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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 08.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
La teofillina è indicata per il trattamento dei sintomi e l'ostruzione del flusso d'aria reversibile in relazione all'asma cronico e ad altre malattie polmonari croniche, ad es. enfisema e bronchite cronica.
Considerazioni generali
Theo-Dur (Teofillina capsula anidra) ®, come altri prodotti a rilascio prolungato di teofillina, è destinato a pazienti con sintomi relativamente continui o ricorrenti che hanno bisogno di mantenere livelli sierici terapeutici di teofillina. Non è destinato a pazienti con un episodio acuto di broncospasmo (associato ad asma, bronchite cronica o enfisema). Tali pazienti richiedono un rapido sollievo dei sintomi e devono essere trattati con un rilascio immediato o una preparazione endovenosa di teofillina (o altri broncodilatatori) e non con prodotti a rilascio prolungato.
I pazienti che metabolizzano la teofillina a una velocità normale o lenta sono candidati ragionevoli per la somministrazione una volta al giorno con Theo major (capsula impermeabile alla teofillina) ®. Pazienti che metabolizzano rapidamente la teofillina (ad es., i ragazzi, i fumatori e alcuni adulti non fumatori) e che hanno ripetuti sintomi al termine di un intervallo di dosi richiedono un aumento delle dosi che vengono somministrate una volta al giorno o preferibilmente hanno maggiori probabilità di essere controllate da un programma di dosaggio due volte al giorno . I pazienti che necessitano di un aumento delle dosi giornaliere hanno maggiori probabilità di avere differenze di picco-trogolo relativamente elevate e possono essere candidati per un dosaggio due volte al giorno con Theo major (capsula impermeabile alla teofillina) ®.
I pazienti devono essere istruiti a prendere questo farmaco all'incirca alla stessa ora ogni mattina e a non superare la dose prescritta.
Studi recenti suggeriscono che la somministrazione di prodotti teofillina con rilascio prolungato di notte (dopo cena) porta a concentrazioni sieriche di teofillina che non sono identiche a quelle registrate durante i periodi di veglia e possono essere caratterizzate da trogolo precoce e valori di picco ritardati . Ciò sembra verificarsi indipendentemente dal fatto che il farmaco venga somministrato come prodotto con rilascio immediato, rilascio prolungato o somministrazione endovenosa. Per evitare questo fenomeno quando si prescrivono due dosi al giorno, si raccomanda di somministrare la seconda dose da 10 a 12 ore dopo la dose mattutina e prima di cena.
Il cibo e la postura, insieme ai cambiamenti relativi al ritmo circadiano, possono influenzare l'assorbimento e / o il tasso di clearance della teofillina dalle forme di dosaggio al tempo con rilascio prolungato. L'esatta relazione tra questi e altri fattori con le concentrazioni sieriche notturne e il significato clinico di tali risultati richiedono ulteriori studi. Pertanto, non è raccomandato quello
Theo major (teofillina a capsule senza acqua) ® (se usato come prodotto di un giorno) può essere somministrato di notte.
Pazienti che necessitano di una dose relativamente alta di teofillina (ad es. una dose pari o superiore a 900 mg o 13 mg / kg, a seconda di, cosa è meno) non dovrei prendere Theo major (Capsula anidra teofillina) ® meno di 1 ora prima di un pasto ricco di grassi, poiché ciò può portare a un aumento significativo del livello di siero di picco e dell'entità dell'assorbimento della teofillina rispetto alla somministrazione allo stato sobrio (vedere PRECAUZIONI, interazioni farmaco / cibo).
La concentrazione di siero-teofillina allo stato stazionario nel siero è una funzione della dose, dell'intervallo di dose e della velocità di assorbimento e clearance della teofillina nel singolo paziente. A causa delle chiare differenze individuali nella velocità di clearance della teofillina, la dose richiesta per raggiungere una concentrazione sierica massima di teofillina nell'intervallo 10-20 µg / mL varia quattro volte in pazienti altrimenti simili se non sono noti fattori che modificano la clearance della teofillina (ad es., 400-1600 mg / die negli adulti <60 anni e 10-36 mg / kg / die nei bambini di 1-9 anni). Per una data popolazione, non esiste una singola dose di teofillina che fornisca concentrazioni sieriche sicure ed efficaci per tutti i pazienti. La somministrazione della dose mediana di teofillina richiesta per raggiungere la concentrazione sierica terapeutica di teofillina in una particolare popolazione può portare a concentrazioni sieriche di teofillina sub-terapeutiche o potenzialmente tossiche nei singoli pazienti. Per esempio, alla dose di 900 mg / die negli adulti <60 anni o 22 mg / kg / die nei bambini di 1-9 anni, la concentrazione di picco-siero-teofillina allo stato stazionario diventa <10 mcg / mL in circa il 30% dei pazienti, 10-20 mcg / mL in circa il 50% e 20-30 mcg / mL in circa il 20% dei pazienti. la dose di teofillina deve essere personalizzata in base alle misurazioni della concentrazione sierica di picco di teofillina al fine di raggiungere una dose che offra il massimo potenziale utilizzo con un rischio minimo di effetti collaterali.
Nella maggior parte dei pazienti possono essere evitati effetti collaterali temporanei simili alla caffeina e concentrazioni sieriche eccessive nei metabolizzatori lenti iniziando con una dose sufficientemente bassa e aumentando lentamente la dose se classificata come clinicamente indicata (vedere Tabella V). Gli aumenti della dose devono essere effettuati solo se il dosaggio precedente è ben tollerato e ad intervalli non inferiori a 3 giorni in modo che le concentrazioni sieriche di teofillina raggiungano il nuovo stato stazionario. La dose deve essere aggiustata mediante misurazione della concentrazione sierica di teofillina (vedere PRECAUZIONI, test di laboratorio e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Gli operatori sanitari devono istruire i pazienti e gli operatori sanitari a interrompere qualsiasi dose che causi effetti collaterali, trattenere il farmaco fino alla scomparsa di questi sintomi e quindi continuare la terapia a una dose più bassa, precedentemente tollerata (vedere AVVERTENZE).
Se i sintomi del paziente sono ben controllati, non ci sono effetti collaterali evidenti e nessun fattore intermedio può cambiare la necessità di dosaggio (vedere AVVERTENZE e PRECAUZIONI), le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate ogni 6 mesi per i bambini in rapida crescita e ad intervalli annuali per tutti gli altri. Nei pazienti con malattia acuta, le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate a intervalli frequenti, ad es. ogni 24 ore.
La teofillina è scarsamente distribuita nel grasso corporeo, quindi la dose di mg / kg deve essere calcolata in base al peso corporeo ideale. La tabella V contiene lo schema di titolazione della dose di teofillina, raccomandato per i pazienti di età diverse e in circostanze cliniche. La tabella VI contiene raccomandazioni per la regolazione del dosaggio di teofillina in base alle concentrazioni sieriche di teofillina. l'applicazione di queste raccomandazioni generali sulla dose ai singoli pazienti deve tenere conto delle caratteristiche cliniche uniche di ciascun paziente. In generale, queste raccomandazioni dovrebbero servire da limite agli aggiustamenti della dose per ridurre il rischio di eventi avversi potenzialmente gravi associati ad aumenti improvvisi dei livelli sierici di teofillina.
Tabella V. Inizio e titolazione del dosaggio (come teofillina anidra).*
A. Bambini (12-15 anni) e adulti (16-60 anni) senza fattori di rischio per riduzione del valore. | ||
Fase di titolazione | Bambini <45 kg | Bambini> 45 kg e adulti |
1. Dose iniziale | 12-14 mg / kg / giorno fino a un massimo di 300 mg / giorno suddivisi Q 24 ore * | 300-400 mg / giorno1 diviso Q 24 ore * |
2 °. Dopo 3 giorni se tollerato Aumentare la dose a: | 16 mg / kg / die fino a un massimo di 400 mg / die divisi per 24 ore * | 400-600 mg / giorno1 diviso per 24 ore * |
3 °. Dopo altri 3 giorni se tollerabilità e se necessario Aumentare la dose a: | 20 mg / kg / die fino a un massimo di 600 mg / die diviso per 24 ore * | Come per tutti i prodotti della teofillina, dosi superiori a 600 mg devono essere titolate in base ai livelli ematici (vedere Tabella VI) |
1 Se si verificano effetti collaterali simili alla caffeina, si deve prendere in considerazione una dose più bassa e la dose deve essere titolata più lentamente (vedere Effetti collaterali). |
B. Pazienti con fattori di rischio per compromissione della clearance, anziani (> 60 anni) e coloro che non sono in grado di monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina :
Nei bambini di età compresa tra 12 e 15 anni, la dose finale di teofillina non deve superare 16 mg / kg / die fino a un massimo di 400 mg / die se vi sono fattori di rischio per una ridotta clearance della teofillina (vedere AVVERTENZE) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.
Negli adolescenti e ge; 16 anni e gli adulti, compresi gli anziani, non devono superare la dose finale di teofillina 400 mg / die quando vi sono fattori di rischio per una ridotta clearance della teofillina (vedere AVVERTENZE) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.
* I pazienti con metabolismo più veloce, identificati clinicamente da requisiti di dose superiori alla media, devono ricevere una dose più piccola più spesso prima della dose successiva per prevenire i sintomi rivoluzionari derivanti da basse concentrazioni minime. Una formulazione a rilascio lento assorbita in modo affidabile riduce le fluttuazioni e consente intervalli di dosaggio più lunghi.
Tabella VI Aggiustamento della dose dopo concentrazione sierica di teofillina.
Massima concentrazione sierica | Regolazione della dose |
<9,9 mcg / mL | Se i sintomi non vengono controllati e il dosaggio attuale è tollerato, aumentare la dose del 25%. Controllare nuovamente la concentrazione sierica dopo tre giorni per un ulteriore aggiustamento della dose. |
10-14,9 mcg / mL | se i sintomi vengono controllati e il dosaggio attuale è tollerato, mantenere la dose in posizione verticale e controllare nuovamente la concentrazione sierica ad intervalli di 6-12 mesi. & para; Se i sintomi non sono controllati e il dosaggio attuale è tollerato, è necessario aggiungere ulteriori farmaci al regime di trattamento. |
15-19,9 mcg / mL | Considerare una riduzione della dose del 10% per garantire un margine di sicurezza maggiore anche se il dosaggio attuale è tollerato.¶ |
20-24,9 mcg / mL | 25% di dose cadente anche se non ci sono effetti collaterali. Controllare nuovamente la concentrazione sierica dopo 3 giorni per controllare l'ulteriore aggiustamento della dose. |
25-30 mcg / mL | saltare la dose successiva e ridurre le dosi successive di almeno il 25%, anche se non ci sono effetti collaterali. Controllare nuovamente la concentrazione sierica dopo 3 giorni per controllare l'ulteriore aggiustamento della dose. Se sintomatico, verificare se è indicato il trattamento per overdose (vedere Raccomandazioni per overdose cronica). |
> 30 mcg / mL | Sovradosaggio come indicato Tratta (vedi Raccomandazioni per overdose cronica). Se la teofillina viene quindi ripresa, ridurre la dose di almeno il 50% e controllare nuovamente la concentrazione sierica dopo 3 giorni per controllare l'ulteriore aggiustamento della dose. |
& para; La riduzione della dose e / o la misurazione della concentrazione sierica di teofillina sono indicate quando si verificano effetti collaterali, anomalie fisiologiche che possono ridurre la clearance della teofillina (ad es. febbre persistente) o un medicinale che interagisce, ammette o si ferma con teofillina (vedere AVVERTENZE). |
Theo-Dur (capsula di teofillina anidra) ® è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti del prodotto.
AVVERTENZE
Malattia simultanea
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di peggioramento della condizione simultanea
Malattia da ulcera attiva
Disturbi del sequestro
Aritmie cardiache (senza bradiaritmie)
Stati che riducono la clearance della teofillina
Esistono diverse cause facilmente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. se la dose giornaliera totale non è adeguatamente ridotta in questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità teofillina grave e potenzialmente fatale. i vantaggi e i rischi dell'uso della teofillina e la necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio devono essere attentamente considerati
Età
Neonati (termine e prematuro)
Bambini <1 anno
Anziani (> 60 anni)
Malattie simultanee
Edema polmonare acuto
Insufficienza cardiaca <br /> Cor-polmonale
Febbre; & Ge; 102 ° F per 24 ore o più; o aumenti di temperatura più bassi per periodi più lunghi
Ipotiroidismo
Malattia epatica; Cirrosi, epatite acuta
Riduzione della funzionalità renale nei neonati di età <3 mesi
Sepsi con guasto multiorgano
Shock
Smettere di fumare
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (ad es. cimetidina, eritromicina, tacrina) o arresto di un farmaco concomitante che favorisce il metabolismo della teofillina (ad es. carbamazepina, rifampicina) (vedi PRECAUZIONI: EFFETTI DI CAMBIAMENTO MEDICINALE, Tabella II).
Se ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina
Se un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa), devono essere mantenute dosi aggiuntive di teofillina e si può misurare una concentrazione sierica di teofillina immediatamente. I pazienti devono essere istruiti a non continuare a dosare, il che provoca effetti collaterali, e a trattenere le dosi successive fino a quando i sintomi non si sono attenuati, a quel punto il medico può dire al paziente di riprendere il medicinale a una dose più bassa (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Linee guida per il dosaggio, Tabella VI).
Il dosaggio aumenta
L'aumento della dose di teofillina non deve essere in risposta al peggioramento acuto dei sintomi della malattia polmonare cronica, poiché la teofillina fa un uso aggiuntivo limitato per la beta inalativa in queste circostanze2 agonisti selettivi e corticosteroidi somministrati per via sistemica e aumenta il rischio di effetti collaterali. La concentrazione massima di teofillina sierica allo stato stazionario deve essere misurata prima che la dose sia aumentata in risposta a sintomi cronici persistenti per determinare se un aumento della dose è certo. Prima che la dose di teofillina sia aumentata in base a una bassa concentrazione sierica, il medico deve verificare se il campione di sangue è stato ricevuto in un momento appropriato in relazione alla dose e se il paziente ha rispettato il regime prescritto (vedere PRECAUZIONI, test di laboratorio).
Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (ad es. le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare l'aumento della dose a circa il 25% della precedente dose giornaliera totale riduce il rischio di un aumento eccessivo involontario della concentrazione sierica di teofillina (vedere DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
PRECAUZIONI
generale
Prima dell'inizio della terapia con teofillina, prima di un aumento della dose di teofillina e durante la terapia post-terapia, deve essere presa attenta considerazione dei vari medicinali interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono modificare la clearance della teofillina e durante la cura post-terapia (vedere AVVERTENZE). La dose di teofillina selezionata all'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerata, aumentare lentamente per un periodo di una settimana o più, la dose finale viene monitorata dalle concentrazioni sieriche di teofillina e dalla risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata come segue :
- All'inizio della terapia per controllare l'aggiustamento della dose finale dopo la lezione.
- Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che rimane sintomatico.
- Ogni volta che ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può modificare la clearance della teofillina (ad es., Febbre> 102 ° F sostenibile per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati nella Tabella II vengono aggiunti o suddivisi).
Per condurre un aumento della dose, il campione di sangue deve essere ottenuto al momento del picco atteso concentrazione sierica di teofillina; 12 ore dopo una dose allo stato stazionario (l'intervallo di concentrazione sierica di picco previsto di teofillina è compreso tra 5 e 15 mcg / mL). Nella maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni se non sono state trascurate dosi, non sono state aggiunte dosi aggiuntive e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli irregolari. Uno attraverso la concentrazione (ad es. alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento inadeguato della dose, poiché la concentrazione sierica di picco di teofillina in una formulazione con rilascio prolungato può essere due o più volte maggiore della concentrazione minima. Se il campione di siero viene prelevato più o meno di dodici (12) ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela, poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Al contrario, se ci sono segni o sintomi di tossicità della teofillina, il campione di siero deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere immediatamente riportato al medico. Nei pazienti sospettati di riduzione del legame con le proteine sieriche (ad es., Cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), deve essere misurata la concentrazione di teofillina non legata e aggiustato il dosaggio per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL. Le concentrazioni di saliva teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.
Effetti sui test di laboratorio
Come risultato dei suoi effetti farmacologici, la teofillina aumenta il glucosio plasmatico a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL (da una media dell'88 mg% a 98 mg%) Acido urico (da una media di 4 mg / dL a 6 mg / dL) acidi grassi liberi (da una media di 451 e # 38; Micro; Da Eq / L a 800 e micro; Eq / L, Colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dL) HDL (da una media di 36 a 50 mg / dL) Rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) e escrezione di cortisolo libera nelle urine (da 44 a 63 mcg / 24 h). La teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre temporaneamente le concentrazioni sieriche di tri-iodironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dL dopo 4 settimane di teofillina)). Il significato clinico di questi cambiamenti deve essere valutato rispetto al potenziale uso terapeutico della teofillina nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono ancora in sospeso.
La teofillina era ad Ames Salmonella, in vivo e in vitro Sono stati studiati sistemi di test dell'uovo di critogenetica, micronucleo e criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.
In uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, le coppie di accoppiamento teofillina dei topi B6C3F1 in dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (ca.0,0-3,0 volte la dose umana in mg / m2 - base) ridotta fertilità, che è dovuto a una diminuzione del numero di cuccioli vivi per figliata, una diminuzione del numero medio di cucciolate per coppia fertile e un aumento del periodo di gestazione alla dose elevata, nonché una diminuzione della percentuale di nascite vive negli spettacoli di cuccioli a dose media e alta.. Negli studi di tossicità di 13 settimane, i ratti teofillina F344 e i topi B6C3F1 sono stati somministrati in dosi orali di 40-300 mg / kg (ca.0,0 volte la dose umana a un mg / m2 base). È stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie alla dose elevata, inclusa una riduzione del peso testicolare.
Gravidanza
Categoria C
La teofillina ha prodotto effetti teratogeni in studi in cui topi, ratti e conigli in gravidanza sono stati dosati durante l'organogenesi.
Negli studi con i topi, una singola dose intraperitoneale era pari o superiore a 100 mg / kg (approssimativamente uguale alla dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m2 - base) durante l'organogenesi per eliminare il palato e le anomalie digitali. Micromelia, micrognatia, piede grumo, ematoma sottocutaneo, palpebre aperte ed embrioletalità sono state osservate in dosi circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m2 - essere basato.
In uno studio su ratti trattati dal concepimento all'organogenesi, una dose orale di 150 mg / kg / die (circa il doppio della dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m)2 - base) per anomalie digitali. L'embrioletalia è stata osservata alla dose sottocutanea di 200 mg / kg / die (circa 4 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m2 - base).
In uno studio in cui i conigli in gravidanza sono stati somministrati durante l'organogenesi, è stata generata una dose endovenosa di 60 mg / kg / die (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti a mg / m2 - base), che ha causato la morte di una daina e segni clinici in un altro palatoschisi ed è stato embrionale. Dosi da 15 mg / kg / die (inferiore alla dose orale massima raccomandata per gli adulti con mg / m2 - base) ha aumentato la frequenza delle fluttuazioni scheletriche.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. La teofillina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale uso giustifica il potenziale rischio per il feto.
Madri che allattano al seno
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di teofillina nel latte materno corrisponde approssimativamente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che assume 10-20 µg / mL di teofillina al giorno di latte materno è probabile che riceva 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili gravi effetti collaterali nei neonati a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI). La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici perché la clearance della teofillina varia notevolmente da fascia di età neonatale a adolescenziale (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE, e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immatura delle vie metaboliche della teofillina nei neonati di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare quando si selezionano le dosi e si monitorano frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina quando la teofillina viene prescritta ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Applicazione geriatrica
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente più elevato di grave tossicità da teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici correlati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è negli adulti sani più anziani (> 60 anni) rispetto ai ragazzi sani adulti. La clearance della teofillina può essere ulteriormente ridotta dalle malattie concomitanti prevalenti negli anziani, che compromettono ulteriormente la clearance di questo farmaco e hanno il potenziale per aumentare i livelli sierici e la potenziale tossicità. Queste condizioni includono compromissione della funzionalità renale, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza cardiaca congestizia, malattie del fegato e una maggiore prevalenza dell'uso di alcuni farmaci (vedere PRECAUZIONI: EFFETTI DI CAMBIAMENTO MEDICINALE) con il potenziale di interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani, il che porta ad una proporzione maggiore della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Negli anziani sono richiesti un'attenta riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere PRECAUZIONI, monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina, e DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE). La dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni non deve normalmente superare i 400 mg / die a meno che il paziente non sia ancora sintomatico e la concentrazione massima di stato stazionario-teofillina sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E applicazione). Dosi di teofillina superiori a 400 mg / die devono essere prescritte con cautela negli anziani.
Gli effetti collaterali associati alla teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di picco di teofillina sono <20 mcg / mL e consistono principalmente in effetti collaterali temporanei simili alla caffeina come nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Tuttavia, se le concentrazioni sieriche di picco di teofillina superano i 20 µg / mL, la teofillina porta a una varietà di effetti collaterali, tra cui vomito persistente, battito cardiaco irregolare e convulsioni persistenti, che possono essere fatali (vedere TRADUZIONE). Gli effetti collaterali temporanei simili alla caffeina si verificano in circa il 50% dei pazienti quando la terapia con teofillina viene iniziata in dosi superiori alle dosi iniziali raccomandate (ad es.,> 300 mg / die negli adulti e> 12 mg / kg / die nei bambini di età superiore a 1 anno). Durante l'inizio della terapia con teofillina, gli effetti collaterali simili alla caffeina possono temporaneamente cambiare il comportamento del paziente, specialmente nei bambini in età scolare, ma questa reazione raramente persiste. L'inizio della terapia con teofillina a basso dosaggio seguito da una lenta titolazione a una dose massima predeterminata correlata all'età riduce significativamente la frequenza di questi effetti collaterali temporanei (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). In una piccola percentuale di pazienti (<3% dei bambini e <10% degli adulti) gli effetti collaterali simili alla caffeina persistono durante la terapia di mantenimento, anche al picco delle concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo terapeutico (ad es., 10-20 mcg / mL). La riduzione della dose può alleviare gli effetti collaterali simili alla caffeina in questi pazienti, ma gli effetti collaterali persistenti dovrebbero portare a una rivalutazione della necessità di una terapia teofillina continua e dei potenziali benefici terapeutici del trattamento alternativo.
Altri effetti indesiderati riportati con concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL includono diarrea, irritabilità, irrequietezza, tremori muscolari scheletrici fini e diuresi temporanea. Nei pazienti con ipossia della BPCO, tachicardia atriale multifocale e flutter, le concentrazioni sieriche di teofillina sono state riportate ≥ 15 mcg / mL. Sono stati segnalati casi isolati di convulsioni nelle concentrazioni sieriche di teofillina <20 µg / mL nei pazienti con un disturbo neurologico sottostante o negli anziani. Il verificarsi di convulsioni in pazienti anziani con concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg / mL può essere secondario a un ridotto legame proteico, che porta a una percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. Le caratteristiche cliniche delle convulsioni in pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina riportate <20 mcg / mL erano generalmente più lievi delle convulsioni associate a concentrazioni sieriche eccessive di teofillina a causa del sovradosaggio (ad es., Erano generalmente temporanei, venivano spesso fermati senza terapia anticonvulsivante e non portavano a residui neurologici).
Tabella IV Manifestazioni di teofillina Toxicity.max. Nel primo studio (Studio n. 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), i dati sono stati raccolti in modo prospettico da 249 casi successivi di tossicità teofillina, che sono stati indirizzati a un centro antiveleni regionale per consultazione. Nel secondo studio (Studio n. 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), i dati sono stati raccolti in modo retrospettivo da 116 casi con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL al di sotto di 6000 campioni di sangue per misurare le concentrazioni sieriche di teofillina in tre pronto soccorso. Le differenze nella frequenza delle manifestazioni di tossicità della teofillina tra i due studi possono riflettere la selezione del campione a seguito del progetto dello studio (ad es., nello studio n. 1, il 48% dei pazienti presentava intossicazioni acute rispetto al solo 10% nello studio n. 2) e vari metodi di segnalazione dei risultati.
* * NR = non riportato in modo comparabile.
generale
La cronicità e il modello di sovradosaggio di teofillina influenzano significativamente le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Esistono due presentazioni congiunte: (1) sovradosaggio acuto, cioè., Assunzione di una singola grande dose eccessiva (> 10 mg / kg), come in relazione a un tentativo di suicidio o un aspetto isolato dell'errore farmacologico, e (2) sovradosaggio cronico , cioè., Assunzione di dosi ripetute troppo elevate per la velocità di clearance della teofillina del paziente. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di teofillina sono errori del paziente o della cura nel dosaggio, Prescrizione di una dose eccessiva o di una dose normale da parte di un medico in presenza di fattori, di cui è noto, che si riduce la clearance della teofillina, e aumentare la dose in risposta al peggioramento dei sintomi, senza prima misurare la concentrazione sierica di teofillina, per determinare, se un aumento della dose è sicuro..
Una grave tossicità da sovradosaggio di teofillina è un evento relativamente raro. In un'organizzazione sanitaria, la frequenza dei ricoveri in overdose cronica di teofillina era di circa 1 persona per 1000 anni di esposizione. Un altro studio ha rilevato 6.000 campioni di sangue, che sono stati ottenuti dai pazienti per qualsiasi motivo per misurare la concentrazione sierica di teofillina, che sono stati trattati in un pronto soccorso, 7% nell'intervallo 20-30 µg / mL e 3%> 30 mcg / mL. Circa due terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo 20-30 mcg / mL presentavano una o più manifestazioni di tossicità, mentre> 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL erano clinicamente intossicati. Allo stesso modo, altri rapporti mostrano una grave tossicità della teofillina principalmente a concentrazioni sieriche> 30 mcg / mL .
Numerosi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche di un sovradosaggio di teofillina e hanno tentato di determinare i fattori che prevedono la tossicità potenzialmente letale. In generale, è meno probabile nei pazienti con sovradosaggio acuto, che si verificano convulsioni rispetto ai pazienti con sovradosaggio cronico, a meno che, la massima concentrazione sierica di teofillina è> 100 µg / mL. Dopo un sovradosaggio cronico, possono verificarsi convulsioni generalizzate, si verificano aritmie cardiache potenzialmente letali e morte a concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL. La grave tossicità dopo sovradosaggio cronico è più correlata all'età del paziente rispetto alla massima concentrazione sierica di teofillina; Pazienti> 60 anni, il maggior rischio di tossicità grave e mortalità dopo sovradosaggio cronico. Una malattia preesistente o simultanea può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, ad es., I pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattie cardiache hanno un aumentato rischio di battito cardiaco irregolare per una certa concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza la malattia di base.
La frequenza di varie manifestazioni riportate di un sovradosaggio di teofillina per tipo di sovradosaggio è mostrata nella Tabella IV
Altre manifestazioni di tossicità della teofillina includono un aumento del calcio sierico, della creatinchinasi, della mioglobina e della conta dei leucociti, una diminuzione del fosfato sierico e del magnesio, un infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. I sequestri associati alle concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono portare a lesioni cerebrali irreversibili se non controllate rapidamente. La morte per tossicità della teofillina è generalmente secondaria all'arresto cardiorespiratorio e / o all'encefalopatia ipossica dopo convulsioni generalizzate persistenti o aritmie cardiache persistenti che causano disturbi emodinamici.
Gestione del sovradosaggio
Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di sovradosaggio di teofillina o concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL (Nota: le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per cure mediche.)
- contattare un centro regali regionale durante l'avvio del trattamento per ricevere informazioni e consigli aggiornati sull'individuazione delle seguenti raccomandazioni.
- Assistenza di supporto dell'Istituto, compresa l'istituzione di accesso endovenoso, manutenzione delle vie aeree e monitoraggio elettrocardiografico
- Trattamento delle convulsioni A causa dell'elevata morbilità e mortalità associate alle convulsioni indotte dalla teofillina, il trattamento deve essere rapido e aggressivo. La terapia anticonvulsiva deve essere iniziata con benzodiazepina endovenosa, ad es., diazepam, con incrementi di 0,1-0,2 mg / kg ogni 1-3 minuti fino al termine delle convulsioni. Le convulsioni ripetute devono essere trattate con una dose di carico fenobarbitale (20 mg / kg infusa per 30-60 minuti). Casi clinici di sovradosaggio di teofillina nell'uomo e studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel porre fine alle convulsioni indotte dalla teofillina. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital necessarie per fermare le convulsioni indotte dalla teofillina sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio; il medico dovrebbe quindi essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più sensibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma indotto da barbiturico o l'anestesia generale possono essere necessari per fermare convulsioni ripetute o stato epilettico. L'anestesia generale deve essere usata con cautela nei pazienti con sovradosaggio con teofillina, poiché gli anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate dalla teofillina. Enfluran sembra avere meno probabilità di essere associato a questo effetto rispetto all'alotano e può quindi essere più sicuro. I bloccanti neuromuscolari da soli non dovrebbero essere usati per fermare le convulsioni perché abolisci le manifestazioni muscoloscheletriche senza porre fine all'attività di attacco del cervello.
- Anticipare la necessità di anticonvulsivanti. in pazienti con sovradosaggio di teofillina ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, ad es. Pazienti con sovradosaggio acuto e concentrazioni sieriche di teofillina> 100 mcg / mL o sovradosaggio cronico in pazienti> 60 anni con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg / mL, è necessario prevedere la necessità di terapia anticonvulsivante. La benzodiazepina come il diazepam deve essere aspirata in una siringa e conservata al capezzale del paziente e il personale medico qualificato per il trattamento delle convulsioni deve essere immediatamente disponibile. La terapia anticonvulsivante profilattica deve essere presa in considerazione in pazienti ad alto rischio selezionati con convulsioni indotte dalla teofillina. Le situazioni in cui deve essere presa in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica in pazienti ad alto rischio includono ritardi previsti nell'introduzione di metodi per la rimozione extracorporea della teofillina (ad es., trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria all'altra per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche che incidono in modo significativo sugli sforzi per migliorare la clearance della teofillina (ad es., un neonato in cui la dialisi potrebbe non essere tecnicamente fattibile, o un paziente con vomito che non risponde agli antiemetici che non possono tollerare dosi multiple di carbone attivo orale). Studi sugli animali hanno dimostrato che la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non di fenitoina, ritarda l'insorgenza di convulsioni generalizzate indotte dalla teofillina e aumenta la dose di teofillina richiesta per indurre convulsioni (ad es. aumenta significativamente il LD50). Sebbene non vi siano studi sull'uomo controllati, una dose di carico di fenobarbital endovenoso (20 mg / kg infuso in 60 minuti) può ritardare o prevenire convulsioni potenzialmente letali in pazienti ad alto rischio mentre continuano gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, specialmente negli anziani e nei pazienti con BPCO .
- Trattamento del battito cardiaco irregolare. La tachicardia sinusale e i semplici battiti prematuri ventricolari non sono un presagio di aritmie potenzialmente letali, non richiedono un trattamento senza un compromesso emodinamico e si dissolvono con la riduzione delle concentrazioni sieriche di teofillina. Altre aritmie, in particolare quelle associate a disturbi emodinamici, devono essere trattate con terapia antiaritmica adatta al tipo di aritmia.
- Decontaminazione gastrointestinale. il carbone attivo orale (0,5 g / kg fino a 20 ge ripetere almeno una volta 1-2 ore dopo la prima dose) è estremamente efficace nel bloccare l'assorbimento della teofillina in tutto il tratto gastrointestinale, anche se è diverse ore dopo la somministrazione dell'ingestione . Se il paziente ha vomito, il carbone deve essere somministrato attraverso un tubo nasogastrico o dopo la somministrazione di un antiemetico. Gli antiemetici della fenotiazina come la proclorperazina o la perfenazina devono essere evitati poiché abbassano la soglia convulsiva e possono spesso causare reazioni distoniche. Una singola dose di sorbitolo può essere utilizzata per promuovere i movimenti intestinali per facilitare la rimozione della teofillina, che è legata al carbone, dal tratto gastrointestinale. Tuttavia, il sorbitolo deve essere somministrato con cautela in quanto è un potente lassativo che può causare fluidi ed elettrolitanomalie, soprattutto dopo diverse dosi di profondità. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti, poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Lo sciroppo di ipecac deve essere evitato quando viene assunto per via eccessiva di teofillina. Sebbene l'ipecac induca emesi, non riduce l'assorbimento della teofillina a meno che non venga somministrato entro 5 minuti dall'assunzione ed è meno efficace del carbone attivo orale anche allora. Inoltre, l'emesi indotta da ipecac può durare diverse ore dopo una singola dose e ridurre significativamente la ritenzione e l'efficacia del carbone attivo orale.
- monitoraggio La concentrazione sierica di teofillina La concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione, 2-4 ore dopo e quindi a intervalli sufficienti, ad es., ogni 4 ore per guidare le decisioni di trattamento e valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione delle cure mediche del paziente a causa del continuo assorbimento di teofillina dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di teofillina dovrebbe continuare fino a quando non sarà chiaro che la concentrazione non aumenta più e è tornata a un livello non tossico.
- Procedure generali di sorveglianza. Il monitoraggio elettrocardiografico deve essere avviato e continuato dopo la presentazione fino a quando il livello sierico di teofillina non è tornato a un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati durante la presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Liquido ed elettrolitanomalie devono essere corretti immediatamente. Il monitoraggio e il trattamento devono continuare fino a quando la concentrazione sierica non scende al di sotto di 20 µg / mL
- Aumentare la clearance della teofillina Dose multipla di carbone attivo orale (ad es., 0,5 g / kg fino a 20 g, ogni due ore) aumenta la clearance della teofillina mediante adsorbimento della teofillina, che viene escreta nei liquidi gastrointestinali, di almeno due volte. Il carbone deve essere trattenuto e attraversato il tratto gastrointestinale per essere efficace; l'emesi dovrebbe quindi essere controllata somministrando antiemetici adeguati. In alternativa, il carbone può essere somministrato continuamente attraverso un tubo nasogastrico in combinazione con antiemetici adeguati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per promuovere i movimenti intestinali e facilitare la clearance della teofillina adsorbita dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo da solo non aumenta la clearance della teofillina e deve essere somministrato con cautela per prevenire movimenti intestinali eccessivi, che possono portare a gravi squilibri di liquidi ed elettroliti. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti, poiché non consentono l'individualizzazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Metodi extracorporei di rimozione della teofillina devono essere introdotti in pazienti con vomito persistente (vedere. TRASMISSIONE, rimozione extracorporea). </ ol>
- Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL
- Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
- monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per garantire che la concentrazione non aumenti. </ ol>
- Concentrazione sierica> 30 <100 mcg / mL
- somministrare dosi multiple di carbone attivo orale e misure per controllare l'emesi.
- Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.
- La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere TRASMISSIONE, rimozione extracorporea). </ ol>
- Concentrazione sierica> 100 mcg / mL
- Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
- somministrare carbone attivo multidose orale per ingestione e misure per controllare l'emesi.
- considerare la distanza extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedere TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
- Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento. </ ol> </ ol>
- Concentrazione sierica> 20 <30 mcg / mL (con manifestazioni di tossicità della teofillina)
- Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
- monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per garantire che la concentrazione non aumenti. </ ol>
- Concentrazione sierica> 30 mcg / mL in pazienti di età <60 anni
- somministrare carbone attivo multidose orale per ingestione e misure per controllare l'emesi.
- Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.
- La rimozione extracorporea dell'Istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedere TRASMISSIONE, rimozione extracorporea). </ ol>
- Concentrazione sierica> 30 mcg / mL nei pazienti di 3 60 anni.
- Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
- somministrare carbone attivo multidose orale per ingestione e misure per controllare l'emesi.
- Considera la distanza extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco (vedi TRASMISSIONE, rimozione extracorporea).
- Monitorare il paziente e ricevere concentrazioni seriali di teofillina ogni 2-4 ore per misurare l'efficacia della terapia e prendere ulteriori decisioni di trattamento.
Distanza extracorporea
L'aumento della clearance della teofillina attraverso metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto ai potenziali benefici. L'emoperfusione di carbone è il metodo più efficace di rimozione extracorporea che aumenta la clearance della teofillina sei volte, ma possono verificarsi gravi complicanze, tra cui ipotensione, ipocalcemia, uso piastrinico e diatesi emorragica. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e presenta un rischio inferiore di complicanze gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi deve essere considerata un'alternativa se l'emoperfusione di carbone non è possibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa dell'emesi persistente. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono rimbalzare indietro di 5-10 mcg / mL dopo aver fermato l'emoperfusione di carbone o l'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal compartimento dei tessuti. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione della teofillina; le trasfusioni di scambio nei neonati erano minime.
Overdose cronica
Raccomandazioni specifiche
Overdose acuto
Übersicht
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theophyllin-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
populationsmerkmale | gesamtkörperfreigabe* Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (mL/kg/min) | Halbwertszeit Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene | ||
postnatale Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatale Alter 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Laufzeit Kleinkinder | ||
postnatale Alter 1-2 Tage | NR&Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatalen Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsenen (16-60 Jahre) | ||
!ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD mit cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen respiratorischen Erkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Leber-Krankheit – Zirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft – 1. trimester | NR&Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüse – hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theophyllin durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger; Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wenn der tatsächliche Bereich nicht gemeldet wird. † NR =nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von holzkohlebraten verringert Rindfleisch. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern. |
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einmaligen Dosis mit sofortiger Freisetzung von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Theo-Dur (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Perlen von Theophyllin. Jede Perle ist ein individuelles extended-release-delivery-system. Nach Auflösung der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.
In einer 6-tägigen mehrfachdosis-Studie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-clearance-raten zwischen 0.57 und 1.02 mL/kg / min), die über Nacht gefastet hatte und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Theo-Dur (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg produziert serum theophyllinspiegel gegeben, die zwischen reichten 5.7 mcg/mL und 22 µg/mL. Die mittleren Mindest - und Höchstwerte Lagen bei 11.6 mcg/mL und 18.1 mcg / mL mit einer durchschnittlichen peak-Trog-Differenz von 6.5 mcg/mL. Die mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] ist gleich 80%. Eine 24-stündige Einzeldosis-Studie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, wenn die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.
Die Einnahme von Theo-Dur (wasserfreie theophyllinkapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und des Ausmaßes der Resorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen mit Arzneimitteln/Lebensmitteln).
Nach der Einzeldosis-Verabreichung (8 mg / kg) von Theo-Dur (wasserfreie theophyllinkapsel) & reg; zu 20 normale Probanden, die über Nacht gefastet hatten und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Spitzen-serum-theophyllinkonzentrationen von 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL wurden bei 13 erhalten.3 ± 4.7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis Betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Theophyllin Bioverfügbarkeit von Theo-Dur (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar mit dem am weitesten verbreiteten 12-Stunden-extended-release-Produkt, wenn beide Produkte verabreicht wurden alle 12 Stunden.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren first-pass-elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierung und Hydroxylierung Wege der biotransformation von Theophyllin sind die Kapazitäten begrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei serum-Theophyllin-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern ,um gewünschte änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, jedoch bei Patienten mit sehr hohen anfänglichen clearance-raten (i.e. niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen auftreten.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren nicht auf klinisch signifikante Niveaus auch angesichts der Nierenerkrankung im Endstadium, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist bei Erwachsenen und Kindern notwendig > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin ist der steady state in 30 erreicht–65 Stunden (Durchschnitt 40 Stunden) bei Erwachsenen. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.