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Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 03.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Teofilina Retard Genfar in 5% di destrosio Iniezioni USP sono indicati in aggiunta agli agonisti selettivi beta-2 per inalazione e ai corticosteroidi somministrati per via sistemica per il trattamento delle esacerbazioni acute dei sintomi e dell'ostruzione del flusso d'aria reversibile associata all'asma e ad altre malattie polmonari croniche per esempio., enfisema e bronchite cronica.
AVVERTENZE
Malattia concomitante
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di esacerbazione della condizione concomitante:
Malattia dell'ulcera peptica attiva
Disturbi del sequestro
Aritmie cardiache (escluse le bradiaritmie)
Condizioni che riducono la clearance della teofillina
Esistono diverse cause facilmente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale
non è adeguatamente ridotto in presenza di questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità grave e potenzialmente fatale per teofillina. È necessario prestare particolare attenzione ai benefici e ai rischi dell'uso di teofillina e alla necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio
Età
Neonati (termine e prematuro)
Bambini <1 anno
Anziani (> 60 anni)
Malattie concomitanti
Edema polmonare acuto
Insufficienza cardiaca congestizia
Cor pulmonale
Febbre; ≥ 102 ° F per 24 ore o più; o aumenti di temperatura inferiori per periodi più lunghi
Ipotiroidismo
Malattia epatica; cirrosi, epatite acuta
Riduzione della funzionalità renale nei neonati di età <3 mesi
Sepsi con guasto multiorgano
Shock
Cessazione del fumo
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina eritromicina, tacrina) o arresto di un farmaco somministrato contemporaneamente che migliora il metabolismo della teofillina (ad es., carbamazepina, rifampicina).
(Vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Tabella II).
Quando sono presenti segni o sintomi di tossicità teofillina
Ogni volta che un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa), devono essere trattenute dosi aggiuntive di teofillina e misurare immediatamente la concentrazione di teofillina di aserum. I pazienti devono essere istruiti a non continuare alcun dosaggio che causi effetti avversi e a trattenere dosi successive fino a quando i sintomi non si sono risolti, momento in cui il medico può istruire il paziente a riprendere il farmaco a un dosaggio inferiore (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Linee guida per il dosaggio, Tabella VI).
Aumenti del dosaggio
L'aumento della dose di teofillina non deve essere fatto in risposta a un'esacerbazione acuta dei sintomi di malattia polmonare cronica poiché la teofillina offre pochi benefici aggiunti agli agonisti beta-selettivi per inalazione e ai corticosteroidi somministrati per via sistemica in questa circostanza e aumenta il rischio di effetti avversi. Una concentrazione sierica di picco di teofillina allo stato stazionario deve essere misurata prima di aumentare la dose in risposta a sintomi cronici persistenti per accertare se un aumento della dose è sicuro. Prima di aumentare la dose di teofillina sulla base di una bassa concentrazione sierica, il medico deve valutare se il campione di sangue è stato ottenuto in un momento appropriato in relazione alla dose e se il paziente ha aderito al regime prescritto (vedere PRECAUZIONI, Test di laboratorio).
Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (ad es., le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare la dose aumenta a circa il 25% della precedente dose giornaliera totale ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione sierica di teofillina (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
PRECAUZIONI
Generale
Prima di iniziare la terapia con teofillina, prima di aumentare la dose di teofillina e di follow-up, si deve verificare un'attenta valutazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance della teofillina e durante il follow-up (vedere AVVERTENZE). La dose di teofillina selezionata per l'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerata, aumentata lentamente per un periodo di una settimana o più con la dose finale guidata dal monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina e dalla risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata come segue :
- Quando si inizia la terapia per guidare l'aggiustamento del dosaggio finale dopo la titolazione.
- Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che continua ad essere sintomatico.
- Ogni volta che sono presenti segni o sintomi di tossicità della teofillina.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può alterare la clearance della teofillina (ad es., febbre> 102 ° F sostenuta per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati nella Tabella II vengono aggiunti o interrotti).
Per guidare un aumento della dose, il campione di sangue deve essere ottenuto al momento del picco atteso concentrazione sierica di teofillina; 1-2 ore dopo una dose allo stato stazionario. Per la maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario verrà raggiunto dopo 3 giorni di somministrazione quando non sono state dimenticate dosi, non sono state aggiunte dosi extra e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli disuguali. Una concentrazione minima (ad es., alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento inappropriato della dose poiché la concentrazione sierica di picco di teofillina può essere due o più volte maggiore della concentrazione minima con una formulazione a rilascio immediato. Se il campione di siero viene prelevato più di due ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Al contrario, quando sono presenti segni o sintomi di tossicità della teofillina, il campione di siero deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere riportato senza indugio al medico. Nei pazienti in cui si sospetta una riduzione del legame con le proteine sieriche (ad es., cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), misurare la concentrazione di teofillina non legata e aggiustare il dosaggio per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL
Le concentrazioni di saliva della teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.
Effetti sui test di laboratorio
Come risultato dei suoi effetti farmacologici, la teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL aumenta modestamente il glucosio plasmatico (da una media di 88 mg% a 98 mg%) acido urico (da una media di 4 mg / dl a 6 mg / dl) acidi grassi liberi (da una media di 451 μeq / le 800 μeq / l) colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dl) HDL (da una media di 36 a 50 mg / dl) Rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) ed escrezione di cortisolo urinario libero (da una media di 44 a 63 mcg / 24 ore). La teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre transitoriamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dl dopo 4 settimane di teofillina). L'importanza clinica di questi cambiamenti deve essere valutata rispetto al potenziale beneficio terapeutico della teofillina nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono in sospeso.
La teofillina è stata studiata nella salmonella di Ames in vivo e in vitro citogenetica, micronucleo e sistemi di test ovarici di criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.
In uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, la teofillina, somministrata alle coppie di accoppiamento di B6C3F1 topi a dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana su base mg / m²) ridotta fertilità, come evidenziato dalle diminuzioni del numero di cuccioli vivi per figliata, diminuisce il numero medio di cucciolate per coppia fertile, e aumenta il periodo di gestazione alla dose elevata e diminuisce la percentuale di cuccioli nati vivi alla dose media e alta.
In studi di tossicità di 13 settimane, la teofillina è stata somministrata a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su base mg / m²). Ad alta dose, è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, comprese le diminuzioni del peso testicolare.
Gravidanza
Categoria C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità in non roditori (ad es., conigli). La teofillina non ha dimostrato di essere teratogena nei topi CD-1 a dosi orali fino a 400 mg / kg, circa 2,0 volte la dose umana su base mg / m o nei ratti CD-1 a dosi orali fino a 260 mg / kg, circa 3,0 volte la dose umana raccomandata su base mg / m². Alla dose di 220 mg / kg, è stata osservata embriotossicità nei ratti in assenza di tossicità materna.
Madri infermieristiche
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di teofillina nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg / mL di teofillina al giorno riceverà probabilmente 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili gravi effetti avversi nel bambino a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI E UTILIZZO). La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici poiché la velocità di clearance della teofillina è altamente variabile nell'intervallo di età dei neonati rispetto agli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE, e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immaturità delle vie metaboliche della teofillina nei neonati di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare alla selezione del dosaggio e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina quando la teofillina è prescritta ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Uso geriatrico
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di manifestare grave tossicità dalla teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di teofillina in risposta a una determinata dose di teofillina. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani con una percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Per questi motivi, la dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni normalmente non deve superare i 400 mg / die a meno che il paziente non continui a essere sintomatico e la concentrazione sierica di picco della teofillina allo stato stazionario sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). Dosi di teofillina superiori a 400 mg / die devono essere prescritte con cautela nei pazienti anziani.
AVVERTENZE
Malattia concomitante
Teofilina Retard Genfar deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di esacerbazione della condizione concomitante :
Ulcera peptica attiva Disturbi delle convulsioni Aritmie cardiache (escluse le bradiaritmie)
Condizioni che riducono la liquidazione di Genfar del ritardo della teofilina
Esistono diverse cause facilmente identificabili della ridotta autorizzazione di Teofilina Retard Genfar. Se la velocità di infusione non viene adeguatamente ridotta in presenza di questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità grave e potenzialmente fatale per Teofilina Retard Genfar. È necessario prestare particolare attenzione ai benefici e ai rischi dell'uso di Teofilina Retard Genfar e alla necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di Teofilina Retard Genfar in pazienti con i seguenti fattori di rischio:
Età
Neonati (termine e prematuro) Bambini <1 anno Anziani (> 60 anni)
Malattie concomitanti
Edema polmonare acuto Insufficienza cardiaca congestizia Febbre cor-polmonale; ≥ 102 ° F per 24 ore o più; o aumenti di temperatura inferiori per periodi più lunghi Ipotiroidismo Malattia epatica; cirrosi, epatite acuta Funzione renale ridotta nei neonati di età <3 mesi Sepsi con insufficienza multiorgano Shock
Cessazione del fumo
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo di Teofilina Retard Genfar (per esempio., cimetidina, eritromicina, tacrina) o arresto di un farmaco somministrato contemporaneamente che migliora il metabolismo di Teofilina Retard Genfar (per esempio., carbamazepina, rifampicina). (Vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Tavolo ll.)
Quando sono presenti segni o sintomi di Teofilina ritardare la tossicità genfasta
Ogni volta che un paziente in trattamento con Teofilina Retard Genfar sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità di Teofilina Retard Genfar (anche se si può sospettare un'altra causa), l'infusione endovenosa deve essere interrotta e una concentrazione sierica di Teofilina Retard Genfar misurata immediatamente.
Aumenti del dosaggio
Aumenti della dose di Teofilina Retard Genfar per via endovenosa non devono essere fatti in risposta a un'esacerbazione acuta dei sintomi a meno che la concentrazione sierica di Teofilina Retard Genfar sia <10 mcg / mL
Poiché il tasso di clearance di Teofilina Retard Genfar può essere dose-dipendente (cioè., le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato rispetto all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare la velocità di infusione aumenta a circa il 25% della precedente velocità di infusione ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione sierica di Teofilina Retard Genfar (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
Le soluzioni contenenti destrosio senza elettroliti non devono essere somministrate contemporaneamente al sangue attraverso lo stesso set di infusione a causa della possibilità di agglomerazione di eritrociti.
La somministrazione endovenosa di queste soluzioni può causare sovraccarico di liquidi con conseguente diluizione delle concentrazioni sieriche di elettroliti, sovraidratazione, stati congestionati o edema polmonare.
Perché i dosaggi di questi farmaci sono titolati alla risposta (vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE), non è necessario aggiungere additivi a Teofilina Retard Genfar in 5% Destrose Injection USP .
PRECAUZIONI
Generale
Una attenta considerazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance di Teofilina Retard Genfar e richiedere un aggiustamento del dosaggio deve avvenire prima dell'inizio della terapia con Teofilina Retard Genfar e prima di aumentare la dose di Teofilina Retard Genfar (vedere AVVERTENZE).
Monitoraggio delle concentrazioni di Genfar di teofilina ritardata
Siero Teofilina Retard Le misurazioni della concentrazione di Genfar sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di Teofilina Retard Genfar deve essere misurata come segue :
- Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che continua ad essere sintomatico.
- Ogni volta che sono presenti segni o sintomi di tossicità di Teofilina Retard Genfar.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia concomitante esistente o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può alterare la clearance di Teofilina Retard Genfar (per esempio., febbre> 102 ° F sostenuta per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati in Tavolo ll sono aggiunti o interrotti).
Nei pazienti che non hanno ricevuto Teofilina Retard Genfar nelle precedenti 24 ore, una concentrazione sierica deve essere misurata 30 minuti dopo il completamento della dose di carico endovenosa per determinare se la concentrazione sierica è <10 mcg / mL indicando la necessità di una dose di carico aggiuntiva o> 20 mcg / mL indicando la necessità di ritardare l'avvio della costante Infusione endovenosa. Una volta iniziata l'infusione, è necessario ottenere una seconda misurazione dopo un'emivita prevista (per esempio., circa 4 ore nei bambini da 1 a 9 anni e 8 ore negli adulti non fumatori; vedere Tabella I per l'emivita prevista in ulteriori popolazioni di pazienti). La seconda misurazione deve essere confrontata con la prima per determinare la direzione in cui è cambiata la concentrazione sierica. La velocità di infusione può quindi essere regolata prima che venga raggiunto lo stato stazionario nel tentativo di impedire il raggiungimento di una concentrazione di Teofilina Retard Genfar eccessiva o subterapeutica.
Se un paziente ha ricevuto Teofilina Retard Genfar nelle precedenti 24 ore, la concentrazione sierica deve essere misurata prima di somministrare una dose di carico endovenosa per assicurarsi che sia sicuro farlo. Se non è indicata una dose di carico (cioè., la concentrazione sierica di Teofilina Retard Genfar è ≥ 10 mcg / mL), una seconda misurazione deve essere ottenuta come sopra al momento opportuno dopo l'avvio dell'infusione endovenosa. Se, d'altra parte, viene indicata una dose di carico (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE per indicazioni sulla selezione della dose di carico appropriata), dopo la dose di carico deve essere ottenuto un secondo campione di sangue e un terzo campione deve essere ottenuto un'emivita prevista dopo aver iniziato l'infusione costante per determinare la direzione in cui è cambiata la concentrazione sierica .
Una volta completate le procedure di cui sopra relative all'avvio dell'infusione endovenosa di Teofilina Retard Genfar, i successivi campioni di siero per la determinazione della concentrazione di Teofilina Retard Genfar devono essere ottenuti a intervalli di 24 ore per la durata dell'infusione. La velocità di infusione di Teofilina Retard Genfar deve essere aumentata o ridotta in base ai livelli sierici di Teofilina Retard Genfar.
Quando sono presenti segni o sintomi di tossicità di Teofilina Retard Genfar, l'infusione endovenosa deve essere interrotta e un campione di siero per la concentrazione di Teofilina Retard Genfar deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere riportato senza indugio al medico. Nei pazienti in cui si sospetta una riduzione del legame con le proteine sieriche (per esempio., cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), deve essere misurata la concentrazione di Teofilina Retard Genfar non legata e il dosaggio deve essere aggiustato per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL
Le concentrazioni di saliva di Teofilina Retard Genfar non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.
La valutazione clinica e le periodiche determinazioni di laboratorio sono necessarie per monitorare i cambiamenti nell'equilibrio dei fluidi, le concentrazioni di elettroliti e l'equilibrio acido-base durante la terapia prolungata o ogni volta che le condizioni del paziente giustificano tale valutazione.
Non utilizzare contenitori di plastica in serie.
Se la somministrazione è controllata da un dispositivo di pompaggio, è necessario prestare attenzione per interrompere l'azione di pompaggio prima che il contenitore si asciughi o possa derivare embolia dell'aria.
Queste soluzioni sono destinate alla somministrazione endovenosa mediante apparecchiature sterili. Si raccomanda di sostituire l'apparato di somministrazione endovenosa almeno una volta ogni 24 ore.
Utilizzare solo se la soluzione è chiara e il contenitore e le guarnizioni sono intatti.
Effetti sui test di laboratorio
Come risultato dei suoi effetti farmacologici, Teofilina Retard Genfar a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL aumenta modestamente il glucosio plasmatico (da una media di 88 mg% a 98 mg%) acido urico (da una media di 4 mg / dl a 6 mg / dl) acidi grassi liberi (da una media di 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dl), HDL (da una media di 36 a 50 mg / dl), rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) e escrezione di cortisolo urinario libero (da una media di 44 a 63 mcg / 24 ore. Teofilina Retard Genfar a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre transitoriamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dl dopo 4 settimane di Teofilina Retard Genfar). L'importanza clinica di questi cambiamenti deve essere valutata rispetto al potenziale beneficio terapeutico di Teofilina Retard Genfar nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono in sospeso. Teofilina Retard Genfar è stato studiato in Ames salmonella in vivo e in vitro citogenetica, micronucleo e sistemi di test ovarici di criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.
In uno studio di allevamento continuo di 14 settimane, Teofilina Retard Genfar, somministrato ad accoppiare coppie di topi B6C3F1 a dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana su base mg / m²) ridotta fertilità, come evidenziato dalle diminuzioni del numero di cuccioli vivi per figliata, diminuisce il numero medio di cucciolate per coppia fertile, e aumenta il periodo di gestazione alla dose elevata e diminuisce la percentuale di cuccioli nati vivi alla dose media e alta. In studi di tossicità di 13 settimane, Teofilina Retard Genfar è stato somministrato a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su base mg / m²). Ad alta dose, è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, comprese le diminuzioni del peso testicolare.
Gravidanza
CATEGORIA C : Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità in non roditori (per esempio., conigli). Teofilina Retard Genfar non ha dimostrato di essere teratogeno nei topi CD-1 a dosi orali fino a 400 mg / kg, circa 2,0 volte la dose umana su base mg / m² o nei ratti CD-1 a dosi orali fino a 260 mg / kg, circa 3,0 volte la dose umana raccomandata su base mg / m². Alla dose di 220 mg / kg, è stata osservata embriotossicità nei ratti in assenza di tossicità materna.
Madri infermieristiche
Teofilina Retard Genfar viene escreto nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di Teofilina Retard Genfar nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg / mL di Teofilina Retard Genfar al giorno riceverà probabilmente 10-20 mg di Teofilina Retard Genfar al giorno. Sono improbabili gravi effetti avversi nel bambino a meno che la madre non abbia siero tossico Teofilina Retard Genfar concentrazioni.
Uso pediatrico
Teofilina Retard Genfar è sicuro ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI E UTILIZZO). La velocità di infusione costante di Teofilina Retard Genfar per via endovenosa deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici poiché la velocità di clearance di Teofilina Retard Genfar è molto variabile nell'intervallo di età dei neonati per gli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE , e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immaturità delle vie metaboliche di Teofilina Retard Genfar nei pazienti pediatrici di età inferiore a un anno, è necessaria particolare attenzione alla selezione del dosaggio e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di Teofilina Retard Genfar quando Teofilina Retard Genfar è prescritto ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Uso geriatrico
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di manifestare grave tossicità da Teofilina Retard Genfar rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. Teofilina Retard La clearance di Genfar è ridotta nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di Teofilina Retard Genfar in risposta a una data velocità di infusione di Teofilina Retard Genfar. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani con una percentuale maggiore della concentrazione sierica totale di Teofilina Retard Genfar nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici di Teofilina Retard Genfar dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Per questi motivi, la velocità massima di infusione di Teofilina Retard Genfar in pazienti di età superiore ai 60 anni normalmente non deve superare i 17 mg / ora a meno che il paziente non continui a essere sintomatico e il siero allo stato stazionario Teofilina Retard Genfar concentrazione è <10 mcg / mL (vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). Teofilina Retard Genfar velocità di infusione superiore a 17 mg / ora deve essere prescritta con cautela nei pazienti anziani.
AVVERTENZE
Malattia concomitante
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di esacerbazione della condizione concomitante:
Malattia dell'ulcera peptica attiva
Disturbi del sequestro
Aritmie cardiache (escluse le bradiaritmie)
Condizioni che riducono la clearance della teofillina
Esistono diverse cause facilmente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale non viene adeguatamente ridotta in presenza di questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità teofillina grave e potenzialmente fatale. È necessario prestare particolare attenzione ai benefici e ai rischi dell'uso di teofillina e alla necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio:
Età
Neonati (termine e prematuro)
Bambini <1 anno
Anziani (> 60 anni)
Malattie concomitanti
Edema polmonare acuto
Insufficienza cardiaca congestizia
Cor-polmonale
Febbre; ≥ 102 ° F per 24 ore o più; o aumenti di temperatura inferiori per periodi più lunghi
Ipotiroidismo
Malattia epatica; cirrosi, epatite acuta
Riduzione della funzionalità renale nei neonati di età <3 mesi
Sepsi con guasto multiorgano
Shock
Cessazione del fumo
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (ad es., cimetidina, eritromicina, tacrina) o arresto di un farmaco somministrato contemporaneamente che migliora il metabolismo della teofillina (ad es., carbamazepina, rifampicina) (vedi PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Tabella II).
Quando sono presenti segni o sintomi di tossicità teofillina
Ogni volta che un paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa), devono essere trattenute dosi aggiuntive di teofillina e una concentrazione sierica di teofillina misurata immediatamente. I pazienti devono essere istruiti a non continuare alcun dosaggio che causi effetti avversi e a trattenere dosi successive fino a quando i sintomi non si sono risolti, momento in cui il professionista sanitario può istruire il paziente a riprendere il farmaco a un dosaggio inferiore (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Linee guida per il dosaggio, Tabella VI).
Aumenti del dosaggio
L'aumento della dose di teofillina non deve essere effettuato in risposta a un'esacerbazione acuta dei sintomi di malattia polmonare cronica poiché la teofillina offre pochi benefici aggiunti alla beta per inalazione2 agonisti selettivi e corticosteroidi somministrati per via sistemica in questa circostanza e aumenta il rischio di effetti avversi. È necessario misurare una concentrazione sierica di picco di teofillina allo stato stazionario prima di aumentare la dose in risposta a sintomi cronici persistenti per accertare se un aumento della dose è sicuro. Prima di aumentare la dose di teofillina sulla base di una bassa concentrazione sierica, il professionista sanitario deve valutare se il campione di sangue è stato ottenuto in un momento appropriato in relazione alla dose e se il paziente ha aderito al regime prescritto (vedere PRECAUZIONI, Test di laboratorio).
Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (ad es., le concentrazioni sieriche allo stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato rispetto all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare la dose aumenta a circa il 25% della precedente dose giornaliera totale ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione sierica di teofillina (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
PRECAUZIONI
Generale
Prima di iniziare la terapia con teofillina, prima di aumentare la dose di teofillina e di follow-up, si deve verificare un'attenta valutazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance della teofillina e durante il follow-up (vedere AVVERTENZE). La dose di teofillina selezionata per l'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerato, aumentato lentamente per un periodo di una settimana o più con la dose finale guidata dal monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina e della risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata come segue :
- Quando si inizia la terapia per guidare l'aggiustamento del dosaggio finale dopo la titolazione.
- Prima di aumentare la dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che continua ad essere sintomatico.
- Ogni volta che sono presenti segni o sintomi di tossicità della teofillina.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, il peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime terapeutico del paziente che può alterare la clearance della teofillina (ad es., febbre> 102 ° F sostenuta per ≥ 24 ore, epatite o farmaci elencati nella Tabella II vengono aggiunti o interrotti).
Per guidare un aumento della dose, il campione di sangue deve essere ottenuto al momento del picco atteso concentrazione sierica di teofillina; 12 ore dopo una dose allo stato stazionario (l'intervallo di concentrazione sierica di teofillina di picco previsto è compreso tra 5 e 15 mcg / mL). Per la maggior parte dei pazienti, lo stato stazionario verrà raggiunto dopo 3 giorni di somministrazione quando non sono state dimenticate dosi, non sono state aggiunte dosi extra e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli disuguali. Una concentrazione minima (ad es., alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento inappropriato della dose poiché la concentrazione sierica di picco di teofillina può essere due o più volte maggiore della concentrazione minima con una formulazione a rilascio prolungato. Se il campione di siero viene prelevato più o meno di dodici (12) ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Al contrario, quando sono presenti segni o sintomi di tossicità della teofillina, il campione di siero deve essere ottenuto il più presto possibile, analizzato immediatamente e il risultato deve essere riportato senza indugio al professionista sanitario. Nei pazienti in cui si sospetta una riduzione del legame con le proteine sieriche (ad es., cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), la concentrazione di teofillina non legata deve essere misurata e il dosaggio aggiustato per raggiungere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL Le concentrazioni di saliva della teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza speciali tecniche.
Effetti sui test di laboratorio
Come risultato dei suoi effetti farmacologici, la teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL aumenta modestamente il glucosio plasmatico (da una media di 88 mg% a 98 mg%) acido urico (da una media di 4 mg / dL a 6 mg / dL) acidi grassi liberi (da una media di 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg / dL) HDL (da una media di 36 a 50 mg / dL) Rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) ed escrezione di cortisolo urinario libero (da una media di 44 a 63 mcg / 24 ore). La teofillina a concentrazioni sieriche nell'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre transitoriamente le concentrazioni sieriche di tri-iodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dL dopo 4 settimane di teofillina). L'importanza clinica di questi cambiamenti deve essere valutata rispetto al potenziale beneficio terapeutico della teofillina nei singoli pazienti.
Cancerogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su topi (dosi orali 30-150 mg / kg) e ratti (dosi orali 5-75 mg / kg). I risultati sono in sospeso.
La teofillina è stata studiata nella salmonella di Ames in vivo e in vitro citogenetica, micronucleo e sistemi di test ovarici di criceto cinese e non si è dimostrato genotossico.
In uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, la teofillina, somministrata all'accoppiamento di coppie di topi B6C3F1 a dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana su un mg / m2 base) ridotta fertilità, come evidenziato dalle diminuzioni del numero di cuccioli vivi per figliata, diminuisce il numero medio di cucciolate per coppia fertile, e aumenta il periodo di gestazione alla dose elevata e diminuisce la percentuale di cuccioli nati vivi alla dose media e alta. In studi di tossicità di 13 settimane, la teofillina è stata somministrata a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su un mg / m2 base). Ad alta dose, è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, comprese le diminuzioni del peso testicolare.
Gravidanza
Categoria C
Negli studi in cui topi in gravidanza, ratti e conigli sono stati dosati durante il periodo di organogenesi, la teofillina ha prodotto effetti teratogeni.
Negli studi con topi, una singola dose intraperitoneale pari o superiore a 100 mg / kg (circa uguale alla dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base) durante l'organogenesi ha prodotto palatoschisi e anomalie digitali. Micromelia, micrognatia, piede torto, ematoma sottocutaneo, palpebre aperte ed embrioletalità sono state osservate a dosi che sono circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base.
In uno studio con ratti trattati dal concepimento attraverso l'organogenesi, una dose orale di 150 mg / kg / die (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base) ha prodotto anomalie digitali. L'embrioletalità è stata osservata con una dose sottocutanea di 200 mg / kg / die (circa 4 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base).
In uno studio in cui i conigli in gravidanza sono stati somministrati durante l'organogenesi, una dose endovenosa di 60 mg / kg / die (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base), che ha causato la morte di una daina e segni clinici in altri, ha prodotto palatoschisi ed era embrioletale. Dosi pari o superiori a 15 mg / kg / die (inferiore alla dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base) ha aumentato l'incidenza delle variazioni scheletriche.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. La teofillina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Madri infermieristiche
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei lattanti. La concentrazione di teofillina nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione sierica materna. Un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg / mL di teofillina al giorno riceverà probabilmente 10-20 mg di teofillina al giorno. Sono improbabili gravi effetti avversi nel bambino a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche tossiche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedere INDICAZIONI). La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici poiché la velocità di clearance della teofillina è altamente variabile nell'intervallo di età dei neonati rispetto agli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE , e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immaturità delle vie metaboliche della teofillina nei neonati di età inferiore a un anno, è necessaria un'attenzione particolare alla selezione del dosaggio e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina quando la teofillina è prescritta ai pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Uso geriatrico
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di manifestare grave tossicità dalla teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta in media del 30% negli adulti sani (> 60 anni) rispetto ai giovani sani. La clearance della teofillina può essere ulteriormente ridotta dalle malattie concomitanti prevalenti negli anziani, che compromettono ulteriormente la clearance di questo farmaco e hanno il potenziale per aumentare i livelli sierici e la potenziale tossicità. Queste condizioni includono compromissione della funzionalità renale, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza cardiaca congestizia, malattie epatiche e una maggiore prevalenza dell'uso di alcuni farmaci (vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI) con il potenziale di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani con conseguente aumento della percentuale totale di teofillina sierica nella forma non legata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti anziani è necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere PRECAUZIONI, Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina, e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). La dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni normalmente non deve superare i 400 mg / die a meno che il paziente non continui a essere sintomatico e la concentrazione sierica massima di teofillina allo stato stazionario sia <10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). Dosi di teofillina superiori a 400 mg / die devono essere prescritte con cautela nei pazienti anziani.