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Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 20.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
La teofillina in iniezioni di destrosio al 5% USP viene fornita sterile e non pirogena in contenitore EXCEL®. I contenitori da 1000 ml sono imballati 12 per caso; il I contenitori da 500 ml e 250 ml sono imballati 24 per caso.
L'esposizione dei prodotti farmaceutici al calore dovrebbe essere ridotta al minimo. Evitare eccessivo Calore. Proteggi dal congelamento. Si consiglia di conservare il prodotto a temperatura ambiente (25 ° C); tuttavia, non è una breve esposizione fino a 40 ° C influenzare il prodotto.
Istruzioni per l'uso dei contenitori EXCEL®
non mescolare con altri farmaci.
Attenzione: non utilizzare un contenitore di plastica di fila.
aprire
Strappare la tacca e rimuovere il contenitore della soluzione. Controlla per un minuto Perdita attraverso la compressione dei contenitori della soluzione saldamente. Se vengono rilevate perdite, scartare la soluzione perché la sterilità può essere compromessa.
NOTA: eseguire i seguenti test prima dell'uso :
Controllare ogni contenitore. Leggi l'etichetta. La soluzione è quella ordinata ed è entro la data di scadenza.
Invertire il contenitore e controllare attentamente la soluzione per la torbidità in buona luce foschia o particelle. Non utilizzare alcun contenitore sospetto.
Utilizzare solo quando la soluzione è chiara e i contenitori e le guarnizioni sono intatti.
Preparazione per la somministrazione
- Rimuovere il protettore in plastica dalla porta sterile sul fondo del contenitore.
- Aggiungi amministrazione. Vedere la frase che accompagna le istruzioni complete.
Revisionato: novembre 2007. EXCEL è un marchio registrato di B . Braun Medical, Inc. B. Braun Medical, Inc., Irvine, CA, USA 92614-5895. FDA rev Data: 04/08/08
NDR | Gatto. No. | Soluzione | Dose / volume totale |
0264-9554-00 | P5540 | 0,08% di teofillina in | 800 mg / 1000 ml |
0264-9554-10 | P5541 | 5% di iniezione di destrosio USP | 400 mg / 500 ml |
0264-9558-10 | P5581 | 0,16% di teo-fillina in | 800 mg / 500 ml |
0264-9558-20 | P5582 | 5% di iniezione di destrosio USP | 400 mg / 250 ml |
La teofillina in iniezioni di destrosio al 5% USP è indicata come supplemento all'inalazione beta - 2 agonisti selettivi e corticosteroidi somministrati per via sistemica per il trattamento delle esacerbazioni acute dei sintomi e del flusso d'aria reversibile Ostruzione correlata all'asma e ad altre malattie polmonari croniche, Z., Enfisema e bronchite cronica.
Queste soluzioni sono solo per uso endovenoso.
Considerazioni generali
La concentrazione di siero-teofillina allo stato stazionario è una funzione dell'infusione velocità e tasso di clearance della teofillina nel singolo paziente. Là di differenze individuali pronunciate nel tasso di clearance della teofillina, il Dose richiesta per raggiungere una concentrazione sierica di teofillina nel 10-20 mcg / mL L'area varia quattro volte in pazienti altrimenti simili in assenza di fattori noto per aver modificato la clearance della teofillina. Non ce n'è uno solo per una data popolazione Dose di teofillina che fornisce concentrazioni sieriche sicure ed efficaci per tutti i pazienti. Somministrazione della dose mediana di teofillina richiesta raggiungere una concentrazione sierica terapeutica di teofillina in una certa popolazione può portare a teofillina sierica subterapeutica o potenzialmente tossica Concentrazioni nei singoli pazienti. La dose di teofillina deve essere personalizzata basato su misurazioni della concentrazione sierica di teofillina da raggiungere una dose che offre i massimi potenziali benefici con un rischio minimo di effetti collaterali Effetti.
Se la teofillina viene utilizzata come broncodilatatore acuto, l'obiettivo deve essere preservato una concentrazione sierica terapeutica si ottiene meglio con un carico endovenoso Dose. A causa della rapida distribuzione nei fluidi corporei, la concentrazione sierica (C) è ottenuto da una dose iniziale di carico (LD), è principalmente correlato al volume Distribuzione (V), lo spazio apparente in cui si diffonde il farmaco:
C = LD / V
Se si assume un volume medio di distribuzione di circa 0,5 L / kg (intervallo effettivo Da 0,3 a 0,7 L / kg), ogni mg / kg (peso corporeo ideale) di teofillina la dose di carico nell'arco di 30 minuti comporta un aumento medio di 2 mcg / mL in concentrazione sierica di teofillina.
Pertanto, in un paziente che non ha ricevuto teofillina nei precedenti 24 Ore, una dose di carico di teofillina endovenosa di 4,6 mg / kg, calcolata su la base del peso corporeo ideale e somministrata in media per 30 minuti genera una concentrazione sierica massima dopo la distribuzione di 10 mcg / mL un intervallo di 6-16 mcg / mL. Se è necessaria una dose di stress nel paziente che ha già ricevuto teofillina, stimare la concentrazione sierica basato sulla storia è inaffidabile e una determinazione immediata del livello sierico viene visualizzato. La dose di carico può quindi essere determinata come segue :
D = (C-misurato C desiderato) (V)
Dove D è la dose di carico, C è la concentrazione sierica di teofillina e V è il volume di distribuzione. È possibile assumere il volume medio di distribuzione essere di circa 0,5 L / kg e la concentrazione sierica desiderata deve essere conservativa (per esempio , 10 mcg / mL) per consentire la variabilità del volume di distribuzione. UN la dose non deve essere somministrata prima di ricevere la concentrazione sierica di teofillina se il paziente ha ricevuto una teofillina nelle ultime 24 ore.
Una concentrazione sierica ottenuta 30 minuti dopo una dose di carico endovenosa quando la distribuzione è completa, può essere utilizzata per determinare la necessità e le dimensioni di successive dosi di carico, se clinicamente indicate, e per guidare la continuazione Terapia. Non appena è stata raggiunta una concentrazione sierica da 10 a 15 mcg / mL l'uso di una o più dosi di stress, viene avviata una costante infusione endovenosa. Il la velocità di somministrazione si basa sui parametri farmacocinetici medi per il popolazione e calcolata per raggiungere una concentrazione sierica target di 10 mcg / mL (Vedere Tabella V). Ad esempio, per gli adulti non fumatori, introduzione di una costante infusione endovenosa di teofillina a 0,4 mg / kg / h dopo il carico la dose porta ad una concentrazione allo stato stazionario di 10 mcg / mL in media un intervallo di 7-26 mcg / mL. La media e l'intervallo delle concentrazioni sieriche allo stato stazionario sono simili se il bambino medio (dai 1 ai 9 anni) riceve una dose di stress teofillina da quattro,6 mg / kg, seguita da una costante infusione endovenosa di 0,8 mg / kg / h. Perché esiste una grande variabilità interpaziente nella clearance della teofillina le concentrazioni sieriche aumentano o diminuiscono se la clearance del paziente è significativa differisce dal valore medio della popolazione utilizzato per calcolare l'infusione iniziale Prezzo. Pertanto si deve ottenere una seconda concentrazione sierica. Emivita dopo l'inizio dell'infusione costante (per esempio., circa 4 Ore per bambini da 1 a 9 anni e 8 ore per i non fumatori; vedere Tavolo IO per l'emivita prevista in ulteriori popolazioni di pazienti) quando la concentrazione si accumula o diminuisce dalla dose dopo il caricamento Livello. Se il livello scende a causa di una distanza superiore alla media, è possibile somministrare una dose di stress aggiuntiva e / o aumentare la velocità di infusione. Al contrario, quando il secondo campione mostra un livello più elevato, l'accumulo il farmaco può essere accettato e la velocità di infusione deve essere ridotta in anticipo la concentrazione supera i 20 mcg / mL. Verrà ricevuto anche un campione aggiuntivo 12 24 ore dopo per determinare se sono necessari ulteriori adeguamenti e poi a Intervalli di 24 ore per adattarsi ai cambiamenti se si verificano. Questo metodo empirico sulla base di parametri farmacocinetici medi previene grandi fluttuazioni nella concentrazione sierica durante la fase più critica del decorso del paziente.
In pazienti con cormonare, compensazione cardiaca o disfunzione epatica o in quei farmaci che chiedono che riducono significativamente la clearance della teofillina (Z., Cimetidina) non deve superare la velocità iniziale di infusione di teofillina 17 mg / h, a meno che le concentrazioni sieriche non possano essere monitorate a intervalli di 24 ore. In questi pazienti potrebbero aver bisogno di 5 giorni prima del raggiungimento dello stato stazionario.
La teofillina è scarsamente distribuita nel grasso corporeo, quindi dose mg / kg può essere calcolato in base al peso corporeo ideale. Tabella V contiene iniziale Tassi di infusione di teofillina dopo un'adeguata dose raccomandata di esposizione per pazienti di età e circostanze cliniche diverse. Tabella VI contiene Raccomandazioni per l'aggiustamento finale del dosaggio di teofillina basato sulla teofillina sierica Concentrazione. Applicazione di queste raccomandazioni generali sul dosaggio agli individui i pazienti devono tenere conto delle caratteristiche cliniche uniche di ciascuno Paziente. In generale, queste raccomandazioni dovrebbero essere un limite massimo per aggiustamenti della dose per ridurre il rischio di effetti collaterali potenzialmente gravi Eventi legati a improvvisi aumenti della concentrazione sierica di teofillina.
Tabella V. Tassi di infusione iniziali di teofillina dopo uno
adeguata dose di carico.
Tabella VI Aggiustamento della dose finale dopo teofillina sierica
Concentrazione.
Popolazione paziente | Età | Velocità di infusione di teofillina (mg / kg / h) * e pugnale; |
Neonati | Età postnatale fino a 24 giorni | 1 mg / kg q12h / & pugnale; |
Età postnatale oltre i 24 giorni | 1,5 mg / kg q12h / & pugnale; | |
Bambini piccoli | 6-52 abbiamo vecchio | mg / kg / h = (0,008) (età in settimane) + 0,21 |
Bambini piccoli | 1-9 anni | 0.8 |
Bambini più grandi | 9-12 anni | 0.7 |
Adolescenti o marijuana | 12-16 anni | 0.7 |
Adolescenti | 12-16 anni | 0.5§ |
Adulti (altrimenti non fumatori sani) | 16-60 anni | 0.4 e setta; |
Anziani Decompensazione cardiaca, cor polmonare, disfunzione epatica, sepsi con guasto o shock multiorgano | > 60 anni | 0.3¶ 0.2¶ |
* per raggiungere una concentrazione target di 10
mcg / mL. Aminofillina = teofillina / 0,8. Usa il peso corporeo ideale per gli obesi
Paziente. † Per i pazienti può essere richiesta una dose iniziale più bassa, l'altra Medicinali che riducono la clearance della teofillina (per esempio., Cimetidina). ‡ per raggiungere una concentrazione target di 7,5 mcg / mL per i neonati Apnea. & Sez; Non superare i 900 mg / die a meno che il livello sierico non indichi la necessità per una dose maggiore. & par; Non superare i 400 mg / die a meno che il livello sierico non indichi la necessità per una dose maggiore. |
I farmaci parenterali devono essere esaminati visivamente per le particelle e scolorimento prima della somministrazione se la soluzione e il contenitore lo consentono.
Massima concentrazione sierica | Regolazione della dose |
<9,9 mcg / mL | se i sintomi non vengono controllati e il dosaggio attuale è tollerato, aumentare velocità di infusione superiore al 25%. Controllare la concentrazione sierica dopo 12 ore Pazienti pediatrici e 24 ore negli adulti per un ulteriore aggiustamento della dose. |
Da 10 a 14,9 mcg / mL | se i sintomi sono controllati e il dosaggio attuale è tollerato, interrompere Ricontrollare la velocità di infusione e la concentrazione sierica ogni 24 ore.& ABS; Se i sintomi non vengono controllati e il dosaggio attuale è tollerato. aggiungere ulteriori farmaci al regime terapeutico. |
15-19,9 mcg / m2 | Considera di ridurre la velocità di infusione del 10% di un margine maggiore di Sicurezza anche se il dosaggio attuale è tollerato.¶ |
20-24,9 mcg / m2 | Tasso di infusione in calo del 25%, anche se non ci sono effetti collaterali. Controllare la concentrazione sierica dopo 12 ore nei pazienti pediatrici e 24 Ore negli adulti per un ulteriore aggiustamento della dose. |
25-30 µg / mL | Interrompere l'infusione per 12 ore nei pazienti pediatrici e 24 ore negli adulti e ridurre la successiva velocità di infusione di almeno il 25%, anche se non ci sono effetti collaterali sono disponibili. Controllare nuovamente la concentrazione sierica dopo 12 ore nei pazienti pediatrici e 24 ore negli adulti per controllare un ulteriore aggiustamento della dose. Se sintomatico, interrompere l'infusione e verificare se è indicato un sovradosaggio (vedere ulteriori raccomandazioni per Chronic Sovradosaggio). |
> 30 mc g / mL | Arrestare l'infusione e trattare un sovradosaggio come indicato (vedere raccomandazioni in caso di sovradosaggio cronico). Se la teofillina viene ripresa, diminuire velocità di infusione di almeno il 50% e controllo della concentrazione sierica dopo 12 Ore nei pazienti pediatrici e 24 ore negli adulti per guidare ulteriori dosi Adattamento. |
& par; Riduzione della dose e / o teofillina sierica La misurazione della concentrazione è indicata se ci sono effetti collaterali si verificano anomalie fisiologiche che possono ridurre la clearance della teofillina (per esempio., febbre persistente) o un farmaco che interagisce con la teofillina viene aggiunto o impostato (vedi AVVERTENZE). |
Teofillina in iniezioni di destrosio al 5% USP è controindicata nei pazienti con una storia di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti nel Prodotto.
Le soluzioni contenenti destrosio possono essere controindicate in pazienti con noti Allergia ai prodotti a base di mais o mais.
AVVERTENZE
Malattia simultanea
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con i seguenti sintomi condizioni cliniche dovute all'aumento del rischio di peggioramento della simultanea Condizione:
Ulcera allo stomaco attiva Malattia Disturbi dell'attacco Aritmie cardiache (escluso bradyaritmie)
Condizioni che riducono la clearance della teofillina
Esistono diverse cause facilmente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. se la velocità di infusione in presenza di ciò non è adeguatamente ridotta Possono verificarsi fattori di rischio, tossicità della teofillina grave e potenzialmente fatale. i benefici e i rischi della teofillina devono essere attentamente esaminati Uso e necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina in pazienti con i seguenti fattori di rischio :
Età
Neonati (bambini precoci e prematuri) bambini di età inferiore a 1 anno (> 60 anni)
Malattie simultanee
Edema polmonare acuto Insufficienza cardiaca congestizia Febbre corpulmonare; ≥ 102 ° F per 24 ore o più; o aumenti di temperatura più bassi per ipotiroidismo a lungo termine Malattia epatica; Cirrosi, epatite acuta Compromissione della funzionalità renale nei neonati <3 mesi di sepsi con shock di guasto multiorgano
Smettere di fumare
Interazione con droghe
Aggiungi un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (Per esempio Cimetidina, eritromicina, tacrina) o fermare un farmaco concomitante che Metabolismo teofillina (per esempio. Carbamazepina, rifampicina). (Vedere PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE, Tavolo ll.)
se ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina
Quando un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetuto o altri segni o sintomi che corrispondono alla teofillina Tossicità (anche se si può sospettare un'altra causa), infusione endovenosa deve essere immediatamente interrotto e deve essere misurata una concentrazione sierica di teofillina.
Il dosaggio aumenta
Un aumento della dose di teofillina endovenosa non deve essere in risposta peggioramento acuto dei sintomi della teofillina sierica ospedaliera La concentrazione è <10 mcg / mL .
Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (vale a dire stato stazionario le concentrazioni sieriche possono aumentare in modo sproporzionato all'aumento della dose) un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica dovrebbe essere conservatore. In generale, la velocità di infusione aumenta approssimativamente Il 25% della precedente velocità di infusione riduce il rischio di un eccessivo involontario Aumento della concentrazione sierica di teofillina (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
Le soluzioni contenenti destrosio senza elettroliti non devono essere somministrate allo stesso tempo con sangue attraverso lo stesso set di infusione a causa della possibilità l'agglomerato di eritrociti.
La somministrazione endovenosa di queste soluzioni può portare a un sovraccarico del liquido di conseguenza diluizione delle concentrazioni sieriche di elettroliti, sovraidratazione, intasato Stati o edema polmonare.
Perché le dosi di questi farmaci sono titolate per rispondere (vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE), non devono essere prodotti additivi alla teofillina in iniezione di destrosio al 5% USP .
PRECAUZIONI
generale
Attenta considerazione dei vari farmaci interagenti e condizioni fisiologiche questo può cambiare la clearance della teofillina e richiede un aggiustamento della dose prima dell'inizio della terapia con teofillina e prima dell'aumento del livello di teofillina Dose (vedi AVVERTENZE).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e dovrebbero esserlo utilizzato per determinare se il dosaggio è appropriato. Il siero in particolare la concentrazione di teofillina deve essere misurata come segue :
- Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutico in un paziente che è ancora sintomatico.
- Se ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina.
- se esiste una nuova malattia, esacerbare una malattia simultanea esistente o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può cambiare la teofillina autorizzazione (per esempio., - febbre> 102 ° F sostenibile per ≥ 24 ore epatite o medicinali utilizzati in Tavolo ll sono elencati, aggiunti o cancellati).
Siero in pazienti che non hanno ricevuto teofillina nelle ultime 24 ore La concentrazione deve essere misurata 30 minuti dopo il completamento endovenoso ladedosi per determinare se la concentrazione sierica è <10 mcg / mL, il che indica la necessità di una dose di carico aggiuntiva o> 20 mcg / mL indica la necessità ritardare l'inizio dell'infusione endovenosa costante. Dopo l'inizio dell'infusione, un secondo la misurazione dovrebbe basarsi su un'emivita prevista (per esempio., circa. 4 ore nei bambini da 1 a 9 anni e 8 ore negli adulti senza fumo; vedere Tabella I per l'emivita prevista di ulteriori popolazioni di pazienti). La seconda misurazione deve essere confrontata con la prima per determinare la direzione in cui la concentrazione sierica è cambiata. La velocità di infusione può quindi essere impostato prima che lo stato stazionario sia raggiunto a un eccessivo o concentrazione di teofillina subterapeutica non raggiunta.
Se un paziente ha ricevuto teofillina nelle ultime 24 ore, il siero la concentrazione deve essere misurata prima della somministrazione di esposizione endovenosa Dose per garantire che sia sicuro. Se non viene specificata una ladedosi (Cioè., la concentrazione sierica di teofillina è ≥ 10 mcg / mL), un secondo la misurazione deve essere eseguita come sopra al momento opportuno dopo l'inizio l'infusione endovenosa. D'altra parte, se viene somministrata una dose di carico (Vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE per orientamento se viene selezionata la dose di carico appropriata), deve essere prelevato un secondo campione di sangue dopo la dose di carico e un terzo campione devono essere ottenuti. emivita prevista dopo l'inizio dell'infusione costante per determinare la direzione in cui la concentrazione sierica è cambiata.
Una volta le procedure di cui sopra riguardavano l'avvio della teofillina endovenosa l'infusione è completata, i successivi campioni di siero per la determinazione di la concentrazione di teofillina deve essere mantenuta per 24 ore dall'infusione. La velocità di infusione di teofillina deve essere aumentata o ridotta se necessario in base ai livelli sierici di teofillina.
Se ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina, l'intravenente l'infusione deve essere interrotta e un campione di siero per la concentrazione di teofillina dovrebbe essere ottenuto il prima possibile, immediatamente analizzato e il risultato riferito immediatamente alla clinica. In pazienti con siero ridotto si sospetta il legame proteico (Per esempio Cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), dovrebbe essere la concentrazione di teofillina non legata misurato e il dosaggio aggiustato per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL .
Le concentrazioni di saliva teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare la dose senza tecniche speciali.
Sono necessarie la valutazione clinica e le regolari normative di laboratorio monitorare i cambiamenti nell'equilibrio dei fluidi, le concentrazioni di elettroliti e la base acida equilibrio durante la terapia prolungata o ogni volta che le condizioni del paziente lo giustificano tale valutazione.
Non utilizzare un contenitore di plastica di fila.
Se la somministrazione è controllata da un dispositivo a pompa, è necessario prestare attenzione interrompere l'effetto di pompaggio prima che il contenitore si asciughi o possa verificarsi un'embolia dell'aria Risultato.
Queste soluzioni sono destinate alla somministrazione endovenosa con dispositivi sterili. Si raccomanda di sostituire almeno il dispositivo di somministrazione endovenosa una volta ogni 24 ore.
Utilizzare solo quando la soluzione è chiara e i contenitori e le guarnizioni sono intatti.
Effetti sui test di laboratorio
Come risultato dei suoi effetti farmacologici, teofillina nelle concentrazioni sieriche il glucosio plasmatico (da una media) aumenta nell'intervallo 10-20 mcg / mL da 88 mg% a 98 mg%), acido urico (da una media di 4 mg / dl a 6 mg / dl), grasso libero Acidi (da una media di 451 µEq / L 800 µEq / L, colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dl), HDL (da una media di 36 a 50 mg / dl), HDL / LDL Rapporto (da una media di 0,5 a 0,7) e escrezione di cortisolo libera nelle urine (da una media da 44 a 63 mcg / 24 h). Teofillina a concentrazioni sieriche all'interno del L'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre temporaneamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dl dopo 4 settimane di teofillina). Il significato clinico di questi cambiamenti dovrebbe essere valutato rispetto al potenziale Usare terapeuticamente teofillina nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali di 5-75 mg / kg). I risultati sono ancora in sospeso. Teofillina è stato esaminato ad Ames Salmonella, in vivo e in vitro citogenetica, micronucleo e sistemi di test ovarici di criceto cinese e non sono stati mostrati essere genotossico.
La teofillina è stata somministrata per l'accoppiamento in uno studio di allevamento continuo di 14 settimane Coppie di topi B6C3F1 in dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana in mg / m & sup2; base) ridotta fertilità, come dimostrato il numero medio diminuisce a causa della riduzione del numero di cuccioli vivi per figliata di cucciolate per coppia fertile e aumenta nel periodo di gestazione fino all'alto Dose e diminuzione della percentuale di cuccioli vivi nel mezzo e dose elevata. La teofillina F344 è stata somministrata in studi di tossicità di 13 settimane Ratti e topi B6C3F1 in dosi orali di 40-300 mg / kg (ca.0 volte la dose umana basata su mg / m²). Alla dose elevata era tossicità sistemica osservato in entrambe le specie, compresa la riduzione del peso testicolare.
Gravidanza
CATEGORIA C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza Donna. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità in non roditori (Z., Coniglio). La teofillina non ha dimostrato di essere teratogena nei topi CD-1 quando somministrata per via orale Dosi fino a 400 mg / kg, circa 2,0 volte la dose umana su un mg / m & sup2; base o nei ratti CD-1 in dosi orali fino a 260 mg / kg, circa 3,0 volte la dose umana raccomandata su mg / m & sup2; base. Alla dose di 220 mg / kg, embriotossicità è stato osservato nei ratti senza tossicità materna.
Madri che allattano al seno
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altro Segni di lieve tossicità nell'allattamento dei neonati umani. La concentrazione di teofillina nel latte materno corrisponde approssimativamente alla concentrazione sierica materna. Neonato Assunzione di un litro di latte materno con teofillina pro 10-20 µg / mL È probabile che il giorno riceva 10-20 mg di teofillina al giorno. Effetti collaterali gravi questo è improbabile nei neonati a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate in pediatrico Pazienti (vedi INDICAZIONI e USO). Il La velocità di infusione costante di teofillina endovenosa deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici, il tasso di clearance della teofillina è molto variabile circa la fascia d'età dei neonati per gli adolescenti (vedi CLINICO FARMACOLOGIA, Tabella I, AVVERTENZE, e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, tabella V). A causa dell'immaturo delle vie metaboliche della teofillina in pediatria I pazienti di età inferiore a un anno prestano particolare attenzione alla selezione della dose e se è necessario un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina La teofillina è prescritta ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Applicazione geriatrica
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente più elevato di grave Tossicità della teofillina come paziente più giovane a causa di farmacocinetica e Cambiamenti farmacodinamici legati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta in pazienti di età superiore ai 60 anni, il che porta ad un aumento della teofillina sierica Concentrazioni in risposta a una data velocità di infusione di teofillina. Legame proteico può essere ridotto negli anziani, il che porta a una percentuale maggiore del totale concentrazione sierica di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. Anche i pazienti anziani sembrano essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico come pazienti più giovani. Per questi motivi, il massimo è velocità di infusione della teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni normalmente non deve superare i 17 mg / h a meno che il paziente non sia ancora sintomatico e la concentrazione di siero-teofillina allo stato stazionario è <10 mcg / mL (vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). Velocità di infusione di teofillina superiore a 17 mg / h deve essere prescritto con cautela negli anziani.
Aggiungi un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (Per esempio Cimetidina, eritromicina, tacrina) o fermare un farmaco concomitante che Metabolismo teofillina (per esempio. Carbamazepina, rifampicina). (Vedere PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE, Tavolo ll.)
CATEGORIA C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza Donna. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità in non roditori (Z., Coniglio). La teofillina non ha dimostrato di essere teratogena nei topi CD-1 quando somministrata per via orale Dosi fino a 400 mg / kg, circa 2,0 volte la dose umana su un mg / m & sup2; base o nei ratti CD-1 in dosi orali fino a 260 mg / kg, circa 3,0 volte la dose umana raccomandata su mg / m & sup2; base. Alla dose di 220 mg / kg, embriotossicità è stato osservato nei ratti senza tossicità materna.
Gli effetti collaterali associati alla teofillina sono generalmente lievi quando siero le concentrazioni di teofillina sono <20 mcg / mL e sono costituite principalmente da transitori effetti collaterali simili alla caffeina come nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Se le concentrazioni sieriche di teofillina superano i 20 mcg / mL, ma teofillina produce una vasta gamma di effetti collaterali, tra cui vomito persistente, cuore Aritmie e convulsioni persistenti che possono essere fatali (vedi TRADUZIONE).
Altri effetti indesiderati riportati con concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL comprendono diarrea, irritabilità, irrequietezza, muscoli scheletrici fini tremore e diuresi temporanea. In pazienti con ipossia della BPCO, tachicardia atriale multifocale e flutter sono stati riportati con teofillina sierica Concentrazioni 15 mcg / mL. Ci sono stati alcuni rapporti isolati su Convulsioni a concentrazioni sieriche di teofillina <20 µg / mL nei pazienti con un disturbo neurologico sottostante o negli anziani. Ciò si verifica da Convulsioni in pazienti anziani con concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL secondario può essere un legame proteico ridotto, che porta a una proporzione maggiore la concentrazione sierica totale di teofillina nella farmacologicamente attiva modulo non associato. Le caratteristiche cliniche delle convulsioni riportate nei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL erano generalmente più lievi come convulsioni correlate a concentrazioni sieriche eccessive di teofillina. di un sovradosaggio (cioè., Erano generalmente temporanei, spesso fermati senza terapia anticonvulsivante e non ha portato a residui neurologici). Ipercalcemia è stata segnalata in un paziente con ipertiroidismo a casa concentrazioni di teofillina (vedi TRADUZIONE).
Tabella IV Manifestazioni di teofillina Toxicity.max. In
il primo studio (Studio n. 1 - Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67) ,
I dati sono stati raccolti in modo prospettico da 249 casi successivi di teofillina
Tossicità riferita a un centro regali regionale per la consultazione. Nel
secondo studio (Studio n. 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76) erano i dati
raccolti retrospettivamente da 116 casi con concentrazioni sieriche di teofillina
> 30 mcg / mL hanno ricevuto meno di 6000 campioni di sangue per misurare il siero
concentrazioni di teofillina in tre pronto soccorso. Differenza
nell'incidenza di manifestazioni di tossicità teofillina tra il
due studi possono riflettere la selezione dei campioni a seguito della progettazione dello studio (per esempio.,
nello studio n. 1, il 48% dei pazienti ha avuto avvelenamento acuto rispetto al solo
10% nello studio n. 2) e vari metodi di segnalazione dei risultati.
** NR = non riportato in modo comparabile.
Reazioni che possono verificarsi a causa della soluzione o della tecnologia di amministrazione includere risposta febbrile, infezione del sito di iniezione, trombosi venosa o flebite che si estende dal sito di iniezione, stravaso e ipervolemia.
generale
La cronicità e il modello del sovradosaggio di teofillina hanno un impatto significativo manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Ce ne sono due comuni Presentazioni: (1) sovradosaggio acuto, ad es., infusione di stress eccessivo Dose o velocità di infusione di mantenimento eccessiva per meno di 24 ore e (2) sovradosaggio cronico, ad es., eccessivo mantenimento della velocità di infusione per ulteriori informazioni di 24 ore. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di teofillina sono I medici prescrivono una dose eccessiva o una dose normale nel presente di fattori noti per ridurre e aumentare il tasso di clearance della teofillina la dose in risposta al peggioramento dei sintomi senza prima misurazione la concentrazione sierica di teofillina per determinare se c'è un aumento della dose sicuro.
Numerosi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche della teofillina sovradosaggio dopo somministrazione orale e tentativo di determinare i fattori questa è tossicità potenzialmente letale. Generalmente pazienti che hanno esperienza il sovradosaggio acuto è meno comune dei pazienti ha manifestato un sovradosaggio cronico a meno che il picco di concentrazione sierica di teofillina è> 100 µg / mL. Dopo un sovradosaggio cronico, convulsioni generalizzate, potenzialmente letali Aritmie cardiache e morte possono verificarsi a concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL. La grave tossicità dopo sovradosaggio cronico è più forte è correlato all'età del paziente come picco di concentrazione sierica di teofillina; I pazienti> 60 anni sono il rischio maggiore di tossicità e mortalità gravi dopo un sovradosaggio cronico. Anche la malattia preesistente o simultanea può essere significativa aumentare la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica per esempio., I pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattie cardiache hanno un aumentato rischio di battito cardiaco irregolare per una data concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza il Malattia mentale.
La frequenza di varie manifestazioni segnalate di sovradosaggio orale di teofillina in base al tipo di sovradosaggio sono presenti Tabella IVelencato.
Altre manifestazioni di tossicità della teofillina includono un aumento del calcio sierico creatina chinasi, mioglobina e conta dei leucociti, diminuzione del fosfato sierico e magnesio, infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. Ipercalcemia è stata segnalata in un paziente con ipertiroidismo Malattia a concentrazioni terapeutiche di teofillina.
Convulsioni correlate alle concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL spesso resistente alla terapia anticonvulsivante e può portare a un cervello irreversibile Lesioni se non verificate rapidamente. La morte per tossicità della teofillina è più comune Arresto secondario-cardiorespiratorio e / o encefalopatia ipossica convulsioni generalizzate prolungate o aritmie cardiache persistenti che causano emodinamicamente Compromesso.
Gestione del sovradosaggio
Raccomandazioni generali per pazienti con sintomi di sovradosaggio di teofillina o concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL durante la ricezione endovenosa Teofillina.
- Arrestare l'infusione di teofillina.
- contattare un centro antiveleni regionale durante l'avvio del trattamento ricevere informazioni e consigli aggiornati sull'individuazione delle raccomandazioni che conseguenze.
- Assistenza di supporto dell'Istituto, compresa l'istituzione di accesso endovenoso Manutenzione respiratoria e monitoraggio elettrocardiografico.
- Trattamento delle convulsioni A causa dell'alta morbilità e mortalità. in relazione alle convulsioni indotte dalla teofillina, il trattamento deve essere rapido e aggressivo. La terapia anticonvulsiva deve essere somministrata per via endovenosa Benodiazepina , per esempio., diazepam, con incrementi di 0,1-0,2 mg / kg tutti 1-3 minuti fino al termine delle convulsioni. Le convulsioni ripetute devono essere trattate con una dose di carico di fenobarbital (20 mg / kg infuso in 30-60 minuti). Suggeriscono casi di sovradosaggio di teofillina nell'uomo e studi sugli animali quella fenitoina è inefficace nel porre fine alle convulsioni indotte dalla teofillina. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital necessarie per fermare la teofillina indotta Le convulsioni sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio; il medico dovrebbe quindi essere pronto ventilazione supportata. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più numerosi sensibile agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Barbiturat indotto Il coma o la somministrazione di anestesia generale possono essere tenuti a fermarsi convulsioni ripetitive o stato epilettico. L'anestesia generale dovrebbe essere usata con cautela nei pazienti con sovradosaggio di teofillina perché fluorura volatile Gli anestetici possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene. di teofillina. Enfluran sembra avere meno probabilità di essere associato ad esso Effetto come alotano e può quindi essere più sicuro. Blocco neuromuscolare I fondi da soli non dovrebbero essere usati per porre fine ai sequestri mentre abolisci il manifestazioni muscoloscheletriche senza porre fine all'attività di attacco nel Cervello.
- Anticipare la necessità di anticonvulsivanti In pazienti con teofillina. sovradosaggio ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina per esempio., Pazienti con overdose acute e concentrazioni sieriche di teofillina> 100 mcg / mL o sovradosaggio cronico in pazienti> 60 anni con siero concentrazioni di teofillina> 30 mcg / mL, necessità di terapia anticonvulsivante dovrebbe essere previsto. Benodiazepina come diazepam dovrebbe essere presente una siringa e sul letto del paziente e sul personale medico. per il trattamento delle convulsioni dovrebbe essere immediatamente disponibile. In pazienti selezionati dovrebbe essere preso in considerazione un rischio elevato di convulsioni indotte dalla teofillina per la somministrazione di terapia anticonvulsivante profilattica. Situazioni in cui la terapia anticonvulsivante profilattica deve essere presa in considerazione nei pazienti ad alto rischio includere i ritardi previsti nell'introduzione di metodi di rimozione extracorporei di teofillina (per esempio., trasferimento di un paziente ad alto rischio da una salute Struttura infermieristica per un altro per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche ciò interrompe in modo significativo gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina (per esempio., un neonato in cui la dialisi non è tecnicamente possibile o un paziente con vomito non risponde agli antiemetici che non possono tollerare dose multipla di carbone attivo orale). Somministrazione profilattica in esperimenti su animali è stato dimostrato che il fenobarbital, ma non la fenitoina, ritarda l'inizio convulsioni generalizzate ridotte alla teofillina e per aumentare la dose di teofillina richiesto per indurre convulsioni (cioè., aumenta significativamente l'LD50). Sebbene non esistono studi sull'uomo controllato, una dose di carico di fenobarbital endovenoso (20 mg / kg infusi per 60 minuti) possono ritardare o prevenire convulsioni potenzialmente letali nei pazienti ad alto rischio, si stanno compiendo sforzi per migliorare la clearance della teofillina continuato. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, specialmente a pazienti anziani e pazienti con BPCO .
- Trattamento del battito cardiaco irregolareTachicardia sinusale e ventricolare semplice il pestaggio prematuro non è un presagio di aritmie potenzialmente letali, lo fai non richiedere un trattamento in assenza di compromesso emodinamico e lo si risolve con concentrazioni sieriche decrescenti di teofillina. Altre aritmie, in particolare quelli associati a complicanze emodinamiche devono essere trattati con antiaritmici Terapia adatta al tipo di aritmia.
- monitoraggio La concentrazione sierica di teofillina La teofillina sierica. La concentrazione deve essere misurata 2-4 ore immediatamente dopo la presentazione più tardi e poi a intervalli sufficienti per esempio., condurre ogni 4 ore Decisioni terapeutiche e valutazione dell'efficacia della terapia. Teofillina sierica le concentrazioni possono aumentare dopo la presentazione del paziente per cure mediche dovute al continuo assorbimento di teofillina Tratto gastrointestinale. Monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di teofillina dovrebbe continuare fino a quando non sarà più chiaro che la concentrazione non è più aumenta ed è tornato a valori non tossici.
- Procedure generali di sorveglianza Il monitoraggio elettrocardiografico dovrebbe. essere iniziato alla presentazione e continuato fino al livello sierico di teofillina è tornato a un livello UNGIFTIG. Gli elettroliti sierici e il glucosio dovrebbero essere misurato su presentazione e ad intervalli adeguati per clinica Modificare. Liquido ed elettrolitanomalie devono essere corretti immediatamente. il monitoraggio e il trattamento devono continuare fino alla concentrazione sierica scende sotto 20 mcg / mL .
- Migliorare la clearance della teofillina. Dose multipla di carbone attivo orale (per esempio., , 0,5 mg / kg fino a 20 g ogni due ore) aumenta la clearance del suolo secreto dalla teofillina almeno due volte per adsorbimento della teofillina in Fluidi gastrointestinali. Il carbone deve entrare e passare attraverso il Tratto gastrointestinale per essere efficace; l'emesi dovrebbe quindi essere controllata somministrando adeguati antiemetici. In alternativa, il carbone può essere somministrato in modo continuo attraverso un tubo nasogastrico in combinazione con antiemetici appropriati. È possibile somministrare una singola dose di sorbitolo con il carbone attivo per promuovere i movimenti intestinali per facilitare la clearance di la teofillina adsorbita dal tratto gastrointestinale. Solo sorbitolo non aumenta la clearance della teofillina e deve essere somministrato con cautela prevenire movimenti intestinali eccessivi, che possono portare a un forte fluido ed elettrolita Squilibri. Combinazioni fisse commerciali di carbone liquido e Il sorbitolo deve essere evitato nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e adulti perché non si consente l'individualizzazione di carbone e sorbitolo Dosaggio. Nei pazienti con vomito persistente, metodi extracorporei di teofillina la rimozione deve essere avviata (vedi TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
Raccomandazioni specifiche
Overdose acuto (per esempio., dose eccessiva di stress o infusione eccessiva tariffa per <24 ore)
- Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL
- Arrestare l'infusione di teofillina.
- Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per garantire che la concentrazione diminuisca.
- Concentrazione sierica> 30 <100 mg / mL
- Arrestare l'infusione di teofillina.
- somministrare dosi multiple di carbone attivo orale e misure di controllo Vomito.
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina. 2-4 ore per guidare l'efficacia della terapia e ulteriori trattamenti Decisione.
- Istituto di rimozione extracorporea quando emesi, convulsioni o battito cardiaco irregolare non può essere adeguatamente controllato (vedi TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
- Concentrazione sierica> 100 µg / mL
- Arrestare l'infusione di teofillina.
- Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
- somministrare dosi multiple di carbone attivo orale e misure di controllo Vomito.
- Prendi in considerazione la rimozione extracorporea anche se il paziente non l'ha sperimentata un sequestro (vedi TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina. 2-4 ore per guidare l'efficacia della terapia e ulteriori trattamenti Decisione.
Overdose cronico (per esempio., velocità di infusione eccessiva per più di 24 ore)
- Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL (con manifestazioni di teofillina
Tossicità)
- Arrestare l'infusione di teofillina.
- Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per garantire che la concentrazione diminuisca.
- Concentrazione sierica> 30 mcg / mL in pazienti di età <60 anni
- Arrestare l'infusione di teofillina.
- somministrare dosi multiple di carbone attivo orale e misure di controllo Vomito.
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina. 2-4 ore per guidare l'efficacia della terapia e ulteriori trattamenti Decisione.
- Istituto di rimozione extracorporea quando emesi, convulsioni o battito cardiaco irregolare non può essere adeguatamente controllato (vedi TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
- Concentrazione sierica> 30 mcg / mL nei pazienti e ge; 60 anni
- Arrestare l'infusione di teofillina.
- Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
- somministrare dosi multiple di carbone attivo orale e misure di controllo Vomito.
- Prendi in considerazione la rimozione extracorporea anche se il paziente non l'ha sperimentata un sequestro (vedi TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
- Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di teofillina. 2-4 ore per guidare l'efficacia della terapia e ulteriori trattamenti Decisione.
Distanza extracorporea
Aumentare il tasso di clearance della teofillina attraverso metodi extracorporei ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere pesato contro i potenziali benefici. L'emoperfusione di carbone è la più efficace Metodo di rimozione extracorporeo, aumentando la clearance della teofillina fino a sei complicanze gravi ma gravi, tra cui ipotensione, ipocalcemia, piastrine Possono verificarsi diatesi di consumo e sanguinamento. L'emodialisi è altrettanto efficiente come dose multipla di carbone attivo orale e ha un rischio inferiore di gravi complicanze come emoperfusione di carbone. L'emodialisi deve essere considerata un'alternativa se l'emoperfusione di carbone non è possibile e dose multipla di carbone orale è inefficace a causa dell'emesi persistente. Concentrazioni sieriche di teofillina può riprendersi 5-10 mcg / mL dopo aver fermato l'emoperfusione di carbone o l'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal compartimento del tessuto. Dialisi peritoneale La dialisi è inefficace per la rimozione della teofillina; scambiare trasfusioni nei neonati erano minimamente efficaci.
Panoramica
La farmacocinetica della teofillina varia ampiamente in pazienti simili e non può essere previsto per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie simultanee e cambiamenti nella normale fisiologia (Vedere Tabella I) e uso simultaneo di altri medicinali (vedere Tabella II) può modificare in modo significativo le proprietà farmacocinetiche della teofillina. Alcuni studi hanno anche riportato una variabilità del metabolismo all'interno del soggetto specialmente nei pazienti con malattia acuta. Si raccomanda pertanto quel siero le concentrazioni di teofillina sono spesso misurate in pazienti con malattia acuta. teofillina endovenosa (per esempio., a intervalli di 24 ore). Misure più frequenti deve essere eseguito all'inizio della terapia e in caso di malattia questo può cambiare significativamente la clearance della teofillina (vedi PRECAUZIONI, Test di laboratorio).
Tabella l. Media e gamma del rilascio totale del corpo e dell'emivita di teofillina in relazione all'età e al cambiamento delle condizioni fisiologiche.¶
Nota: oltre ai fattori sopra elencati, clearance della teofillina è aumentato e l'emivita è ridotta da diete ricche di carboidrati / proteine nutrizione parenterale e consumo giornaliero di carne di manzo fritta con carbone. Alta Una dieta povera di carboidrati / proteine può ridurre la clearance ed estendere l'emivita di teofillina.
Distribuzione
Non appena la teofillina entra nella circolazione sistemica, circa il 40% è legato al plasma proteine, principalmente albumina. La teofillina non legata è distribuita in tutto il corpo Acqua, ma è scarsamente distribuita nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione della teofillina è di circa 0,45 L / kg (intervallo 0,3-0,7 L / kg) in base all'ideale Peso corporeo. La teofillina viene rilasciata liberamente nel latte materno attraverso la placenta e nel liquido cerebrospinale (CSF). Concentrazioni di teofillina saliva approssimativamente concentrazioni sieriche non legate, ma non sono affidabili per scopi di routine o terapeutici monitoraggio, a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di Distribuzione della teofillina, principalmente a causa della riduzione del legame con le proteine plasmatiche si verifica in neonati prematuri, pazienti con cirrosi epatica, acidemia non corretta anziani e donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi il paziente può mostrare segni di tossicità a concentrazioni totali nel siero (legato + non legato) di teofillina nell'area terapeutica (10-20 mcg / mL) a causa di concentrazioni aumentate del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo un paziente con riduzione il legame con teofillina può avere una concentrazione sub-terapeutica totale del farmaco durante la concentrazione non legata farmacologicamente attiva si trova nell'area terapeutica. Se viene misurata solo l'intera concentrazione sierica di teofillina, è possibile farlo un aumento della dose non necessario e potenzialmente pericoloso. In pazienti con riduzione legame proteico, misurazione della concentrazione sierica di teofillina non legata. un mezzo più affidabile di aggiustamento della dose rispetto alla misurazione dell'intera teofillina sierica Concentrazione. In generale, le concentrazioni di teofillina non legata devono essere mantenute nell'intervallo di 6-12 µg / mL .
Metabolismo
Negli adulti e nei bambini di età superiore a un anno, circa il 90% della dose è metabolizzato nel fegato. La biotrasformazione avviene attraverso la demetilazione a 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico Acido. L'1-metilxantina viene ulteriormente idrossilata in acido 1-metilurico dalla xantina ossidasi Acido. Circa il 6% di una dose di teofillina è N-metilata alla caffeina. Teofillina La demetilazione in 3-metilxantina viene catalizzata dal citocromo P-450 1A2 durante il citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizza l'idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico Acido. La demetilazione in 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o un citocromo strettamente correlato. Nei neonati, N-demetilazione Manca il percorso, mentre la funzione del percorso di idrossilazione è chiara povero. L'attività di queste rotte sta lentamente aumentando al massimo livello un anno in più.
La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti teofillina con quelli farmacologici Attività. La 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica teofillina e concentrazioni sieriche negli adulti con normale funzionalità renale sono <1 mcg / mL. 3-metilxantina in pazienti con malattia renale allo stadio terminale può accumularsi a concentrazioni corrispondenti alla teofillina non metabolizzata Concentrazione. Le concentrazioni di caffeina di solito non sono rilevabili negli adulti. funzione renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi in concentrazioni che Approssimare la concentrazione di teofillina non metabolizzata e quindi praticarne una farmacologica Effetto.
Sia le vie di N-demetilazione che di idrossilazione della biotrasformazione della teofillina Capacità limitata. A causa dell'elevata variabilità intersoggettiva del tasso di Il metabolismo della teofillina, la non linearità dell'eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di teofillina <10 mcg / mL. Perché questa non linearità porta a cambiamenti più che proporzionali nelle concentrazioni sieriche di teofillina in caso di variazioni della dose, si consiglia di aumentare o diminuire la dose in piccoli passi per ottenere i cambiamenti desiderati nella teofillina sierica Concentrazioni (vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Previsione precisa della dipendenza dalla dose del metabolismo della teofillina nei pazienti a priori non è possibile, ma pazienti con iniziali molto elevate tassi di liquidazione (Cioè., basse concentrazioni sieriche di teofillina allo stato stazionario a dosi superiori alla media) è molto probabile che si verifichino cambiamenti importanti nella concentrazione sierica di teofillina in risposta ai cambiamenti della dose.
Eliminazione
Nei neonati, circa il 50% della dose di teofillina viene escreto invariato nelle urine. Oltre i primi tre mesi di vita, circa il 10% del La dose di teofillina viene escreta immodificata nelle urine. Il resto è eliminato nelle urine principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Perché la piccola teofillina viene escreta invariata nelle urine e dai metaboliti attivi della teofillina (cioè., Caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche in la faccia della malattia renale allo stadio terminale, nessun aggiustamento della dose per insufficienza renale è necessario per adulti e bambini> 3 mesi. Al contrario, quello grande Frazione della dose di teofillina escreta nelle urine come teofillina immodificata e la caffeina nei neonati richiede un'attenta attenzione alla riduzione della dose e frequente Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con ridotta funzionalità renale Funzione (vedi AVVERTENZE).
Concentrazioni sieriche allo stato stazionario
Un onere per un paziente che non ha ricevuto teofillina nelle ultime 24 ore Dose di teofillina endovenosa di 4,6 mg / kg, calcolata sulla base dell'ideale Il peso corporeo e somministrato per oltre 30 minuti, in media, produrrà un massimo concentrazione sierica postdistribuzione di 10 mcg / mL con un intervallo di 6-16 mcg / mL . Negli adulti senza fumo, inizia una costante di infusione endovenosa di teofillina null.4 mg / kg / h dopo che la dose di carico è stata completata in media in una concentrazione allo stato stazionario di 10 mcg / mL con un intervallo di 7-26 mcg / mL. Il La media e l'intervallo delle concentrazioni sieriche allo stato stazionario sono simili quando la media Il bambino (da 1 a 9 anni) è seguito da una dose di stress di 4,6 mg / kg di teofillina da una costante infusione endovenosa di 0,8 mg / kg / h. (Vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE.)
Caratteristiche della popolazione | Rilascio totale del corpo * Media (intervallo) e pugnale; & Pugnale; (mL / kg / min) | Mezza vita significa (intervallo) e pugnale; & Pugnale; (Hr) |
Età | ||
Bambini prematuri | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
età postnatale 3-15 giorni | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
età postnatale 25-57 giorni | NR e pugnale; | 25,7 (25-26,5) |
Termine per neonati | ||
età postnatale 1-2 giorni | NR e pugnale; | 11 (6-29) |
età postnatale 3-30 settimane | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Bambini | ||
1-4 anni | 1,6 (0,8-2,4) | NR e pugnale; |
4-12 anni | 0,9 (0,48-1,3) | NR e pugnale; |
13-15 anni | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 anni | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adulti (16-60 anni) altrimenti sani asmatici non fumatori | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Anziani (> 60 anni) non fumatori con cuore, fegato e Funzione renale | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Malattia simultanea o stato fisiologico modificato | ||
Edema polmonare acuto | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO -> 60 anni, non fumatore stabile> 1 anno | 0,48 (0,08-0,88) | NR e pugnale; |
BPCO con fibrosi cistica polmonare cor (14-28 anni) | 1,25 (0,31-2,2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Febbre correlata a malattie respiratorie virali acute (bambini 9-15 Anni) | NR e pugnale; | 7,0 (1,0-13) |
Cirrosi da malattia epatica | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
epatite acuta | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestasi | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidanza-1. trimestre | NR e pugnale; | 8,5 (3,1-13,9) |
2 ° trimestre | NR e pugnale; | 8,8 (3,8-13,8) |
3 ° trimestre | NR e pugnale; | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsi con guasto multiorgano | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Ipotiroidismo della malattia tiroidea | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Ipertiroidismo | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& par; Per vari pazienti nordamericani
Popolazioni da rapporti di letteratura. Diversi tassi di eliminazione e
requisiti di dosaggio coerenti sono stati osservati tra le altre persone.
* La clearance è il volume del sangue che viene completamente liberato dalla teofillina attraverso il fegato in un minuto. I valori elencati sono stati generalmente determinati a concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL; Può ridurre la distanza e l'emivita può aumentare a concentrazioni sieriche più elevate a causa di quelle non lineari Farmacocinetica. † e pugnale; Area segnalata o area stimata (media ± 2)) dove non viene riportato l'intervallo effettivo. † NR = non riportato o meno in un formato comparabile. ** Mediana |