m₂ - base) durante l'organogenesi per eliminare il palato e le anomalie digitali. Micromelia, micrognatia, piede grumo, ematoma sottocutaneo, palpebre aperte ed embrioletalità sono state osservate in dosi circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m₂ - essere basato.

In uno studio su ratti trattati dal concepimento all'organogenesi, una dose orale di 150 mg / kg / die (circa il doppio della dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m)₂ - base) per anomalie digitali. L'embrioletalia è stata osservata alla dose sottocutanea di 200 mg / kg / die (circa 4 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m₂ - base).

In uno studio in cui i conigli in gravidanza sono stati somministrati durante l'organogenesi, è stata generata una dose endovenosa di 60 mg / kg / die (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m₂ - base), che ha causato la morte di una daina e segni clinici in un altro palatoschisi ed è stato embrionale. Dosi da 15 mg / kg / die (inferiore alla dose orale massima raccomandata per gli adulti con mg / m₂ - base) ha aumentato la frequenza delle fluttuazioni scheletriche.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. La teofillina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale uso giustifica il potenziale rischio per il feto.

Madri che allattano al seno

La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di teofillina nel latte materno corrisponde approssimativamente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che assume 10-20 µg / mL di teofillina al giorno di latte materno è probabile che riceva 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili gravi effetti collaterali nei neonati a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.

Uso pediatrico

La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI). La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici perché la clearance della teofillina varia notevolmente da fascia di età neonatale a adolescenziale (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE, e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immatura delle vie metaboliche della teofillina nei neonati di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare quando si selezionano le dosi e si monitorano frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina quando la teofillina viene prescritta ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.

Applicazione geriatrica

I pazienti anziani hanno un rischio significativamente più elevato di grave tossicità da teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici correlati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è negli adulti sani più anziani (> 60 anni) rispetto ai ragazzi sani adulti. La clearance della teofillina può essere ulteriormente ridotta dalle malattie concomitanti prevalenti negli anziani, che compromettono ulteriormente la clearance di questo farmaco e hanno il potenziale per aumentare i livelli sierici e la potenziale tossicità. Queste condizioni includono compromissione della funzionalità renale, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza cardiaca congestizia, malattie del fegato e una maggiore prevalenza dell'uso di alcuni farmaci (vedere PRECAUZIONI: EFFETTI DI CAMBIAMENTO MEDICINALE) con il potenziale di interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani, il che porta ad una proporzione maggiore della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Negli anziani sono richiesti un'attenta riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere PRECAUZIONI, monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina, e DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE). La dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni non deve normalmente superare i 400 mg / die a meno che il paziente non sia ancora sintomatico e la concentrazione massima di stato stazionario-teofillina sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E applicazione). Dosi di teofillina superiori a 400 mg / die devono essere prescritte con cautela negli anziani.

Gli effetti collaterali associati alla teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di picco di teofillina sono <20 mcg / mL e consistono principalmente in effetti collaterali temporanei simili alla caffeina come nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Tuttavia, se le concentrazioni sieriche di picco di teofillina superano i 20 µg / mL, la teofillina porta a una varietà di effetti collaterali, tra cui vomito persistente, battito cardiaco irregolare e convulsioni persistenti, che possono essere fatali (vedere TRADUZIONE). Gli effetti collaterali temporanei simili alla caffeina si verificano in circa il 50% dei pazienti quando la terapia con teofillina viene iniziata in dosi superiori alle dosi iniziali raccomandate (ad es.,> 300 mg / die negli adulti e> 12 mg / kg / die nei bambini di età superiore a> 1 anno). Durante l'inizio della terapia con teofillina, gli effetti collaterali simili alla caffeina possono temporaneamente cambiare il comportamento del paziente, specialmente nei bambini in età scolare, ma questa reazione raramente persiste.

L'inizio della terapia con teofillina a basso dosaggio seguito da una lenta titolazione a una dose massima predeterminata alterata riduce significativamente la frequenza di questi effetti collaterali temporanei (vedere una piccola percentuale di pazienti (<3% dei bambini e <10% degli adulti) gli effetti collaterali simili alla caffeina persistono durante la terapia di mantenimento, anche al picco delle concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo terapeutico (cioè., 10-20 mcg / mL). La riduzione della dose può alleviare gli effetti collaterali simili alla caffeina in questi pazienti, ma gli effetti collaterali persistenti dovrebbero portare a una rivalutazione della necessità di una terapia teofillina continua e dei potenziali benefici terapeutici del trattamento alternativo.

Altri effetti indesiderati riportati con concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL includono diarrea, irritabilità, irrequietezza, tremori muscolari scheletrici fini e diuresi temporanea. Nei pazienti con ipossia della BPCO, tachicardia atriale multifocale e flutter, le concentrazioni sieriche di teofillina sono state riportate ≥ 15 mcg / mL. Sono stati segnalati casi isolati di convulsioni nelle concentrazioni sieriche di teofillina <20 µg / mL nei pazienti con un disturbo neurologico sottostante o negli anziani. Il verificarsi di convulsioni in pazienti anziani con concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL può essere secondario a un ridotto legame proteico, che porta a una percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. Le caratteristiche cliniche delle convulsioni in pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina riportate <20 mcg / mL erano generalmente più lievi delle convulsioni associate a concentrazioni sieriche eccessive di teofillina a causa del sovradosaggio (ad es., Erano generalmente temporanei, venivano spesso fermati senza terapia anticonvulsivante e non portavano a residui neurologici).

Tabella IV: Manifestazioni di tossicità teofillina.max. Nel primo studio (Studio n. 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), i dati di 249 casi successivi di tossicità teofillina sono stati raccolti in modo prospettico e riferiti a un centro antiveleni regionale per consultazione. Nel secondo studio (Studio n. 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), i dati sono stati raccolti in modo retrospettivo da 116 casi con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 tre dipartimenti di emergenza. Le differenze nella frequenza delle manifestazioni di tossicità della teofillina tra i due studi possono riflettere la selezione del campione a seguito del progetto dello studio (ad es., nello studio n. 1, il 48% dei pazienti presentava intossicazioni acute rispetto al solo 10% nello studio n. 2) e vari metodi di segnalazione dei risultati.
* * NR = non riportato in modo comparabile.

Gli effetti collaterali associati a SMA sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di SMA sono elevate <20 mcg / mL e consistono principalmente in effetti collaterali temporanei simili alla caffeina come nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Tuttavia, se le concentrazioni sieriche di SMA superano i 20 mcg / mL, SMA causerà una varietà di effetti collaterali, tra cui vomito persistente, battito cardiaco irregolare e convulsioni persistenti che possono essere fatali (vedere TRADUZIONE).

Gli effetti collaterali associati alla teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di picco di teofillina sono <20 mcg / mL e consistono principalmente in effetti collaterali temporanei simili alla caffeina come nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Tuttavia, se le concentrazioni sieriche di picco di teofillina superano i 20 µg / mL, la teofillina porta a una varietà di effetti collaterali, tra cui vomito persistente, battito cardiaco irregolare e convulsioni persistenti, che possono essere fatali (vedere TRADUZIONE). Gli effetti collaterali temporanei simili alla caffeina si verificano in circa il 50% dei pazienti quando la terapia con teofillina viene iniziata in dosi superiori alle dosi iniziali raccomandate (ad es.,> 300 mg / die negli adulti e> 12 mg / kg / die nei bambini di età superiore a 1 anno). Durante l'inizio della terapia con teofillina, gli effetti collaterali simili alla caffeina possono temporaneamente cambiare il comportamento del paziente, specialmente nei bambini in età scolare, ma questa reazione raramente persiste. L'inizio della terapia con teofillina a basso dosaggio seguito da una lenta titolazione a una dose massima predeterminata correlata all'età riduce significativamente la frequenza di questi effetti collaterali temporanei (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). In una piccola percentuale di pazienti (<3% dei bambini e <10% degli adulti) gli effetti collaterali simili alla caffeina persistono durante la terapia di mantenimento, anche al picco delle concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo terapeutico (ad es., 10-20 mcg / mL). La riduzione della dose può alleviare gli effetti collaterali simili alla caffeina in questi pazienti, ma gli effetti collaterali persistenti dovrebbero portare a una rivalutazione della necessità di una terapia teofillina continua e dei potenziali benefici terapeutici del trattamento alternativo.

generale

La cronicità e il modello di sovradosaggio di teofillina influenzano significativamente le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Esistono due presentazioni comuni: (1) sovradosaggio acuto, ad es., Assunzione di una singola grande dose eccessiva (> 10 mg / kg) in relazione a un tentativo di suicidio o un errore isolato del farmaco e (2) aspetto cronico del sovradosaggio, ad es., Assunzione di dosi ripetute troppo elevate per la velocità di clearance della teofillina del paziente. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di teofillina sono errori del paziente o della cura nel dosaggio, prescrivere una dose eccessiva da un medico o una dose normale per i fattori, di cui è noto, che si riduce la clearance della teofillina, e aumentare la dose in risposta al peggioramento dei sintomi, senza prima misurare la concentrazione sierica di teofillina, per determinare, se un aumento della dose è sicuro..

Una grave tossicità da sovradosaggio di teofillina è un evento relativamente raro. In un'organizzazione sanitaria, la frequenza dei ricoveri in overdose cronica di teofillina era di circa 1 persona per 1000 anni di esposizione. Un altro studio ha rilevato 6.000 campioni di sangue, che sono stati ottenuti dai pazienti per qualsiasi motivo per misurare la concentrazione sierica di teofillina, che sono stati trattati in un pronto soccorso, 7% nell'intervallo 20-30 µg / mL e 3%> 30 mcg / mL. Circa due terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo 20-30 mcg / mL presentavano una o più manifestazioni di tossicità, durante> 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL sono stati clinicamente intossicati. Allo stesso modo, altri rapporti mostrano una grave tossicità della teofillina principalmente a concentrazioni sieriche> 30 mcg / mL .

Numerosi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche di un sovradosaggio di teofillina e hanno tentato di determinare i fattori che prevedono la tossicità potenzialmente letale. In generale, è meno probabile nei pazienti con sovradosaggio acuto, che si verificano convulsioni rispetto ai pazienti con sovradosaggio cronico, a meno che, la massima concentrazione sierica di teofillina è> 100 µg / mL. Dopo un sovradosaggio cronico, possono verificarsi convulsioni generalizzate, si verificano aritmie cardiache potenzialmente letali e morte a concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL. La grave tossicità dopo sovradosaggio cronico è più correlata all'età del paziente rispetto alla massima concentrazione sierica di teofillina; Pazienti> 60 anni, il maggior rischio di tossicità grave e mortalità dopo sovradosaggio cronico. Una malattia preesistente o simultanea può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, ad es., I pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattie cardiache hanno un aumentato rischio di battito cardiaco irregolare per una certa concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza la malattia di base.

La frequenza di varie manifestazioni riportate di un sovradosaggio di teofillina per tipo di sovradosaggio è mostrata nella Tabella IV

Altre manifestazioni di tossicità della teofillina includono un aumento del calcio sierico, della creatinchinasi, della mioglobina e della conta dei leucociti, una diminuzione del fosfato sierico e del magnesio, un infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva.

I sequestri associati alle concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono portare a lesioni cerebrali irreversibili se non controllate rapidamente. La morte per tossicità della teofillina è generalmente secondaria all'arresto cardiorespiratorio e / o all'encefalopatia ipossica dopo convulsioni generalizzate persistenti o aritmie cardiache persistenti che causano disturbi emodinamici.

Gestione del sovradosaggio

Raccomandazioni generali per pazienti con sintomi di sovradosaggio di teofillina o siero

Concentrazioni di teofillina> 30 mcg / mL (Nota: le concentrazioni sieriche di teofillina possono aumentare dopo la presentazione del paziente per cure mediche.)

1. contattare un centro regali regionale durante l'avvio del trattamento per ricevere informazioni e consigli aggiornati sull'individuazione delle seguenti raccomandazioni.
2. Assistenza di supporto dell'Istituto, compresa l'istituzione di accesso endovenoso, manutenzione delle vie aeree e sorveglianza elettrocardiografica.
3. Trattamento delle convulsioni A causa dell'elevata morbilità e mortalità associate alle convulsioni indotte dalla teofillina, il trattamento deve essere rapido e aggressivo. La terapia anticonvulsiva deve essere iniziata con benzodiazepina endovenosa, ad es., diazepam, con incrementi di 0,1-0,2 mg / kg ogni 1-3 minuti fino al termine delle convulsioni. Le convulsioni ripetute devono essere trattate con una dose di carico fenobarbitale (20 mg / kg infusa per 30-60 minuti). Casi clinici di sovradosaggio di teofillina nell'uomo e studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel porre fine alle convulsioni indotte dalla teofillina. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital necessarie per fermare le convulsioni indotte dalla teofillina sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio; il medico dovrebbe quindi essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più sensibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma indotto da barbiturico o l'anestesia generale possono essere necessari per fermare convulsioni ripetute o stato epilettico. L'anestesia generale deve essere usata con cautela nei pazienti con sovradosaggio con teofillina, poiché gli anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate dalla teofillina. Enfluran sembra avere meno probabilità di essere associato a questo effetto rispetto all'alotano e può quindi essere più sicuro. I bloccanti neuromuscolari da soli non dovrebbero essere usati per fermare le convulsioni perché abolisci le manifestazioni muscoloscheletriche senza porre fine all'attività di attacco del cervello.
4. Anticipare la necessità di anticonvulsivanti in pazienti con sovradosaggio di teofillina ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, ad es. Pazienti con sovradosaggio acuto e concentrazioni sieriche di teofillina> 100 mcg / mL di sovradosaggio cronico in pazienti> 60 anni con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL, è necessario prevedere la necessità di terapia anticonvulsivante. La benzodiazepina come il diazepam deve essere aspirata in una siringa e conservata al capezzale del paziente e il personale medico qualificato per il trattamento delle convulsioni deve essere immediatamente disponibile. La terapia anticonvulsivante profilattica deve essere presa in considerazione in pazienti ad alto rischio selezionati con convulsioni indotte dalla teofillina. Le situazioni in cui deve essere presa in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica in pazienti ad alto rischio includono ritardi previsti nell'introduzione di metodi per la rimozione extracorporea della teofillina (ad es., trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria all'altra per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche che incidono in modo significativo sugli sforzi per migliorare la clearance della teofillina (ad es., un neonato in cui la dialisi potrebbe non essere tecnicamente fattibile, o un paziente con vomito che non risponde agli antiemetici che non possono tollerare il carbone attivo multipledose da assumere). Studi sugli animali hanno dimostrato che la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non di fenitoina, ritarda l'insorgenza di convulsioni generalizzate indotte dalla teofillina e aumenta la dose di teofillina richiesta per indurre convulsioni (ad es. aumenta significativamente l'LD50). Sebbene non vi siano studi sull'uomo controllati, una dose di carico di fenobarbital endovenoso (20 mg / kg infuso in 60 minuti) può ritardare o prevenire convulsioni potenzialmente letali in pazienti ad alto rischio mentre continuano gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, specialmente negli anziani e nei pazienti con BPCO .
5. Trattamento del battito cardiaco irregolare La tachicardia sinusale e i semplici battiti prematuri ventricolari non sono un presagio di aritmie potenzialmente letali, non richiedono un trattamento senza un compromesso emodinamico e si dissolvono con la riduzione delle concentrazioni sieriche di teofillina. Altre aritmie, in particolare quelle associate a disturbi emodinamici, devono essere trattate con terapia antiaritmica adatta al tipo di aritmia.
6. Decontaminazione gastrointestinale il carbone attivo orale (0,5 g / kg fino a 20 ge ripetere almeno una volta 1-2 ore dopo la prima dose) è estremamente efficace nel bloccare l'assorbimento della teofillina in tutto il tratto gastrointestinale, anche se è diverse ore dopo la somministrazione dell'ingestione . Se il paziente ha vomito, il carbone deve essere somministrato attraverso un tubo nasogastrico o dopo la somministrazione di un antiemetico. Gli antiemetici della fenotiazina come la proclorperazina o la perfenazina devono essere evitati poiché abbassano la soglia convulsiva e possono spesso causare reazioni distoniche. Una singola dose di sorbitolo può essere utilizzata per promuovere i movimenti intestinali per facilitare la rimozione della teofillina, che è legata al carbone, dal tratto gastrointestinale. Tuttavia, il sorbitolo deve essere somministrato con cautela in quanto è un potente lassativo che può causare fluidi ed elettrolitanomalie, soprattutto dopo diverse dosi di profondità. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti, poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Lo sciroppo di ipecac deve essere evitato quando viene assunto per via eccessiva di teofillina. Sebbene l'ipecac induca emesi, non riduce l'assorbimento della teofillina a meno che non venga somministrato entro 5 minuti dall'assunzione ed è meno efficace del carbone attivo orale anche allora. Inoltre, l'emesi indotta da ipecac può durare diverse ore dopo una singola dose e ridurre significativamente la ritenzione e l'efficacia del carbone attivo orale.
7. monitoraggio La concentrazione sierica di teofillina La concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata 2-4 ore dopo immediatamente dopo la presentazione e quindi a intervalli sufficienti, ad es., ogni 4 ore per guidare le decisioni di trattamento e valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione delle cure mediche del paziente a causa del continuo assorbimento di teofillina dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di sierofillina dovrebbe continuare fino a quando non sarà chiaro che la concentrazione non aumenta più e è tornata a un livello non tossico.
8. Procedure generali di sorveglianza Il monitoraggio elettrocardiografico deve essere avviato e continuato dopo la presentazione fino a quando il livello sierico di teofillina non è tornato a un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati durante la presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Liquido ed elettrolitanomalie devono essere corretti immediatamente. Il monitoraggio e il trattamento devono continuare fino a quando la concentrazione sierica non scende al di sotto di 20 µg / mL
9. Miglioramento della clearance della dose multipla di teofillina di carbone attivo orale (ad es., 0,5 mg / kg fino a 20 g, ogni due ore) aumenta la clearance della teofillina mediante adsorbimento della teofillina, che viene escreta nei liquidi gastrointestinali, di almeno due volte. Il carbone deve essere trattenuto e attraversato il tratto gastrointestinale per essere efficace; l'emesi dovrebbe quindi essere controllata somministrando antiemetici adeguati. In alternativa, il carbone può essere somministrato continuamente attraverso un tubo nasogastrico in combinazione con antiemetici adeguati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per promuovere i movimenti intestinali e facilitare la clearance della teofillina adsorbita dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo da solo non aumenta la clearance della teofillina e deve essere somministrato con cautela per prevenire movimenti intestinali eccessivi, che possono portare a gravi squilibri di liquidi ed elettroliti. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti, poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Metodi extracorporei di rimozione della teofillina devono essere introdotti in pazienti con vomito persistente (vedere TRADUZIONE, Distanza extracorporea).

Raccomandazioni specifiche

Overdose acuto

1. Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL
   1. Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
   2. monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per garantire che la concentrazione non aumenti.
   </ ol>
   3. Concentrazione sierica> 30 <100 mcg / mL
      1. somministrare dosi multiple di carbone attivo orale e misure per controllare l'emesi.
      2. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.
      3. La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere TRADUZIONE, Distanza extracorporea).
      </ ol>
      4. Concentrazione sierica> 100 mcg / mL
         1. Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
         2. somministrare carbone attivo multidose orale per ingestione e misure per controllare l'emesi.
         3. Prendere in considerazione la rimozione extracorporea anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedere TRADUZIONE, Distanza extracorporea).
         4. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.
         </ ol> </ ol>

         Overdose cronica

         1. Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL (con manifestazioni di tossicità della teofillina)
            1. Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
            2. monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per garantire che la concentrazione non aumenti.
            </ ol>
            3. Concentrazione sierica> 30 mcg / mL in pazienti di età <60 anni
               1. somministrare carbone attivo orale con dosi multiple e misure per controllare l'emesi.
               2. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.
               3. La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere TRADUZIONE, Distanza extracorporea).
               </ ol>
               4. Concentrazione sierica> 30 mcg / mL nei pazienti e ge; 60 anni.
                  1. Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
                  2. somministrare carbone attivo multidose orale per ingestione e misure per controllare l'emesi.
                  3. Prendere in considerazione la rimozione extracorporea anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedere TRADUZIONE, Distanza extracorporea).
                  4. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.

               Distanza extracorporea

               L'aumento della clearance della teofillina attraverso metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto ai potenziali benefici. L'emoperfusione di carbone è il metodo più efficace di rimozione extracorporea che aumenta la clearance della teofillina sei volte, ma possono verificarsi gravi complicanze, tra cui ipotensione, ipocalcemia, uso piastrinico e diatesi emorragica. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e presenta un rischio inferiore di complicanze gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi deve essere considerata un'alternativa se l'emoperfusione di carbone non è possibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa dell'emesi persistente. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono rimbalzare indietro di 5-10 mcg / mL dopo aver fermato l'emoperfusione di carbone o l'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal compartimento dei tessuti. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione della teofillina; le trasfusioni di scambio nei neonati erano minime.

generale

La cronicità e il modello di sovradosaggio di SMA influenzano significativamente le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Ci sono due presentazioni comuni: (1) sovradosaggio acuto, ad es., infusione di una dose di stress eccessiva o una velocità di infusione di mantenimento eccessiva per meno di 24 ore e (2) sovradosaggio cronico, ad es., mantenimento eccessivo della velocità di infusione per più di 24 ore. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di SMA sono la prescrizione di una dose eccessiva o di una dose normale da parte di un medico in presenza di fattori, di cui è noto, che riduci l'autorizzazione SMA, e aumentare la dose in risposta al peggioramento dei sintomi, senza prima misurare la concentrazione sierica di SMA, per determinare, se un aumento della dose è sicuro.

Diversi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche di un sovradosaggio orale di SMA e hanno tentato di determinare i fattori che prevedono la tossicità potenzialmente letale. In generale, è meno probabile nei pazienti con sovradosaggio acuto, che si verificano convulsioni rispetto ai pazienti con sovradosaggio cronico, a meno che, la più alta concentrazione di SMA nel siero è> 100 µg / mL. Dopo un sovradosaggio cronico, possono verificarsi convulsioni generalizzate, si verificano aritmie cardiache potenzialmente letali e morte nelle concentrazioni sieriche di SMA> 30 mcg / mL. La gravità della tossicità dopo sovradosaggio cronico è più correlata all'età del paziente rispetto alla concentrazione sierica massima di SMA; Pazienti> 60 anni, il maggior rischio di tossicità grave e mortalità dopo sovradosaggio cronico. Una malattia preesistente o simultanea può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica per esempio., I pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattie cardiache hanno un aumentato rischio di battito cardiaco irregolare in una certa concentrazione sierica di SMA rispetto ai pazienti senza malattia di base.

È presente la frequenza di varie manifestazioni segnalate di un sovradosaggio orale di SMA in base al tipo di sovradosaggio Tabella IVelencato.

Altre manifestazioni di tossicità da SMA includono un aumento del calcio sierico, della creatinchinasi, della mioglobina e della conta dei leucociti, una diminuzione del fosfato sierico e del magnesio, un infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. Ipercalcemia è stata segnalata in un paziente con ipertiroidismo a concentrazioni terapeutiche di SMA.

I sequestri correlati alle concentrazioni sieriche di SMA> 30 mcg / mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono portare a lesioni cerebrali irreversibili se non controllate rapidamente. La morte per tossicità da SMA è generalmente secondaria all'arresto cardiorespiratorio e / o all'encefalopatia ipossica dopo convulsioni generalizzate persistenti o aritmie cardiache persistenti che causano disturbi emodinamici.

Gestione del sovradosaggio

Raccomandazioni generali per pazienti con sintomi di sovradosaggio di SMA o concentrazioni sieriche di SMA> 30 mcg / mL durante la somministrazione endovenosa.

1. interrompere l'infusione di SMA.
2. contattare un centro regali regionale durante l'avvio del trattamento per ricevere informazioni e consigli aggiornati sull'individuazione delle seguenti raccomandazioni.
3. Assistenza di supporto dell'Istituto, compresa l'istituzione di accesso endovenoso, manutenzione delle vie aeree e sorveglianza elettrocardiografica.
4. Trattamento delle convulsioni A causa dell'elevata morbilità e mortalità associate alle convulsioni indotte da SMA, il trattamento deve essere rapido e aggressivo. La terapia con anticonvulsivanti deve essere iniziata con benzodiazepina endovenosa. per esempio., diazepam, con incrementi di 0,1-0,2 mg / kg ogni 1-3 minuti fino al termine delle convulsioni. Le convulsioni ripetute devono essere trattate con una dose di carico fenobarbitale (20 mg / kg infusa per 30-60 minuti). Casi clinici di sovradosaggio di SMA nell'uomo e studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel porre fine alle convulsioni indotte da SMA. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital necessarie per fermare le convulsioni indotte da SMA sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio; il medico dovrebbe quindi essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più sensibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma indotto da barbiturico o l'anestesia generale possono essere necessari per fermare convulsioni ripetute o stato epilettico. L'anestesia generale deve essere usata con cautela nei pazienti con sovradosaggio di SMA, poiché gli anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate da SMA. Enfluran sembra avere meno probabilità di essere associato a questo effetto rispetto all'alotano e può quindi essere più sicuro. I bloccanti neuromuscolari da soli non dovrebbero essere usati per fermare le convulsioni perché abolisci le manifestazioni muscoloscheletriche senza porre fine all'attività di attacco del cervello.
5. Anticipare la necessità di anticonvulsivanti Nei pazienti con sovradosaggio di SMA che sono ad alto rischio di convulsioni indotte da SMA. per esempio., Pazienti con sovradosaggio acuto e concentrazioni sieriche di SMA> 100 mcg / mL o sovradosaggio cronico in pazienti> 60 anni con concentrazioni sieriche di SMA> 30 mcg / mL, è necessario prevedere la necessità di terapia anticonvulsivante. La benzodiazepina come il diazepam deve essere aspirata in una siringa e conservata al capezzale del paziente e il personale medico qualificato per il trattamento delle convulsioni deve essere immediatamente disponibile. La terapia anticonvulsivante profilattica deve essere presa in considerazione in pazienti ad alto rischio selezionati per convulsioni indotte da SMA. Le situazioni in cui deve essere presa in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica in pazienti ad alto rischio includono ritardi previsti nell'introduzione di metodi per la rimozione extracorporea di SMA (per esempio., Trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria all'altra per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche che incidono in modo significativo sugli sforzi per migliorare la clearance della SMA (per esempio., un neonato in cui la dialisi potrebbe non essere tecnicamente possibile o un paziente con vomito che non risponde agli antiemetici che non possono tollerare il carbone attivo orale con dosi multiple). Studi sugli animali hanno dimostrato che la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non di fenitoina, ritarda l'insorgenza di convulsioni generalizzate indotte da sma e aumenta la dose di SMA richiesta per indurre convulsioni (cioè., aumenta significativamente l'LD50). Sebbene non vi siano studi sull'uomo controllati, una dose di carico di fenobarbital endovenoso (20 mg / kg infuso in 60 minuti) può ritardare o prevenire convulsioni potenzialmente letali in pazienti ad alto rischio mentre continuano gli sforzi per migliorare la clearance della SMA. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, specialmente negli anziani e nei pazienti con BPCO .
6. Trattamento del battito cardiaco irregolareLa tachicardia sinusale e i semplici ritmi prematuri ventricolari non sono un presagio di aritmie potenzialmente letali, non richiedono un trattamento senza un compromesso emodinamico e si dissolvono con la riduzione delle concentrazioni sieriche di SMA. Altre aritmie, in particolare quelle associate a disturbi emodinamici, devono essere trattate con terapia antiaritmica adatta al tipo di aritmia.
7. Monitoraggio della concentrazione sierica di SMA La concentrazione di SMA nel siero deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione, 2-4 ore dopo e quindi a intervalli sufficienti. per esempio., ogni 4 ore per guidare le decisioni di trattamento e valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di SMA possono continuare ad aumentare dopo che il paziente ha presentato cure mediche a seguito del continuo assorbimento di SMA dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di SMA dovrebbe continuare fino a quando non sarà chiaro che la concentrazione non aumenta più e è tornata a un livello non tossico.
8. Procedure generali di sorveglianza Il monitoraggio elettrocardiografico deve essere avviato e continuato dopo la presentazione fino a quando il livello sierico di SMA non è tornato a un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati durante la presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Liquido ed elettrolitanomalie devono essere corretti immediatamente. Il monitoraggio e il trattamento devono continuare fino a quando la concentrazione sierica non scende al di sotto di 20 µg / mL
9. migliorare l'autorizzazione da SMA . Dose multipla di carbone attivo orale (per esempio., , 0,5 mg / kg fino a 20 g ogni due ore) aumenta la clearance di SMA di almeno due volte mediante adsorbimento di SMA, che viene escreto nei liquidi gastrointestinali. Il carbone deve essere trattenuto e attraversato il tratto gastrointestinale per essere efficace; l'emesi dovrebbe quindi essere controllata somministrando antiemetici adeguati. In alternativa, il carbone può essere somministrato continuamente attraverso un tubo nasogastrico in combinazione con antiemetici adeguati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per promuovere i movimenti intestinali e facilitare la clearance della SMA adsorbita dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo da solo non aumenta la clearance di SMA e deve essere somministrato con cautela per prevenire movimenti intestinali eccessivi, che possono portare a gravi squilibri di fluidi ed elettroliti. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti, poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Metodi extracorporei di rimozione di SMA devono essere introdotti in pazienti con vomito persistente (vedere TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
</ ol>

Raccomandazioni specifiche

Overdose acuto (per esempio., dose di stress eccessiva o velocità di infusione eccessiva per <24 ore)

1. Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL
   1. Arrestare l'infusione di SMA.
   2. monitorare il paziente e ricevere una concentrazione sierica di SMA in 2-4 ore per garantire che la concentrazione diminuisca.
   </ ol>
   3. Concentrazione sierica> 30 <100 mg / mL
      1. Arrestare l'infusione di SMA.
      2. somministrare dosi multiple di carbone attivo orale e misure per controllare l'emesi.
      3. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di SMA ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.
      4. La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
      </ ol>
      5. Concentrazione sierica> 100 µg / mL
         1. Arrestare l'infusione di SMA.
         2. Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
         3. somministrare carbone attivo multidose orale per ingestione e misure per controllare l'emesi.
         4. considerare la distanza extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedere TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
         5. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di SMA ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.

      Overdose cronico (per esempio., velocità di infusione eccessiva per più di 24 ore)

      1. Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL (con manifestazioni di tossicità SMA)
         1. Arrestare l'infusione di SMA.
         2. monitorare il paziente e ricevere una concentrazione sierica di SMA in 2-4 ore per garantire che la concentrazione diminuisca.
         </ ol>
         3. Concentrazione sierica> 30 mcg / mL in pazienti di età <60 anni
            1. Arrestare l'infusione di SMA.
            2. somministrare carbone attivo multidose orale per ingestione e misure per controllare l'emesi.
            3. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di SMA ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.
            4. La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
            </ ol>
            5. Concentrazione sierica> 30 mcg / mL nei pazienti e ge; 60 anni
               1. Arrestare l'infusione di SMA.
               2. Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
               3. somministrare carbone attivo multidose orale per ingestione e misure per controllare l'emesi.
               4. Considera la distanza extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedi TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
               5. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di SMA ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.

            Distanza extracorporea

            L'aumento della clearance della SMA attraverso metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi del processo devono essere valutati rispetto ai potenziali benefici. L'emoperfusione di carbone è il metodo più efficace di rimozione extracorporea che aumenta la clearance della SMA sei volte, ma possono verificarsi gravi complicanze, tra cui ipotensione, ipocalcemia, uso piastrinico e diatesi emorragica. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e presenta un rischio inferiore di complicanze gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi deve essere considerata un'alternativa se l'emoperfusione di carbone non è possibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa dell'emesi persistente. Le concentrazioni sieriche di SMA possono rimbalzare indietro di 5-10 mcg / mL dopo aver fermato l'emoperfusione di carbone o l'emodialisi a causa della ridistribuzione di SMA dal compartimento dei tessuti. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione di SMA; le trasfusioni di scambio nei neonati erano minime.

generale

La cronicità e il modello di sovradosaggio di teofillina influenzano significativamente le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Esistono due presentazioni congiunte: (1) sovradosaggio acuto, cioè., Assunzione di una singola grande dose eccessiva (> 10 mg / kg), come in relazione a un tentativo di suicidio o un aspetto isolato dell'errore farmacologico, e (2) sovradosaggio cronico , cioè., Assunzione di dosi ripetute troppo elevate per la velocità di clearance della teofillina del paziente. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di teofillina sono errori del paziente o della cura nel dosaggio, Prescrizione di una dose eccessiva o di una dose normale da parte di un medico in presenza di fattori, di cui è noto, che si riduce la clearance della teofillina, e aumentare la dose in risposta al peggioramento dei sintomi, senza prima misurare la concentrazione sierica di teofillina, per determinare, se un aumento della dose è sicuro..

Una grave tossicità da sovradosaggio di teofillina è un evento relativamente raro. In un'organizzazione sanitaria, la frequenza dei ricoveri in overdose cronica di teofillina era di circa 1 persona per 1000 anni di esposizione. Un altro studio ha rilevato 6.000 campioni di sangue, che sono stati ottenuti dai pazienti per qualsiasi motivo per misurare la concentrazione sierica di teofillina, che sono stati trattati in un pronto soccorso, 7% nell'intervallo 20-30 µg / mL e 3%> 30 mcg / mL. Circa due terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo 20-30 mcg / mL presentavano una o più manifestazioni di tossicità, mentre> 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL erano clinicamente intossicati. Allo stesso modo, altri rapporti mostrano una grave tossicità della teofillina principalmente a concentrazioni sieriche> 30 mcg / mL .

Numerosi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche di un sovradosaggio di teofillina e hanno tentato di determinare i fattori che prevedono la tossicità potenzialmente letale. In generale, è meno probabile nei pazienti con sovradosaggio acuto, che si verificano convulsioni rispetto ai pazienti con sovradosaggio cronico, a meno che, la massima concentrazione sierica di teofillina è> 100 µg / mL. Dopo un sovradosaggio cronico, possono verificarsi convulsioni generalizzate, si verificano aritmie cardiache potenzialmente letali e morte a concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL. La grave tossicità dopo sovradosaggio cronico è più correlata all'età del paziente rispetto alla massima concentrazione sierica di teofillina; Pazienti> 60 anni, il maggior rischio di tossicità grave e mortalità dopo sovradosaggio cronico. Una malattia preesistente o simultanea può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, ad es., I pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattie cardiache hanno un aumentato rischio di battito cardiaco irregolare per una certa concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza la malattia di base.

La frequenza di varie manifestazioni riportate di un sovradosaggio di teofillina per tipo di sovradosaggio è mostrata nella Tabella IV

Altre manifestazioni di tossicità della teofillina includono un aumento del calcio sierico, della creatinchinasi, della mioglobina e della conta dei leucociti, una diminuzione del fosfato sierico e del magnesio, un infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. I sequestri associati alle concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono portare a lesioni cerebrali irreversibili se non controllate rapidamente. La morte per tossicità della teofillina è generalmente secondaria all'arresto cardiorespiratorio e / o all'encefalopatia ipossica dopo convulsioni generalizzate persistenti o aritmie cardiache persistenti che causano disturbi emodinamici.

Gestione del sovradosaggio

Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di sovradosaggio di teofillina o concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL (Nota: le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per cure mediche.)

1. contattare un centro regali regionale durante l'avvio del trattamento per ricevere informazioni e consigli aggiornati sull'individuazione delle seguenti raccomandazioni.
2. Assistenza di supporto dell'Istituto, compresa l'istituzione di accesso endovenoso, manutenzione delle vie aeree e monitoraggio elettrocardiografico
3. Trattamento delle convulsioni A causa dell'elevata morbilità e mortalità associate alle convulsioni indotte dalla teofillina, il trattamento deve essere rapido e aggressivo. La terapia anticonvulsiva deve essere iniziata con benzodiazepina endovenosa, ad es., diazepam, con incrementi di 0,1-0,2 mg / kg ogni 1-3 minuti fino al termine delle convulsioni. Le convulsioni ripetute devono essere trattate con una dose di carico fenobarbitale (20 mg / kg infusa per 30-60 minuti). Casi clinici di sovradosaggio di teofillina nell'uomo e studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel porre fine alle convulsioni indotte dalla teofillina. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital necessarie per fermare le convulsioni indotte dalla teofillina sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio; il medico dovrebbe quindi essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più sensibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma indotto da barbiturico o l'anestesia generale possono essere necessari per fermare convulsioni ripetute o stato epilettico. L'anestesia generale deve essere usata con cautela nei pazienti con sovradosaggio con teofillina, poiché gli anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate dalla teofillina. Enfluran sembra avere meno probabilità di essere associato a questo effetto rispetto all'alotano e può quindi essere più sicuro. I bloccanti neuromuscolari da soli non dovrebbero essere usati per fermare le convulsioni perché abolisci le manifestazioni muscoloscheletriche senza porre fine all'attività di attacco del cervello.
4. Anticipare la necessità di anticonvulsivanti. in pazienti con sovradosaggio di teofillina ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, ad es. Pazienti con sovradosaggio acuto e concentrazioni sieriche di teofillina> 100 mcg / mL o sovradosaggio cronico in pazienti> 60 anni con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL, è necessario prevedere la necessità di terapia anticonvulsivante. La benzodiazepina come il diazepam deve essere aspirata in una siringa e conservata al capezzale del paziente e il personale medico qualificato per il trattamento delle convulsioni deve essere immediatamente disponibile. La terapia anticonvulsivante profilattica deve essere presa in considerazione in pazienti ad alto rischio selezionati con convulsioni indotte dalla teofillina. Le situazioni in cui deve essere presa in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica in pazienti ad alto rischio includono ritardi previsti nell'introduzione di metodi per la rimozione extracorporea della teofillina (ad es., trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria all'altra per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche che incidono in modo significativo sugli sforzi per migliorare la clearance della teofillina (ad es., un neonato in cui la dialisi potrebbe non essere tecnicamente fattibile, o un paziente con vomito che non risponde agli antiemetici che non possono tollerare dosi multiple di carbone attivo orale). Studi sugli animali hanno dimostrato che la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non di fenitoina, ritarda l'insorgenza di convulsioni generalizzate indotte dalla teofillina e aumenta la dose di teofillina richiesta per indurre convulsioni (ad es. aumenta significativamente il LD₅₀). Sebbene non vi siano studi sull'uomo controllati, una dose di carico di fenobarbital endovenoso (20 mg / kg infuso in 60 minuti) può ritardare o prevenire convulsioni potenzialmente letali in pazienti ad alto rischio mentre continuano gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, specialmente negli anziani e nei pazienti con BPCO .
5. Trattamento del battito cardiaco irregolare. La tachicardia sinusale e i semplici battiti prematuri ventricolari non sono un presagio di aritmie potenzialmente letali, non richiedono un trattamento senza un compromesso emodinamico e si dissolvono con la riduzione delle concentrazioni sieriche di teofillina. Altre aritmie, in particolare quelle associate a disturbi emodinamici, devono essere trattate con terapia antiaritmica adatta al tipo di aritmia.
6. Decontaminazione gastrointestinale. il carbone attivo orale (0,5 g / kg fino a 20 ge ripetere almeno una volta 1-2 ore dopo la prima dose) è estremamente efficace nel bloccare l'assorbimento della teofillina in tutto il tratto gastrointestinale, anche se è diverse ore dopo la somministrazione dell'ingestione . Se il paziente ha vomito, il carbone deve essere somministrato attraverso un tubo nasogastrico o dopo la somministrazione di un antiemetico. Gli antiemetici della fenotiazina come la proclorperazina o la perfenazina devono essere evitati poiché abbassano la soglia convulsiva e possono spesso causare reazioni distoniche. Una singola dose di sorbitolo può essere utilizzata per promuovere i movimenti intestinali per facilitare la rimozione della teofillina, che è legata al carbone, dal tratto gastrointestinale. Tuttavia, il sorbitolo deve essere somministrato con cautela in quanto è un potente lassativo che può causare fluidi ed elettrolitanomalie, soprattutto dopo diverse dosi di profondità. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti, poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Lo sciroppo di ipecac deve essere evitato quando viene assunto per via eccessiva di teofillina. Sebbene l'ipecac induca emesi, non riduce l'assorbimento della teofillina a meno che non venga somministrato entro 5 minuti dall'assunzione ed è meno efficace del carbone attivo orale anche allora. Inoltre, l'emesi indotta da ipecac può durare diverse ore dopo una singola dose e ridurre significativamente la ritenzione e l'efficacia del carbone attivo orale.
7. monitoraggio La concentrazione sierica di teofillina La concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione, 2-4 ore dopo e quindi a intervalli sufficienti, ad es., ogni 4 ore per guidare le decisioni di trattamento e valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione delle cure mediche del paziente a causa del continuo assorbimento di teofillina dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di teofillina dovrebbe continuare fino a quando non sarà chiaro che la concentrazione non aumenta più e è tornata a un livello non tossico.
8. Procedure generali di sorveglianza. Il monitoraggio elettrocardiografico deve essere avviato e continuato dopo la presentazione fino a quando il livello sierico di teofillina non è tornato a un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati durante la presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Liquido ed elettrolitanomalie devono essere corretti immediatamente. Il monitoraggio e il trattamento devono continuare fino a quando la concentrazione sierica non scende al di sotto di 20 µg / mL
9. Aumentare la clearance della teofillina Dose multipla di carbone attivo orale (ad es., 0,5 g / kg fino a 20 g, ogni due ore) aumenta la clearance della teofillina mediante adsorbimento della teofillina, che viene escreta nei liquidi gastrointestinali, di almeno due volte. Il carbone deve essere trattenuto e attraversato il tratto gastrointestinale per essere efficace; l'emesi dovrebbe quindi essere controllata somministrando antiemetici adeguati. In alternativa, il carbone può essere somministrato continuamente attraverso un tubo nasogastrico in combinazione con antiemetici adeguati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per promuovere i movimenti intestinali e facilitare la clearance della teofillina adsorbita dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo da solo non aumenta la clearance della teofillina e deve essere somministrato con cautela per prevenire movimenti intestinali eccessivi, che possono portare a gravi squilibri di liquidi ed elettroliti. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti, poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Metodi extracorporei di rimozione della teofillina devono essere introdotti in pazienti con vomito persistente (vedere. TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
</ ol>

Raccomandazioni specifiche

Overdose acuto

1. Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL
   1. Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
   2. monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per garantire che la concentrazione non aumenti.
   </ ol>
   3. Concentrazione sierica> 30 <100 mcg / mL
      1. somministrare dosi multiple di carbone attivo orale e misure per controllare l'emesi.
      2. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.
      3. La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
      </ ol>
      4. Concentrazione sierica> 100 mcg / mL
         1. Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
         2. somministrare carbone attivo multidose orale per ingestione e misure per controllare l'emesi.
         3. considerare la distanza extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedere TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
         4. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.
         </ ol> </ ol>

         Overdose cronica

         1. Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL (con manifestazioni di tossicità della teofillina)
            1. Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
            2. monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per garantire che la concentrazione non aumenti.
            </ ol>
            3. Concentrazione sierica> 30 mcg / mL in pazienti di età <60 anni
               1. somministrare carbone attivo multidose orale per ingestione e misure per controllare l'emesi.
               2. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.
               3. La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
               </ ol>
               4. Concentrazione sierica> 30 mcg / mL nei pazienti di 3 60 anni.
                  1. Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
                  2. somministrare carbone attivo multidose orale per ingestione e misure per controllare l'emesi.
                  3. Considera la distanza extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedi TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
                  4. Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.

               Distanza extracorporea

               L'aumento della clearance della teofillina attraverso metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto ai potenziali benefici. L'emoperfusione di carbone è il metodo più efficace di rimozione extracorporea che aumenta la clearance della teofillina sei volte, ma possono verificarsi gravi complicanze, tra cui ipotensione, ipocalcemia, uso piastrinico e diatesi emorragica. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e presenta un rischio inferiore di complicanze gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi deve essere considerata un'alternativa se l'emoperfusione di carbone non è possibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa dell'emesi persistente. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono rimbalzare indietro di 5-10 mcg / mL dopo aver fermato l'emoperfusione di carbone o l'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal compartimento dei tessuti. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione della teofillina; le trasfusioni di scambio nei neonati erano minime.

Panoramica

La teofillina viene assorbita rapidamente e completamente dopo somministrazione orale in soluzione o rilascio immediato di una solida forma di dosaggio orale. La teofillina non è soggetta ad alcuna notevole eliminazione presystemica, è liberamente distribuita nei tessuti senza grassi ed è ampiamente metabolizzata nel fegato.

La farmacocinetica della teofillina varia ampiamente in pazienti simili e non può essere prevista per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie simultanee e cambiamenti nella fisiologia normale (vedere la Tabella I) e la somministrazione simultanea di altri medicinali (vedere la Tabella II) possono modificare significativamente le proprietà farmacocinetiche della teofillina. Alcuni studi hanno anche riportato una variabilità del metabolismo all'interno del soggetto, specialmente nei pazienti con malattia acuta. Si raccomanda pertanto di misurare frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina in pazienti con malattia acuta (ad es., a intervalli di 24 ore) e periodicamente in pazienti sottoposti a terapia a lungo termine, ad es., ogni 6-12 mesi. Misure più frequenti devono essere eseguite se esiste una malattia che può modificare significativamente la clearance della teofillina (vedere PRECAUZIONI, Test di laboratorio).

Tabella I: media e gamma della clearance corporea totale e dell'emivita della teofillina in relazione all'età e alle mutate condizioni fisiologiche¶

Nota: oltre ai fattori sopra elencati, la clearance della teofillina viene aumentata e l'emivita viene ridotta da diete ricche di carboidrati / proteine, nutrizione parenterale e consumo giornaliero di carne bovina con carboidrati. Una dieta ricca di carboidrati / a basso contenuto proteico può ridurre la clearance ed estendere l'emivita della teofillina.

Assorbimento

La teofillina viene assorbita rapidamente e completamente dopo somministrazione orale in soluzione o rilascio immediato di una solida forma di dosaggio orale. Dopo una singola dose di 5 mg / kg negli adulti, è possibile prevedere una concentrazione sierica media di picco di circa 10 mcg / mL (intervallo 5-15 mcg / mL) 1-2 ore dopo la dose. La co-somministrazione di teofillina con alimenti o antiacidi non provoca cambiamenti clinicamente significativi nell'assorbimento della teofillina dalle forme di dosaggio con rilascio immediato.

Distribuzione

Una volta che la teofillina entra nel ciclo sistemico, circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. La teofillina non legata è distribuita in tutta l'acqua del corpo, ma è scarsamente distribuita nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione della teofillina è di circa 0,45 L / kg (intervallo 0,3-0,7 L / kg) in base al peso corporeo ideale. La teofillina viene rilasciata liberamente attraverso la placenta, il latte materno e il liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di teofillina saliva si avvicinano alle concentrazioni sieriche non legate, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina, principalmente a causa di una diminuzione del legame con le proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, nell'azidemia non corretta, negli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi, il paziente può mostrare segni di tossicità nelle concentrazioni sieriche totali (legate + non legate) di teofillina nell'intervallo terapeutico (10-20 µg / mL) a causa dell'aumento delle concentrazioni del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo, un paziente con ridotto legame con teofillina può avere una concentrazione sub-terapeutica totale del farmaco, mentre la concentrazione non legata farmacologicamente attiva è nell'intervallo terapeutico. Se viene misurata solo l'intera concentrazione sierica di teofillina, ciò può portare ad un aumento della dose non necessario e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotto legame proteico, misurare la concentrazione sierica non legata di teofillina offre un mezzo più affidabile di aggiustamento della dose rispetto alla misurazione della concentrazione sierica totale di teofillina. In generale, le concentrazioni di teofillina non legata devono essere mantenute nell'intervallo 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, la teofillina non è soggetta ad alcuna eliminazione misurabile del primo passaggio. Negli adulti e nei bambini di età superiore a un anno, circa il 90% della dose viene metabolizzato nel fegato. La biotrasformazione avviene mediante demetilazione in 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. L'1-metilxantina viene ulteriormente idrossilata in acido 1-metilurico dalla xantina ossidasi. Circa il 6% di una dose di teofillina è N-metilata alla caffeina. La demetilazione della teofillina in 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre il citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizza l'idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione in 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. La via della N-demetilazione manca nei neonati, mentre la funzione della via dell'idrossilazione è chiaramente scarsa. L'attività di queste rotte aumenta lentamente di un anno al massimo livello.

La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti teofillina con attività farmacologica. La 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica della teofillina e le concentrazioni sieriche negli adulti con normale funzionalità renale sono <1 mcg / mL. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, la 3-metilxantina può accumularsi in concentrazioni corrispondenti alla concentrazione di teofillina non metabolizzata. Le concentrazioni di caffeina non sono generalmente rilevabili negli adulti indipendentemente dalla funzionalità renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi in concentrazioni corrispondenti alla concentrazione di teofillina non metabolizzata e quindi avere un effetto farmacologico.

Sia la N-demetilazione che le vie di idrossilazione della biotrasformazione della teofillina sono limiti di capacità. A causa della grande variabilità intersoggettiva del tasso di metabolismo della teofillina, una non linearità di eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di teofillina <10 mcg / mL. Perché questa non linearità porta a cambiamenti più che proporzionali nelle concentrazioni sieriche di teofillina con variazioni della dose, è consigliabile, aumentare o diminuire la dose in piccoli passaggi, per ottenere i cambiamenti desiderati nelle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Non è possibile prevedere con precisione la dose-dipendente del metabolismo della teofillina nei pazienti a priori, ma nei pazienti con tassi di clearance iniziali molto elevati (ad es. le basse concentrazioni sieriche di teofillina allo stato stazionario a dosi superiori alla media) hanno maggiori probabilità di causare importanti cambiamenti nella concentrazione sierica di teofillina in risposta a variazioni della dose.

Eliminazione

Nei neonati, circa il 50% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Oltre ai primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Il resto viene escreto principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) nelle urine%). Perché la piccola teofillina viene escreta immodificata nelle urine e perché i metaboliti attivi della teofillina (ad es., Caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche in considerazione della malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun aggiustamento della dose per insufficienza renale negli adulti e nei bambini> 3 mesi. Al contrario, la grande percentuale della dose di teofillina escreta nelle urine come teofillina e caffeina invariate nei neonati richiede un'attenta riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con funzionalità renale compromessa (vedere AVVERTENZE).

Concentrazioni sieriche allo stato stazionario

Dopo diverse dosi di teofillina, lo stato stazionario viene raggiunto in 30-65 ore (40 ore in media) negli adulti. Allo stato stazionario, la concentrazione media media prevista in un programma di dosaggio con intervalli di 6 ore è circa il 60% della concentrazione media di picco, con un'emivita media di teofillina di 8 ore assunta. La differenza tra le concentrazioni di picco e di valle è maggiore nei pazienti con clearance della teofillina più rapida. Nei pazienti con elevata clearance della teofillina e emivite di circa 4-5 ore, come i bambini di età compresa tra 1 e 9 anni, la concentrazione sierica di teofillina può essere solo del 30% del picco con un intervallo di dosaggio di 6 ore. In questi pazienti, la formulazione a rilascio lento consentirebbe un intervallo di dose più lungo (8-12 ore) con una differenza di picco / depressione inferiore.

Panoramica

La farmacocinetica di SMA varia ampiamente in pazienti simili e non può essere prevista per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie simultanee e cambiamenti nella normale fisiologia (vedi Tabella I) e la somministrazione simultanea di altri medicinali (vedere Tabella II) modificare significativamente le proprietà farmacocinetiche di SMA. Alcuni studi hanno anche riportato una variabilità del metabolismo all'interno del soggetto, specialmente nei pazienti con malattia acuta. Si raccomanda pertanto di misurare frequentemente le concentrazioni sieriche di SMA in pazienti con malattia acuta che ricevono SMA per via endovenosa (per esempio., a intervalli di 24 ore). Misure più frequenti devono essere eseguite all'inizio della terapia e se esiste una malattia che può cambiare significativamente la clearance della SMA (vedere PRECAUZIONI, Test di laboratorio).

Tabella l. Media e gamma della clearance corporea totale e dell'emivita di SMA in termini di età e condizioni fisiologiche modificate.¶

Nota: oltre ai fattori sopra elencati, la clearance della SMA è aumentata e l'emivita è ridotta da diete a basso contenuto di carboidrati / proteine, nutrizione parenterale e consumo giornaliero di carne bovina con carboidrati. Una dieta ricca di carboidrati / a basso contenuto proteico può ridurre la clearance ed estendere l'emivita di SMA

Distribuzione

Non appena SMA entra nel ciclo sistemico, circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. SMA non associato è distribuito in tutta l'acqua del corpo, ma è scarsamente distribuito nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione di SMA è di circa 0,45 L / kg (intervallo 0,3-0,7 L / kg) in base al peso corporeo ideale. SMA viene rilasciato liberamente attraverso la placenta, il latte materno e il liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di SMA saliva si avvicinano alle concentrazioni sieriche non legate, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione di SMA, principalmente a causa di una diminuzione del legame con le proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, nell'azidemia non corretta, negli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi, il paziente può mostrare segni di tossicità a concentrazioni totali (legate + non legate) di SMA nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg / mL) a causa dell'aumento delle concentrazioni del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo, un paziente con riduzione del legame SMA può avere una concentrazione sub-terapeutica totale del farmaco, mentre la concentrazione non legata farmacologicamente attiva è nell'intervallo terapeutico. Se nel siero viene misurata solo l'intera concentrazione di SMA, ciò può portare ad un aumento della dose non necessario e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotto legame proteico, la misurazione della concentrazione sierica non legata di SMA offre un mezzo più affidabile di aggiustamento della dose rispetto alla misurazione della concentrazione sierica totale di SMA. In generale, le concentrazioni di SMA non legate devono essere mantenute nell'intervallo 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Negli adulti e nei bambini di età superiore a un anno, circa il 90% della dose viene metabolizzato nel fegato. La biotrasformazione avviene mediante demetilazione in 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. L'1-metilxantina viene ulteriormente idrossilata in acido 1-metilurico dalla xantina ossidasi. Circa il 6% di una singola dose è N-metilato alla caffeina. La demetilazione SMA in 3-metilxantina viene catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre il citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizza l'idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione in 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. La via della N-demetilazione manca nei neonati, mentre la funzione della via dell'idrossilazione è chiaramente scarsa. L'attività di queste rotte aumenta lentamente di un anno al massimo livello.

La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti SMA con attività farmacologica. La 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica di SMA e le concentrazioni sieriche negli adulti con normale funzionalità renale sono <1 mcg / mL. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, la 3-metilxantina può accumularsi in concentrazioni corrispondenti alla concentrazione di SMA non metabolizzata. Le concentrazioni di caffeina non sono generalmente rilevabili negli adulti indipendentemente dalla funzionalità renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi in concentrazioni corrispondenti alla concentrazione di SMA non metabolizzata e quindi avere un effetto farmacologico.

Sia la N-demetilazione che le vie di idrossilazione della biotrasformazione SMA hanno una capacità limitata. A causa della grande variabilità intersoggettiva del tasso di metabolismo SMA, una non linearità dell'eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di SMA <10 mcg / mL. Perché questa non linearità porta a cambiamenti più che proporzionali nelle concentrazioni sieriche di SMA con variazioni di dose, è consigliabile, aumentare o diminuire la dose in piccoli passaggi, per ottenere i cambiamenti desiderati nelle concentrazioni sieriche di SMA (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Una previsione precisa della dipendenza dalla dose del metabolismo SMA nei pazienti a priori non è possibile, ma pazienti con tassi di clearance iniziali molto elevati (cioè., le concentrazioni sieriche di SMA a basso regime stazionario a dosi superiori alla media) hanno maggiori probabilità di causare importanti cambiamenti nella concentrazione sierica di SMA in risposta a variazioni della dose.

Eliminazione

Nei neonati, circa il 50% della dose di SMA viene escreto immodificato nelle urine. Oltre ai primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di SMA viene escreto immodificato nelle urine. Il resto viene escreto principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) nelle urine%). Poiché la piccola SMA viene escreta immodificata nelle urine e perché i metaboliti attivi di SMA (cioè., La caffeina, la 3-metilxantina) non si accumula in valori clinicamente significativi anche nelle malattie renali allo stadio terminale, negli adulti e nei bambini non è necessario alcun aggiustamento della dose per insufficienza renale> 3 mesi. Al contrario, la maggior parte della dose di SMA, che viene escreta nelle urine come SMA immodificata e caffeina nei neonati, richiede un'attenta riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di SMA nei neonati con funzionalità renale compromessa (vedere AVVERTENZE).

Concentrazioni sieriche allo stato stazionario

In un paziente, che non ha ricevuto una SMA nelle ultime 24 ore, una dose di carico di SMA endovenosa di 4,6 mg / kg, calcolato in base al peso corporeo ideale e somministrato in media per 30 minuti, generare una concentrazione sierica massima dopo la distribuzione di 10 mcg / mL con un intervallo di 6-16 mcg / mL. Negli adulti senza fumo, l'inizio di un'infusione endovenosa costante di SMA di 0,4 mg / kg / h dopo il completamento della dose di carico porta a una concentrazione media allo stato stazionario di 10 mcg / mL con un'area compresa tra 7 e 26 mcg / mL. La media e l'intervallo delle concentrazioni sieriche allo stato stazionario sono simili, se il bambino medio (Età da 1 a 9 anni) viene somministrata una dose di carico di 4. 6 mg / kg di SMA, seguito da una costante infusione endovenosa di 0,8 mg / kg / h. (Vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE.)

Panoramica

La teofillina viene assorbita rapidamente e completamente dopo somministrazione orale in soluzione o in forma di dosaggio orale solido con rilascio immediato. La teofillina non è soggetta ad alcuna notevole eliminazione presystemica, è liberamente distribuita nei tessuti senza grassi ed è ampiamente metabolizzata nel fegato.

La farmacocinetica della teofillina varia ampiamente in pazienti simili e non può essere prevista per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie simultanee e cambiamenti nella normale fisiologia (vedi Tabella I) e la somministrazione simultanea di altri medicinali (vedere Tabella II) modificare significativamente le proprietà farmacocinetiche della teofillina. Alcuni studi hanno anche riportato una variabilità del metabolismo all'interno del soggetto, specialmente nei pazienti con malattia acuta. Si raccomanda pertanto di misurare frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina in pazienti con malattia acuta (ad es., a intervalli di 24 ore) e periodicamente in pazienti sottoposti a terapia a lungo termine, ad es., ogni 6-12 mesi. Misure più frequenti devono essere eseguite se esiste una malattia che può modificare significativamente la clearance della teofillina (vedere PRECAUZIONI, test di laboratorio).

Tabella I. Media e gamma della clearance corporea totale e dell'emivita della teofillina in termini di età e condizioni fisiologiche modificate._¶

Assorbimento

La teofillina viene assorbita rapidamente e completamente dopo somministrazione orale in soluzione o in forma di dosaggio orale solido con rilascio immediato. Dopo una singola dose con rilascio immediato di 5 mg / kg negli adulti, è possibile prevedere una concentrazione sierica di picco media di circa 10 mcg / mL (intervallo 5-15 mcg / mL) 1-2 ore dopo la dose. La co-somministrazione di teofillina con alimenti o antiacidi non provoca cambiamenti clinicamente significativi nell'assorbimento della teofillina dalle forme di dosaggio con rilascio immediato.

Le capsule SMA (Teofillina anidra capsula) ® contengono centinaia di perle rivestite di teofillina. Ogni perla è un sistema di ritardo a rilascio prolungato individuale. Dopo che le capsule si sono dissolte, queste perle vengono rilasciate e distribuite nel tratto gastrointestinale, il che riduce al minimo la probabilità di alte concentrazioni locali di teofillina in un certo punto.

In uno studio multidose di 6 giorni con 18 soggetti (con tassi di clearance della teofillina compresi tra 0,57 e 1,02 ml / kg / min) che aveva digiunato durante la notte e 2 ore dopo la somministrazione mattutina, SMA (Capsula anidra teofillina) ® una volta al giorno in una dose di 1500 mg ha prodotto livelli sierici di teofillina, nell'intervallo tra 5,7 mcg / mL e 22 µg / mL. I valori minimo e massimo medi sono 11,6 mcg / mL e 18,1 mcg / mL con una differenza media minima di picco di 6,5 mcg / mL. La fluttuazione percentuale media [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] è dell'80%. Uno studio a dose singola di 24 ore ha mostrato un aumento approssimativamente proporzionale dei livelli sierici quando la dose è stata aumentata da 600 a 1500 mg.

L'assunzione di SMA (capsula di teofillina anidra) ® con un pasto ad alto contenuto di grassi può portare a un aumento significativo del livello di picco del siero e dell'entità dell'assorbimento della teofillina rispetto alla somministrazione durante il digiuno (vedere PRECAUZIONI, interazioni con medicinali / alimenti).

Dopo la somministrazione di una dose singola (8 mg / kg) di SMA (capsula di teofillina anidra) e reg; a 20 soggetti normali che hanno digiunato durante la notte e 2 ore dopo la dose mattutina, picchi di concentrazioni sieriche di teofillina di 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / mL. sono stati ricevuti a 13 ore. La quantità di dose assorbita era di circa il 13% dopo 3 ore, il 31% dopo 6 ore, il 55% dopo 12 ore, il 70% dopo 16 ore e l'88% dopo 24 ore. L'estensione della biodisponibilità della teofillina di SMA (Teofillina capsula anidra) ® era paragonabile al più comune prodotto a rilascio prolungato di 12 ore quando entrambi i prodotti venivano somministrati ogni 12 ore.

Distribuzione

Una volta che la teofillina entra nel ciclo sistemico, circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. La teofillina non legata è distribuita in tutta l'acqua del corpo, ma è scarsamente distribuita nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione della teofillina è di circa 0,45 L / kg (intervallo 0,3-0,7 L / kg) in base al peso corporeo ideale. La teofillina viene rilasciata liberamente attraverso la placenta, il latte materno e il liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di teofillina saliva si avvicinano alle concentrazioni sieriche non legate, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina, principalmente a causa di una diminuzione del legame con le proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, nell'azidemia non corretta, negli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi, il paziente può mostrare segni di tossicità nelle concentrazioni sieriche totali (legate + non legate) di teofillina nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg / mL) a causa dell'aumento delle concentrazioni del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo, un paziente con ridotto legame con teofillina può avere una concentrazione sub-terapeutica totale del farmaco, mentre la concentrazione non legata farmacologicamente attiva è nell'intervallo terapeutico. Se viene misurata solo l'intera concentrazione sierica di teofillina, ciò può portare ad un aumento della dose non necessario e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotto legame proteico, misurare la concentrazione sierica non legata di teofillina offre un mezzo più affidabile di aggiustamento della dose rispetto alla misurazione della concentrazione sierica totale di teofillina. In generale, le concentrazioni di teofillina non legata devono essere mantenute nell'intervallo 6-12 mcg / mL

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, la teofillina non è soggetta ad alcuna eliminazione misurabile del primo passaggio. Negli adulti e nei bambini di età superiore a un anno, circa il 90% della dose viene metabolizzato nel fegato. La biotrasformazione avviene mediante demetilazione in 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. L'1-metilxantina viene ulteriormente idrossilata in acido 1-metilurico dalla xantina ossidasi. Circa il 6% di una dose di teofillina è N-metilata alla caffeina. La demetilazione della teofillina in 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre il citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizza l'idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione in 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. La via della N-demetilazione manca nei neonati, mentre la funzione della via dell'idrossilazione è chiaramente scarsa. L'attività di queste rotte aumenta lentamente di un anno al massimo livello.

La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti teofillina con attività farmacologica. La 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica della teofillina e le concentrazioni sieriche negli adulti con normale funzionalità renale sono <1 mcg / mL. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, la 3-metilxantina può accumularsi in concentrazioni corrispondenti alla concentrazione di teofillina non metabolizzata. Le concentrazioni di caffeina non sono generalmente rilevabili negli adulti indipendentemente dalla funzionalità renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi in concentrazioni corrispondenti alla concentrazione di teofillina non metabolizzata e quindi avere un effetto farmacologico.

Le capacità sono limitate sia per via di N-demetilazione che di idrossilazione della biotrasformazione della teofillina. A causa della grande variabilità intersoggettiva del tasso di metabolismo della teofillina, una non linearità di eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di teofillina <10 mcg / mL. Perché questa non linearità porta a cambiamenti più che proporzionali nelle concentrazioni sieriche di teofillina con variazioni della dose, è consigliabile, aumentare o diminuire la dose in piccoli passaggi ,per ottenere i cambiamenti desiderati nelle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Una previsione precisa della dipendenza dalla dose del metabolismo della teofillina nei pazienti a priori non è possibile, ma in pazienti con tassi di clearance iniziali molto elevati (ad es. le basse concentrazioni sieriche di teofillina allo stato stazionario a dosi superiori alla media) hanno maggiori probabilità di causare importanti cambiamenti nella concentrazione sierica di teofillina in risposta a variazioni della dose.

Eliminazione

Nei neonati, circa il 50% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Oltre ai primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Il resto viene escreto principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) nelle urine%). Perché la piccola teofillina viene escreta immodificata nelle urine e perché i metaboliti attivi della teofillina (ad es., Caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche in considerazione della malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun aggiustamento della dose per insufficienza renale negli adulti e nei bambini> 3 mesi. Al contrario, la grande percentuale della dose di teofillina escreta nelle urine come teofillina e caffeina invariate nei neonati richiede un'attenta riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con funzionalità renale compromessa (vedere AVVERTENZE).

Concentrazioni sieriche allo stato stazionario

Dopo diverse dosi di teofillina, lo stato stazionario viene raggiunto in 30-65 ore (in media 40 ore) negli adulti. Allo stato stazionario, la concentrazione media media prevista per un programma di dosaggio con intervalli di 6 ore è circa il 60% della concentrazione media di picco, con un'emivita media di teofillina di 8 ore assunta. La differenza tra le concentrazioni di picco e di valle è maggiore nei pazienti con clearance della teofillina più rapida. Nei pazienti con elevata clearance della teofillina e emivite di circa 4-5 ore, come i bambini di età compresa tra 1 e 9 anni, la concentrazione sierica di teofillina può essere solo del 30% del picco con un intervallo di dosaggio di 6 ore. In questi pazienti, la formulazione a rilascio lento consentirebbe un intervallo di dose più lungo (8-12 ore) con una differenza di picco / depressione inferiore.