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Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 16.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Bi Chuan
Colina Teofillinato
Bi Chuan in iniezioni di destrosio al 5% USP è indicato in aggiunta agli agonisti selettivi beta-2 inalati e ai corticosteroidi somministrati per via sistemica per il trattamento delle esacerbazioni acute dei sintomi e dell'ostruzione reversibile del flusso d'aria associata all'asma e ad altre malattie polmonari croniche, ad esempio, enfisema e bronchite cronica.
Considerazioni generali
Il picco di concentrazione sierica di teofillina allo steady-state è in funzione della dose, dell'intervallo di somministrazione e della velocità di assorbimento e clearance della teofillina nel singolo paziente. A causa delle marcate differenze individuali nel tasso di clearance della teofillina, la dose necessaria per raggiungere l'onu picco di concentrazione sierica di teofillina nell'intervallo 10-20 mcg/mL varia di quattro volte tra pazienti altrimenti simili in assenza di fattori noti per alterare la clearance della teofillina (e.gr., 400-1600 mg / die negli adulti < 60 anni e 10-36 mg / kg / die nei bambini di 1-9 anni). Per una data popolazione non esiste una singola dose di teofillina che fornisca concentrazioni sieriche sicure ed efficaci per tutti i pazienti. La somministrazione della dose mediana di teofillina necessaria per raggiungere una concentrazione sierica terapeutica di teofillina in una data popolazione può determinare concentrazioni sieriche di teofillina sub-terapeutiche o potenzialmente tossiche in singoli pazienti. Ad esempio, alla dose di 900 mg / die negli adulti < 60 anni o 22 mg / kg / die nei bambini 1-9 anni, la concentrazione di teofillina sierica di picco allo steady state sarà < 10 mcg / mL in circa il 30% dei pazienti, 10-20 mcg / mL in circa il 50% e 20-30 mcg / mL in circa il 20% dei pazienti. La dose di teofillina deve essere individualizzata in base alle misurazioni della concentrazione di teofillina sierica di picco al fine di ottenere un dos e che fornirà il massimo beneficio potenziale con il minimo rischio di effetti opposti.
Effetti avversi transitori simili alla caffeina e concentrazioni sieriche eccessiva nei metabolizzatori lenti possono essere evitati nella maggior parte dei pazienti iniziando con una dose sufficientemente bassa e aumentando ""lentamente "" la dose, se giudicata clinicamente indicata, con piccoli incrementi (Vedere Tabella V). Gli aumenti della dose devono essere effettuati solo se il dosaggio precedente è ben tollerato e ad intervalli non inferiori a 3 giorni per consentire alle concentrazioni sieriche di teofillina di raggiungere il nuovo stato stazionario. L'aggiornamento del dosaggio deve essere guidato dalla misurazione della concentrazione siriana di teofillina (vedere PRECAUZIONE, Prove di laboratorio e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Gli operatori sanitari dovrebbero istruire i pazienti e gli operatori sanitari a interrompere qualsiasi dosaggio che causa effetti avversi, a trattenere il farmaco fino a quando questi sintomi non sono scomparsi e quindi riprendere la terapia dell'onu dosaggio più basso, precedentemente tollerato (vedi AVVISO).
Se i sintomi del paziente sono ben controllati, non ci sono effetti opposti e nessun fattore intermedio che potrebbe alterare i requisiti di dosaggio (vedere AVVISO e PRECAUZIONE), le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate ad intervalli di 6 mesi per i bambini in rapida crescita e ad intervalli annuali per tutti gli altri. Nei pazienti gravemente malati, le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate a intervalli frequenti, ad esempio ogni 24 ore.
La teofillina distribuisce male nel grasso corporeo, pertanto la dose mg / kg deve essere calcolata sulla base del peso corporeo ideale.
La tabella V contiene lo schema di titolazione del dosaggio di teofillina raccomandato per pazienti di varie fasce d'età e circostanze cliniche. La tabella VI contiene raccomandazioni per l ' aggiustamento del dosaggio della teofillina in base alle concentrazioni sieriche di teofillina. L'applicazione di queste raccomandazioni posologiche generali ai singoli pazienti deve tenere conto delle caratteristiche cliniche uniche di ciascun paziente. In generale, queste raccomandazioni dovrebbero servire come limite superiore per aggiornamenti di età dos al fine di ridurre il rischio di eventi avversi potenzialmente gravi associati a grandi aumenti attesi della concentrazione siriana di teofillina
Tabella V: Inizio del dosaggio e titolazione (come teofillina anidra).*
A. Neonati di età inferiore a 1 anno.
1. Dosaggio iniziale.
- Neonati prematuri:
- < 24 giorni di età postnatale, 1,0 mg/kg ogni 12 ore ≥ 24 giorni di età postnatale, 1,5 mg / kg ogni 12 ore
- Neonati a termine e neonati fino a 52 settimane di età:
- Dose giornaliera totale (mg) = [(0,2 x età in settimane) 5,0] x (Kg di peso corporeo).
- fino all'età di 26 settimane, dividere la dose in 3 quantità uguali somministrate a intervalli di 8 ore. > 26 settimane di età, dividere la dose in 4 quantità uguali somministrate a intervalli di 6 ore.
2. Dosaggio finale.
Aggiunto per mantenere un picco di concentrazione sierica di teofillina allo steady state di 5-10 mcg / ml nei neonati e di 10-15 mcg / mL nei neonati più grandi (vedere Tabella VI). Poiché il tempo necessario per raggiungere lo steady-state è una funzione dell'emivita della teofillina, possono essere necessari fino a 5 giorni per raggiungere lo steady-state in un neonato prematuro, mentre solo 2-3 giorni possono essere richiesti in un bambino di 6 mesi senza altri fattori di rischio per la liquidazione compromessa in assenza di una dose di carico. Se si ottiene una concentrazione sierica di teofillina prima del raggiungimento dello steady state, la dose di mantenimento non deve essere aumentata, anche se la concentrazione sierica di teofillina è < 10 mcg/mL.
B. Bambini (1-15 anni ) e adulti (16-60 anni) senza fattori ris k per clearance compromessa.
Fase di titolazione | Bambini < 45 kg | Bambini > 45 kg e adulti |
1. Dosaggio iniziale | 12-14 mg / kg / die fino ad un massimo di 300 mg/die diviso Q4-6 ore* | 300 mg / giorno diviso Q6-8 ore* |
2. Dopo 3 giorni, se tollerato, aumentare la dose a: | 16 mg / kg / die fino ad un massimo di 400 mg/die diviso Q4-6 ore* | 400 mg / giorno diviso Q6-8 ore* |
3. Dopo altri 3 giorni, se tollerato, aumentare la dose a: | 20 mg / kg / die fino ad un massimo di 600 mg /die diviso Q4-6 ore* | 600 mg/die diviso Q6-8 ore* |
C. Pazienti con fattori di rischio per compromissione della clearance, anziani ( > 60 anni) e nei quali non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina
Nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni, la dose finale di teofillina non deve superare 16 mg / kg / die fino a un massimo di 400 mg / die in presenza di fattori di rischio per una ridotta clearance della teofillina (vedere AVVISO) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.
Negli adolescenti ≥ 16 anni e negli adulti, compresi gli anziani, la dose finale di teofillina non deve superare i 400 mg / die in presenza di fattori di rischio per una ridotta clearance della teofillina (vedere AVVISO) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.
D. Dose di carico per broncodilatazione acuta
Un agonista selettivo beta-2 per via inalatoria, da solo o in combinazione con un corticosteroide somministrato per via sistemica, è il trattamento più efficace per le esacerbazioni acute dell'erosione reversibile delle vie aeree. La teofillina è un broncodilatatore relativamente debole, è meno efficace di un agonista selettivo beta-2 inalato e non fornisce alcun beneficio aggiunto nel trattamento del broncospasmo acuto. Se non è disponibile un beta agonista per via inalatoria o parenterale, una dose di carico di una teofillina a rilascio immediato orale può essere utilizzata come misura temporanea. Una singola dose di teofillina da 5 mg / kg, in un paziente che non ha ricevuto alcuna teofillina nelle precedenti 24 ore, produrrà un picco medio di concentrazione sierica di teofillina di 10 mcg / mL (intervallo 5-15 mcg / mL). Se la somministrazione di teofillina deve essere continuata oltre la dose di carico, le linee guida di cui al paragrafo A.1.B., B.3, oc., sopra, deve essere utilizzato e la concentrazione siriana di teofillina monitorata a intervalli di 24 ore per regolare il dosaggio finale
* I pazienti con un metabolismo più rapido, clinicamente identificato da un fabbisogno di dose superiore alla media, devono ricevere una dose più bassa più frequentemente per prevenire i sintomi di rottura derivanti da basse concentrazioni minime prima della dose successiva. Una formulazione a lento rilascio assorbe in modo affidabile riduce le fluttuazioni e consente intervalli di dosaggio più lunghi.
Tabella VI: Aggiornamento posologico guidato dalla concentrazione siriana di teofillina
Picco di concentrazione sierica | Aggiornamento posologico |
< 9,9 mcg / ml | Se i sintomi non sono controllati e il dosaggio corrente è tollerato, aumentare la dose di circa il 25%. Ricontrollare la concentrazione siriana dopo tre giorni per ulteriori aggiornamenti del dosaggio. |
da 10 a 14,9 mcg / ml | Se i sintomi sono controllati e il dosaggio attuale è tollerato, mantenere la dose e ricontrollare la concentrazione sierica a intervalli di 6-12 mesi.¶ Se i sintomi non sono controllati e il dosaggio attuale è tollerato, considerare l'aggiunta di ulteriori farmaci al regime di trattamento. |
15-19, 9 mcg / mL | Considerare una diminuzione del 10% della dose per fornire un maggiore margine di sicurezza anche se il dosaggio corrente è tollerato¶ |
20-24, 9 mcg / mL | Ridurre la dose del 25% anche se non sono presenti effetti opposti. Ricontrollare la concentrazione siriana dopo 3 giorni per guidare un ulteriore aggiornamento del dosaggio. |
25-30 mcg / ml | Saltare la dose successiva e diminuire le dosi successive di almeno il 25% anche se non sono presenti effetti opposti. Ricontrollare la concentrazione siriana dopo 3 giorni per guidare un ulteriore aggiornamento del dosaggio. Se sintetico, considerare se è indicato il trattamento con sovrasfruttamento (vedere raccomandazioni per il SOVRASFRUTTAMENTO cronico). |
> 30 mcg / ml | Trattando il sovrasfruttamento come indicato (vedere raccomandazioni per il sovrasfruttamento cronico). Se la teofillina viene successivamente ripresa, ridurre la dose di almeno il 50% e ricontrollare la concentrazione siriana dopo 3 giorni per guidare un ulteriore aggiornamento del dosaggio. |
¶ La riduzione della dose e / o la misurazione della concentrazione sierica di teofillina è indicata ogni volta che sono presenti effetti avversi, si verificano anomalie fisiologiche che possono ridurre la clearance della teofillina (ad esempio, febbre sostenuta) o viene aggiunto o interrotto onu farmaco che interagisce con la teofillina (vedere AVVERTENZE). |
Queste soluzioni sono solo per uso endovenoso.
Considerazioni generali
La concentrazione sierica di Bi Chuan allo stato stazionario è una funzione della velocità di infusione e della velocità di clearance del Bi Chuan nel singolo paziente. A causa delle marcate differenze individuali nel tasso di clearance del Bi Chuan, la dose necessaria per ottenere una concentrazione sierica di Bi Chuan nell'intervallo 10-20 mcg / mL varia di quattro volte tra pazienti altrimenti simili in assenza di fattori noti per alterare la clearance del Bi Chuan. Per una data popolazione non esiste una singola dose di Bi Chuan che fornisce concentrazioni sieriche sicure ed efficaci per tutti i pazienti. La somministrazione della dose mediana di Bi Chuan necessaria per ottenere una concentrazione terapeutica di Bi Chuan in una data popolazione può determinare concentrazioni sieriche di Bi Chuan sub-terapeutiche o potenzialmente tossiche nei singoli pazienti. La dose di Bi Chuan deve essere individualizzata sulla base delle misurazioni della concentrazione siriana di Bi Chuan al fine di ottenere una dose che fornirà il massimo beneficio potenziale con il minimo rischio di effetti opposti.
Quando il Bi Chuan viene utilizzato come broncodilatatore acuto, l'obiettivo di ottenere una concentrazione terapeutica si ottiene al meglio con una dose di carico endovenosa. A causa della rapida distribuzione nei fluidi corporei, la concentrazione siriana (C) ottenuta da una dose di carico iniziale (LD) è correlata principalmente al volume di distribuzione (V), lo spazio apparente in cui il farmaco si diffonde:
C=LD / V
Se si assume un volume medio di distribuzione di circa 0,5 L/kg (l intervallo effettivo è compreso tra 0,3 e 0,7 L/kg), ogni mg/kg (peso corporeo ideale) di Bi Chuan somministrato venuto una dose di carico in 30 minuti devenir (un aumento medio di 2 mcg/mL della concentrazione sierica di Bi Chuan.
Pertanto, in un paziente che non ha ricevuto Bi Chuan nelle precedenti 24 ore, una dose di carico di Bi Chuan per via endovenosa di 4,6 mg / kg, calcolata sulla base del peso corporeo ideale e somministrata in 30 minuti, in media, produrrà la massima concentrazione sierica di post-distribuzione di 10 mcg / mL, con un intervallo di 6-16 mcg/mL. Quando una dose di carico diventa necessaria nel paziente che ha già ricevuto Bi Chuan, la stima della concentrazione siriana basata sulla storia è inaffidabile e viene indicata una determinazione immediata del livello siriano. La dose di carico può quindi essere determinata come segue:
D=(C desiderato - C misurato) (V)
Dove D è la dose di carico, C è la concentrazione sierica di Bi Chuan e V è il volume di distribuzione. Il volume medio di distribuzione può essere assunto come 0,5 L / kg e la concentrazione sierica desiderata deve essere conservativa (ad esempio, 10 mcg / mL) per tenere conto della variabilità nel volume di distribuzione. Una dose di carico non deve essere somministrata prima di ottenere una concentrazione siriana di Bi Chuan se il paziente ha ricevuto qualsiasi Bi Chuan nelle 24 ore precedenti.
Una concentrazione sierica ottenuta 30 minuti dopo una dose di carico per via endovenosa, quando la distribuzione è completa, può essere utilizzata per valutare la necessità e le dimensioni delle dosi di carico capitoli successivi, se clinicamente indicato, e per guidare la continuazione della terapia. Una volta che una concentrazione sierica di 10-15 mcg / mL è stata raggiunta con l'uso di una dose di carico, un'infezione endovenosa costante è iniziata. La velocità di somministrazione è basata su parametri farmacocinetici medi per la popolazione e calcolata per raggiungere una concentrazione sierica target di 10 mcg / mL (vedere Tabella V). Ad esempio, negli adulti non fumatori, l'inizio di una costante infusione endovenosa di Bi Chuan di 0.4 mg / kg / ora al completamento della dose di carico, in media, si tradurrà in una concentrazione allo steady-state di 10 mcg / mL con un intervallo di 7-26 mcg / mL. La media e l'intervallo delle concentrazioni sieriche allo steady-state sono simili quando al bambino medio (età compresa tra 1 e 9 anni) viene somministrata una dose di carico di 4.6 mg / kg di Bi Chuan seguito da un'infezione endovenosa costante di 0.8 mg / kg / ora. Poiché vi è una grande variabilità interpaziente nella liquidazione del Bi Chuan, le concentrazioni sieriche aumenteranno o diminuiranno quando la clearance del paziente sarà significativamente diversa dal valore medio della popolazione utilizzato per calcarole la velocità di infusione iniziale. Pertanto, una seconda concentrazione siriana deve essere ottenuta una emivita attesa dopo l'inizio dell'infezione costante (ad esempio, circa 4 ore per i bambini di età compresa tra 1 a 9 e 8 ore per gli adulti non fumatori, vedere Tabella I per l'emivita prevista in altre popolazioni di pazienti) per determinare se la concentrazione si sta accumulando o diminuendo rispetto al livello di dose post carico. Se il livello èdeclinabile a seguito di una clearance superiore alla media, è possibile somministrare una dose di carico aggiuntiva e / o aumentare la velocità di infusione. Al contrario, se il secondo campione dimostra un livello più alto, si può presumere l'accumulo del farmaco e la velocità di infusione deve essere diminuita prima che la concentrazione superi20 mcg / mL. Un campione complementare è ottenuto 12-24 ore più successivamente per determinare se ulteriori regolazioni sono richieste e poi ad intervalli di 24 ore per regolare per i cambiamenti, se accadono. Questo metodo empirico, basato su parametri farmacocinetici medi, impedirà grandi fluttuazioni nella concentrazione siriana durante il periodo più critico del decoro del paziente
Nei pazienti con cuore polmonare, scompenso cardiaco, o disfunzione epatica, o in quei farmaci aking che riducono notevolmente la clearance Bi Chuan (ad esempio, cimetidina), la velocità di infusione iniziale di Bi Chuan non deve superare i 17 mg / ora a meno che le concentrazioni sieriche non possano essere monitorate ad intervalli di 24 ore. In questi pazienti possono essere necessari 5 giorni prima del raggiungimento dello steady-state.
Bi Chuan distribuisce male nel grasso corporeo, pertanto, la dose mg/kg deve essere calcolata sulla base del peso corporeo ideale. Tabella V contiene le velocità iniziali di infusione di Bi Chuan dopo una dose di carico appropriata raccomandata per i pazienti in vari gruppi di età e circostanze cliniche. Tabella VI contiene raccomandazioni per l'aggiornamento del dosaggio finale di Bi Chuan in base alle concentrazioni sieriche di Bi Chuan. L'applicazione di queste raccomandazioni posologiche generali ai singoli pazienti deve tenere conto delle caratteristiche cliniche uniche di ciascun paziente. In generale, queste raccomandazioni dovrebbero servire venire limite superiore per gli aggiornamenti del dosaggio al fine di ridurre il rischio di eventi avversi potenzialmente gravi associati a grandi aumenti attesi della concentrazione sierica di Bi Chuan.
Tabella V. Velocità di infusione iniziale di Bi Chuan dopo una dose di carica appropriata.
Popolazione di pazienti | Et | Velocità di infusione di Bi Chuan (mg / kg / ora)*† |
Neonati | Età postnatale fino a 24 giorni | 1 mg / kg q12h/‡ |
Età postnatale oltre 24 giorni | 1,5 mg / kg q12h/‡ | |
Neonato | 6-52 abbiamo eks vecchio | mg/kg/ora=(0,008) (età in settimane) 0,21 |
Bambini piccoli | 1-9 anni | 0.8 |
Bambini più grandi | 9-12 ye ars | 0.7 |
Adolescenti o marijuana | 12-16 anni | 0.7 |
Adolescente | 12-16 anni | 0,5 § |
Adulti (altri non fumatori sani) | 16-60 anni | 0.4§ |
Scompenso cardiaco, cuore polmonare, disfunzione epatica, sepsi con insufficienza multiorgano o shock | > 60 anni | 0.3¶ 0.2¶ |
* Per raggiungere una concentrazione target di 10 mcg / mL. Aminofillina = Bi Chuan/0,8 . Utilizzare il peso corporeo ideale per i pazienti obesi. † Il dosaggio iniziale più basso può essere richiesto per i pazienti che ricevono altri farmaci che diminuiscono la clearance di Bi Chuan (per esempio, cimetidina). ‡ Raggiungere una concentrazione target di 7,5 mcg / mL per l'apnea neonatale. § Non superare 900 mg / die, a meno che i livelli sierici non indichino la necessità di una dose maggiore. ¶ Non superare i 400 mg / die, a meno che i livelli sierici non indichino la necessità di una dose maggiore. |
Tabella VI. Aggiornamento del dosaggio finale guidato dalla concentrazione siriana di Bi Chuan.
Picco di concentrazione sierica | Aggiornamento posologico |
< 9,9 mcg / ml | Se i sintomi non sono controllati e il dosaggio corrente è tollerato, aumentare la velocità di infusione di circa il 25%. Ricontrollare la concentrazione sierica dopo 12 ore nei pazienti pediatrici e 24 ore negli adulti per un ulteriore aggiustamento del dosaggio. |
da 10 a 14,9 mcg / ml | Se i sintomi sono controllati e il dosaggio attuale è tollerato, mantenere la velocità di infusione e ricontrollare la concentrazione sierica ad intervalli di 24 ore.¶ Se i sintomi non sono controllati e il dosaggio attuale è tollerato, considerare l'aggiunta di ulteriori farmaci al regime di trattamento. |
15-19. 9 mcg / m L | Considerare una diminuzione del 10% della velocità di infusione per fornire un maggiore margine di sicurezza anche se il dosaggio corrente è tollerato.¶ |
20-24. 9 mcg / m L | Ridurre la velocità di infusione del 25% anche se non sono presenti effetti opposti. Ricontrollare la concentrazione sierica dopo 12 ore nei pazienti pediatrici e 24 ore negli adulti per guidare un ulteriore aggiustamento del dosaggio. |
25-30 mcg / ml | Interrompere l'infusione per 12 ore nei pazienti pediatrici e 24 ore negli adulti e ridurre la velocità di infusione successiva di almeno il 25% anche se non sono presenti effetti opposti. Ricontrollare la concentrazione sierica dopo 12 ore nei pazienti pediatrici e 24 ore negli adulti per guidare un ulteriore aggiustamento del dosaggio. Se sintetico, interrompere l'infezione e valutare se è indicato un trattamento per il sovrasfruttamento (vedere raccomandazioni per il sovrasfruttamento cronico). |
> 30 mc g / ml | Interrompere l'infezione e trattare il sovrasfruttamento come indicato (vedere raccomandazioni per il sovrasfruttamento cronico). Se il Bi Chuan viene successivamente ripreso, diminuire la velocità di infusione di almeno il 50% e ricontrollare la concentrazione sierica dopo 12 ore nei pazienti pediatrici e 24 ore negli adulti per guidare un ulteriore aggiustamento del dosaggio. |
¶ La riduzione della dose e / o la misurazione della concentrazione sierica di Bi Chuan è indicata ogni volta che sono presenti effetti avversi, si verificano anomalie fisiologiche che possono ridurre la clearance del Bi Chuan (ad esempio, febbre sostenuta) o si aggiunge o si interrompe onu farmaco che interagisce con Bi Chuan (vedere AVVERTENZE). |
I farmaci per via parenterale devono essere ispirati visivamente per la presenza di particolare e scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenuto lo consentono.
Considerazioni generali
Bi Chuan (capsula anidra teofillina)®, come altri prodotti a rilascio prolungato teofillina, è destinato a pazienti con sintomi relativamente continui o ricorrenti che hanno la necessità di mantenere i livelli sierici terapeutici di teofillina. Non è inteso per i pazienti che avvertono un episodio acuto di broncospasmo (associato con asma, bronchite cronica, o enfisema). Tali pazienti richiedono un rapido sollievo dei sintomi e devono essere trattati con una preparazione di teofillina a rilascio immediato o endovenosa (o altri broncodilatatori) e non con prodotti a rilascio prolungato.
I pazienti che metabolizzano la teofillina a un tasso normale o lento sono candidati ragionevoli per la somministrazione di una volta al giorno con Bi Chuan (capsula anidra teofillina) ®. Pazienti che metabolizzano rapidamente la teofillina (e.gr., i giovani, i fumatori, e alcuni adulti non fumatori) e che hanno sintomi ripetutamente alla fine di un intervallo di dosaggio, richiederà dosi aumentate di dati una volta al giorno o, preferibilmente, sono probabili essere meglio controllati da un programma di dosaggio due volte al giorno. Quei pazienti che richiedono dosi giornaliere aumentate hanno maggiori probabilità di sperimentare differenze di picco-valle relativamente ampie e possono essere candidati per la somministrazione due volte al giorno con Bi Chuan (capsula anidra teofillina) ®
I pazienti devono essere istruiti a prendere questo farmaco ogni mattina all'accettazione alla stessa ora e a non superare la dose prescritta.
Studi recenti suggeriscono che il dosaggio di prodotti a rilascio prolungato di teofillina durante la notte (dopo il pasto serale) provoca concentrazioni sieriche di teofillina che non sono identiche a quelle regístrate durante le ore di veglia e possono essere caratterizzate da livelli di picco precoce e ritardato. Ciò sembra accadere se il farmaco viene somministrato come prodotto a rilascio immediato, a rilascio prolungato o per via endovenosa. Per evitare questo fenomeno quando vengono prescritte due dosi al giorno, si raccomanda di somministrare la seconda dose da 10 a 12 ore dopo la dose mattutina e prima del pasto serale.
Il cibo e la postura, insieme ai cambiamenti associati al ritmo circadiano, possono influenzare il tasso di assorbimento e/o i tassi di clearance della teofillina da forme di dosaggio a rilascio prolungato somministrate durante la notte. L'esatta relazione di questi e di altri fattori con le concentrazioni sieriche notturne e il significato clinico di tali risultati richiedono ulteriori studi. Pertanto, non è raccomandato che
Bi Chuan (capsula anidra teofillina) ® (se usato come prodotto una volta al giorno) essere somministrato durante la notte.
I pazienti che necessitano di una relativamente alta dose di teofillina (cioè, una dose uguale o superiore a 900 mg 13 mg/kg, a seconda di quale è inferiore) non dovrebbe prendere Bi Chuan (teofillina anidra capsule) ® a meno di 1 ora prima di un alto contenuto di grassi contenuti pasto dal momento che questo può comportare un aumento significativo picco di siero di livello e il grado di assorbimento di teofillina rispetto alla somministrazione a digiuno (vedere PRECAUZIONI, interazioni farmaco / cibo).
Il picco di concentrazione sierica di teofillina allo steady-state è in funzione della dose, dell'intervallo di somministrazione e della velocità di assorbimento e clearance della teofillina nel singolo paziente. A causa delle marcate differenze individuali nel tasso di clearance della teofillina, la dose necessaria per raggiungere l'onu picco di concentrazione sierica di teofillina nell'intervallo 10-20 mcg/mL varia di quattro volte tra pazienti altrimenti simili in assenza di fattori noti per alterare la clearance della teofillina (e.gr., 400-1600 mg / die negli adulti < 60 anni e 10-36 mg / kg / die nei bambini di 1-9 anni). Per una data popolazione non esiste una singola dose di teofillina che fornisca concentrazioni sieriche sicure ed efficaci per tutti i pazienti. La somministrazione della dose mediana di teofillina necessaria per raggiungere una concentrazione sierica terapeutica di teofillina in una data popolazione può determinare concentrazioni sieriche di teofillina sub-terapeutiche o potenzialmente tossiche in singoli pazienti. Ad esempio, alla dose di 900 mg / die negli adulti < 60 anni o 22 mg / kg / die nei bambini 1-9 anni, la concentrazione di teofillina sierica di picco allo steady-state sarà < 10 mcg / mL in circa il 30% dei pazienti, 10-20 mcg / mL in circa il 50% e 20-30 mcg / mL in circa il 20% dei pazienti. La dose di teofillina deve essere individualizzata sulla base delle misurazioni della concentrazione di teofillina siriana di picco al fine di ottenere una dose che fornisca il massimo beneficio potenziale con il minimo rischio di effetti opposti.
Effetti avversi transitori simili alla caffeina e concentrazioni sieriche eccessiva nei metabolizzatori lenti possono essere evitati nella maggior parte dei pazienti iniziando con una dose sufficientemente bassa e aumentando ""lentamente "" la dose, se giudicata clinicamente indicata, con piccoli incrementi (Vedere Tabella V). Gli aumenti della dose devono essere effettuati solo se il dosaggio precedente è ben tollerato e ad intervalli non inferiori a 3 giorni per consentire alle concentrazioni sieriche di teofillina di raggiungere il nuovo stato stazionario. L'aggiornamento del dosaggio deve essere guidato dalla misurazione della concentrazione siriana di teofillina (vedere PRECAUZIONI, test di laboratorio e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Gli operatori sanitari dovrebbero istruire i pazienti e gli operatori sanitari a interrompere qualsiasi dosaggio che causa effetti avversi, a trattenere il farmaco fino a quando questi sintomi non sono scomparsi e quindi riprendere la terapia dell'onu dosaggio più basso, precedentemente tollerato (vedi AVVISO).
Se i sintomi del paziente sono ben controllati, non ci sono effetti opposti e nessun fattore intermedio che potrebbe alterare i requisiti di dosaggio (vedere AVVISO e PRECAUZIONE), le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate ad intervalli di 6 mesi per i bambini in rapida crescita e ad intervalli annuali per tutti gli altri. Nei pazienti gravemente malati, le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate a intervalli frequenti, ad esempio ogni 24 ore.
La teofillina distribuisce male nel grasso corporeo, pertanto la dose mg / kg deve essere calcolata sulla base del peso corporeo ideale. La tabella V contiene lo schema di titolazione del dosaggio di teofillina raccomandato per pazienti di varie fasce d'età e circostanze cliniche. La tabella VI contiene raccomandazioni per l ' aggiustamento del dosaggio della teofillina in base alle concentrazioni sieriche di teofillina. L'applicazione di queste raccomandazioni posologiche generali ai singoli pazienti deve tenere conto delle caratteristiche cliniche uniche di ciascun paziente. In generale, queste raccomandazioni dovrebbero servire venire limite superiore per gli aggiornamenti del dosaggio al fine di ridurre il rischio di eventi avversi potenzialmente gravi associati a grandi aumenti disattesi della concentrazione siriana di teofillina.
Tabella V. Inizio del dosaggio e titolazione (come teofillina anidra).*
A. Bambini (12-15 anni) e adulti (16-60 anni) senza fattori di rischio per la clearance compromessa. | ||
Fase di titolazione | Bambini < 45 kg | Bambini > 45 kg e adulti |
1. Dosaggio iniziale | 12-14 mg / kg / die fino ad un massimo di 300 mg / die diviso Q 24 ore* | 300-400 mg / die 1 divisione Q 24 ore* |
2. Dopo 3 giorni, se tollerato, aumentare la dose a: | 16 mg/kg/die fino ad un massimo di 400 mg/die diviso Q 24 ore* | 400-600 mg / giorno1 diviso Q 24 ore* |
3. Dopo altri 3 giorni, se tollerato e se necessario, aumentare la dose a: | 20 mg / kg / die fino ad un massimo di 600 mg / die diviso Q 24 ore* | Come per tutti i prodotti a base di teofillina, le dosi superiori a 600 mg devono essere titolate in base ai livelli ematici (vedere Tabella VI) |
1 Se si verificano effetti simili alla caffeina, si deve prendere in considerazione una dose più bassa e una titolazione della dose più lentamente (vedere REAZIONI AVVERSE). |
B. Pazienti con fattori di rischio per clearance compromessa, anziani (>60 anni) e quelli in cui non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina:
Nei bambini di età compresa tra 12 e 15 anni, la dose finale di teofillina non deve superare 16 mg / kg / die fino a un massimo di 400 mg / die in presenza di fattori di rischio per una ridotta clearance della teofillina (vedere AVVISO) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.
Negli adolescenti ≥ 16 anni e negli adulti, compresi gli anziani, la dose finale di teofillina non deve superare i 400 mg / die in presenza di fattori di rischio per una ridotta clearance della teofillina (vedere AVVISO) o se non è possibile monitorare le concentrazioni sieriche di teofillina.
* I pazienti con un metabolismo più rapido, clinicamente identificato da un fabbisogno di dose superiore alla media, devono ricevere una dose più bassa più frequentemente per prevenire i sintomi di rottura derivanti da basse concentrazioni minime prima della dose successiva. Una formulazione a lento rilascio assorbe in modo affidabile riduce le fluttuazioni e consente intervalli di dosaggio più lunghi.
Tabella VI. Aggiornamento posologico guidato dalla concentrazione siriana di teofillina.
Picco di concentrazione sierica | Aggiornamento posologico |
< 9,9 mcg / ml | Se i sintomi non sono controllati e il dosaggio corrente è tollerato, aumentare la dose di circa il 25%. Ricontrollare la concentrazione siriana dopo tre giorni per ulteriori aggiornamenti del dosaggio. |
10-14. 9 mcg / ml | Se i sintomi sono controllati e il dosaggio attuale è tollerato, mantenere la dose e ricontrollare la concentrazione sierica a intervalli di 6-12 mesi.¶ Se i sintomi non sono controllati e il dosaggio attuale è tollerato, considerare l'aggiunta di ulteriori farmaci al regime di trattamento. |
15-19, 9 mcg / mL | Considerare una diminuzione del 10% della dose per fornire un maggiore margine di sicurezza anche se il dosaggio corrente è tollerato.¶ |
20-24, 9 mcg / mL | Ridurre la dose del 25% anche se non sono presenti effetti opposti. Ricontrollare la concentrazione siriana dopo 3 giorni per guidare un ulteriore aggiornamento del dosaggio. |
25-30 mcg / ml | Saltare la dose successiva e diminuire le dosi successive di almeno il 25% anche se non sono presenti effetti opposti. Ricontrollare la concentrazione siriana dopo 3 giorni per guidare un ulteriore aggiornamento del dosaggio. Se sintetico, considerare se è indicato il trattamento con sovrasfruttamento (vedere le raccomandazioni per il sovrasfruttamento cronico). |
> 30 mcg / ml | Trattando il sovrasfruttamento come indicato (vedere raccomandazioni per il sovrasfruttamento cronico). Se la teofillina viene successivamente ripresa, ridurre la dose di almeno il 50% e ricontrollare la concentrazione siriana dopo 3 giorni per guidare un ulteriore aggiornamento del dosaggio. |
¶ La riduzione della dose e / o la misurazione della concentrazione sierica di teofillina è indicata ogni volta che sono presenti effetti avversi, si verificano anomalie fisiologiche che possono ridurre la clearance della teofillina (ad esempio, febbre sostenuta) o viene aggiunto o interrotto onu farmaco che interagisce con la teofillina (vedere AVVERTENZE). |
L'elisir di Bi Chuan è controindicato nei pazienti con una storia di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti del prodotto.
Bi Chuan in 5% iniziative di destrosio USP sono controindicati nei pazienti con una storia di ipersensibilità al Bi Chuan o altri componenti del prodotto.
Le soluzioni contenenti destrosio possono essere controindicate nei pazienti con allergia nota al mais o ai prodotti a base di mais.
Bi Chuan (capsula anidra teofillina) ® è controindicato nei pazienti con una storia di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti del prodotto.
AVVISO
Malattia concomitante
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di esaurimento della condizione concomitante:
Ulcera peptica attiva
Disturbi convulsivi
Aritmie cardiache (escluse le bradiaritmie)
Condizioni che riducono la clearance della teofillina
Ci sono diverse cause facilmente identificabili di ridotta clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale
in presenza di questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità teofillina grave e potenzialmente fatale. Occorre considerare attentamente i benefici e i rischi dell'uso della teofillina e la necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio
Et
Neonati (termine e prematuro)
Bambini < 1 anno
Anziani (>60 anni)
Malattie concomitanti
Edema polmonare acuto
Congestizia
Cor polmonare
Febbre, ≥ 102 ° F per 24 ore o più, o minori aumenti di temperatura per periodi più lunghi
Ipotiroidismo
Malattie del fegato, cirrosi, epatite acuta
Ridotta funzionalità renale nei neonati di età inferiore a 3 mesi
Sepsi con insufficienza multiorgano
Shock
Cessazione del fumo
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina eritromicina, tacrina) o l'arresto di un farmaco somministrato contemporaneamente che migliora il metabolismo della teofillina (ad esempio, carbamazepina, rifampicina).
(vedere PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE, Tabella II).
Quando sono presenti segni o sintesi di tossicità da teofillina
Ogni volta che l'onu paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo, o altri segni o sintomi compatibili con la tossicità della teofillina (anche se si sospetta un'altra causa), si devono sospendere ulteriori dosi di teofillina e misurare immediatamente la concentrazione di aserum teofillina. I pazienti devono essere istruiti a non continuare alcun dosaggio che causi effetti avversi e a trattenere le dosi successive, fino a quando i sintomi non si sono risolti, momento in cui il medico può istruire il paziente a riprendere il farmaco onu dosaggio inferiore (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Linee guida di dosaggio, Tabella VI).
Aumenta il dosaggio
L'aumento della dose di teofillina non deve essere effettuato in risposta delle nazioni unite'esacerbazione acuta dei sintomi della malattia polmonare cronica poiché la teofillina fornisce poco beneficio aggiunto agli agonisti beta-selettivi inalati e ai corticosteroidi somministrati per via sistemica in questa circostanza e aumenta il rischio di effetti avversi. Prima di aumentare la dose in risposta a sintesi cronici persistenti si deve misurare un picco di concentrazione siriana di teofillina allo steady state per verificare se un aumento della dose sia sicuro. Prima di aumentare la dose di teofillina sulla base di una bassa concentrazione siriana, il medico deve considerare se il campione di sangue è stato ottenuto in un momento appropriato in relazione alla dose e se il paziente ha aderito al regime prescritto (vedere PRECAUZIONE, Prove di laboratorio).
Poiché la velocità di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (cioè le concentrazioni sieriche allo steady-state possono aumentare in modo sproporzionato rispetto all aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica subterapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare gli aumenti della dose a circa il 25% della dose giornaliera totale precedente ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione siriana di teofillina (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
PRECAUZIONE
Generale
Prima di iniziare la terapia con teofillina, prima di aumentare la dose di teofillina e durante il follow-up, deve essere effettuata onu'attenta considerazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance della teofillina e richiedere onu aggiustamento del dosaggio (vedere AVVISO). La dose di teofillina selezionata per l'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerata, aumentata ""lentamente "" per un periodo di una settimana o più, con la dose finale sotto la responsabilità della stessa dal monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina e della risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione siriana di teofillina deve essere misurata come segue:
- Quando si inizia la terapia per guidare l ' aggiornamento finale del dosaggio dopo la titolazione.
- Prima di effettuare un aumento della dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che continua ad essere sintetico.
- Ogni volta che sono presenti segni o sintesi di tossicità da teofillina.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime di trattamento del paziente che può alterare la clearance della teofillina (ad esempio, febbre > 102°F sostenuta per ≥ 24 ore, epatite, o farmaci elencati nella Tabella II sono aggiunti o interrotti).
Per guidare un aumento della dose, il campione di sangue deve essere ottenuto al momento del picco atteso della concentrazione sierica di teofillina, 1-2 ore dopo una dose allo steady-state. Per la maggior parte dei pazienti, lo steady-state sarà raggiunto dopo 3 giorni di somministrazione quando non sono state dimenticate dosi, non sono state aggiunte dosi supplementari e nessuna delle dosi è stata assunta ad intervalli disuguali. Una concentrazione minima (i.e. alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare ad un aumento della dose inappropriato poiché il picco della concentrazione sierica di teofillina può essere due o più volte maggiore della concentrazione dei minimi, con una formulazione a rilascio immediato. Se il campione di siero viene prelevato più di due ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela perché la concentrazione potrebbe non riflettere il picco di concentrazione. Al contrario, quando sono presenti segni o sintesi di tossicità della teofillina, il campione di siero deve essere ottenuto il prima possibile, analizzato immediatamente e il risultato riportato al medico senza indugio. Nei pazienti in cui si sospetta una diminuzione del legame con le proteine sieriche (e.gr., cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), la concentrazione di teofillina non legata deve essere misurata e il dosaggio aggiunto per ottenere una concentrazione non legata di 6-12 mcg / mL
Le concentrazioni di saliva di teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.
Effetti sui test di laboratorio
Vieni risultato dei suoi effetti farmacologici, teofillina a concentrazioni sieriche entro il 10-20 mcg/mL range modestamente aumenti di glucosio nel plasma (da una media di 88 mg% al 98 mg%), acido urico (da una media di 4 mg/dl a 6 mg/dl), acidi grassi liberi (da una media di 451 µeq/l a 800 µeq/l), colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg/dl), HDL (da una media di 36 a 50 mg/dl) HDL/LDL rapporto (da una media di 0.5 a 0.7), e l'espressione urinaria di cortisolo libero (da una media di 44 a 63 mcg / 24 ore). La teofillina a concentrazioni sieriche entro l'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre transitoriamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dl dopo 4 settimane di teofillina). L'importanza clinica di questi cambiamenti deve essere valutata rispetto al potenziale beneficio terapeutico della teofillina nei singoli pazienti
Cancerogeni, mutageni e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di cancerogenicità a lungo termine nel topo (dosi orali 30-150 mg/kg) e nel ratto (dosi orali 5-75 mg/kg). I risultati sono in sospeso.
La teofillina è stata studiata in Ames salmonella, in vivo e in vitro citogenetica, micronucleo e sistemi di test ovarici di criceto cinese e non ha dimostrato di essere genotossico.
In uno studio di riproduzione continua di 14 settimane, teofillina, somministrata a coppie di accoppiamento di B6C3F1 topi a dosi orali di 120, 270 e 500 mg/kg (circa 1.0-3.0 volte la dose umana su una base mg/m2) problemi di fertilità, vieni evidenziato da una diminuzione nel numero di cuccioli per parto, diminuisce il numero medio di diverse diverse cucciolate, tutti'fertile coppia e di aumentare il periodo di gestazione il dosaggio più alto e diminuisce la percentuale di cuccioli nati vivi a metà e ad alte dosi.
In studi di tossicità di 13 settimane, la teofillina è stata somministrata a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su base mg/m2). Alla dose elevata, è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, inclusa la diminuzione del peso testicolare.
Gravidanza
Categoria C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità nei non roditori (ad es. conigli). La teofillina non ha dimostrato di essere teratogena nei topi CD-1 a dosi orali fino a 400 mg/kg, circa 2,0 volte la dose umana su base mg/m o nei ratti CD-1 a dosi orali fino a 260 mg/kg, circa 3,0 volte la dose umana raccomandata su base mg/m2. Alla dose di 220 mg / kg, è stata osservata embriotossicità nei ratti in assenza di tossicità materna.
allatta
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei neonati umani che allattano. La concentrazione di teofillina nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione siriana materna. Un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg/mL di teofillina al giorno è probabile che riceva 10-20 mg di teofillina al giorno. Gravi effetti opposti nel neonato sono improbabili a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (Vedi INDICAZIONI E UTILIZZO). La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici poiché il tasso di clearance della teofillina è altamente variabile tra la fascia di età dei neonati e gli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVISO, e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immaturità delle vie metaboliche della teofillina nei neonati di età inferiore a un anno, è necessaria particolare attenzione alla selezione del dosaggio e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina quando la teofillina viene prescritta a pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Uso geriatrico
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di sperimentare una grave tossicità da teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di teofillina in risposta a una determinata dose di teofillina. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani con conseguente maggiore percentuale della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma farmacologicamente attiva non legata. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Per questi motivi, la dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni non deve superare normalmente i 400 mg / die a meno che il paziente non continui ad essere sintomatico e il picco di concentrazione sierica di teofillina allo stato stazionario sia < 10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Dosi di teofillina superiori a 400 mg / die devono essere prescritte con cautela nei pazienti anziani.
AVVISO
Malattia concomitante
Bi Chuan deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di esaurimento della condizione concomitante:
Ulcera peptica attiva Disturbi convulsivi Aritmie cardiache (escluse le bradiaritmie)
Condizioni che riducono la clearance Bi Chuan
Ci sono diverse cause facilmente identificabili di ridotta clearance Bi Chuan. Se la velocità di infusione non è opportunamente ridotta in presenza di questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità Bi Chuan grave e potenzialmente fatale. Occorre considerare attentamente i benefici e i rischi dell'uso di Bi Chuan e la necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di Bi Chuan nei pazienti con i seguenti fattori di rischio:
Et
Neonati (a termine e prematuri) Bambini < 1 anno Anziani (>60 anni)
Malattie concomitanti
Edema polmonare acuto, Insufficienza cardiaca congestizia Febbre cor-polmonare, ≥ 102 ° c per 24 ore o più, o minori aumenti di temperatura per periodi più lunghi Ipotiroidismo Malattia epatica, cirrosi, epatite acuta Ridotta funzionalità renale nei neonati < 3 mesi di età Sepsi con shock da insufficienza multiorgano
Cessazione del fumo
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo Bi Chuan (ad esempio, cimetidina, eritromicina, tacrina) o l'arresto di un farmaco amministrativo contemporaneamente che migliora il metabolismo Bi Chuan (ad esempio, carbamazepina, rifampicina). (Vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE, Tabella ii.)
Quando sono presenti segni o sintomi di tossicità Bi Chuan
Ogni volta che l'onu paziente che riceve Bi Chuan sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo, o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità del Bi Chuan (anche se si può sospettare un'altra causa), l'infusione endovenosa deve essere interrotta e una concentrazione sierica di Bi Chuan misurata immediatamente.
Aumenta il dosaggio
Aumenti della dose di Bi Chuan per via endovenosa non devono essere effettuati in risposta ad una riacutizzazione acuta dei sintomi a meno che la concentrazione sierica di Bi Chuan allo steady-state sia < 10 mcg/mL.
Perché il tasso di clearance del Bi Chuan può essere dose-dipendente (ossia., le concentrazioni sieriche allo steady-state possono aumentare in modo proporzionale rispetto all'aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione sub-terapeutica della concentrazione sierica deve essere conservativo. In generale, limitare gli aumenti della velocità di infusione a circa il 25% della velocità di infusione precedente ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione sierica di Bi Chuan (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
Le soluzioni contenuti destrosio senza elettroliti non devono essere amministrate contemporaneamente al sangue attraverso lo stesso set di infusione a causa della possibilità di agglomerazione di eritrociti.
La somministrazione endovenosa di queste soluzioni può causare eccessivo di liquidi con conseguente diluizione delle concentrazioni sieriche di elettroliti, iperidratazione, stati congestionati o edema polmonare.
Perché i dosaggi di questi farmaci sono titolati alla risposta (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE), nessun additivo deve essere fatto a Bi Chuan in 5% destrosio iniezione USP.
PRECAUZIONE
Generale
Onu'attenta considerazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance del Bi Chuan e richiedere onu aggiustamento del dosaggio dovrebbe verificarsi prima dell'inizio della terapia con Bi Chuan e prima degli aumenti della dose di Bi Chuan (vedere AVVISO).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di Bi Chuan
Le misurazioni della concentrazione di Bi Chuan nel siero sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione siriana di Bi Chuan deve essere misurata come segue:
- Prima di effettuare un aumento della dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che continua ad essere sintetico.
- Ogni volta che sono presenti segni o sintesi di tossicità Bi Chuan.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, peggioramento di una malattia concomitante esistente o un cambiamento nel regime di trattamento del paziente che può alterare la clearance Bi Chuan (ad esempio, febbre > 102 ° F sostenuta per ≥ 24 ore, epatite, o farmaci elencati in Tabella ii sono aggiunti o interrotti).
Nei pazienti che non hanno ricevuto Bi Chuan nelle 24 ore precedenti, una concentrazione sierica deve essere misurata a 30 minuti dopo il completamento della dose di carico endovenosa per determinare se la concentrazione sierica è < 10 mcg / mL, che indica la necessità di una dose di carico aggiuntiva o > 20 mcg/mL, che indica la necessità di ritardare l inizio dell'infusione endovenosa costante. Una volta iniziata l'infezione, si deve effettuare una seconda misurazione dopo un'emissione prevista (ad esempio, circa 4 ore nei bambini di età compresa tra 1 e 9 anni e 8 ore negli adulti non fumatori, vedere Tabella I per l ' emivita prevista in altre popolazioni di pazienti). La seconda misurazione deve essere confrontata con la prima per determinare la direzione in cui la concentrazione siriana è cambiata. La velocità di infusione può quindi essere regolata prima del raggiungimento dello steady state, nel tentativo di evitare il raggiungimento di una concentrazione eccellente o sub-terapeutica di Bi Chuan.
Se un paziente ha ricevuto Bi Chuan nelle 24 ore precedenti, la concentrazione siriana deve essere misurata prima di somministrare una dose di carico endovenosa per assicurarsi che sia sicuro farlo. Se non è indicata una dose di carico (ossia., la concentrazione sierica di Bi Chuan è ≥ 10 mcg / mL), una seconda misurazione deve essere ottenuta come sopra al momento opportuno dopo l'inizio dell'infezione endovenosa. Se, invece, è indicata una dose di carico (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE per indicazioni sulla scelta della dose di carico appropriata), si deve ottenere un secondo campione di sangue dopo la dose di carico e un terzo campione dopo l 'emivita prevista dopo l' inizio dell ' infusione costante per determinare la direzione in cui la concentrazione sierica è cambiata.
Una volta che le procedure di cui sopra, relativa all'inizio dell'infezione endovenosa di Bi Chuan sono state completate, i campioni di siero capitoli successivi per la determinazione della concentrazione di Bi Chuan devono essere ottenuti ad intervalli di 24 ore per la durata dell'infezione. La velocità di infusione di Bi Chuan deve essere aumentata o diminuita, a seconda dei casi, in base ai livelli sierici di Bi Chuan.
Quando sono presenti segni o sintomi di tossicità del Bi Chuan, l'infusione endovenosa deve essere interrotta e un campione di siero per la concentrazione di Bi Chuan deve essere ottenuto il prima possibile, analizzato immediatamente e il risultato riferito al medico senza indugio. Nei pazienti in cui si sospetta una diminuzione del legame con le proteine sieriche (ad esempio, durante il terzo trimestre di gravidanza), la concentrazione di Bi Chuan non legato deve essere misurata e il dosaggio regolato per ottenere una concentrazione non legata di 6-12 mcg/mL.
Le concentrazioni di saliva di Bi Chuan non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.
La valutazione clinica e le determinazioni regolari di laboratorio sono indispensabili per monitorare i cambiamenti nell'equilibrio dei fluidi, nelle concentrazioni elettrolitiche e nell'equilibrio acido-base durante la terapia prolungata o ogniqualvolta le condizioni del paziente lo giustifichino.
Non utilizzare contenitori di plastica in collegamento in serie.
Se la somministrazione è controllata da un dispositivo di pompaggio, è necessario interrompere l'azione di pompaggio prima che il contenitore si asciughi o che si verifichi un'embolia gassosa.
Queste soluzioni sono destinate alla somministrazione endovenosa utilizzando apparecchiature sterili. Si raccomanda di sostituire l'apparecchio per la somministrazione endovenosa almeno una volta ogni 24 ore.
Utilizzare solo se la soluzione è limpida e il contenitore e le guarnizioni sono intatti.
Effetti sui test di laboratorio
Vieni risultato dei suoi effetti farmacologici, Bi Chuan a concentrazioni sieriche all'interno della gamma 10-20 mcg / mL aumenta modestamente il glucosio plasmatico (da una media di 88 mg% 98 mg%), acido urico (da una media di 4 mg / dl a 6 mg / dl), acidi grassi liberi (da una media di 451 µEq / L a 800 µEq/L, colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg/dl), HDL (da una media di 36 a 50 mg/dl), rapporto HDL / LDL (da una media di 0,5 a 0,7) e escrezione urinaria di cortisolo libero (da una media di 44 a 63 mcg / 24 ore). Bi Chuan a concentrazioni sieriche entro l'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre transitoriamente le concentrazioni sieriche di triiodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng/dl dopo 4 settimane di Bi Chuan). L'importanza clinica di questi cambiamenti deve essere valutata rispetto al potenziale beneficio terapeutico di Bi Chuan nei singoli pazienti.
Cancerogeni, mutageni e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di cancerogenicità a lungo termine nel topo (dosi orali 30-150 mg/kg) e nel ratto (dosi orali 5-75 mg/kg). I risultati sono in sospeso. Bi Chuan è stato studiato in Ames salmonella, in vivo e in vitro citogenetica, micronucleo e sistemi di test ovarici di criceto cinese e non ha dimostrato di essere genotossico.
In uno studio di allevamento continuo di 14 settimane, Bi Chuan, somministrato a coppie di topi B6C3F1 a dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (circa 1.0-3.0 volte la dose umana su base mg/m2) ridotta fertilità, vieni evidenziato dalla diminuzione del numero di cuccioli vivi per cucciolata, diminuzione del numero medio di diverse cucciolate diverse per ogni coppia fertile e aumento del periodo di gestazione alla dose elevata, nonché diminuzione della proporzione di cuccioli nati vivi alla dose media e alta. In studi di tossicità di 13 settimane, Bi Chuan è stato somministrato a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2.0 volte la dose umana in mg / m2). Alla dose elevata, è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, inclusa la diminuzione del peso testicolare
Gravidanza
CATEGORIA C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Inoltre, non ci sono studi di teratogenicità nei non roditori (ad esempio, coniglio). Bi Chuan non ha dimostrato di essere teratogeno nei topi CD-1 a dosi orali fino a 400 mg/kg, circa 2,0 volte la dose umana su base mg/m2 o nei ratti CD-1 a dosi orali fino a 260 mg/kg, circa 3,0 volte la dose umana raccomandata su base mg/m2. Alla dose di 220 mg / kg, è stata osservata embriotossicità nei ratti in assenza di tossicità materna.
allatta
Bi Chuan viene escreto nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di tossicità lieve nei neonati umani che attano. La concentrazione di Bi Chuan nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione siriana materna. Un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg / mL di Bi Chuan al giorno è probabile che riceva 10-20 mg di Bi Chuan al giorno. Gravi effetti opposti nel bambino sono improbabili a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche di Bi Chuan.
Uso pediatrico
Bi Chuan è sicuro ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedi INDICAZIONI E UTILIZZO). La velocità di infusione costante di Bi Chuan per via endovenosa deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici poiché la velocità di clearance di Bi Chuan è altamente variabile tra la fascia di età dei neonati e gli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE, e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immaturità delle vie metaboliche di Bi Chuan nei pazienti pediatrici di età inferiore a un anno, particolare attenzione alla selezione del dosaggio e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di Bi Chuan sono necessari quando Bi Chuan è prescritto a pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Uso geriatrico
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di sperimentare una grave tossicità da Bi Chuan rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance della Bi Chuan è ridotta nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di Bi Chuan in risposta a una data velocità di infusione della Bi Chuan. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani con una proporzione maggiore della concentrazione sierica totale di Bi Chuan nella forma farmacologicamente attiva non legata. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici del Bi Chuan dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Per questi motivi, la velocità massima di infusione di Bi Chuan in pazienti di età superiore a 60 anni non deve superare normalmente 17 mg / ora a meno che il paziente non continui ad essere sintomatico e la concentrazione sierica di Bi Chuan allo stato stazionario sia < 10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). La velocità di infusione di Bi Chuan superiore a 17 mg / ora deve essere prescritta con cautela nei pazienti anziani.
AVVISO
Malattia concomitante
La teofillina deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche a causa dell'aumentato rischio di esaurimento della condizione concomitante:
Ulcera peptica attiva
Disturbi convulsivi
Aritmie cardiache (escluse le bradiaritmie)
Condizioni che riducono la clearance della teofillina
Ci sono diverse cause facilmente identificabili di ridotta clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale non è opportunamente ridotta in presenza di questi fattori di rischio, può verificarsi tossicità teofillina grave e potenzialmente fatale. Occorre considerare attentamente i benefici e i rischi dell'uso della teofillina e la necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio:
Et
Neonati (termine e prematuro)
Bambini < 1 anno
Anziani (>60 anni)
Malattie concomitanti
Edema polmonare acuto
Congestizia
Cor-polmonare
Febbre, ≥ 102 ° F per 24 ore o più, o minori aumenti di temperatura per periodi più lunghi
Ipotiroidismo
Malattie del fegato, cirrosi, epatite acuta
Ridotta funzionalità renale nei neonati di età inferiore a 3 mesi
Sepsi con insufficienza multiorgano
Shock
Cessazione del fumo
Interazioni farmacologiche
Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (ad esempio cimetidina, eritromicina, tacrina) o interruzione di un farmaco amministrativo contemporaneamente che migliora il metabolismo della teofillina (ad esempio carbamazepina, rifampicina) (vedi PRECAUZIONI: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE, Tabella II).
Quando sono presenti segni o sintesi di tossicità da teofillina
Ogni volta che l'onu paziente in trattamento con teofillina sviluppa nausea o vomito, in particolare vomito ripetitivo, o altri segni o sintomi compatibili con la tossicità della teofillina (anche se si sospetta un'altra causa), si devono sospendere ulteriori dosi di teofillina e misurare immediatamente una concentrazione sierica di teofillina. I pazienti devono essere istruiti a non continuare alcun dosaggio che causi effetti avversi e a sospendere le dosi successive, fino a quando i sintomi non si sono risolti, momento in cui l'operatore sanitario può istruire il paziente a riprendere il farmaco onu dosaggio inferiore (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Linee guida per il dosaggio, Tabella VI).
Aumenta il dosaggio
L'aumento della dose di teofillina non deve essere effettuato in risposta a un'evacuazione acuta dei sintomi della malattia polmonare cronica poiché la teofillina fornisce pochi benefici aggiuntivi alla beta inalata2 - agonisti selettivi e corticosteroidi somministrati per via sistemica in questa circolazione e aumenta il rischio di effetti avversi. Prima di aumentare la dose in risposta a sintesi cronici persistenti, si deve misurare un picco di concentrazione siriana di teofillina allo steady-state per verificare se un aumento della dose sia sicuro. Prima di aumentare la dose di teofillina sulla base di una bassa concentrazione sierica, l'operatore sanitario deve considerare se il campione di sangue è stato ottenuto in un momento appropriato in relazione alla dose e se il paziente ha aderito al regime prescritto (vedere PRECAUZIONI, test di laboratorio).
Poiché la velocità di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (cioè le concentrazioni sieriche allo steady-state possono aumentare in modo sproporzionato rispetto all aumento della dose), un aumento della dose basato su una misurazione della concentrazione sierica sub-terapeutica deve essere conservativo. In generale, limitare gli aumenti della dose a circa il 25% della dose giornaliera totale precedente ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione siriana di teofillina (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI).
PRECAUZIONE
Generale
Prima di iniziare la terapia con teofillina, prima di aumentare la dose di teofillina e durante il follow-up, deve essere effettuata onu'attenta considerazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance della teofillina e richiedere onu aggiustamento del dosaggio (vedere AVVISO). La dose di teofillina selezionata per l'inizio della terapia deve essere bassa e, se tollerato, aumento lento per un periodo di una settimana o più con la dose finale guidata dal monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina e della risposta clinica del paziente (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V).
Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina
Le misurazioni della concentrazione sierica di teofillina sono prontamente disponibili e devono essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione siriana di teofillina deve essere misurata come segue:
- Quando si inizia la terapia per guidare l ' aggiornamento finale del dosaggio dopo la titolazione.
- Prima di effettuare un aumento della dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che continua ad essere sintetico.
- Ogni volta che sono presenti segni o sintesi di tossicità da teofillina.
- Ogni volta che c'è una nuova malattia, peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime di trattamento del paziente che può alterare la clearance della teofillina (ad esempio, febbre > 102°F sostenuta per ≥ 24 ore, epatite, o farmaci elencati nella Tabella II sono aggiunti o interrotti).
Per guidare un aumento della dose, il campione di sangue deve essere ottenuto al momento del picco atteso della concentrazione sierica di teofillina, 12 ore dopo una dose allo steady-state (il picco atteso della concentrazione sierica di teofillina è compreso tra 5 -15 mcg / mL). Per la maggior parte dei pazienti, lo steady-state sarà raggiunto dopo 3 giorni di somministrazione quando non sono state dimenticate dosi, non sono state aggiunte dosi supplementari e nessuna delle dosi è stata assunta ad intervalli disuguali. Una concentrazione minima (i.e. alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare ad un aumento della dose inappropriato poiché il picco della concentrazione sierica di teofillina può essere due o più volte maggiore della concentrazione dei minimi, con una formulazione a rilascio prolungato. Se il campione di siero viene prelevato più o meno di dodici (12) ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela perché la concentrazione potrebbe non riflettere il picco di concentrazione. Al contrario, quando sono presenti segni o sintesi di tossicità della teofillina, il campione di siero deve essere ottenuto il prima possibile, analizzato immediatamente e il risultato segnalato all'operatore sanitario senza infortunio. Nei pazienti in cui si sospetta una diminuzione del legame con le proteine sieriche (e.gr., cirrosi, donne durante il terzo trimestre di gravidanza), la concentrazione di teofillina non legata deve essere misurata e il dosaggio regolato per ottenere una concentrazione non legata di 6 a 12 mcg/mL Le concentrazioni di saliva di teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali
Effetti sui test di laboratorio
Vieni risultato dei suoi effetti farmacologici, teofillina a concentrazioni sieriche entro il 10-20 mcg/mL range modestamente aumenti di glucosio nel plasma (da una media di 88 mg% al 98 mg%), acido urico (da una media di 4 mg/dL a 6 mg/dL), acidi grassi liberi (da una media di 451 µEq/L a 800 µEq/L), colesterolo totale (da una media di 140 vs 160 mg/dL), HDL (da una media di 36 a 50 mg/dL) HDL/LDL rapporto (da una media di 0.5 a 0.7), e l'espressione urinaria di cortisolo libero (da una media di 44 a 63 mcg / 24 ore). La teofillina a concentrazioni sieriche entro l'intervallo 10-20 mcg / mL può anche ridurre transitoriamente le concentrazioni sieriche di tri-iodotironina (144 prima, 131 dopo una settimana e 142 ng / dL dopo 4 settimane di teofillina). L'importanza clinica di questi cambiamenti deve essere valutata rispetto al potenziale beneficio terapeutico della teofillina nei singoli pazienti
Cancerogeni, mutageni e compromissione della fertilità
Sono stati condotti studi di cancerogenicità a lungo termine nel topo (dosi orali 30-150 mg/kg) e nel ratto (dosi orali 5-75 mg/kg). I risultati sono in sospeso.
La teofillina è stata studiata in Ames salmonella, in vivo e in vitro citogenetica, micronucleo e sistemi di test ovarici di criceto cinese e non ha dimostrato di essere genotossico.
In uno studio di allevamento continuo di 14 settimane, teofillina, somministrata a coppie di topi B6C3F1 a dosi orali di 120, 270 e 500 mg / kg (circa 1,0-3,0 volte la dose umana su un mg / m2 base) ridotta fertilità, vieni evidenziato dalla diminuzione del numero di cuccioli vivi per cucciolata, diminuzione del numero medio di diverse cucciolate diverse per ogni coppia fertile e aumento del periodo di gestazione alla dose elevata, nonché diminuzione della proporzione di cuccioli nati vivi alla dose media e alta. In studi di tossicità a 13 settimane, la teofillina è stata somministrata a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg / kg (circa 2,0 volte la dose umana su un mg / m2 base). Alla dose elevata, è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, inclusa la diminuzione del peso testicolare.
Gravidanza
Categoria C
Negli studi in cui topi gravidi, ratti e conigli sono stati dosati durante il periodo di organogenesi, la teofillina ha prodotto effetti teratogeni.
Negli studi con topi, una singola dose intraperitoneale pari o superiore a 100 mg / kg (approssimativamente uguale alla dose orale massima raccomandata per gli adulti su un mg / m2 base) durante organogenesi prodotto palatoschisi e anomalie digitali. Micromelia, micrognazia, piede torto, ematoma sottocutaneo, palpebre aperte e embrioletalità sono stati osservati a dosi che sono circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti su un mg / m2 base.
In uno studio con ratti trattati dal concepimento fino all'organogenesi, una dose orale di 150 mg / kg / die (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base) ha prodotto anomalie digitali. Embrioletalità è stata osservata con una dose sottocutanea di 200 mg / kg / die (circa 4 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base).
In uno studio in cui conigli gravidi sono stati dosati durante l'organogenesi, una dose endovenosa di 60 mg / kg / die (circa 2 volte la dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base), che ha causato la morte di una cerva e segni clinici in altri, prodotto palatoschisi ed era embrioletale. Dosi pari o superiori a 15 mg / kg / die (meno della dose orale massima raccomandata per gli adulti con un mg / m2 base) ha aumentato l'incidenza delle variazioni scheletriche.
Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. La teofillina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giusto il potenziale rischio per il feto.
allatta
La teofillina viene escreta nel latte materno e può causare irritabilità o altri segni di lieve tossicità nei neonati umani che allattano. La concentrazione di teofillina nel latte materno è circa equivalente alla concentrazione siriana materna. Un bambino che ingerisce un litro di latte materno contenente 10-20 mcg/mL di teofillina al giorno è probabile che riceva 10-20 mg di teofillina al giorno. Gravi effetti opposti nel neonato sono improbabili a meno che la madre non abbia concentrazioni sieriche di teofillina.
Uso pediatrico
La teofillina è sicura ed efficace per le indicazioni approvate nei pazienti pediatrici (vedi INDICAZIONE). La dose di mantenimento della teofillina deve essere selezionata con cautela nei pazienti pediatrici poiché il tasso di clearance della teofillina è altamente variabile tra la fascia di età dei neonati e gli adolescenti (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Tabella I, AVVERTENZE, e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V). A causa dell'immaturità delle vie metaboliche della teofillina nei neonati di età inferiore a un anno, è necessaria particolare attenzione alla selezione del dosaggio e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina quando la teofillina viene prescritta a pazienti pediatrici in questa fascia di età.
Uso geriatrico
I pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di sperimentare una grave tossicità da teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è diminuita in media del 30% negli adulti anziani sani (>60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. La clearance della teofillina può essere ulteriormente ridotta da malattie concomitanti prevalenti negli anziani, che compromettono ulteriormente la clearance di questo farmaco e hanno il potenziale per aumentare i livelli sierici e la potenziale tossicità. Queste condizioni includono funzionalità renale compromessa, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza cardiaca congestizia, malattia epatica e una maggiore prevalenza di uso di alcuni farmaci (vedi PRECAUZIONI: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE) con potenziale di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Il legame con le proteine può essere ridotto negli anziani con conseguente aumento della concentrazione siriana totale di teofillina nella forma farmacologicamente attiva non legata. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti anziani è necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e un frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere PRECAUZIONI, monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina, e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). La dose massima giornaliera di teofillina nei pazienti di età superiore ai 60 anni non deve normalmente superare i 400 mg / die a meno che il paziente non continui ad essere sintomatico e la concentrazione sierica di teofillina allo steady-state di picco sia < 10 mcg / mL (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Dosi di teofillina superiori a 400 mg / die devono essere prescritte con cautela nei pazienti anziani.
Le reazioni avverse associate alla teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di picco della teofillina sono < 20 mcg / mL e consistono principalmente in effetti avversi transitori simili alla caffeina venire la nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Quando le concentrazioni sieriche di picco della teofillina superano i 20 mcg / mL, tuttavia, la teofillina produrre una vasta gamma di reazioni avverse tra cui vomito persistente, aritmie cardiache e convulsioni intrattabili che possono essere letali (vedere SOVRADOSAGGIO). Le reazioni avverse transitorie simili alla caffeina si verificano in circa il 50% dei pazienti quando la terapia con teofillina viene iniziata a dosi superiori alle dosi iniziali raccomandate (ad esempio, > 300 mg/die negli adulti e > 12 mg/kg/die nei bambini oltre > 1 anno di età). Durante l'inizio della terapia con teofillina, gli effetti opposti simili alla caffeina possono alterare transitoriamente il comportamento del paziente, specialmente nei bambini in età scolare, ma questa risposta raramente persistente.
Iniziazione di teofillina terapia a bassa dose con successiva lenta titolazione di un predeterminato agerelated dose massima di ridurre significativamente la frequenza di questi transitori effetti avversi (vedere In una piccola percentuale di pazienti ( < 3% dei bambini e < 10% degli adulti) di caffeina venire gli effetti ho i negativi persistono durante la terapia di mantenimento, anche un picco sierici di teofillina concentrazioni all'interno del range terapeutico (mi.e., 10-20 mcg / ml). La riduzione del dosaggio può alleviare gli effetti avversi simili alla caffeina in questi pazienti, tuttavia, gli effetti avversi persistenti dovrebbero comportare una rivalutazione della necessità di continuare la terapia con teofillina e il potenziale beneficio terapeutico di un trattamento alternativo
Altre reazioni avverse che sono state riportate a concentrazioni sieriche di teofillina < 20 mcg / mL includono diarrea, irritabilità, irrequietezza, tremori muscolari scheletrici fini e diuresi transitoria. In pazienti con ipossia secondaria alla BPCO, sono stati riportati tachicardia atriale multifocale e flutter a concentrazioni sieriche di teofillina ≥ 15 mcg / mL. Ci sono state alcune segnalazioni isolate di convulsioni a concentrazioni sieriche di teofillina < 20 mcg / mL in pazienti con una malattia neurologica sottostante o in pazienti anziani. Il verificarsi di convulsioni in pazienti anziani con concentrazioni sieriche di teofillina < 20 mcg / mL può essere secondario a una diminuzione del legame proteico con conseguente maggiore proporzione della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma farmacologicamente attiva non legata. Le caratteristiche cliniche delle convulsioni riportate in pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina < 20 mcg / mL sono state generalmente più lievi delle convulsioni associate a concentrazioni sieriche eccessive di teofillina derivati da sovrasaggio (i.e., sono stati generalmente transitori, spesso interrotti senza terapia anticonvulsivante e non hanno provocato residui neurologici.)
Tabella IV: Manifestazioni di tossicità della teofillina.*
Segno / sintomo | ||||
Sovradosaggio acuto (grandi dosi singole) | Sovradosaggio cronico età (dosi eccessive multiple ) | |||
Studio 1 (n=157) | Studio 2 (n=14) | Studio 1 (n=92) | Studio 2 (n=102) | |
Asintomatica | NR** | 0 | NR** | 6 |
Gastrointestinale | ||||
Vomito | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dolore addominale | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrea | NR** | 0 | NR** | 14 |
Ematemesi | NR** | NR** | 2 | |
Metabolico / Altro | ||||
Ipopotassiemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Iperglicemia | 98 | NR** | 18 | NR** |
Disturbo acido / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiolisi | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovascolare | ||||
Tachicardia sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Altre tachicardie sopraventricolari | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battiti prematuri ventricolari | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillazione atriale o flutter | 1 | NR** | 12 | NR** |
Tachicardia atriale multifocale | 0 | NR** | 2 | NR** |
Aritmie ventricolari con instabilità emodinamica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Ipotesi / shock | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologico | ||||
Nervosismo | NR** | 64 | NR** | 21 |
Tremore | 38 | 29 | 16 | 14 |
Disorientamento | NR** | 7 | NR** | 11 |
Sequestro | 5 | 14 | 14 | 5 |
Morte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Questi dati sono derivati da due studi in pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL. Nel primo studio (Studio #1 - Shanon, Ann Intern Med 1993,119:1161-67), i dati sono stati raccolti in modo prospettico da 249 casi consecutivi di tossicità della teofillina riferiti a un centro antiveleni regionale per la consultazione. Nel secondo studio (Studio #2-Sessler, Am J Med 1990,88: 567-76), i dati sono stati raccolti retrospettivamente da 116 casi con concentrazioni sieriche di teofillina > 30 tre reparti di emergenza. Le differenze nell'incidenza delle manifestazioni di tossicità della teofillina tra i due studi possono riflettere la selezione del campione come risultato della progettazione dello studio (e.gr., nello studio # 1, il 48% dei pazienti ha avuto intossicazioni acute contro solo il 10% nello studio #2) e diversi metodi di segnalazione dei risultati. ** NR = Non segnalato in modo comparabile |
Le reazioni avverse associate al Bi Chuan sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di Bi Chuan sono < 20 mcg / mL e consistono principalmente in effetti avversi transitori simili alla caffeina come nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Quando le concentrazioni sieriche di Bi Chuan superano i 20 mcg / mL, tuttavia, Bi Chuan produce una vasta gamma di reazioni avverse tra cui vomito persistente, aritmie cardiache e convulsioni intrattabili che possono essere letali (vedere SOVRADOSAGGIO).
Altre reazioni avverse che sono state riportate a concentrazioni sieriche di Bi Chuan < 20 mcg / mL includono diarrea, irritabilità, irrequietezza, tremori muscolari scheletrici fini e diuresi transitoria. In pazienti con ipossia secondaria alla BPCO, tachicardia atriale multifocale e flutter sono stati riportati alle concentrazioni sieriche di Bi Chuan  ¡¼15 mcg / mL. Ci sono state alcune segnalazioni isolate di convulsioni a concentrazioni sieriche di Bi Chuan < 20 mcg / mL in pazienti con una malattia neurologica sottostante o in pazienti anziani. Il verificarsi di crisi epilettiche in pazienti anziani con concentrazioni sieriche di Bi Chuan < 20 mcg / mL può essere secondario a una diminuzione del legame proteico con conseguente maggiore proporzione della concentrazione sierica totale di Bi Chuan nella forma farmacologicamente attiva non legata. Le caratteristiche cliniche delle crisi riportate in pazienti con concentrazioni sieriche di Bi Chuan < 20 mcg/mL sono state generalmente più lievi delle crisi associate a concentrazioni sieriche eccessive di Bi Chuan derivati da sovrasfruttamento (ossia., sono stati generalmente transitori, spesso interrotti senza terapia anticonvulsivante e non hanno prodotto residui neurologici). Ipercalcemia è stata riportata in un paziente con malattia ipertiroidea a concentrazioni terapeutiche di Bi Chuan (vedere SOVRADOSAGGIO).
Tabella IV. Manifestazioni di tossicità Bi Chuan.*
Segno / sintomo | Percentuale di pazienti segnalati con segno o sintomo | |||
Sovradosaggio acuto (grande singola ingestione) | Sovradosaggio cronico (dosi eccessive multiple) | |||
Studio 1 (n=157) | Studio 2 (n=14) | Studio 1 (n=92) | Studio 2 (n=102) | |
Asintomatica | NR** | 0 | NR** | 6 |
Gastrointestinale | ||||
Vomito | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dolore addominale | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrea | NR** | 0 | NR** | 14 |
Ematemesi | NR** | 0 | NR** | 2 |
Metabolico / Altro | ||||
Ipopotassiemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Iperglicemia | 98 | NR** | 18 | NR** |
Disturbo acido / base | 5 | |||
Rabdomiolisi | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovascolare | ||||
Tachicardia sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Altre tachicardie sopraventricolari | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battiti prematuri ventricolari | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillazione atriale o flutter | 1 | NR** | 12 | NR** |
Tachicardia atriale multifocale | 0 | NR** | 2 | NR** |
Aritmie ventricolari con instabilità emodinamica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Ipotesi / shock | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologico | ||||
Nervosismo | NR** | 64 | NR** | 21 |
Tremore | 38 | 29 | 16 | 14 |
Disorientamento | NR** | 7 | NR** | 11 |
Sequestro | 5 | 14 | 14 | 5 |
Morte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Questi dati sono derivati da due studi in pazienti con concentrazioni sieriche di Bi Chuan > 30 mcg / mL. Nel primo studio (Studio #1-Shanon, Ann lntern Med 1993,119:1161-67), i dati sono stati raccolti prospetticamente da 249 casi consecutivi di tossicità Bi Chuan riferiti a un centro antiveleni regionale per la consultazione. Nel secondo studio (Studio # 2-Sessler, Am J Med 1990,88: 567-76), i dati sono stati raccolti retrospettivamente da 116 casi con concentrazioni sieriche di Bi Chuan > 30 mcg / mL tra 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione delle concentrazioni sieriche di Bi Chuan in tre reparti di emergenza. Le differenze nell'incidenza delle manifestazioni di tossicità Bi Chuan tra i due studi possono riflettere la selezione del campione come risultato della progettazione dello studio (e.gr., nello studio # 1, il 48% dei pazienti ha avuto intossicazioni acute contro solo il 10% nello studio #2) e diversi metodi di segnalazione dei risultati. ** NR = Non segnalato in modo comparabile |
Le reazioni che possono verificarsi a causa della soluzione o della tecnica di somministrazione includono risposta febbrile, infezione nel sito di iniezione, trombosi venosa o flebite, che si estende dal sito di iniezione, stravaso e ipervolemia.
Le reazioni avverse associate alla teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni sieriche di picco della teofillina sono < 20 mcg / mL e consistono principalmente in effetti avversi transitori simili alla caffeina venire la nausea, vomito, mal di testa e insonnia. Quando le concentrazioni sieriche di picco della teofillina superano i 20 mcg / mL, tuttavia, la teofillina produrre una vasta gamma di reazioni avverse tra cui vomito persistente, aritmie cardiache e convulsioni intrattabili che possono essere letali (vedere SOVRADOSAGGIO). Le reazioni avverse transitorie simili alla caffeina si verificano in circa il 50% dei pazienti quando la terapia con teofillina viene iniziata a dosi superiori alle dosi iniziali raccomandate (ad esempio, > 300 mg/die negli adulti e > 12 mg/kg/die nei bambini oltre 1 anno di età). Durante l'inizio della terapia con teofillina, gli effetti opposti simili alla caffeina possono alterare transitoriamente il comportamento del paziente, specialmente nei bambini in età scolare, ma questa risposta raramente persistenti. L'inizio della terapia con teofillina a una dose bassa con successiva lenta titolazione a una dose massima predeterminata correlata all'età ridurrà significativamente la frequenza di questi effetti avversi transitori (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella V). In una piccola percentuale di pazienti (<3% dei bambini e < 10% degli adulti) gli effetti avversi simili alla caffeina persistono durante la terapia di mantenimento, anche al picco delle concentrazioni sieriche di teofillina all'interno dell'intervallo terapeutico (cioè 10-20 mcg/mL). La riduzione del dosaggio può alleviare gli effetti avversi simili alla caffeina in questi pazienti, tuttavia, gli effetti avversi persistenti dovrebbero comportare una rivalutazione della necessità di continuare la terapia con teofillina e il potenziale beneficio terapeutico di un trattamento alternativo.
Altre reazioni avverse che sono state riportate a concentrazioni sieriche di teofillina < 20 mcg / mL includono diarrea, irritabilità, irrequietezza, tremori muscolari scheletrici fini e diuresi transitoria. In pazienti con ipossia secondaria alla BPCO, sono stati riportati tachicardia atriale multifocale e flutter a concentrazioni sieriche di teofillina ≥ 15 mcg / mL. Ci sono state alcune segnalazioni isolate di convulsioni a concentrazioni sieriche di teofillina < 20 mcg / mL in pazienti con una malattia neurologica sottostante o in pazienti anziani. Il verificarsi di convulsioni in pazienti anziani con concentrazioni sieriche di teofillina < 20 mcg / mL può essere secondario a una diminuzione del legame proteico con conseguente maggiore proporzione della concentrazione sierica totale di teofillina nella forma farmacologicamente attiva non legata. Le caratteristiche cliniche delle convulsioni riportate in pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina < 20 mcg / mL sono state generalmente più lievi delle convulsioni associate a concentrazioni sieriche eccessive di teofillina derivati da sovrasaggio (i.e., sono stati generalmente transitori, spesso interrotti senza terapia anticonvulsivante e non hanno provocato residui neurologici.)
Tabella IV. Manifestazioni della tossicità della teofillina.*
Percentuale di pazienti segnalati con segno o sintomo | ||||
Sovradosaggio acuto (grande singola ingestione) | Sovradosaggio cronico (dosi eccessive multiple) | |||
Segno / sintomo | Studio 1 (n=157) | Studio 2 (n=14) | Studio 1 (n=92) | Studio 2 (n=102) |
Asintomatica | NR** | 0 | NR** | 6 |
Gastrointestinale | ||||
Vomito | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dolore addominale | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrea | NR** | 0 | NR** | 14 |
Ematemesi | NR** | NR** | 2 | |
Metabolico / Altro | ||||
Ipopotassiemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Iperglicemia | 98 | NR** | 18 | NR** |
Disturbo acido / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiolisi | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovascolare | ||||
Tachicardia sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Altre tachicardie sopraventricolari | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battiti prematuri ventricolari | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillazione atriale o flutter | 1 | NR** | 12 | NR** |
Tachicardia atriale multifocale | 0 | NR** | 2 | NR** |
Aritmie ventricolari con | ||||
instabilità emodinamica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Ipotesi / shock | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologico | ||||
Nervosismo | NR** | 64 | NR** | 21 |
Tremore | 38 | 29 | 16 | 14 |
Disorientamento | NR** | 7 | NR** | 11 |
Sequestro | 5 | 14 | 14 | 5 |
Morte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Questi dati sono derivati da due studi in pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL. Nel primo studio (Studio #1—Shanon, Ann Intern Med 1993,119:1161-67), i dati sono stati raccolti in modo prospettico da 249 casi consecutivi di tossicità della teofillina riferiti a un centro antiveleni regionale per la consultazione. Nel secondo studio (Studio # 2-Sessler, Am J Med 1990,88: 567-76), i dati sono stati raccolti retrospettivamente da 116 casi con concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL tra 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione delle concentrazioni sieriche di teofillina in tre reparti di emergenza. Le differenze nell'incidenza delle manifestazioni di tossicità della teofillina tra i due studi possono riflettere la selezione del campione come risultato della progettazione dello studio (e.gr., nello studio # 1, il 48% dei pazienti ha avuto intossicazioni acute contro solo il 10% nello studio #2) e diversi metodi di segnalazione dei risultati. ** NR =Non segnalato in modo comparabile. |
Generale
La cronicità e lo schema del sovradosaggio da teofillina influenzano significativamente le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Ci sono due presentazioni comuni: (1) sovrasfruttamento acuto, i.e., ingestione di una dose eccessiva grande singola (>10 mg / kg) come accade nel contesto di un suicidio tentato o di un errore isolato del farmaco e (2) sovrasfruttamento cronico, i.e., ingestione di dosi ripetute che sono eccessive per il tasso del paziente di clearance della teofillina. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di teofillina includono paziente o cura datore di errore nel dosaggio, medico prescrizione di una dose eccessiva o una dose normale, in presenza di fattori noti per diminuire il tasso di clearance della teofillina, e aumentando la dose in risposta ad una esacerbazione dei sintomi senza prima misurare la concentrazione sierica teofillina per determinare se un aumento della dose è
La tossicità grave da sovradosaggio di teofillina è un evento relativamente raro. In un'organizzazione di manutenzione della salute, la frequenza dei ricoveri ospedalieri per sorvolamento cronico di teofillina era di circa 1 per 1000 persone-anni di esposizione. In un altro studio, tra i 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione della concentrazione sierica di teofillina, per qualsiasi motivo, da pazienti trattati in un pronto soccorso, il 7% era nell'intervallo 20-30 mcg / mL e il 3% era > 30 mcg / mL. Circa a causa terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo 20-30 mcg / mL avevano una o più manifestazioni di tossicità mentre > 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina > 30mcg / mL erano clinicamente intossicati. Allo stesso modo, in altri rapporti, la tossicità grave da teofillina è osservata principalmente a concentrazioni sieriche > 30 mcg / mL
Diversi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche del superamento di teofillina e hanno tentato di determinare i fattori che predicono la tossicità pericolosa per la vita. In generale, i pazienti che presentano un sovrasfruttamento acuto hanno meno probabilità di avere convulsioni rispetto ai pazienti che hanno avuto un sovrasfruttamento cronico, a meno che la concentrazione di teofillina sierica di picco sia > 100 mcg / mL. Dopo un sovraccarico cronico, possono verificare convulsioni generalizzate, aritmie cardiache potenzialmente letali e morte a concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL. La gravità della tossicità dopo sovrasfruttamento cronico è più fortemente correlata con l'età del paziente rispetto al picco della concentrazione sierica di teofillina, i pazienti > 60 anni sono a maggior rischio di tossicità gravi e mortalità dopo un sovrasfruttamento cronico. La malattia preesistente o concomitante può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, e.gr., i pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattia cardiaca hanno un aumentato rischio di aritmie cardiache per una data concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza la malattia di base
La frequenza delle varie manifestazioni riportate di sovraffollamento da teofillina in base alla modalità di sovraffollamento è elencata nella Tabella IV.
Altre manifestazioni di tossicità della teofillina includono aumenti del calcio sierico, della creatin chinasi, della mioglobina e della conta dei leucociti, diminuzioni del fosfato sierico e del magnesio, infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva.
Le convulsioni associate a concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono provocare lesioni cerebrali irreversibili se non controllate rapidamente. La morte per tossicità da teofillina è più spesso secondaria all'arresto cardiorespiratorio e/o all'encefalopatia ipossica in seguito a convulsioni generalizzate prolungate o aritmie cardiache intrattabili che causano compromissione emodinamica.
Gestione del sovradosaggio
Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di sovrasfruttamento di teofillina o siero
Concentrazioni di teofillina > 30 mcg / mL (Nota: le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per cure mediche.)
- Mentre contemporaneamente istituendo il trattamento, contattare un centro antiveleni regionale per ottenere informazioni aggiornate e consigli su come individuare le raccomandazioni che seguono.
- Istituto di assistenza di supporto, comprende la creazione di accesso endovenoso, mantenimento delle vie aeree e monitoraggio elettrocardiografico.
- Trattamento delle crisi A causa dell'elevata morbilità e mortalità associata alle crisi teofillineindotte, il trattamento deve essere rapido e aggressivo. La terapia anticonvulsivante deve essere iniziata con una benzodiazepina endovenosa, e.gr., diazepam, con incrementi di 0.1-0.2 mg / kg ogni 1-3 minuti fino alla fine delle crisi. Le crisi ripetitive devono essere trattate con una dose di carico di fenobarbital (20 mg/kg infusi in 30-60 minuti). I casi di sovradosaggio di teofillina negli esseri umani e negli studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel porre fine alle crisi indagate dalla teofillina. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital indispensabili per terminare le crisi teofillineindotte sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio, il medico deve quindi essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più sensibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma indotto da barbiturici o la somministrazione di anestesia generale possono essere necessari per interrompere le crisi ripetitive o lo stato epilettico. L'anestesia generale deve essere usata con cautela nei pazienti con sovrasfruttamento di teofillina poiché gli anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate dalla teofillina. L'enflurano sembra essere meno associato a questo effetto rispetto all'alto e può, quindi, essere più sicuro. Gli agenti bloccanti neuromuscolari da soli non devono essere usati per interrompere le convulsioni perché aboliscono le manifestazioni muscolo scheletriche senza interrompere l'attività convulsiva nel cervello
- Anticipare la necessità di anticonvulsivanti In pazienti con sovrasfruttamento di teofillina che sono ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, e.gr. pazienti con sovradosaggio acuto e concentrazioni sieriche di teofillina > 100 mcg / mL sovradosaggio cronico in pazienti di età > 60 anni con concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL, deve essere anticipata la necessità di una terapia anticonvulsivante. Una benzodiazepina come il diazepam deve essere aspirata in una siringa e tenuta al capezzale del paziente e il personale medico qualificato per trattare le convulsioni deve essere immediatamente disponibile. In pazienti selezionati ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, deve essere presa in considerazione la somministrazione di una terapia profilattica anticonvulsivante. Le situazioni in cui la terapia profilattica anticonvulsivante deve essere presa in considerazione in pazienti ad alto rischio includono ritardi previsti nell'istituzione di metodi per la rimozione extracorporea della teofillina (e.gr., trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria ad un altro per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche che interferiscono significativamente con gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina (e.gr., un neonato in cui la dialisi non può essere tecnicamente fattibile o un paziente con vomito che non risponde agli antiemetici che non è in grado di tollerare il carbone attivo orale multipledoso). Negli studi sugli animali, la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non di fenitoina, ha dimostrato di ritardare l'insorgenza di crisi generalizzate indotte dalla teofillina e di aumentare la dose di teofillina necessaria per indurre convulsioni (mi.e., notevolmente aumenta il LD50). Sebbene non ci siano studi controllati nell'uomo, una dose di carico di fenobarbital per via endovenosa (20 mg/kg infusi in 60 minuti) può ritardare o prevenire crisi potenzialmente letali in pazienti ad alto rischio, mentre si continuano gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, in particolare nei pazienti anziani e nei pazienti con BPCO
- Trattamento delle aritmie cardiache Tachicardia sinusale e battiti prematuri ventricolari semplici non sono precursori di aritmie potenzialmente letali, non richiedono trattamento in assenza di un compromesso emodinamico e si risolvono con la diminuzione delle concentrazioni sieriche di teofillina. Altre aritmie, specialmente quelle associate al compromesso emodinamico, devono essere trattate con una terapia antiaritmica appropriata per il tipo di aritmia.
- Decontaminazione gastrointestinale Carbone attivo orale (0.5 g / kg fino a 20 g e ripetere almeno una volta 1-2 ore dopo la prima dose) è estremamente efficace nel bloccare l'assorbimento della teofillina in tutto il tratto gastrointestinale, anche se somministrato diverse ore dopo l'ingestione. Se il paziente vomita, il carbone deve essere somministrato attraverso un sondino nasogastrico o dopo la somministrazione di un antiemetico. Gli antiemetici fenotiazinici come proclorperazina o perfenazina devono essere evitati perché possono abbassare la soglia convulsiva e spesso causare reazioni distoniche. Una singola dose di sorbitolo può essere utilizzata per promuovere lo stooling per facilitare la rimozione della teofillina legata al carbone dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo, tuttavia, deve essere dosato con cautela perché è un potente purgante che può causare profonde anomalie di fluidi ed elettroliti, in particolare dopo dosi multiple. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'identificazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Lo sciroppo di Ipecac deve essere evitato in overdose di teofillina. Sebbene ipecac induca emesi, non riduce l'assorbimento della teofillina a meno che somministrato entro 5 minuti dall'erogazione e anche allora è meno efficace del carbone attivo orale. Inoltre, l'emesi indotta da ipecac può persistere per diverse ore dopo una singola dose e ridurre significativamente la ritenzione e l'efficacia del carbone attivo orale
- Monitoraggio della concentrazione siriana di teofillina La concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione, 2-4 ore dopo, e quindi ad intervalli sufficienti, ad esempio ogni 4 ore, per orientare le decisioni terapeutiche e valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per le cure mediche a causa del continuo assorbimento di teofillina dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di teofillina deve essere continuato fino a quando non sia chiaro che la concentrazione non è più in aumento e che è tornata a livelli non tossici
- Procedura generali di controllo Il monitoraggio elettronico deve essere avviato alla presentazione e continuato fino a quando il livello siriano di teofillina non è tornato ad un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati alla presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Le anomalie dei fluidi e degli elettroliti devono essere prontamente corrette. Il monitoraggio e il trattamento devono essere continuati fino a quando la concentrazione sierica diminuisce al di sotto di 20 mcg/mL.
- Aumentare la clearance della teofillina Dosi multiple di carbone attivo orale (e.gr., 0.5 mg / kg fino a 20 g, ogni due ore) aumenta la clearance della teofillina almeno due volte per assorbimento della teofillina secreta nei fluidi gastrointestinali. Il carbone deve essere trattato nel tratto gastrointestinale e passare attraverso di esso per essere efficace, pertanto l'emesi deve essere controllata mediante la somministrazione di antiemetici appropriati. In alternativa, il carbone può essere amministrato continuamente attraverso un sondino nasogastrico in combinazione con antiemetici appropriati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per promuovere lo stooling per facilitare la clearance della teofillina adsorbita dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo da solo non aumenta la clearance della teofillina e deve essere dosato con cautela per prevenire un eccessivo stooling che può causare gravi squilibri di liquidi ed elettrici. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'identificazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Nei pazienti con vomito intrattabile, devono essere istituti metodi extracorporei di rimozione della teofillina (vedere SOVRADOSAGGIO, Rimozione extracorporea).
Raccomandazioni specifiche
Sovradosaggio acuto
- Concentrazione sierica > 20 < 30 mcg / ml
- Somministrare una singola dose di carbone attivo orale. Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione siriana di teofillina in 2-4 ore per assicurarsi che la concentrazione non aumenti.
- Concentrazione sierica > 30 < 100 mcg / ml
- Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento. Rimozione extracorporea dell ' istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere opportunamente controllate.
- Concentrazione sierica > 100 mcg / ml
- Considerare la terapia anticonvulsivante profilattica. Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Considerare la rimozione extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Sovradosaggio cronico
- Concentrazione sierica > 20 < 30 mcg / mL (con manifestazioni di tossicità della teofillina)
- Somministrare una singola dose di carbone attivo orale. Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione siriana di teofillina in 2-4 ore per assicurarsi che la concentrazione non aumenti.
- Concentrazione sierica > 30 mcg / mL in pazienti di età < 60 anni
- Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento. Rimozione extracorporea dell ' istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere opportunamente controllate.
- Concentrazione sierica > 30 mcg / mL in pazienti di età ≥ 60 anni.
- Considerare la terapia anticonvulsivante profilattica. Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Considerare la rimozione extracorporea anche se il paziente non ha avuto una crisi. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Rimozione extracorporea
L'aumento della velocità di clearance della teofillina con metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto al potenziale beneficio. L'operazione di carbone è il metodo più efficace per la rimozione extracorporea, aumentando la clearance della teofillina fino a sei volte, ma possono verificarsi gravi complicazioni, tra cui, ipotesi, ipocalcemia, consumo di piastrine e diatesi emorragiche. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e ha un rischio inferiore di complicazioni gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi deve essere considerata un'alternativa quando l'emoperfusione di carbone non è fattibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa di emesi intrattabile. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono compensare di 5-10 mcg / mL dopo l'interferenza dell'emoperfusione di carbone o dell'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal comparto tissutale
Generale
La cronicità e il modello del sovradosaggio di Bi Chuan influenzano significativamente le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Ci sono due presentazioni comuni: (1) sovradosaggio acuto, cioè, infusione di una dose di carico eccellente o di una velocità di infusione di mantenimento eccellente per meno di 24 ore, e (2) sovradosaggio cronico, cioè, eccellente velocità di infusione di mantenimento per più di 24 ore. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di Bi Chuan includono la prescrizione da parte del medico di una dose eccessiva o di una dose normale, in presenza di fattori noti per ridurre il tasso di clearance di Bi Chuan e l'aumento della dose in risposta ad una esacerbazione dei sintomi senza prima misurare la concentrazione sierica di Bi Chuan per determinare se un aumento
Diversi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche del monitoraggio di Bi Chuan dopo somministrazione orale e hanno tentato di determinare i fattori che predicono la tossicità pericolosa per la vita. In generale, i pazienti che presentano un sovrasfruttamento acuto hanno meno probabilità di avere convulsioni rispetto ai pazienti che hanno avuto un sovrasfruttamento cronico, a meno che il picco di concentrazione sierica di Bi Chuan sia > 100 mcg / mL. Dopo un sovraccarico cronico, possono verificare convulsioni generalizzate, aritmie cardiache potenzialmente letali e morte a concentrazioni sieriche di Bi Chuan > 30 mcg / mL. La gravità della tossicità dopo sovrasfruttamento cronico è più fortemente correlata con l'età del paziente rispetto al picco di concentrazione sierica di Bi Chuan, i pazienti > 60 anni sono a maggior rischio di tossicità gravi e mortalità dopo un sovrasfruttamento cronico. La malattia preesistente o concomitante può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, ad esempio, i pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattia cardiaca hanno un aumentato rischio di aritmie cardiache per un dato Bi Chuanconcentration sierico rispetto ai pazienti senza la malattia di base.
La frequenza delle varie manifestazioni riportate di sovraffollamento orale Bi Chuan secondo la modalità di sovraffollamento sono elencate in Tabella IV.
Altre manifestazioni di tossicità Bi Chuan includono aumenti del calcio sierico, della creatin chinasi, della mioglobina e della conta dei leucociti, diminuzioni del fosfato sierico e del magnesio, infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. Ipercalcemia è stata riportata in un paziente con malattia ipertiroidea a concentrazioni terapeutiche di Bi Chuan.
Le convulsioni associate a concentrazioni sieriche di Bi Chuan > 30 mcg / mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono causare lesioni cerebrali irreversibili se non controllate rapidamente. La morte per tossicità Bi Chuan è più spesso secondaria all'arresto cardiorespiratorio e/o all'encefalopatia ipossica a seguito di convulsioni generalizzate prolungate o aritmie cardiache intrattabili che causano compromissione emodinamica.
Gestione del sovradosaggio
Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di sovrasfruttamento di Bi Chuan o concentrazioni sieriche di Bi Chuan > 30 mcg / mL durante la somministrazione endovenosa di Bi Chuan.
- Interrompere l'infezione di Bi Chuan.
- Mentre contemporaneamente istituendo il trattamento, contattare un centro antiveleni regionale per ottenere informazioni aggiornate e consigli su come individuare le raccomandazioni che seguono.
- Istituto di assistenza di supporto, comprende la creazione di accesso endovenoso, mantenimento delle vie aeree e monitoraggio elettrocardiografico.
- Trattamento delle convulsioni. A causa dell'elevata morbilità e mortalità associata alle convulsioni indotte da Bi Chuan, il trattamento deve essere rapido e aggressivo. La terapia anticonvulsivante deve essere iniziata con una benzodiazepina per via endovenosa, ad esempio, diazepam, con incrementi di 0.1-0.2 mg / kg ogni 1-3 minuti fino alla fine delle crisi. Le crisi ripetitive devono essere trattate con una dose di carico di fenobarbital (20 mg/kg infusi in 30-60 minuti). I casi di controllo di Bi Chuan negli esseri umani e negli studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel porre fine alle crisi indagini da Bi Chuan. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital indispensabili per terminare le crisi indagini da Bi Chuan sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio, il medico dovrebbe quindi essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più sensibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma indotto da barbiturici o la somministrazione di anestesia generale possono essere necessari per interrompere le crisi ripetitive o lo stato epilettico. L'anestesia generale deve essere usata con cautela nei pazienti con sovrasfruttamento di Bi Chuan perché gli anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate da Bi Chuan. L'enflurano sembra meno probabile che sia associato a questo effetto rispetto all'alto e può, quindi, essere più sicuro. Gli agenti bloccanti neuromuscolari da soli non devono essere usati per interrompere le convulsioni perché aboliscono le manifestazioni muscolo scheletriche senza interrompere l'attività convulsiva nel cervello.
- Anticipare la necessità di anticonvulsivanti. In pazienti con sovraccarico di Bi Chuan che sono ad alto rischio di convulsioni indotte da Bi Chuan, ad esempio, pazienti con sovrasfruttamento acuto e concentrazioni sieriche di Bi Chuan > 100 mcg / mL o sovrasfruttamento cronico nei pazienti di età > 60 anni con concentrazioni sieriche di Bi Chuan > 30 mcg / mL, deve essere anticipata la necessità di una terapia anticonvulsivante. Una benzodiazepina come il diazepam deve essere aspirata in una siringa e tenuta al capezzale del paziente e il personale medico qualificato per trattare le convulsioni deve essere immediatamente disponibile. In pazienti selezionati ad alto rischio di convulsioni indotte da Bi Chuan, deve essere presa in considerazione la somministrazione di una terapia profilattica anticonvulsivante. Le situazioni in cui la terapia profilattica anticonvulsivante deve essere presa in considerazione in pazienti ad alto rischio includono ritardi previsti nell'istituzione di metodi per la rimozione extracorporea di Bi Chuan (ad esempio, trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria all'altra per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche che interferiscono in modo significativo con gli sforzi per migliorare la clearance Bi Chuan (ad esempio, un neonato in cui la dialisi potrebbe non essere tecnicamente fattibile o un paziente con vomito che non risponde agli antiemetici che non è in grado di tollerare carbone attivo orale a dosi multiple). Negli studi sugli animali, la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non di fenitoina, ha dimostrato di ritardare l'insorgenza di crisi generalizzate Bi Chuaninduced e di aumentare la dose di Bi Chuan necessaria per indurre convulsioni (ossia., aumenta notevolmente la LD50). Sebbene non ci siano studi controllati nell'uomo, una dose di carico di fenobarbital per via endovenosa (20 mg/kg infusi in 60 minuti) può ritardare o prevenire convulsioni potenzialmente letali in pazienti ad alto rischio, mentre si continuano gli sforzi per migliorare la clearance della Bi Chuan. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, in particolare nei pazienti anziani e nei pazienti con BPCO.
- Trattamento delle aritmie cardiache.Tachicardia sinusale e battiti prematuri ventricolari semplici non sono precursori di aritmie pericolose per la vita, non richiedono trattamento in assenza di un compromesso emodinamico e si risolvono con una diminuzione delle concentrazioni sieriche di Bi Chuan. Altre aritmie, specialmente quelle associate al compromesso emodinamico, devono essere trattate con una terapia antiaritmica appropriata per il tipo di aritmia.
- Monitoraggio della concentrazione di Bi Chuan nel siero. La concentrazione sierica di Bi Chuan deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione, 2-4 ore dopo e quindi a intervalli sufficienti, ad esempio, ogni 4 ore, per guidare le decisioni di trattamento e per valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di Bi Chuan possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per le cure mediche come risultato del continuo assorbimento di Bi Chuan dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di Bi Chuan deve essere continuato fino a quando non sia chiaro che la concentrazione non è più in aumento ed è tornata a livelli non tossici.
- Procedura generali di controllo. Il monitoraggio elettronico deve essere avviato alla presentazione e continuato fino a quando il livello siriano di Bi Chuan non è tornato ad un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati alla presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Le anomalie dei fluidi e degli elettroliti devono essere prontamente corrette. Il monitoraggio e il trattamento devono essere continuati fino a quando la concentrazione sierica diminuisce al di sotto di 20 mcg/mL.
- Migliorare la clearance di Bi Chuan. Carbone attivo orale a dosi multiple (ad esempio, 0.5 mg / kg fino a 20 g ogni due ore) aumenta la clearance del Bi Chuan almeno due volte per assorbimento del Bi Chuan secreto nei fluidi gastrointestinali. Il carbone deve essere trattato nel tratto gastrointestinale e passare attraverso di esso per essere efficace, pertanto l'emesi deve essere controllata mediante la somministrazione di antiemetici appropriati. In alternativa, il carbone può essere amministrato continuamente attraverso un sondino nasogastrico in combinazione con antiemetici appropriati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per promuovere lo stooling per facilitare la clearance del Bi Chuan adsorbito dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo da solo non aumenta la clearance del Bi Chuan e deve essere dosato con cautela per prevenire un eccessivo stooling che può causare gravi squilibri di liquidi ed elettrici. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'identificazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Nei pazienti con vomito intrattabile, devono essere istituti metodi extracorporei di rimozione del Bi Chuan (vedere SOVRADOSAGGIO, rimozione extracorporea).
Raccomandazioni specifiche
Sovradosaggio acuto (ad esempio, dose di carico eccessiva o velocità di infusione eccessiva per < 24 ore)
- Concentrazione sierica > 20 < 30 mcg / ml
- Interrompere l'infezione di Bi Chuan. Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di Bi Chuan in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione stia diminuendo.
- Concentrazione sierica > 30 < 100 mcg / ml
- Interrompere l'infezione di Bi Chuan. Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di Bi Chuan ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento. Rimozione extracorporea dell ' istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere opportunamente controllate.
- Concentrazione sierica > 100 mcg / ml
- Interrompere l'infezione di Bi Chuan. Considerare la terapia anticonvulsivante profilattica. Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Considerare la rimozione extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di Bi Chuan ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Sovradosaggio cronico (ad esempio, eccellente velocità di infusione per più di 24 ore)
- Concentrazione sierica > 20 < 30 mcg / mL (con manifestazioni di tossicità Bi Chuan)
- Interrompere l'infezione di Bi Chuan. Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di Bi Chuan in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione stia diminuendo.
- Concentrazione sierica > 30 mcg / mL in pazienti di età < 60 anni
- Interrompere l'infezione di Bi Chuan. Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di Bi Chuan ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento. Rimozione extracorporea dell ' istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere opportunamente controllate.
- Concentrazione sierica > 30 mcg / mL in pazienti di età ≥ 60 anni
- Interrompere l'infezione di Bi Chuan. Considerare la terapia anticonvulsivante profilattica. Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Considerare la rimozione extracorporea anche se il paziente non ha avuto una crisi. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni seriali di Bi Chuan ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Rimozione extracorporea
L'aumento del tasso di clearance del Bi Chuan con metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto al potenziale beneficio. L'operazione di carbone è il metodo più efficace per la rimozione extracorporea, aumentando la clearance del Bi Chuan fino a sei volte, ma possono verificarsi gravi complicazioni, tra cui ipotesi, ipocalcemia, consumo di piastrine e diatesi emorragiche. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e ha un rischio inferiore di complicazioni gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi deve essere considerata un'alternativa quando l'emoperfusione di carbone non è fattibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa di emesi intrattabile. Le concentrazioni sieriche di Bi Chuan possono compensare di 5-10 mcg / mL dopo l'interruzione dell'impiego di carbone o dell'emodialisi a causa della ridistribuzione del Bi Chuan dal comparto tissutale. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione del Bi Chuan, le trasfusioni di scambio nei neonati sono state minimamente efficaci
Generale
La cronicità e il modello del sovradosaggio di teofillina influenzano significativamente le manifestazioni cliniche di tossicità, gestione ed esito. Ci sono due presentazioni comuni: (1) sovradosaggio acuto, cioè, ingestione di una singola dose eccellente grande (>10 mg / kg) come accade nel contesto di un tentato suicidio o di un errore isolato del farmaco e (2) sovradosaggio cronico, cioè, ingestione di dosi ripetute che sono eccessive per il tasso del paziente di clearance della teofillina. Le cause più comuni di malattia cronica teofillina sovradosaggio includono paziente o del care giver di errore nel dosaggio, medico prescrizione di una dose eccessiva o una dose normale, in presenza di fattori noti per ridurre il tasso di clearance della teofillina, e di aumentare la dose e la risposta delle nazioni unite'esacerbazione dei sintomi senza prima misura il siero concentrazione di teofillina per determinare se un aumento della dose è sicura.
La tossicità grave da sovradosaggio di teofillina è un evento relativamente raro. In un'organizzazione di manutenzione della salute, la frequenza dei ricoveri ospedalieri per sorvolamento cronico di teofillina era di circa 1 per 1000 persone-anni di esposizione. In un altro studio, tra i 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione della concentrazione sierica di teofillina, per qualsiasi motivo, da pazienti trattati in un pronto soccorso, il 7% era nell'intervallo 20-30 mcg / mL e il 3% era > 30 mcg / mL. Circa a causa terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo 20-30 mcg / mL avevano una o più manifestazioni di tossicità mentre > 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL erano clinicamente intossicati. Allo stesso modo, in altri rapporti, la tossicità grave da teofillina è osservata principalmente a concentrazioni sieriche > 30 mcg / mL
Diversi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche del superamento di teofillina e hanno tentato di determinare i fattori che predicono la tossicità pericolosa per la vita. In generale, i pazienti che presentano un sovrasfruttamento acuto hanno meno probabilità di avere convulsioni rispetto ai pazienti che hanno avuto un sovrasfruttamento cronico, a meno che la concentrazione di teofillina sierica di picco sia > 100 mcg / mL. Dopo un sovraccarico cronico, possono verificare convulsioni generalizzate, aritmie cardiache potenzialmente letali e morte a concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL. La gravità della tossicità dopo sovrasfruttamento cronico è più fortemente correlata con l'età del paziente rispetto al picco della concentrazione sierica di teofillina, i pazienti > 60 anni sono a maggior rischio di tossicità gravi e mortalità dopo un sovrasfruttamento cronico. La malattia preesistente o concomitante può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, e.gr., i pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattia cardiaca hanno un aumentato rischio di aritmie cardiache per una data concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza la malattia di base
La frequenza delle varie manifestazioni riportate di sovraffollamento da teofillina in base alla modalità di sovraffollamento è elencata nella Tabella IV.
Altre manifestazioni di tossicità della teofillina includono aumenti del calcio sierico, della creatin chinasi, della mioglobina e della conta dei leucociti, diminuzioni del fosfato sierico e del magnesio, infarto miocardico acuto e ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva. Le convulsioni associate a concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono provocare lesioni cerebrali irreversibili se non controllate rapidamente. La morte per tossicità da teofillina è più spesso secondaria all'arresto cardiorespiratorio e / o all'encefalopatia ipossica in seguito a convulsioni generalizzate prolungate o aritmie cardiache intrattabili che causano compromissione emodinamica
Gestione del sovradosaggio
Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di sovradosaggio di teofillina o concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL (Nota: le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per cure mediche.)
- Mentre contemporaneamente istituendo il trattamento, contattare un centro antiveleni regionale per ottenere informazioni aggiornate e consigli su come individuare le raccomandazioni che seguono.
- Istituto di terapia di supporto, compreso l'istituzione di accesso endovenoso, mantenimento delle vie aeree e monitoraggio elettrocardiografico
- Trattamento delle convulsioni A causa dell'elevata morbilità e mortalità associata alle convulsioni indotte dalla teofillina, il trattamento deve essere rapido e aggressivo. La terapia anticonvulsivante deve essere iniziata con una benzodiazepina endovenosa, e.gr., diazepam, con incrementi di 0.1-0.2 mg / kg ogni 1-3 minuti fino alla fine delle crisi. Le crisi ripetitive devono essere trattate con una dose di carico di fenobarbital (20 mg/kg infusi in 30-60 minuti). I casi di sovradosaggio di teofillina negli esseri umani e negli studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel porre fine alle crisi indagate dalla teofillina. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital indispensabili per interrompere le convulsioni indotte dalla teofillina sono vicine alle dosi che possono causare grave depressione respiratoria o arresto respiratorio, l'operatore sanitario deve quindi essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più sensibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma indotto da barbiturici o la somministrazione di anestesia generale possono essere necessari per interrompere le crisi ripetitive o lo stato epilettico. L'anestesia generale deve essere usata con cautela nei pazienti con sovrasfruttamento di teofillina poiché gli anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate dalla teofillina. L'enflurano sembra meno probabile che sia associato a questo effetto rispetto all'alto e può, quindi, essere più sicuro. Gli agenti bloccanti neuromuscolari da soli non devono essere usati per interrompere le convulsioni perché aboliscono le manifestazioni muscolo scheletriche senza interrompere l'attività convulsiva nel cervello
- Anticipare la necessità di anticonvulsivanti. Nei pazienti con sovraccarico di teofillina che sono ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, e.gr., pazienti con sovradosaggio acuto e concentrazioni sieriche di teofillina > 100 mcg / mL o sovradosaggio cronico in pazienti > 60 anni di età con concentrazioni sieriche di teofillina > 30 mcg / mL, deve essere anticipata la necessità di una terapia anticonvulsivante. Una benzodiazepina come il diazepam deve essere aspirata in una siringa e tenuta al capezzale del paziente e il personale medico qualificato per trattare le convulsioni deve essere immediatamente disponibile. In pazienti selezionati ad alto rischio di convulsioni indotte da teofillina, deve essere presa in considerazione la somministrazione di una terapia profilattica anticonvulsivante. Le situazioni in cui la terapia profilattica anticonvulsivante deve essere presa in considerazione in pazienti ad alto rischio includono ritardi previsti nell'istituzione di metodi per la rimozione extracorporea della teofillina (e.gr., trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria ad un altro per la rimozione extracorporea) e circostanze cliniche che interferiscono significativamente con gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina (e.gr., un neonato in cui la dialisi può non essere tecnicamente fattibile o un paziente con vomito non risponde agli antiemetici che non è in grado di tollerare carbone attivo orale a dosi multiple). Negli studi sugli animali, la somministrazione profilattica di fenobarbital, ma non di fenitoina, ha dimostrato di ritardare l'insorgenza di crisi generalizzate indotte dalla teofillina e di aumentare la dose di teofillina necessaria per indurre convulsioni (mi.e., notevolmente aumenta il LD50). Sebbene non ci siano studi controllati nell'uomo, una dose di carico di fenobarbital per via endovenosa (20 mg/kg infusi in 60 minuti) può ritardare o prevenire crisi potenzialmente letali in pazienti ad alto rischio, mentre si continuano gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria, in particolare nei pazienti anziani e nei pazienti con BPCO.
- Trattamento delle aritmie cardiache. Tachicardia sinusale e battiti prematuri ventricolari semplici non sono precursori di aritmie potenzialmente letali, non richiedono trattamento in assenza di un compromesso emodinamico e si risolvono con la diminuzione delle concentrazioni sieriche di teofillina. Altre aritmie, specialmente quelle associate al compromesso emodinamico, devono essere trattate con una terapia antiaritmica appropriata per il tipo di aritmia.
- Decontaminazione gastrointestinale. Carbone attivo orale (0.5 g / kg fino a 20 g e ripetere almeno una volta 1-2 ore dopo la prima dose) è estremamente efficace nel bloccare l'assorbimento della teofillina in tutto il tratto gastrointestinale, anche se somministrato diverse ore dopo l'ingestione. Se il paziente vomita, il carbone deve essere somministrato attraverso un sondino nasogastrico o dopo la somministrazione di un antiemetico. Gli antiemetici fenotiazinici come proclorperazina o perfenazina devono essere evitati perché possono abbassare la soglia convulsiva e spesso causare reazioni distoniche. Una singola dose di sorbitolo può essere utilizzata per promuovere lo stooling per facilitare la rimozione della teofillina legata al carbone dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo, tuttavia, deve essere dosato con cautela perché è un potente purgante che può causare profonde anomalie di fluidi ed elettroliti, in particolare dopo dosi multiple. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'identificazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Lo sciroppo di Ipecac deve essere evitato in overdose di teofillina. Sebbene ipecac induca emesi, non riduce l'assorbimento della teofillina a meno che somministrato entro 5 minuti dall'erogazione e anche allora è meno efficace del carbone attivo orale. Inoltre, l'emesi indotta da ipecac può persistere per diverse ore dopo una singola dose e ridurre significativamente la ritenzione e l'efficacia del carbone attivo orale
- Monitoraggio della concentrazione siriana di teofillina La concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione, 2-4 ore dopo, e quindi ad intervalli sufficienti, ad esempio ogni 4 ore, per orientare le decisioni terapeutiche e valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per le cure mediche a causa del continuo assorbimento di teofillina dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di teofillina deve essere continuato fino a quando non sia chiaro che la concentrazione non è più in aumento ed è tornata a livelli non tossici
- Procedura generali di controllo. Il monitoraggio elettronico deve essere avviato alla presentazione e continuato fino a quando il livello siriano di teofillina non è tornato ad un livello non tossico. Gli elettroliti sierici e il glucosio devono essere misurati alla presentazione e ad intervalli appropriati indicati dalle circostanze cliniche. Le anomalie dei fluidi e degli elettroliti devono essere prontamente corrette. Il monitoraggio e il trattamento devono essere continuati fino a quando la concentrazione sierica diminuisce al di sotto di 20 mcg/mL.
- Migliora la clearance della teofillina Carbone attivo orale a dosi multiple (e.gr., 0.5 g / kg fino a 20 g, ogni due ore) aumenta la clearance della teofillina almeno due volte per assorbimento della teofillina secreta nei fluidi gastrointestinali. Il carbone deve essere trattato nel tratto gastrointestinale e passare attraverso di esso per essere efficace, pertanto l'emesi deve essere controllata mediante la somministrazione di antiemetici appropriati. In alternativa, il carbone può essere amministrato continuamente attraverso un sondino nasogastrico in combinazione con antiemetici appropriati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per promuovere lo stooling per facilitare la clearance della teofillina adsorbita dal tratto gastrointestinale. Il sorbitolo da solo non aumenta la clearance della teofillina e deve essere dosato con cautela per prevenire un eccessivo stooling che può causare gravi squilibri di liquidi ed elettrici. Le combinazioni fisse disponibili in commercio di carbone liquido e sorbitolo devono essere evitate nei bambini piccoli e dopo la prima dose negli adolescenti e negli adulti poiché non consentono l'identificazione del dosaggio di carbone e sorbitolo. Nei pazienti con vomito intrattabile, devono essere istituti metodi extracorporei di rimozione della teofillina (vedere SOVRADOSAGGIO, rimozione extracorporea).
Raccomandazioni specifiche
Sovradosaggio acuto
- Concentrazione sierica > 20 < 30 mcg / ml
- Somministrare una singola dose di carbone attivo orale. Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione siriana di teofillina in 2-4 ore per assicurarsi che la concentrazione non aumenti.
- Concentrazione sierica > 30 < 100 mcg / ml
- Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento. Rimozione extracorporea dell ' istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere opportunamente controllate.
- Concentrazione sierica > 100 mcg / ml
- Considerare la terapia anticonvulsivante profilattica. Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Considerare la rimozione extracorporea, anche se il paziente non ha avuto un attacco. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Sovradosaggio cronico
- Concentrazione sierica > 20 < 30 mcg / mL (con manifestazioni di tossicità della teofillina)
- Somministrare una singola dose di carbone attivo orale. Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione siriana di teofillina in 2-4 ore per assicurarsi che la concentrazione non aumenti.
- Concentrazione sierica > 30 mcg / mL in pazienti di età < 60 anni
- Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento. Rimozione extracorporea dell ' istituto se emesi, convulsioni o aritmie cardiache non possono essere opportunamente controllate.
- Concentrazione sierica > 30 mcg / mL in pazienti Â3 60 anni di età.
- Considerare la terapia anticonvulsivante profilattica. Amministrare carbone attivo orale a dosi multiple e misure per controllare il vomito. Considerare la rimozione extracorporea anche se il paziente non ha avuto una crisi. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e per guidare ulteriori decisioni di trattamento.
Rimozione extracorporea
L'aumento della velocità di clearance della teofillina con metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto al potenziale beneficio. L'operazione di carbone è il metodo più efficace per la rimozione extracorporea, aumentando la clearance della teofillina fino a sei volte, ma possono verificarsi gravi complicazioni, tra cui, ipotesi, ipocalcemia, consumo di piastrine e diatesi emorragiche. L'emodialisi è efficace quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e ha un rischio inferiore di complicazioni gravi rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi deve essere considerata un'alternativa quando l'emoperfusione di carbone non è fattibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa di emesi intrattabile. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono compensare di 5-10 mcg / mL dopo l'interferenza dell'emoperfusione di carbone o dell'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal comparto tissutale. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione della teofillina, le trasfusioni di scambio nei neonati sono state minimamente efficaci
Panoramica
La teofillina viene rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale in soluzione o immediatarilasciare la forma di dosaggio orale solida. La teofillina non subisce alcuna eliminazione pre-sistemica apprezzabile, si distribuisce liberamente nei tessuti privi di grassi ed è ampiamente metabolizzata nel fegato.
La farmacocinetica della teofillina varia ampiamente tra pazienti simili e non può essere prevista per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie concomitanti e alterazioni della fisiologia normale (vedi Tabella I) e la co-somministrazione di altri farmaci (vedi Tabella II) possono alterare significativamente le caratteristiche farmacocinetiche della teofillina. In alcuni studi è stata riportata anche variabilità del metabolismo all'interno del soggetto, particolarmente in pazienti affetti da patologie acute. Si raccomanda pertanto di misurare frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina in pazienti affetti da patologie acute (e.gr., a intervalli di 24 ore) e periodicamente in pazienti che ricevono una terapia a lungo termine, e.gr., a intervalli di 6-12 mesi. Misurazioni più frequenti devono essere effettuate in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare significativamente la clearance della teofillina (vedere PRECAUZIONE, Prove di laboratorio).
Tabella I: Media e intervallo di clearance corporea totale ed emissione della teofillina in relazione all'età e agli stati fisiologici alterati¶
Caratteristiche della popolazione | Clearance totale corporea * media (range)†† (mL / kg / min) | Emivita media (intervallo)†† (hr) |
Et | ||
Neonati prematuri età postnatale 3-15 giorni | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
età postnatale 25-57 giorni | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Bambini | ||
età postnatale 1-2 giorni | NR† | 25.7 (25-26.5) |
età postnatale 3-30 settimane | NR† | 11 (6-29) |
Bambino | ||
1-4 anni | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 anni | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 anni | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
16-17 anni | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adulti (16-60 anni) altri sani | ||
asmatici non fumatori | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Anziani (>60 anni) | ||
non fumatori con normale funzionalità cardiaca, epatica e renale | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Malattia concomitante o stato fisiologico alterato | ||
Edema polmonare acuto | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD - > 60 anni, stabile | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
non fumatori > 1 anno | ||
BPCO con cor polmonare | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Fibrosi cistica (14-28 anni) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Febbre associata a malattia respiratoria virale acuta (bambini 9-15 anni) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Malattia epatica-cirrosi | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
epatite acuta | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
colestasi | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gravidanza - 1 ° trimestre | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2 ° trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3 ° trimestre | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsi con insufficienza multiorgano | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Malattia della tiroide-ipotiroidismo | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
ipertiroideo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶Per varie popolazioni di pazienti nordamericani da rapporti di letteratura. Diversi tassi di eliminazione e conseguenti requisiti di dosaggio sono stati osservati tra gli altri popoli. * La clearance rappresenta il volume di sangue completamente eliminato dalla teofillina dal fegato in un minuto. I valori elencati sono stati generalmente determinati a concentrazioni sieriche di teofillina < 20 mcg / mL, la clearance può diminuire e l ' emissione può aumentare a concentrazioni sieriche più elevate a causa della farmacocinetica non lineare. ††Intervallo riportato o intervallo stimato (media ± 2 DS) dove intervallo effettivo non riportato. †NR = non segnalato o non segnalato in un formato comparabile. ** Mediano |
Nota: oltre ai fattori sopra elencati, la clearance della teofillina è aumentata e l'emivita è diminuita dalle diete a basso contenuto di carboidrati / proteine, dalla nutrizione parenterale e dal consumo giornaliero di carne bovina alla griglia. Una dieta ricca di carbidrati / a basso contenuto proteico può diminuire la clearance e prolungare l'emivita della teofillina.
Assorbimento
La teofillina viene rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale in soluzione o immediatarilasciare la forma di dosaggio orale solida. Dopo una singola dose di 5 mg / kg negli adulti, una concentrazione sierica media di picco di circa 10 mcg / mL (intervallo 5-15 mcg/mL) può essere attesa 1-2 ore dopo la dose. La somministrazione concomitante di teofillina con cibo o antiacidi non causa cambiamenti clinici significativi nell'assorbimento della teofillina da forme di dosaggio a rilascio immediato.
Distribuzione
Una volta che la teofillina entra nella circolazione sistemica, circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. La teofillina non legata distribuisce in tutto l'acqua corporea, ma distribuisce male nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione della teofillina è di circa 0.45 L / kg (gamma 0.3-0.7 L / kg) in base al peso corporeo ideale. La teofillina passa liberamente attraverso la placenta, nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di saliva teofillina approssimano le concentrazioni sieriche non legate, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina, principalmente a causa della riduzione del legame alle proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, acidemia non corretta, negli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi, il paziente può mostrare segni di tossicità a concentrazioni sieriche totali (legate non legate) di teofillina nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg/mL) a causa di concentrazioni elevate del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo, un paziente con una diminuzione del legame con la teofillina può avere una concentrazione totale di farmaco sotterapeutico mentre la concentrazione non legata farmacologicamente attiva è nell'intervallo terapeutico. Se viene misurata solo la concentrazione siriana totale di teofillina, ciò può portare ad un aumento della dose inutile e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotto legame proteico, la misurazione della concentrazione di teofillina siriana non legata fornisce un mezzo più affidabile di aggiornamento del dosaggio rispetto alla misurazione della concentrazione di teofillina siriana totale. Generalmente, le concentrazioni di teofillina non legata devono essere mantenute nell'intervallo 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Dopo somministrazione orale, la teofillina non subisce alcuna eliminazione misurabile di primo passaggio. Negli adulti e nei bambini oltre un anno di età, circa il 90% della dose viene metabolizzata nel fegato. La biotrasformazione avviene attraverso la demetilazione a 1-metilxantina e 3-metilxantina e l'idrossilazione all'acido 1,3-dimetilurico. la 1-metilxantina è ulteriormente idrossilata, dalla xantina ossidasi, all'acido 1-metilurico. Circa il 6% di una dose di teofillina è N-metilato alla caffeina. La demetilazione della teofillina a 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre i citocromi P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizzano l'idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione a 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. Nei neonati,la via di N-demetilazione è assente mentre la funzione della via di idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente a livelli massimi di un anno di età
La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti della teofillina con attività farmacologica. la 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica della teofillina e le concentrazioni sieriche negli adulti con funzione renale normale sono < 1 mcg / mL. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale,la 3-metilxantina può accumularsi a concentrazioni che approssimano la concentrazione di teofillina non metabolizzata. Le concentrazioni di caffeina sono esclusivamente non rilevabili negli adulti indipendentemente dalla funzione renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi a concentrazioni che assorbono la concentrazione di teofillina non metabolizzata e quindi esercitare un effetto farmacologico
Entrambe le vie di N-demetilazione e idrossilazione della biotrasformazione della teofillina sono capacitylimited. A causa dell'ampia variabilità intersoggettiva della velocità del metabolismo della teofillina, la non linearità dell'eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di teofillina < 10 mcg/mL. Poiché questa non linearità si traduce in cambiamenti più che proporzionali nelle concentrazioni sieriche di teofillina con variazioni della dose, è consigliabile aumentare o diminuire la dose in piccoli incrementi al fine di ottenere i cambiamenti desiderati nelle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Una previsione accurata della dose-dipendenza del metabolismo della teofillina nei pazienti a priori non è possibile, ma i pazienti con tassi di clearance iniziale molto elevati (cioè a basse concentrazioni sieriche di teofillina allo stato stazionario a dosi superiori alla media) hanno la maggiore probabilità di sperimentare grandi cambiamenti nella concentrazione sierica di teofillina in risposta alle variazioni di dosaggio.
Istruzione
Nei neonati, circa il 50% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Oltre i primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Il resto viene escreto nelle urine principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Poiché poca teofillina viene escreta immodificata nelle urine e poiché i metaboliti attivi della teofillina (i.e., caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche a fronte della malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per insufficienza renale negli adulti e nei bambini > 3 mesi di età. Al contrario, la grande frazione della dose di teofillina escreta nelle urine venire teofillina immodificata e caffeina nei neonati richiede onu'attenta attenzione alla riduzione della dose e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con ridotta funzionalità renale (Vedi AVVISO).
Concentrazioni sieriche allo steady state
Dopo dosi multiple di teofillina, lo stato stazionario viene raggiunto in 30-65 ore (media 40 ore) negli adulti. Allo steady state, con un regime posologico con intervalli di 6 ore, la concentrazione minima media prevista è circa il 60% della concentrazione media di picco, assumendo un dimezzamento medio della teofillina di 8 ore. La differenza tra le concentrazioni di picco e di valle è maggiore nei pazienti con clearance della teofillina più rapida. Nei pazienti con elevata clearance della teofillina ed emivita di circa 4-5 ore, come i bambini di età compresa tra 1 e 9 anni, la concentrazione di teofillina sierica minima può essere solo il 30% del picco con un intervallo di somministrazione di 6 ore. In questi pazienti una formulazione a rilascio lento consentirebbe un intervallo di dosaggio più lungo (8-12 ore) con una minore differenza picco / valle
Panoramica
La farmacocinetica di Bi Chuan varia ampiamente tra pazienti simili e non può essere prevista per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie concomitanti e alterazioni della fisiologia normale (vedi Tabella I) e co-somministrazione di altri farmaci (vedi Tabella II) può alterare significativamente le caratteristiche farmacocinetiche di Bi Chuan. In alcuni studi è stata riportata variabilità metabolica all'interno del soggetto, particolarmente in pazienti affetti da patologie acute. Pertanto, si raccomanda di misurare frequentemente le concentrazioni sieriche di Bi Chuan in pazienti gravemente malati che ricevono Bi Chuan per via endovenosa (ad esempio, a intervalli di 24 ore). Misurazioni più frequenti devono essere effettuate durante l'inizio della terapia e in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare significativamente la clearance del Bi Chuan (vedere PRECAUZIONE, Prove di laboratorio).
Tabella l. Media e intervallo di clearance corporea totale e emivita del Bi Chuan in relazione all'età e agli stati fisiologici alterati.¶
Caratteristiche della popolazione | Clearance totale corporea * media (range)†† (mL / kg / min) | Emivita media (intervallo)†† (hr) |
Neonati prematuri | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
età postnatale 3-15 giorni | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
età postnatale 25-57 giorni | NR† | 25.7 (25-26.5) |
Neonati a termine | ||
età postnatale 1-2 giorni | NR† | 11 (6-29) |
età postnatale 3-30 settimane | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Bambino | ||
1-4 anni | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
4-12 anni | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
13-15 anni | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 anni | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adulti (16-60 anni) asmatici non fumatori altri sani | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Anziani (>60 anni) non fumatori con normale funzionalità cardiaca, epatica e renale | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Malattia concomitante o stato fisiologico alterato | ||
Edema polmonare acuto | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO - > 60 anni, stabile non fumatore > 1 anno | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
BPCO con fibrosi cistica cor polmonare (14-28 anni) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Febbre associata-malattia respiratoria virale acuta (bambini 9-15 anni) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Malattia epatica-cirrosi | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
epatite acuta | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
colestasi | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gravidanza - 1 ° trimestre | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2 ° trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3 ° trimestre | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsi con insufficienza multiorgano | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Malattia della tiroide-ipotiroidismo | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
ipertiroideo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ Per varie popolazioni di pazienti nordamericani da rapporti di letteratura. Diversi tassi di eliminazione e conseguenti requisiti di dosaggio sono stati osservati tra gli altri popoli. * La clearance rappresenta il volume di sangue completamente eliminato dal Bi Chuan dal fegato in un minuto. I valori elencati sono stati generalmente determinati a concentrazioni sieriche di Bi Chuan < 20 mcg / mL, la clearance può diminuire e l'emivita può aumentare a concentrazioni sieriche più elevate a causa della farmacocinetica non lineare. † † Intervallo segnalato o intervallo stimato (media ± 2 SD) dove intervallo effettivo non segnalato. † NR = non segnalato o non segnalato in un formato comparabile. ** Mediano |
Nota: Oltre ai fattori sopra elencati, la clearance del Bi Chuan è aumentata e l'emozione è diminuita dalle diete a basso contenuto di carboidrati / proteine, dalla nutrizione parenterale e dal consumo giornaliero di carne alla griglia. Una dieta ad alto contenuto di carbidrati / basso contenuto proteico può diminuire la clearance e prolungare l'emivita del Bi Chuan.
Distribuzione
Una volta che il Bi Chuan entra nella circolazione sistemica, circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Non legato Bi Chuan distribuisce in tutto l'acqua del corpo, ma distribuisce male nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione di Bi Chuan è di circa 0.45 L / kg (gamma 0.3-0.7 L / kg) in base al peso corporeo ideale. Bi Chuan passa liberamente attraverso la placenta, nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di saliva Bi Chuan approssimano le concentrazioni sieriche non legate, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione di Bi Chuan, principalmente a causa della riduzione del legame alle proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, acidemia non corretta, negli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi, il paziente può mostrare segni di tossicità a concentrazioni sieriche totali (legate non legate) di Bi Chuan nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg/mL) a causa di concentrazioni elevate del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo, un paziente con una diminuzione del legame Bi Chuan può avere una concentrazione totale di farmaco sub-terapeutica mentre la concentrazione non legata farmacologicamente attiva è nell'intervallo terapeutico. Se viene misurata solo la concentrazione siriana totale di Bi Chuan, ciò può portare ad un aumento della dose inutile e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotto legame proteico, la misurazione della concentrazione siriana non legata di Bi Chuan fornisce un mezzo più affidabile di aggiornamento del dosaggio rispetto alla misurazione della concentrazione siriana totale di Bi Chuan. Generalmente, le concentrazioni di Bi Chuan non legato dovrebbero essere mantenute nell'intervallo di 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Negli adulti e nei bambini oltre un anno di età, circa il 90% della dose viene metabolizzata nel fegato. La biotrasformazione avviene attraverso la demetilazione a 1-metilxantina e 3-metilxantina e l'idrossilazione all'acido 1,3-dimetilurico. la 1-metilxantina è ulteriormente idrossilata, dalla xantina ossidasi, all'acido 1-metilurico. Circa il 6% di una dose di Bi Chuan è N-metilato alla caffeina. La demetilazione di Bi Chuan a 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre i citocromi P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizzano l'idrossilazione all'acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione a 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. Nei neonati,la via di N-demetilazione è assente mentre la funzione della via di idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente a livelli massimi di un anno di età
Caffeina e 3-metilxantina sono gli unici metaboliti Bi Chuan con attività farmacologica. la 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica del Bi Chuan e le concentrazioni sieriche negli adulti con funzione renale normale sono < 1 mcg / mL. Nei pazienti con malattia renale allo stadio finale,la 3-metilxantina può accumularsi a concentrazioni che approssimano la concentrazione di Bi Chuan non metabolizzata. Le concentrazioni di caffeina sono esclusivamente non rilevabili negli adulti indipendentemente dalla funzione renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi a concentrazioni che approssimano la concentrazione di Bi Chuan non metabolizzata e quindi esercitare un effetto farmacologico
Sia le vie di N-demetilazione che di idrossilazione della biotrasformazione di Bi Chuan sono limitate alla capacità. A causa dell'ampia variabilità intersoggettiva del tasso di metabolismo del Bi Chuan, la non linearità dell'eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di Bi Chuan < 10 mcg/mL. Poiché questa non linearità si traduce in cambiamenti più che proporzionali nelle concentrazioni sieriche di Bi Chuan con variazioni della dose, è consigliabile aumentare o diminuire la dose in piccoli incrementi al fine di ottenere i cambiamenti desiderati nelle concentrazioni sieriche di Bi Chuan (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Previsione accurata della dipendenza del metabolismo di Bi Chuan in pazienti a priori non è possibile, ma pazienti con tassi di clearance iniziale molto elevati (ossia., basse concentrazioni sieriche di Bi Chuan allo steady state a dosi superiori alla media) hanno la maggiore probabilità di sperimentare grandi cambiamenti nella concentrazione sierica di Bi Chuan in risposta alle variazioni di dosaggio.
Istruzione
Nei neonati, circa il 50% della dose di Bi Chuan viene escreto immodificato nelle urine. Oltre i primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di Bi Chuan viene escreto immodificato nelle urine. Il resto viene escreto nelle urine principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Perché il piccolo Bi Chuan viene escreto immodificato nelle urine e perché i metaboliti attivi del Bi Chuan (ossia., caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche a fronte della malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per insufficienza renale negli adulti e nei bambini > 3 mesi di età. Al contrario, la grande frazione della dose di Bi Chuan escreta nelle urine venire Bi Chuan immodificato e caffeina nei neonati richiede onu'attenta attenzione alla riduzione della dose e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di Bi Chuan nei neonati con ridotta funzionalità renale (vedere AVVISO).
Concentrazioni sieriche allo Steady state
In un paziente che non ha ricevuto Bi Chuan nelle precedenti 24 ore, una dose di carico di Bi Chuan per via endovenosa di 4.6 mg / kg, calcolati sulla base del peso corporeo ideale e somministrati in 30 minuti, in media, produrranno una concentrazione sierica massima postdistribuzione di 10 mcg / mL con un intervallo di 6-16 mcg / mL. Negli adulti non fumatori, inizio di una costante infusione endovenosa di Bi Chuan di 0.4 mg / kg / ora al completamento della dose di carico, in media, si tradurrà in una concentrazione allo steady-state di 10 mcg / mL con un intervallo di 7-26 mcg / mL. La media e l'intervallo delle concentrazioni sieriche allo steady-state sono simili quando al bambino medio (età compresa tra 1 e 9 anni) viene somministrata una dose di carico di 4.6 mg / kg di Bi Chuan seguito da un'infezione endovenosa costante di 0.8 mg / kg / ora. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE.)
Panoramica
La teofillina viene rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale in soluzione o in forma di dosaggio orale solida a rilascio immediato. La teofillina non subisce alcuna eliminazione pre-sistemica apprezzabile, si distribuisce liberamente nei tessuti privi di grassi ed è ampiamente metabolizzata nel fegato.
La farmacocinetica della teofillina varia ampiamente tra pazienti simili e non può essere prevista per età, sesso, peso corporeo o altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie concomitanti e alterazioni della fisiologia normale (vedi Tabella I) e co-somministrazione di altri farmaci (vedi Tabella II) può alterare significativamente le caratteristiche farmacocinetiche della teofillina. In alcuni studi è stata riportata variabilità metabolica all'interno del soggetto, particolarmente in pazienti affetti da patologie acute. Pertanto, si raccomanda di misurare frequentemente le concentrazioni sieriche di teofillina in pazienti affetti da patologie acute (ad es. ad intervalli di 24 ore) e periodicamente in pazienti che ricevono una terapia a lungo termine, ad es. ad intervalli di 6-12 mesi. Misurazioni più frequenti devono essere effettuate in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare significativamente la clearance della teofillina (vedere PRECAUZIONI, test di laboratorio).
Tabella I. Media e intervallo di clearance corporea totale ed emissione della teofillina in relazione all'età e agli stati fisiologici alterati.¶
Caratteristiche della popolazione | Clearance totale corporea * media (range)†† (mL / kg / min) | Emivita Media (intervallo)†† (hr) |
Et | ||
Neonati prematuri | ||
età postnatale 3-15 giorni | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
età postnatale 25-57 giorni | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Neonati a termine | ||
età postnatale 1-2 giorni | NR† | 25.7 (25-26.5) |
età postnatale 3-30 settimane | NR† | 11 (6-29) |
Bambino | ||
1-4 anni | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 anni | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 anni | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 anni | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adulti (16-60 anni) | ||
altri asmatici non fumatori sani | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Anziani (>60 anni) | ||
non fumatori con normale funzionalità cardiaca, epatica e renale | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Malattia concomitante o stato fisiologico alterato | ||
Edema polmonare acuto | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
BPCO > 60 anni, stabile non fumatore > 1 anno | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO con cor-polmonare | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Fibrosi cistica (14-28 anni) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Febbre associata a malattia respiratoria virale acuta (bambini 9-15 anni) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Malattia epatica-cirrosi | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
epatite acuta | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
colestasi | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gravidanza - 1 ° trimestre | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2 ° trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3 ° trimestre | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsi con insufficienza multiorgano | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Malattia della tiroide-ipotiroidismo | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
ipertiroideo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ Per varie popolazioni di pazienti nordamericani da rapporti di letteratura. Diversi tassi di eliminazione e conseguenti requisiti di dosaggio sono stati osservati tra gli altri popoli. * La clearance rappresenta il volume di sangue completamente eliminato dalla teofillina dal fegato in un minuto. I valori elencati sono stati generalmente determinati a concentrazioni sieriche di teofillina < 20 mcg / mL, la clearance può diminuire e l'emivita può aumentare a concentrazioni sieriche più elevate a causa della farmacocinetica non lineare. †† Intervallo segnalato o intervallo stimato (media ± 2 SD) dove intervallo effettivo non segnalato. † NR =non segnalato o non segnalato in un formato comparabile. ** MedianNote: oltre ai fattori sopra elencati, la clearance della teofillina è aumentata e l'emivita ridotta da diete a basso contenuto di carboidrati ad alto contenuto proteico, nutrizione parenterale e consumo giornaliero di carne di manzo alla griglia. Una dieta ricca di carbidrati / a basso contenuto proteico può ridurre la clearance e prolungare l'emivita della teofillina |
Assorbimento
La teofillina viene rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale in soluzione o in forma di dosaggio orale solida a rilascio immediato. Dopo una singola dose a rilascio immediato di 5 mg/kg negli adulti, una concentrazione sierica media di picco di circa 10 mcg/mL (intervallo 5-15 mcg/ mL) può essere attesa 1-2 ore dopo la dose. La co-somministrazione di teofillina con cibo o antiacidi non causa cambiamenti clinici significativi nell'assorbimento della teofillina da forme di dosaggio a rilascio immediato.
Bi Chuan (teofillina anidra capsule) ® capsule contengono centinaia di perle rivestite di teofillina. Ogni tallone è un singolo sistema di erogazione a rilascio prolungato. Dopo la dissoluzione delle capsule queste perle vengono rilasciate e distribuite nel tratto gastrointestinale, riducendo così al minimo la probabilità di alte concentrazioni locali di teofillina in qualsiasi sito particolare.
In uno studio a dosi multiple della durata di 6 giorni su 18 soggetti (con clearance della teofillina compresa tra 0.57 e 1.02 mL/kg / min) che avevano digiunato durante la notte e 2 ore dopo la somministrazione mattutina, Bi Chuan (capsula anidra teofillina) ® somministrato una volta al giorno in una dose di 1500 mg ha prodotto livelli sierici di teofillina che variavano tra 5.7 mcg / ml e 22 mcg / ml. I valori medi minimo e massimo erano 11.6 mcg / ml e 18.1 mcg / mL, rispettivamente, con una differenza media di picco-valle del 6.5 mcg / ml. La fluttuazione percentuale media [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] è uguale a 80%. Uno studio di 24 ore a dose singola ha dimostrato un aumento sensibilmente proporzionale dei livelli sierici in quanto la dose è stata aumentata da 600 a 1500 mg
L'assunzione di Bi Chuan (capsula anidra teofillina) ® con un pasto ad alto contenuto di grassi può comportare un aumento significativo del livello siriano di picco e del grado di assorbimento della teofillina rispetto alla somministrazione a digiuno (vedi PRECAUZIONI, interazioni farmaco / cibo).
Dopo la somministrazione di una singola dose di 8 mg/kg) di Bi Chuan (il il capsula teofillina anidra) ® a 20 soggetti normali che avevano digiunato durante la notte e 2 ore dopo la somministrazione mattutina, le concentrazioni sieriche di picco di teofillina di 4,8 ± 1,5 (SD) mcg/mL sono state ottenute a 13,3 ± 4,7 (SD) ore. La quantità della dose assorbita era approssimativamente del 13% a 3 ore, del 31% a 6 ore, del 55% a 12 ore, del 70% a 16 ore e dell ' 88% a 24 ore. L'entità della biodisponibilità della teofillina da Bi Chuan (teofillina anidra capsule) ® era paragonabile al prodotto a rilascio prolungato di 12 ore più utilizzato quando entrambi i prodotti vengono somministrati ogni 12 ore
Distribuzione
Una volta che la teofillina entra nella circolazione sistemica, circa il 40% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. La teofillina non legata distribuisce in tutto l'acqua corporea, ma distribuisce male nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione della teofillina è di circa 0.45 L / kg (gamma 0.3-0.7 L / kg) in base al peso corporeo ideale. La teofillina passa liberamente attraverso la placenta, nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di saliva teofillina approssimano le concentrazioni sieriche non legate, ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina, principalmente a causa della riduzione del legame alle proteine plasmatiche, si verifica nei neonati prematuri, nei pazienti con cirrosi epatica, acidemia non corretta, negli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi, il paziente può mostrare segni di tossicità a concentrazioni sieriche totali (legate non legate) di teofillina nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg/mL) a causa di concentrazioni elevate del farmaco non legato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo, un paziente con il legame diminuito della teofillina può avere una concentrazione totale sub-terapeutica della droga mentre la concentrazione non legata farmacologicamente attiva è nell'intervallo terapeutico. Se viene misurata solo la concentrazione siriana totale di teofillina, ciò può portare ad un aumento della dose inutile e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con ridotto legame proteico, la misurazione della concentrazione di teofillina siriana non legata fornisce un mezzo più affidabile di aggiornamento del dosaggio rispetto alla misurazione della concentrazione di teofillina siriana totale. Generalmente, le concentrazioni di teofillina non legata devono essere mantenute nell'intervallo 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Dopo somministrazione orale, la teofillina non subisce alcuna eliminazione misurabile di primo passaggio. Negli adulti e nei bambini oltre un anno di età, circa il 90% della dose viene metabolizzata nel fegato. La biotrasformazione avviene attraverso la demetilazione a 1-metilxantina e 3-metilxantina e l'idrossilazione all'acido 1,3-dimetilurico. la 1-metilxantina è ulteriormente idrossilata, dalla xantina ossidasi, all'acido 1-metilurico. Circa il 6% di una dose di teofillina è N-metilato alla caffeina. La demetilazione della teofillina a 3-metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2, mentre i citocromi P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizzano l'idrossilazione in acido 1,3-dimetilurico. La demetilazione a 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. Nei neonati,la via di N-demetilazione è assente mentre la funzione della via di idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente a livelli massimi di un anno di età
La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti della teofillina con attività farmacologica. la 3-metilxantina ha circa un decimo dell'attività farmacologica della teofillina e le concentrazioni sieriche negli adulti con funzione renale normale sono < 1 mcg / mL. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale,la 3-metilxantina può accumularsi a concentrazioni che approssimano la concentrazione di teofillina non metabolizzata. Le concentrazioni di caffeina sono esclusivamente non rilevabili negli adulti indipendentemente dalla funzione renale. Nei neonati, la caffeina può accumularsi a concentrazioni che assorbono la concentrazione di teofillina non metabolizzata e quindi esercitare un effetto farmacologico
Entrambe le vie di N-demetilazione e idrossilazione della biotrasformazione della teofillina sono limitate dalla capacità. A causa dell'ampia variabilità intersoggettiva della velocità del metabolismo della teofillina, la non linearità dell'eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di teofillina < 10 mcg / mL. Poiché questa non linearità si traduce in cambiamenti più che proporzionali nelle concentrazioni sieriche di teofillina con variazioni della dose, è consigliabile aumentare o diminuire la dose in piccoli incrementi al fine di ottenere i cambiamenti desiderati nelle concentrazioni sieriche di teofillina (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Tabella VI). Previsione accurata della dose-dipendenza del metabolismo della teofillina nei pazienti a priori non è possibile, ma i pazienti con tassi di clearance iniziale molto elevati (cioè, basse concentrazioni sieriche di teofillina allo stato stazionario a dosi superiori alla media) hanno la maggiore probabilità di sperimentare grandi cambiamenti nella concentrazione sierica di teofillina in risposta a variazioni del dosaggio.
Istruzione
Nei neonati, circa il 50% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Oltre i primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di teofillina viene escreto immodificato nelle urine. Il resto viene escreto nelle urine principalmente come acido 1,3-dimetilurico (35-40%), acido 1-metilurico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Poiché poca teofillina viene escreta immodificata nelle urine e poiché i metaboliti attivi della teofillina (i.e., caffeina, 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche a fronte della malattia renale allo stadio terminale, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per insufficienza renale negli adulti e nei bambini > 3 mesi di età. Al contrario, la grande frazione della dose di teofillina escreta nelle urine venire teofillina immodificata e caffeina nei neonati richiede onu'attenta attenzione alla riduzione della dose e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con ridotta funzionalità renale (vedi AVVISO).
Concentrazioni sieriche allo Steady state
Dopo dosi multiple di teofillina, lo stato stazionario viene raggiunto in 30-65 ore (media 40 ore) negli adulti. Allo steady state, con un regime posologico con intervalli di 6 ore, la concentrazione minima media attesa è circa il 60% della concentrazione media di picco, assumendo un'emivita media di teofillina di 8 ore. La differenza tra le concentrazioni di picco e di valle è maggiore nei pazienti con clearance della teofillina più rapida. Nei pazienti con elevata clearance della teofillina ed emivita di circa 4-5 ore, come i bambini di età compresa tra 1 e 9 anni, la concentrazione di teofillina sierica minima può essere solo il 30% del picco con un intervallo di somministrazione di 6 ore. In questi pazienti una formulazione a rilascio lento consentirebbe un intervallo di dosaggio più lungo (8-12 ore) con una minore differenza picco / valle
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