Spiriva Respimat

Forme e punti di forza farmaceutici

SPIRIVA RESPIMAT è composto da uno Inalatore SPIRIVA RESPIMAT e un cilindro in alluminio (cartuccia SPIRIVA RESPIMAT) contiene bromuro di tiotropio (come monoidrato). SPIRIVA RESPIMAT la cartuccia è destinata esclusivamente all'uso con l'inalatore SPIRIVA RESPIMAT.

SPIRIVA RESPIMAT è disponibile in due dosaggi. Ogni operazione dall'inalatore SPIRIVA RESPIMAT eroga 1,25 mcg o 2,5 mcg di tiotropio (corrisponde a 1,562 mcg o 3,124 McG o. di bromuro di tiotropio monoidrato) dal boccaglio. Due Gli esercizi corrispondono a una dose (2,5 mcg o 5 mcg).

Conservazione e gestione

Lo spray per inalazione SPIRIVA RESPIMAT è fornito in una scatola contiene una cartuccia SPIRIVA RESPIMAT e un inalatore SPIRIVA RESPIMAT.

La cartuccia SPIRIVA RESPIMAT è fornita in alluminio Cilindro con sigillo di protezione della manomissione sul cappuccio. SPIRIVA RESPIMAT La cartuccia è destinata esclusivamente all'uso con l'inalatore SPIRIVA RESPIMAT e dovrebbe prodotto non fornito con altri dispositivi RESPIMAT.

L'inalatore SPIRIVA RESPIMAT è cilindrico Inalatore di plastica con un corpo di colore grigio e una base chiara. Quello chiaro La base viene rimossa per inserire la cartuccia. L'inalatore contiene un indicatore di dose. Le informazioni WRITTEN sull'etichetta del corpo dell'inalatore grigio indicano che lo sono è contrassegnato per l'uso con la cartuccia SPIRIVA RESPIMAT.

Lo spray per inalazione SPIRIVA RESPIMAT è disponibile in due versioni dosaggi, determinati in base alla dose somministrata per azionamento e per colore il cappuccio e l'etichetta del contenitore associata: aqua corrisponde a 2,5 mcg per attuazione; blu sta per 1,25 mcg per azionamento.

Per fornire il dosaggio raccomandato per la BPCO :

SPIRIVA RESPIMAT Inalazione spray 2,5 mcg / attuazione 60 dosi operative (NDR 0597-0100-61)

Per fornire il dosaggio raccomandato per l'asma :

SPIRIVA RESPIMAT Inalazione spray 1,25 mcg / attuazione 60 dosi operative (NDR 0597-0160-61)

La cartuccia SPIRIVA RESPIMAT per ogni resistenza ne ha una peso netto di riempimento di 4 grammi e se usato con l'inalatore SPIRIVA RESPIMAT sviluppato per fornire il numero massimo di operazioni dosate dopo la preparazione per l'uso. Ogni operazione dell'inalatore SPIRIVA RESPIMAT eroga 1,25 o 2,5 mcg tiotropium (corrisponde a 1.562 o. 3.124 mcg) da bromuro di tiotropio monoidrato) dal boccaglio.

Se il numero etichettato di operazioni è stato eliminato il meccanismo di blocco RESPIMAT è inserito dall'inalatore e non più Le azioni possono essere eliminate.

Dopo il montaggio, SPIRIVA RESPIMAT deve essere inalatore scartato al più tardi 3 mesi dopo il primo utilizzo o durante il blocco viene impegnato a seconda di ciò che viene prima.

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Non spruzzare negli occhi.

Memoria

Negozio a 25 ° C (77 ° F); Escursioni fino a 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F). Evitare il congelamento.

Distribuito da: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Revisionato: febbraio 2017

Terapia di mantenimento per polmoni ostruttivi cronici Malattia

SPIRIVA RESPIMAT (bromuro di tiotropio Bromuro) è per il trattamento a lungo termine, una volta al giorno di Broncospasmo correlato alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), compresa la bronchite cronica e l'enfisema. SPIRIVA RESPIMAT viene visualizzato ridurre le esacerbazioni nei pazienti con BPCO.

Importanti restrizioni d'uso

SPIRIVA RESPIMAT NON lo è mostrato per alleviare il broncospasmo acuto.

Trattamento di mantenimento dell'asma

SPIRIVA RESPIMAT è uno Broncodilatatore indicato per il trattamento di mantenimento a lungo termine, una volta al giorno asma in pazienti di età pari o superiore a 6 anni.

Importanti restrizioni d'uso

SPIRIVA RESPIMAT NON lo è mostrato per alleviare il broncospasmo acuto.

Alla dose completa di Farmaci, SPIRIVA RESPIMAT deve essere somministrato in due inalazioni una volta al giorno. Non assumere più di una dose (2 inalazioni) in 24 ore.

Prima del primo utilizzo di SPIRIVA La cartuccia RESPIMAT viene utilizzata nell'inalatore SPIRIVA RESPIMAT e nel dispositivo è innescato. Quando si utilizza il dispositivo per la prima volta, i pazienti devono usarlo Inalatore verso il pavimento fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripeterla Elaborare altre tre volte. Il dispositivo viene quindi considerato innescato e pronto per l'uso. Se l'inalatore non viene utilizzato per più di 3 giorni, i pazienti devono utilizzare l'inalatore una volta per preparare l'inalatore per l'uso. Se non si è usati per più di 21 giorni, i pazienti lo sono premere l'inalatore fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol, quindi ripeterlo elaborare altre tre volte per preparare l'inalatore per l'uso.

Polmoni ostruttivi cronici Malattia

Il dosaggio raccomandato per I pazienti con BPCO sono 2 inalazioni di SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg per operazione una volta al giorno; La dose totale corrisponde a 5 mcg SPIRIVA RESPIMAT .

Asma

Il dosaggio raccomandato per I pazienti con asma sono 2 inalazioni di SPIRIVA RESPIMAT 1,25 mcg per attuazione una volta al giorno; La dose totale corrisponde a 2,5 mcg SPIRIVA RESPIMAT. Nel Trattamento dell'asma, il massimo utilizzo nella funzione polmonare può arrivare fino a 4 a Dosaggio di 8 settimane.

Popolazioni speciali

Non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose richiesto per pazienti con insufficienza epatica, epatica o renale geriatrica. Tuttavia, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave ricevono SPIRIVA RESPIMAT deve essere attentamente monitorato per gli effetti anticolinergici.

SPIRIVA RESPIMAT è controindicato in pazienti con ipersensibilità al tiotropio, ipratropio , o un componente di questo prodotto. In studi clinici con SPIRIVA RESPIMAT, reazioni di ipersensibilità immediate, compreso l'angioedema (incluso gonfiore delle labbra, della lingua o della gola) Sono stati segnalati prurito o eruzione cutanea.

AVVERTENZE

Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.

PRECAUZIONI

non per uso acuto

SPIRIVA RESPIMAT è come terapia di mantenimento una volta al giorno per BPCO e asma e non deve essere utilizzata per alleviare i sintomi acuti, ad es. come terapia di salvataggio per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo. In caso di attacco acuto, ad azione rapida beta2-agonista dovrebbe essere usato.

Ipersensibilità immediata Reazioni

Ipersensibilità immediata Reazioni, tra cui orticaria, angioedema (incluso gonfiore delle labbra, Lingua o gola), eruzione cutanea, broncospasmo, anafilassi o prurito. Somministrazione di SPIRIVA RESPIMAT. Se si verifica una tale reazione, terapia con SPIRIVA RESPIMAT deve essere immediatamente sospeso e devono essere previsti trattamenti alternativi considerare. Data la formula strutturale simile dall'atropina al tiotropio, Pazienti con una storia di reazioni di ipersensibilità all'atropina o alla sua I derivati devono essere attentamente monitorati per reazioni di ipersensibilità simili a SPIRIVA RESPIMAT .

Broncospasmo paradossale

Farmaci inalati, incluso SPIRIVA RESPIMAT, può causare broncospasmo paradossale. Se ciò accade, dovrebbe immediatamente con un agonista beta2 a breve durata d'azione inalato come albuterolo. Il trattamento con SPIRIVA RESPIMAT deve essere interrotto e altri Trattamenti considerati.

Peggioramento dell'angolo stretto Glaucoma

SPIRIVA RESPIMAT deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso. Medici e pazienti prescrittivi dovrebbe essere basato su segni e sintomi di glaucoma acuto ad angolo chiuso (Z., Dolore o disagio agli occhi, visione offuscata, aloni visivi o immagini colorate in Associazione con gli occhi rossi attraverso congestione congiuntivale ed edema corneale). Indicare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se si verifica uno di questi segni o i sintomi si sviluppano.

Peggioramento della ritenzione urinaria

SPIRIVA RESPIMAT deve essere usato con cautela nei pazienti con ritenzione urinaria. Medici e pazienti prescrittivi devono essere sui segni e Sintomi di ritenzione urinaria (ad es. difficoltà a passare l'urina, dolorosa urinato), specialmente in pazienti con iperplasia prostatica o collo vescicale Disabilità. Indicare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se uno dei questi segni o sintomi si sviluppano.

Insufficienza renale

Come farmaco prevalentemente renale, i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina <60 ml / min) il trattamento con SPIRIVA RESPIMAT deve essere attentamente monitorato per gli anticolinergici Effetti collaterali.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere il paziente approvato dalla FDA Etichettatura (Istruzioni per l'uso).

non per uso acuto

Indicare ai pazienti di utilizzare SPIRIVA RESPIMAT una volta al giorno Broncodilatatore di manutenzione e non deve essere usato per alleviare immediatamente Difficoltà respiratorie (ad es. come droga di salvataggio).

Reazioni di ipersensibilità immediate

Informi i pazienti che anafilassi, angioedema (incluso Gonfiore delle labbra, della lingua o della gola), orticaria, eruzione cutanea, broncospasmo o Il prurito può verificarsi dopo la somministrazione di SPIRIVA RESPIMAT. Consulenza ai pazienti interrompere immediatamente il trattamento e consultare un medico dovrebbe prendere in considerazione uno di questi segni o i sintomi si sviluppano.

Broncospasmo paradossale

Informi i pazienti che SPIRIVA può produrre RESPIMAT broncospasmo paradossale. I pazienti lo consigliano quando il broncospasmo paradossale pertanto i pazienti devono interrompere SPIRIVA RESPIMAT .

Deterioramento del glaucoma ad angolo chiuso

Indicare ai pazienti di essere consapevoli di segni e sintomi Glaucoma ad angolo stretto (ad es. dolore o disagio agli occhi, visione offuscata, visivo aloni o immagini colorate in connessione con gli occhi rossi in congiuntiva Congestione ed edema corneale). Indicare ai pazienti di consultare un medico uno di questi segni e sintomi dovrebbe svilupparsi immediatamente.

Far sapere ai pazienti che è necessario prestare attenzione per garantire che il nuvola di aerosol per penetrare negli occhi in quanto ciò può causare offuscamento della vista e dilatazione della pupilla.

Perché durante l'uso possono verificarsi vertigini e visione offuscata da SPIRIVA RESPIMAT avverte i pazienti di attività come guida di un veicolo o di attrezzature o macchine operative.

Peggioramento della ritenzione urinaria

Indicare ai pazienti di essere consapevoli di segni e sintomi Ritenzione urinaria (ad es. difficoltà a urinare, minzione dolorosa). Instruggere I pazienti devono consultare immediatamente un medico, uno di questi segni o I sintomi si sviluppano.

Trattamento dell'asma

Indicare ai pazienti con asma che è possibile utilizzare il massimo essere visibile solo dopo 4-8 settimane di trattamento SPIRIVA RESPIMAT.

Istruzioni per la somministrazione di SPIRIVA RESPIMAT

È importante che i pazienti capiscano come Somministrare correttamente lo spray per inalazione SPIRIVA con SPIRIVA RESPIMAT Inalatore. Indicare ai pazienti che SPIRIVA deve essere solo spray per inalazione somministrato tramite l'inalatore SPIRIVA RESPIMAT e l'inalatore SPIRIVA RESPIMAT non deve essere usato per somministrare altri farmaci.

Indicare ai pazienti che il primer è SPIRIVA RESPIMAT importante per garantire un adeguato contenuto di droghe in ogni operazione.

Quando si utilizza il dispositivo per la prima volta, SPIRIVA La cartuccia RESPIMAT viene utilizzata nell'inalatore SPIRIVA RESPIMAT e nel dispositivo è innescato. I pazienti con SPIRIVA RESPIMAT devono usare l'inalatore verso il Pavimento fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo. più volte. Il dispositivo viene quindi considerato innescato e pronto per l'uso. Se non utilizzato per più di 3 giorni, i pazienti devono far funzionare l'inalatore una volta al Inalatore per uso. Se non utilizzato per più di 21 giorni, i pazienti devono Inalatore fino a quando non è visibile una nuvola di aerosol e quindi ripetere il processo. più volte per preparare l'inalatore per l'uso.

Indicare ai supervisori dell'infanzia che SPIRIVA RESPIMAT dovrebbe essere usato con l'aiuto di un adulto.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Nessuna prova di tumorigenicità è stata osservata in una settimana di 104 Studio di inalazione nei ratti in dosi di tiotropio fino a 59 mcg / kg / die in 83 settimane Studio di inalazione su topi femmine in dosi fino a 145 mcg / kg / giorno e in uno Studio per inalazione di 101 settimane su topi maschi in dosi fino a 2 mcg / kg / giorno. Queste lattine corrisponde a circa 30, 40 e 0,5 volte il massimo raccomandato dose giornaliera per inalazione umana (MRHDID) basata su mcg / m².

Il bromuro di tiotropio non ha mostrato prove mutagenicità o clastogenicità nei seguenti saggi: il gene batterico test di mutazione, il test mutageno cinese V79 sulle cellule di criceto, il cromosomico test di aberrazione nei linfociti umani in vitro e micronucleo di topo Formazione scolastica in vivoe la sintesi del DNA non programmata negli epatociti di ratto primario in vitro - dosaggio.

Nei ratti, il numero di corpora lutea e il La percentuale di impianti è stata trovata a dosi di 78 tiotropium per inalazione mcg / kg / giorno o più (circa 40 volte il MRHDID su base mcg / m²). No tali effetti sono stati osservati a 9 mcg / kg / giorno (circa 5 volte il MRHDID una base MKG / m²). Tuttavia, l'indice di fertilità non è stato affatto influenzato Lattine fino a 1689 mcg / kg / giorno (circa 910 volte MRHDID su base mcg / m²).

Utilizzare in determinate popolazioni

Gravidanza

Panoramica dei rischi

I dati umani limitati con SPIRIVA RESPIMAT usano durante La gravidanza non è sufficiente per informare un rischio di effetti collaterali correlato al farmaco risultati relativi alla gravidanza. Ci sono rischi per la madre e il feto associato ad asma scarsamente controllato durante la gravidanza. Basato su studi sugli animali che non hanno strutture strutturali Sono state osservate anomalie quando il tiotropio è stato somministrato per inalazione ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi alle dosi 790 e 8 Volte o. la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione nell'uomo (MRHDID). È stata osservata una maggiore perdita post-impianto nei ratti e nei conigli somministrato tiotropio in dosi tossiche materne 430 volte e 40 volte MRHDID, o..

Il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e L'aborto spontaneo per la popolazione specificata non è noto. Tutte le gravidanze ne hanno una rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altre conseguenze avverse. Negli Stati Uniti Popolazione generale, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e L'aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è compreso tra il 2% e il 4% e il 15% e il 20% rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e / o embrio-fetale correlato alla malattia

Asma scarso o moderatamente controllato durante la gravidanza aumenta il rischio materno di pre-eclampsia e parto prematuro, parto basso Peso e piccolo per l'età del design. Il livello di controllo dell'asma dovrebbe essere attento monitoraggio delle cure in gravidanza e possibilmente adattate mantenere un controllo ottimale.

Dati

Dati sugli animali

Incinta in 2 studi separati sullo sviluppo embrio-fetale Ratti e conigli hanno ricevuto tiotropio durante l'organogenesi Può fino a circa 790 e 8 volte il massimo giornaliero umano raccomandato dose per inalazione (MRHDID) o. (su base mcg / m² per dosi per inalazione dal 1471 o. 7 mcg / kg / giorno per ratti o. Coniglio). Nessuna prova per anomalie strutturali sono state osservate nei ratti o nei conigli. Tuttavia, nei ratti il tiotropio provoca assorbimento fetale, perdita di rifiuti, diminuzione del numero cuccioli vivi alla nascita e cuccioli medi PESO e un ritardo nel cucciolo sessuale Pneumatici a dosi di tiotropio circa 40 volte l'MRHDIDS (su un mcg / m & sup2; base con una dose per inalazione materna di 78 mcg / kg / giorno). Nei conigli, tiotropio ha causato un aumento della perdita post-impianto a una dose di tiotropio di circa 430 volte MRHDID (su base mcg / m² con inalazione materna Dose di 400 mcg / kg / giorno). Tali effetti non sono stati osservati in circa 5 e 95 volte MRHDID, rispettivamente (su base mcg / m² con dosi per inalazione di 9 e 88 mcg / kg / giorno nei ratti o. Coniglio).

Allattamento al seno

Panoramica dei rischi

Non ci sono dati sulla presenza di tiotropio nell'uomo Latte, impatto sul bambino allattato al seno o impatto sulla produzione di latte. Il tiotropio è presente nel latte dei ratti in allattamento; tuttavia a causa di differenze specifiche per specie nella fisiologia dell'allattamento, rilevanza clinica di questi dati non sono chiari. Sviluppo e salute I benefici dell'allattamento al seno devono essere considerati con la madre clinica Necessità di SPIRIVA RESPIMAT e possibili effetti avversi sul soddisfatto Bambino di SPIRIVA RESPIMAT o della malattia materna sottostante.

Dati

La distribuzione del bromuro di tiotropio nel latte era esaminato dopo singola somministrazione endovenosa di 10 mg / kg per l'allattamento Ratti. Il tiotropio e / oi suoi metaboliti sono presenti nel latte per allattamento Ratti in concentrazioni superiori a quelli nel plasma.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di SPIRIVA RESPIMAT hanno 2,5 mcg è stato istituito in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con asma in 6 anni studi clinici della durata massima di 1 anno. In tre studi clinici, 327 I pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma sono stati trattati con SPIRIVA RESPIMAT MKG; in altri tre studi clinici, 345 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni con trattamento dell'asma con SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg. Pazienti in queste fasce d'età risultati di efficacia comprovati simili a quelli dei pazienti di età pari o superiore a 18 anni Anni e più con l'asma.

La sicurezza e l'efficacia di SPIRIVA RESPIMAT non lo erano stabilito in pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni. La sicurezza di SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg è stato studiato in pazienti pediatrici con asma all'età di 1-5 anni che erano in uno sullo sfondo di almeno ICS studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane (36 trattati con SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg e 34 con placebo RESPIMAT). In questo studio, SPIRIVA RESPIMAT o placebo RESPIMAT è stato fornito con AeroChamber Plus Flow-Vu_® validato tenendo la camera con la maschera per il viso una volta al giorno. La maggior parte dei pazienti nel - Lo studio era di sesso maschile (60,4%) e caucasico (76,2%) con un'età media di 3,1 anni. Il Il profilo degli effetti collaterali è stato osservato in modo simile agli adulti e ai pediatrici più anziani Paziente.

studi di caratterizzazione in vitro con Valvedin Camera

Consegna della dose e frazione di particelle fini da SPIRIVA RESPIMAT quando somministrato tramite una camera di tenuta valvata (AeroChamber Plus Flow-Vu® con o senza maschera facciale) è stato valutato da in vitro Studi.

Velocità del flusso ispiratore di 4,9, 8,0 e 12,0 L / min in Sono stati testati i tempi di mantenimento di 0, 2, 5 e 10 secondi. Flusso le tariffe sono state selezionate come rappresentative delle portate ispiratrici dei bambini all'età di 6-12 mesi, da 2 a 5 anni o. oltre 5 anni.

La tabella 3 riassume i risultati per la dose le rispettive condizioni e configurazioni di prova.

Tabella 3: consegna di farmaci in vitro da parte di AeroChamber Plus Flow-Vu® Camera di tenuta valvola con maschera frontale a vari tassi bassi e tempi di mantenimento con la dose di 2,5 mcg (come due Attuazioni)

Il in vitro I dati di studio mostrano una diminuzione in assoluto dose somministrata dalla camera di detenzione valsa. Tuttavia, in termini di dose per chilogrammo di peso corporeo, i dati suggeriscono che in tutte le condizioni testate la dose di SPIRIVA RESPIMAT fornita dalla valvola Flow-Vu® AeroChamber Plus tenere la camera con la maschera porta almeno a un dosaggio associato a quello di Adulti senza usare una camera di tenuta e una maschera (Tabella 3). La particella fine La frazione (<5 μm) era al di sopra delle portate utilizzate in questi studi 69-89% della dose somministrata dalla camera valvata, in linea con la rimozione della frazione più grossolana da parte della camera di tenuta. Al contrario, il frazione di particelle fini per SPIRIVA RESPIMAT fornita senza camera di contenimento corrisponde in genere a circa il 60% della dose somministrata.

Applicazione geriatrica

Basato sui dati disponibili, n è giustificato un aggiustamento del dosaggio di SPIRIVA RESPIMAT nei pazienti geriatrici.

Trentanove percento di SPIRIVA Studio clinico RESPIMAT I pazienti con BPCO avevano tra i 65 e i 75 anni e il 14% aveva più o meno di 75 anni. Circa sette La percentuale di pazienti con asma nello studio clinico SPIRIVA RESPIMAT era maggiore di o uguale a 65 anni. Gli effetti avversi del farmaco sono diventati profili simile nella popolazione anziana rispetto alla popolazione di pazienti nel suo insieme.

Insufficienza renale

Pazienti con moderato a deve essere monitorata una grave compromissione renale (clearance della creatinina <60 ml / min) trattata con SPIRIVA RESPIMAT stretto per effetti collaterali anticolinergici.

Compromissione epatica

Gli effetti del fegato Non sono stati studiati i danni alla farmacocinetica del tiotropio.

Uno studio di interazione con tiotropio (14,4 mcg infusione endovenosa nell'arco di 15 minuti) e cimetidina 400 mg tre volte al giorno o ranitidina 300 mg una volta al giorno è stata eseguita. Somministrazione simultanea di La cimetidina con tiotropio ha portato ad un aumento del 20% dell'AUC0-4h, del 28% Diminuzione della clearance renale del tiotropio e nessun cambiamento significativo Cmax e quantità escreta nelle urine per 96 ore. Co-amministrazione di il tiotropio con ranitidina non ha influenzato la farmacocinetica del tiotropio.

Farmaci di accompagnamento comuni (LABA, ICS) utilizzati da I pazienti con BPCO non sono risultati per modificare l'esposizione al tiotropio. Allo stesso modo farmaci di accompagnamento comuni (LABA, ICS + LABA), orali Corticosteroidi e modificatori di leucotriene) utilizzati da pazienti con asma non è stato trovato per modificare l'esposizione al tiotropio.

Panoramica dei rischi

I dati umani limitati con SPIRIVA RESPIMAT usano durante La gravidanza non è sufficiente per informare un rischio di effetti collaterali correlato al farmaco risultati relativi alla gravidanza. Ci sono rischi per la madre e il feto associato ad asma scarsamente controllato durante la gravidanza. Basato su studi sugli animali che non hanno strutture strutturali Sono state osservate anomalie quando il tiotropio è stato somministrato per inalazione ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi alle dosi 790 e 8 Volte o. la dose giornaliera massima raccomandata per inalazione nell'uomo (MRHDID). È stata osservata una maggiore perdita post-impianto nei ratti e nei conigli somministrato tiotropio in dosi tossiche materne 430 volte e 40 volte MRHDID, o..

Il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e L'aborto spontaneo per la popolazione specificata non è noto. Tutte le gravidanze ne hanno una rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altre conseguenze avverse. Negli Stati Uniti Popolazione generale, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e L'aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è compreso tra il 2% e il 4% e il 15% e il 20% rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e / o embrio-fetale correlato alla malattia

Asma scarso o moderatamente controllato durante la gravidanza aumenta il rischio materno di pre-eclampsia e parto prematuro, parto basso Peso e piccolo per l'età del design. Il livello di controllo dell'asma dovrebbe essere attento monitoraggio delle cure in gravidanza e possibilmente adattate mantenere un controllo ottimale.

Dati

Dati sugli animali

Incinta in 2 studi separati sullo sviluppo embrio-fetale Ratti e conigli hanno ricevuto tiotropio durante l'organogenesi Può fino a circa 790 e 8 volte il massimo giornaliero umano raccomandato dose per inalazione (MRHDID) o. (su base mcg / m² per dosi per inalazione dal 1471 o. 7 mcg / kg / giorno per ratti o. Coniglio). Nessuna prova per anomalie strutturali sono state osservate nei ratti o nei conigli. Tuttavia, nei ratti il tiotropio provoca assorbimento fetale, perdita di rifiuti, diminuzione del numero cuccioli vivi alla nascita e cuccioli medi PESO e un ritardo nel cucciolo sessuale Pneumatici a dosi di tiotropio circa 40 volte l'MRHDIDS (su un mcg / m & sup2; base con una dose per inalazione materna di 78 mcg / kg / giorno). Nei conigli, tiotropio ha causato un aumento della perdita post-impianto a una dose di tiotropio di circa 430 volte MRHDID (su base mcg / m² con inalazione materna Dose di 400 mcg / kg / giorno). Tali effetti non sono stati osservati in circa 5 e 95 volte MRHDID, rispettivamente (su base mcg / m² con dosi per inalazione di 9 e 88 mcg / kg / giorno nei ratti o. Coniglio).

Sono descritti i seguenti effetti indesiderati, oppure descritto più dettagliatamente, in altre sezioni:

• Reazioni di ipersensibilità immediate
• Broncospasmo paradossale
• Peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso
• Deterioramento della ritenzione urinaria

Perché gli studi clinici vengono condotti in condizioni condizioni diverse, la frequenza degli effetti collaterali osservata nella clinica Gli studi con un farmaco non possono essere confrontati direttamente con le incidenze cliniche Studi con un altro farmaco e potrebbe non riflettere i casi osservati nella pratica.

Perché lo stesso ingrediente attivo (bromuro di tiotropio) è nei pazienti con BPCO e asma, la prescrizione di medici e pazienti deve assumere quanto segue Considerazione che gli effetti collaterali osservati potrebbero essere rilevanti per entrambi Popolazioni di pazienti indipendentemente dalla forza della dose.

esperienza di studi clinici in ostruttivo cronico Malattia polmonare

Il programma di sviluppo clinico SPIRIVA RESPIMAT incluso dieci studi clinici controllati verso placebo presso la BPCO. Sono stati due tentativi studi incrociati di quattro settimane e otto prove parallele di gruppo. Parallelo gli studi di gruppo includevano uno studio della dose di tre settimane, due studi di 12 settimane tre studi di 48 settimane e due studi della durata di 4 settimane e 24 settimane per un altro programma che conteneva bromuro di tiotropio a 5 mcg a basso trattamento. Il database di sicurezza principale è costituito da dati aggregati dai 7 randomizzati studi a gruppo parallelo, in doppio cieco, controllati con placebo di 4-48 settimane in Durata del trattamento. Questi studi hanno incluso 6565 pazienti adulti con BPCO (75% uomini e il 25% donne) di età pari o superiore a 40 anni. Di questi pazienti, 3282 pazienti sono stati trattati con SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg e 3283 hanno ricevuto placebo. La SPIRIVA Il gruppo RESPIMAT 5 mcg era composto principalmente da caucasici (78%) con un'età media di 65 anni e una percentuale media di base prevista post broncodilatatore FEV₁ dal 46%.

In questi 7 studi clinici, il 68,3% dei pazienti è stato esposto SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg ha riportato un evento avverso rispetto al 68,7% dei pazienti nel gruppo placebo. Ci sono stati 68 decessi in SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg Gruppo di terapia (2,1%) e 52 decessi (1,6%) in pazienti che hanno ricevuto placebo. La percentuale di pazienti SPIRIVA RESPIMAT che sono dovuti a a a L'evento è stato del 7,3% rispetto al 10% per i pazienti con placebo. La percentuale di SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg pazienti che hanno avuto un evento avverso grave 15,0% rispetto al 15,1% nei pazienti con placebo. In entrambi i gruppi è svantaggioso L'evento più comune che ha portato allo svezzamento è stata l'esacerbazione della BPCO (SPIRIVA RESPIMAT 2,0%, placebo 4,0%), che sono anche lo svantaggio grave più comune Evento. Gli effetti collaterali più comunemente riportati sono stati faringite, tosse, secchezza delle fauci e sinusite (Tabella 1). Altri effetti indesiderati riportati in singoli pazienti e in linea con possibili effetti anticolinergici compresa costipazione, disuria e ritenzione urinaria.

La tabella 1 mostra tutti gli effetti collaterali di uno Incidenza> 3% nel trattamento SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg e superiore Tasso di incidenza per SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg rispetto al placebo.

Tabella 1: numero (percentuale) di pazienti con BPCO esposti a SPIRIVA RESPIMAT 5 microgrammi con effetti collaterali> 3% (e superiore a Placebo): dati aggregati provenienti da 7 studi clinici con periodi di trattamento tra 4 e 48 settimane nei pazienti con BPCO

Altre reazioni nel gruppo SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg con un'incidenza dall'1% al 3% e con una più alta Tasso di incidenza su SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg come su placebo incluso: Cuore Guasti: Palpitazioni; Disturbi gastrointestinali: Costipazione, malattia da reflusso gastroesofageo, candidosi orofaringea; Sistema nervoso Guasti: Vertigini; Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : Disfonia; Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, eruzione cutanea; Reni e malattie del tratto urinario: Infezione del tratto urinario.

Effetti indesiderati meno comuni

Tra gli effetti collaterali osservato in studi clinici con un'incidenza <1% e superiore Il tasso di incidenza su SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg rispetto al placebo era: disfagia, gengivite, ostruzione intestinale incluso ileo paralitico, gonfiore articolare, Disuria, ritenzione urinaria, epistassi, laringite, angioedema, pelle secca, pelle Infezione e ulcera cutanea.

esperienza di studi clinici con asma

Pazienti adulti

SPIRIVA RESPIMAT ha 2,5 mcg è stato confrontato con placebo in quattro studi di gruppo paralleli controllati con placebo da 12 a 52 settimane di trattamento in pazienti adulti (dai 18 anni in su 75 anni) con asma. I dati di sicurezza descritti di seguito si basano su un anno due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo di 6 mesi e 12 settimane in totale 2849 pazienti con asma con trattamento di fondo di almeno ICS o ICS e beta agonisti a lunga durata d'azione (ICS / LABE). Di questi pazienti, 787 erano Trattamento con SPIRIVA RESPIMAT alla dose raccomandata di 2,5 mcg una volta al giorno; Il 59,7% era di sesso femminile e il 47,5% era di razza caucasica con un'età media di 43,7 anni e uno Volume espiratorio forzato post-broncodilatorio medio in 1 secondo (FEV₁) 90,0% all'inizio.

La tabella 2 mostra tutti gli effetti collaterali questo è stato fatto con un'incidenza> 2% in SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg Gruppo di trattamento e un tasso di incidenza più elevato per SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg rispetto a su placebo.

Tabella 2: numero (Percentuale) di pazienti con asma che hanno esposto SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg con Effetti collaterali> 2% (e superiore al placebo): dati aggregati di 4 adulti Studi clinici con periodi di trattamento Tra 12 e 52 settimane in Pazienti per l'asma

Altre reazioni che si sono verificate nel gruppo SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg con un'incidenza dall'1% al 2% e con uno tasso di incidenza più elevato per SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg rispetto al placebo incluso: . Disturbi del sistema : Vertigini; Disturbi gastrointestinali : candidosi orofaringea, diarrea; Respiratorio, toracico e mediastinico Guasti: Tosse, rinite allergica; Patologie renali e urinarie : Tratto urinario infezione del tratto; Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione: Piressia ; e Disturbi vascolari : Ipertensione.

Effetti indesiderati meno comuni

Tra gli effetti collaterali osservato in studi clinici con un'incidenza dallo 0,5% a <1% e in uno tasso di incidenza più elevato per SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg rispetto al placebo : Palpitazioni, disfonia, tonsillite acuta, tonsillite, rinite, herpes zoster, malattia da reflusso gastroesofageo, disagio orofaringeo, addome Sindrome del dolore, insonnia, ipersensibilità (comprese le reazioni immediate), Angioedema, disidratazione, artralgia, crampi muscolari, dolore alle estremità, torace Dolore, funzionalità epatica anormale, test di funzionalità epatica anormale.

Pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni Anni

SPIRIVA RESPIMAT ha 2,5 mcg è stato confrontato con placebo in due studi di gruppo paralleli controllati con placebo. da 12 a 48 settimane di trattamento negli adolescenti Pazienti con asma. I dati di sicurezza descritti di seguito si basano su una settimana di 48 settimane e una settimana di 12 settimane studi in doppio cieco, controllati con placebo, per un totale di 789 asma negli adolescenti Pazienti con trattamento di fondo di almeno ICS o ICS più uno o più Controller. Di questi pazienti, 252 con SPIRIVA RESPIMAT attivo la dose raccomandata di 2,5 mcg una volta al giorno; Il 63,9% era di sesso maschile e il 95,6% lo era Caucasico con un'età media di 14,3 anni e un post-proncodilatore medio. FEV previsto₁ dal 98,3% all'inizio. Il profilo degli effetti collaterali per Adolescenti I pazienti con asma erano paragonabili agli adulti Pazienti con asma.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni Anni

SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg era rispetto al placebo in due studi di gruppo paralleli controllati con placebo. da 12 a 48 settimane di trattamento in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni Anni con asma. I dati di sicurezza si basano su una settimana di 48 settimane e una settimana di 12 settimane studi in doppio cieco, controllati con placebo, per un totale di 801 bambini asma Pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni con trattamento di fondo di almeno ICS o ICS plus uno o più controller. Di questi pazienti, 271 sono stati trattati con SPIRIVA RISPETTO alla dose raccomandata di 2,5 mcg una volta al giorno; Il 71,2% era di sesso maschile e L'86,7% era caucasico con un'età media di 8,9 anni e un post-broncodilatatore medio FEV previsto percentuale₁ dal 97,9% all'inizio. Il profilo degli effetti collaterali per I pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni con asma erano paragonabili a quello osservato negli adulti con asma.

SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg ha anche è stato confrontato con placebo in sette studi di gruppo paralleli controllati con placebo da 12 a 52 settimane di trattamento in 4149 pazienti adulti (di età 18-75 anni) con asma e in due esperimenti di gruppo parallelo controllati con placebo da 12 a 48 settimane di trattamento in 789 pazienti adolescenti (1370 adulti e 264 giovani che ricevono SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg una volta al giorno). Gli effetti collaterali - profilo per SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg in pazienti con asma era paragonabile a quello osservato con SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg nei pazienti con Asma.

Esperienza post marketing

Oltre allo svantaggio Le reazioni osservate durante gli studi clinici SPIRIVA RESPIMAT sulla BPCO sono le seguenti Effetti collaterali sono stati osservati con SPIRIVA dopo l'approvazione RESPIMAT 5 mcg e un'altra formulazione di tiotropio, SPIRIVA® HandiHaler® (polvere per inalazione di bromuro di tiotropio). Perché vengono riportate queste reazioni volontariamente da una popolazione di dimensioni non sicure, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con i farmaci Esposizione.

• Glaucoma, pressione intraoculare aumentato, visione offuscata
• Fibrillazione atriale, Tachicardia, tachicardia sopraventricolare,
• Broncospasmo,
• Glossite, stomatite,
• Essiccazione,
• Insonnia
• Ipersensibilità (comprese le reazioni immediate) e Orticaria.

Alte dosi di lattina di tiotropio portare a segni e sintomi anticolinergici. Tuttavia, non ce n'erano di sistemici effetti collaterali anticolinergici dopo una singola dose per inalazione fino a 282 mcg di polvere secca di tiotropio in 6 volontari sani. Secchezza delle fauci / gola e asciugare La mucosa nasale si è verificata in modo dose-dipendente [10-40 mcg al giorno], quanto segue Dosaggio di 14 giorni fino a 40 mcg di soluzione per inalazione di bromuro di tiotropio in modo sano Subtan.

Trattamento del sovradosaggio consiste nell'impostare SPIRIVA RESPIMAT insieme all'installazione terapia sintomatica e / o di supporto adeguata.

Elettrofisiologia cardiaca

In un multicentro, randomizzato, test in doppio cieco con polvere secca di tiotropio per inalazione, registrato nel 198 Pazienti con BPCO che hanno corretto il numero di soggetti con variazioni rispetto al basale L'intervallo QT da 30 a 60 msec è stato confrontato nel gruppo SPIRIVA Placebo. Questa differenza è stata fatta con entrambi i Bazett (QTcB) [20 (20%) Pazienti vs. 12 (12%) pazienti] e Fredericia (QTcF) [16 (16%) pazienti vs. 1 (1%) paziente] Correzioni al QT per la frequenza cardiaca. Nessun paziente in entrambi i gruppi QTcB o QTcF> 500 msec. Nessun altro studio clinico con SPIRIVA riconoscere un effetto del farmaco sugli intervalli QTc.

L'effetto del tiotropio secco Anche la polvere per inalazione nell'intervallo QT è stata valutata in modo casuale studio di placebo e crossover controllato positivamente in 53 soggetti sani. I soggetti hanno ricevuto polvere per inalazione di tiotropio 18 mg, 54 mg (3 volte quella dose raccomandata) o placebo per 12 giorni. Sono state effettuate valutazioni ECG a Linea di base e per tutto l'intervallo di dosaggio dopo la prima e l'ultima dose di farmaci da studio. Rispetto al placebo, la variazione media massima rispetto al valore iniziale nell'intervallo QTc specifico per lo studio era 3,2 msec e 0,8 msec per il tiotropio polvere per inalazione 18 mcg o. 54 mcg. Nessun argomento ne ha mostrato uno nuovo Inizio di QTc> 500 msec o QTc variazioni nel basale di ≥ 60 msec.

Il tiotropio viene somministrato come uno spray per inalazione. Alcuni dei dati di farmacocinetica descritti di seguito erano ottenuto con dosi più elevate di quelle raccomandate per la terapia. Devotato studio di farmacocinetica in pazienti con BPCO con tiotropio una volta al giorno Consegna dall'inalatore RESPIMAT (5 mcg) e come polvere per inalazione (18 mcg) von der HandiHaler ha portato a una simile esposizione sistemica tra i due Prodotti.

Assorbimento

Dopo aver inalato il Soluzione di ragazzi volontari sani, i dati sull'escrezione urinaria suggeriscono che circa il 33% della dose inalata raggiunge la circolazione sistemica. Orale Le soluzioni al tiotropio hanno una biodisponibilità assoluta dal 2% al 3%. Il cibo è non si prevede che l'assorbimento del tiotropio sia influenzato per lo stesso motivo. Dopo 4 settimane di SPIRIVA RESPIMAT una volta al giorno, massimo plasma di tiotropio Sono state osservate concentrazioni 5-7 minuti dopo l'inalazione con BPCO e asma Paziente.

Distribuzione

Il farmaco ha una proteina del plasma Rilegatura del 72% e mostra un volume di distribuzione di 32 L / kg dopo uno dose endovenosa per giovani volontari sani. Concentrazioni locali nei polmoni non sono noti, ma il tipo di amministrazione è molto più elevato Concentrazioni nei polmoni. Studi sui ratti hanno dimostrato che il tiotropio non lo è penetrare nella barriera emato-encefalica.

Eliminazione

Metabolismo

L'estensione del metabolismo è piccolo. Ciò deriva da un'escrezione di urina del 74% della sostanza immodificata dopo una dose endovenosa a giovani volontari sani. Il tiotropio, un estere, è diviso non enzimaticamente in alcool N-metilscopina e ditienilglicole Acido, nessuno dei quali si lega ai recettori muscarinici.

in vitro Esperimenti con microsomi epatici umani e umani Gli epatociti indicano che una frazione della dose somministrata (74% di uno la dose endovenosa viene escreta immodificata nelle urine, il 25% per Metabolismo) è metabolizzato dall'ossidazione dipendente dal citocromo P450 e successiva coniugazione del glutatione a una varietà di metaboliti di fase II. Questo la via enzimatica può essere inibita dagli inibitori del CYP450 2D6 e 3A4, come Z Chinidina, ketoconazolo e gestodi. Sono quindi coinvolti CYP450 2D6 e 3A4 nella via metabolica responsabile della rimozione di una piccola Parte della dose somministrata. In vitro - Studi con microsomi epatici umani ha dimostrato che il tiotropio non inibisce nelle concentrazioni sopraterapiche CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4.

Eliminazione

L'emivita terminale di il tiotropio nei pazienti con BPCO e asma dopo un'inalazione giornaliera è di 25 e 44 ore, rispettivamente. La frode totale di liquidazione 880 ml / min dopo un'infortunio endovenoso Dose in ragazzi, volontari sani. Bromuro di tiotropio somministrato per via endovenosa viene escreto principalmente immodificato nelle urine (74%). Una volta al giorno dopo 21 giorni inalazione di 5 mcg di soluzione da parte di pazienti con BPCO, tratto urinario 24 ore l'escrezione è del 18,6% (0,93 mcg) della dose. La clearance renale del tiotropio supera la clearance della creatinina, che indica la secrezione nelle urine. In Confronto, il 12,8% (0,32 mcg) della dose è stato escreto immodificato nelle urine oltre 24 ore in stato stazionario dopo inalazione di 2,5 mcg nei pazienti con Asma. Dopo inalazione cronica una tantum da parte di pazienti con BPCO e asma lo stato stazionario farmacocinetico è stato raggiunto il giorno 7 senza accumulo dopo quello.