Lodoz

Lodoz (bisoprololo fumarato e idroclorotiazide) è indicato nella gestione dell'ipertensione.

Il bisoprololo è un trattamento efficace dell'ipertensione in dosi giornaliere da 2,5 a 40 mg, mentre l'idroclorotiazide è efficace in dosi da 12,5 a 50 mg. Negli studi clinici sulla terapia di associazione bisoprololo / idroclorotiazide con dosi di bisoprololo da 2,5 a 20 mg e dosi di idroclorotiazide da 6,25 a 25 mg, gli effetti antiipertensivi sono aumentati con l'aumento delle dosi di entrambi i componenti.

Gli effetti avversi (vedi AVVERTENZE di bisoprololo sono una miscela di fenomeni dose-dipendenti (principalmente bradicardia, diarrea, astenia, e affaticamento) e fenomeni indipendenti dalla dose (per esempio, eruzione cutanea occasionale) quelli dell'idroclorotiazide sono una miscela di fenomeni dose-dipendenti (principalmente ipopotassiemia) e fenomeni indipendenti dalla dose (per esempio, forse pancreatite) i fenomeni dose-dipendenti per ciascuno sono molto più comuni dei fenomeni dose-indipendenti. Questi ultimi sono costituiti da quei pochi che sono veramente di natura idiosincratica o quelli che si verificano con una frequenza così bassa che una relazione di dose può essere difficile da discernere. La terapia con una combinazione di bisoprololo e idroclorotiazide sarà associata ad entrambi gli insiemi di effetti avversi indipendenti dalla dose e, per minimizzarli, può essere opportuno iniziare la terapia di associazione solo dopo che un paziente non ha raggiunto l'effetto desiderato con la monoterapia. D'altra parte, i regimi che combinano basse dosi di bisoprololo e idroclorotiazide dovrebbero produrre effetti avversi dose-dipendenti minimi, ad esempio bradicardia, diarrea, astenia e affaticamento e effetti metabolici avversi dose-dipendenti minimi, cioè diminuzioni del potassio sierico ( vedere FARMACOLOGIA CLINICA).

Terapia guidata dall'effetto clinico

A un paziente la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con 2,5-20 mg di bisoprololo al giorno può invece essere somministrato Lodoz. I pazienti le cui pressioni ematiche sono adeguatamente controllate con 50 mg di idroclorotiazide al giorno, ma che manifestano una significativa perdita di potassio con questo regime, possono ottenere un controllo della pressione arteriosa simile senza disturbi elettrolitici se vengono passati a Lodoz.

Terapia iniziale

La terapia antiipertensiva può essere iniziata con la dose più bassa di Lodoz, una compressa da 2,5 / 6,25 mg una volta al giorno. La titolazione successiva (intervalli di 14 giorni) può essere eseguita con compresse di Lodoz fino alla dose massima raccomandata 20 / 12,5 mg (due compresse da 10 / 6,25 mg) una volta al giorno, a seconda dei casi.

Terapia sostitutiva

La combinazione può essere sostituita con i singoli componenti titolati.

Cessazione della terapia

Se è pianificato il ritiro della terapia con Lodoz, dovrebbe essere raggiunto gradualmente per un periodo di circa 2 settimane. I pazienti devono essere attentamente osservati.

Pazienti con compromissione renale o epatica: Come notato nel AVVERTENZE sezione, si deve usare cautela nel dosaggio / titolazione di pazienti con compromissione epatica o disfunzione renale. Poiché non vi è alcuna indicazione che l'idroclorotiazide sia dializzabile e dati limitati suggeriscono che il bisoprololo non è dializzabile, la sostituzione del farmaco non è necessaria nei pazienti sottoposti a dialisi.

Pazienti geriatrici: L'aggiustamento del dosaggio in base all'età non è di solito necessario, a meno che non vi sia anche una significativa disfunzione renale o epatica (vedere sezione sopra e AVVERTENZE).

Pazienti pediatrici: Non esiste esperienza pediatrica con Lodoz.

Lodoz è controindicato nei pazienti con shock cardiogeno, insufficienza cardiaca manifesta (vedere AVVERTENZE), blocco AV di secondo o terzo grado, marcato bradicardia sinusale, anuria e ipersensibilità a entrambi i componenti di questo prodotto o ad altri farmaci derivati dalla sulfamide.

AVVERTENZE

Guasto cardiaco

In generale, gli agenti beta-bloccanti devono essere evitati nei pazienti con insufficienza congestizia palese. Tuttavia, in alcuni pazienti con insufficienza cardiaca compensata, potrebbe essere necessario utilizzare questi agenti. In tali situazioni, devono essere usati con cautela.

Pazienti senza storia di insufficienza cardiaca

La continua depressione del miocardio con beta-bloccanti può, in alcuni pazienti, precipitare l'insufficienza cardiaca. Ai primi segni o sintomi di insufficienza cardiaca, deve essere presa in considerazione l'interruzione di Lodoz. In alcuni casi la terapia con Lodoz può essere continuata mentre l'insufficienza cardiaca viene trattata con altri farmaci.

Cessazione improvvisa della terapia

Esacerbazioni dell'angina pectoris e, in alcuni casi, infarto del miocardio o aritmia ventricolare, sono state osservate in pazienti con malattia coronarica a seguito di brusca interruzione della terapia con beta-bloccanti. Pertanto, tali pazienti devono essere avvertiti contro l'interruzione o l'interruzione della terapia senza il parere del medico. Anche in pazienti senza malattia coronarica manifesta, può essere consigliabile ridurre la terapia con Lodoz (bisoprololo fumarato e idroclorotiazide) per circa 1 settimana con il paziente sotto attenta osservazione. Se si verificano sintomi di astinenza, la terapia con agenti beta-bloccanti deve essere ripristinata, almeno temporaneamente.

Malattia vascolare periferica

I beta-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa in pazienti con malattia vascolare periferica. Si dovrebbe usare cautela in tali individui.

Malattia broncospastica

I PAZIENTI CON MALATTIA PULMONARIA BRONCHOSPASTICA DOVREBBERO, IN GENERALE, NON RICEVERE I BETTA-BLOCKER. A causa della relativa selettività betai del bisoprololo fumarato, Lodoz può essere usato con cautela nei pazienti con malattia broncospastica che non rispondono o che non possono tollerare altri trattamenti antiipertensivi. Poiché la selettività betai non è assoluta, è necessario utilizzare la dose più bassa possibile di Lodoz. Un agonista beta2 (broncodilatatore) dovrebbe essere reso disponibile.

Chirurgia maggiore

La terapia con beta-blocco somministrata per via cronica non deve essere regolarmente ritirata prima dell'intervento chirurgico maggiore; tuttavia, la ridotta capacità del cuore di rispondere a stimoli adrenergici riflessi può aumentare i rischi di anestesia generale e procedure chirurgiche.

Diabete e ipoglicemia

I beta-bloccanti possono mascherare alcune delle manifestazioni dell'ipoglicemia, in particolare la tachicardia. I beta-bloccanti non selettivi possono potenziare l'ipoglicemia indotta dall'insulina e ritardare il recupero dei livelli sierici di glucosio. A causa della sua selettività betai, questo è meno probabile con bisoprololo fumarato. Tuttavia, i pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o i pazienti diabetici che ricevono insulina o agenti ipoglicemizzanti orali devono essere avvertiti di queste possibilità. Inoltre, il diabete mellito latente può manifestarsi e i pazienti diabetici trattati con tiazidi possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina. A causa della bassissima dose di HCTZ impiegata, questo può essere meno probabile con Lodoz.

Tirotossicosi

Il blocco beta-adrenergico può mascherare segni clinici di ipertiroidismo, come la tachicardia. L'interruzione improvvisa del beta-blocco può essere seguita da un'esacerbazione dei sintomi dell'ipertiroidismo o può far precipitare la tempesta tiroidea.

Malattia renale

Gli effetti cumulativi dei tiazidici possono svilupparsi in pazienti con funzionalità renale compromessa. In tali pazienti, i tiazidici possono precipitare l'azotemia. In soggetti con clearance della creatinina inferiore a 40 ml / min, l'emivita plasmatica di bisoprololo fumarato viene aumentata fino a tre volte, rispetto ai soggetti sani. Se diventa evidente una compromissione renale progressiva, Lodoz deve essere sospeso (vedere Farmacocinetica e metabolismo).

Malattia epatica

Lodoz deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva. I tiazidici possono alterare l'equilibrio di fluidi ed elettroliti, il che può far precipitare il coma epatico. Inoltre, l'eliminazione del bisoprololo fumarato è significativamente più lenta nei pazienti con cirrosi rispetto ai soggetti sani (vedere Farmacocinetica e metabolismo).

Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

L'idroclorotiazide, una sulfamide, può causare una reazione idiosincratica, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere entro poche ore o settimane dall'inizio del farmaco. Il glaucoma acuto non trattato con chiusura angolare può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione dell'idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione trattamenti medici o chirurgici tempestivi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di sulfamide o allergia alla penicillina.

PRECAUZIONI

Generale

Stato dell'equilibrio elettrolitico e fluido

Sebbene la probabilità di sviluppare ipopotassiemia sia ridotta con Lodoz a causa della bassissima dose di HCTZ impiegata, deve essere eseguita la determinazione periodica degli elettroliti sierici e i pazienti devono essere osservati per segni di disturbi fluidi o elettrolitici, ad es., iponatremia, alcalosi ipocloremica, ipopotassiemia e ipomagnesiemia. È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio; questo può provocare ipomagnesiemia.

Segni o sintomi di squilibrio di liquidi ed elettroliti comprendono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.

L'ipopotassiemia può svilupparsi, specialmente con una diuresi rapida quando è presente una cirrosi grave, durante l'uso concomitante di corticosteroidi o ormone adrenocorticotropico (ACTH) o dopo terapia prolungata. Anche l'interferenza con un'adeguata assunzione di elettroliti orali contribuirà all'ipopotassiemia. L'ipopotassiemia e l'ipomagnesiemia possono provocare aritmie ventricolari o sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale. L'ipopotassiemia può essere evitata o trattata con l'integrazione di potassio o un aumento dell'assunzione di alimenti ricchi di potassio.

L'iponatriemia diluizionale può verificarsi in pazienti edematosi con tempo caldo; la terapia appropriata è la restrizione d'acqua piuttosto che la somministrazione di sale, tranne in rari casi in cui l'iponatriemia è pericolosa per la vita. Nell'effettivo esaurimento del sale, la sostituzione appropriata è la terapia preferita.

Malattia paratiroidea

L'escrezione di calcio è ridotta dai tiazidici e in alcuni pazienti sono stati osservati cambiamenti patologici nelle ghiandole paratiroidi, con ipercalcemia e ipofosfatemia, in terapia tiazidica prolungata.

Iperuricemia

Iperuricemia o gotta acuta possono essere precipitate in alcuni pazienti in trattamento con diuretici tiazidici. Il bisoprololo fumarato, da solo o in combinazione con HCTZ, è stato associato ad aumenti dell'acido urico. Tuttavia, negli studi clinici statunitensi, l'incidenza di aumenti correlati al trattamento dell'acido urico è stata più elevata durante la terapia con HCTZ 25 mg (25%) rispetto a B / H 6,25 mg (10%). A causa della bassissima dose di HCTZ impiegata, l'iperuricemia può essere meno probabile con Lodoz.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenesi

Lodoz

Non sono stati condotti studi a lungo termine con la combinazione bisoprololo fumarato / idroclorotiazide.

Bisoprolol Fumarate

Sono stati condotti studi a lungo termine con bisoprololo fumarato orale somministrato nei mangimi di topi (20 e 24 mesi) e ratti (26 mesi). Non è stata osservata evidenza di potenziale cancerogeno nei topi trattati con dosaggio fino a 250 mg / kg / die o nei ratti trattati con dosaggio fino a 125 mg / kg / die. In base al peso corporeo, queste dosi sono rispettivamente di 625 e 312 volte, la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 20 mg o 0,4 mg / kg / die, sulla base di 50 kg di individui; su una superficie corporea, queste dosi sono 59 volte (topi) e 64 volte (ratti) l'MRHD .

Idroclorotiazide

Studi di alimentazione di due anni su topi e ratti, condotti sotto l'egida del National Toxicology Program (NTP), hanno trattato topi e ratti con dosi di idroclorotiazide fino a 600 e 100 mg / kg / die, rispettivamente. In base al peso corporeo, queste dosi sono 2400 volte (nei topi) e 400 volte (nei ratti) la MRHD dell'idroclorotiazide (12,5 mg / die) a Lodoz (bisoprololo fumarato e idroclorotiazide). Su una superficie corporea, queste dosi sono 226 volte (nei topi) e 82 volte (nei ratti) la MRHD. Questi studi non hanno scoperto prove del potenziale cancerogeno dell'idroclorotiazide nei ratti o nei topi femmine, ma c'erano prove equivoche di epatocarcinogenicità nei topi maschi.

Mutagenesi

Lodoz

Il potenziale mutageno della combinazione bisoprololo fumarato / idroclorotiazide è stato valutato nel test di mutagenicità microbica (Ames), nella mutazione puntuale e nei test di aberrazione cromosomica nelle cellule del criceto cinese V79 e nel test del micronucleo nei topi. Non c'erano prove di potenziale mutageno in questi in vitro e in vivo saggi.

Bisoprolol Fumarate

Il potenziale mutageno del bisoprololo fumarato è stato valutato nel test di mutagenicità microbica (Ames), nella mutazione puntuale e nei test di aberrazione cromosomica nelle cellule V79 del criceto cinese, nel test di sintesi del DNA non programmato, nel test del micronucleo nei topi e nel test citogenetico nei ratti. Non c'erano prove di potenziale mutageno in questi in vitro e in vivo saggi.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non era genotossico in in vitro saggi con ceppi TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 di Salmonella typhimurium (il test di Ames); nel test Chinese Hamster Ovary (CHO) per aberrazioni cromosomiche; o in in vivo saggi che utilizzano cromosomi a cellule germinali di topo, cromosomi di midollo osseo di criceto cinese e il Sesso di Drosophilagene del tratto letale recessivo collegato. I risultati positivi dei test sono stati ottenuti nel in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicità) test e nei saggi Lymphoma Cell (mutagenicità) di topo, usando concentrazioni di idroclorotiazide di 43-1300 µg / mL. I risultati positivi del test sono stati ottenuti anche nel Aspergillus nidulans test di non disgiunzione, utilizzando una concentrazione non specificata di idroclorotiazide.

Riduzione di valore della fertilità

Lodoz

Gli studi sulla riproduzione nei ratti non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità con le dosi di associazione bisoprololo fumarato / idroclorotiazide contenenti fino a 30 mg / kg / die di bisoprololo fumarato in associazione con 75 mg / kg / die di idroclorotiazide. In base al peso corporeo, queste dosi sono rispettivamente 75 e 300 volte, la MRHD del bisoprololo fumarato e dell'idroclorotiazide. Su una superficie corporea, queste dosi di studio sono rispettivamente 15 e 62 volte, MRHD

Bisoprolol Fumarate

Gli studi sulla riproduzione nei ratti non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità a dosi fino a 150 mg / kg / die di bisoprololo fumarato, o 375 e 77 volte la MRHD sulla base del peso corporeo e della superficie corporea, rispettivamente.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non ha avuto effetti avversi sulla fertilità di topi e ratti di entrambi i sessi negli studi in cui queste specie sono state esposte, attraverso la loro dieta, a dosi fino a 100 e 4 mg / kg / die, rispettivamente, prima dell'accoppiamento e durante la gestazione. I multipli corrispondenti delle dosi massime raccomandate per l'uomo sono 400 (topi) e 16 (ratti) sulla base del peso corporeo e 38 (topi) e 3,3 (ratti) sulla base della superficie corporea.

Gravidanza

Effetti teratogeni-Gravidanza Categoria C

Lodoz

Nei ratti, la combinazione bisoprololo fumarato / idroclorotiazide (B / H) non era teratogena a dosi fino a 51,4 mg / kg / die di bisoprololo fumarato in associazione con 128,6 mg / kg / die di idroclorotiazide. Le dosi di bisoprololo fumarato e idroclorotiazide utilizzate nello studio sui ratti sono, come multipli di MRHD nella combinazione, 129 e 514 volte maggiori, rispettivamente, in base al peso corporeo e 26 e 106 volte maggiori, rispettivamente, sulla base della superficie corporea . La combinazione di farmaci era maternotossica (riduzione del peso corporeo e del consumo di cibo) a B5.7 / H14.3 (mg / kg / giorno) e superiore e fetotossica (aumento dei riassorbimenti tardivi) a B17.1 / H42.9 (mg / kg / giorno) e superiore. La maternotossicità era presente a 14/57 volte la MRHD di B / H, rispettivamente, in base al peso corporeo, e 3/12 volte la MRHD delle dosi di B / H, rispettivamente, sulla base della superficie corporea. La fetotossicità era presente a 43/172 volte l'MRHD di B / H, rispettivamente, in base al peso corporeo, e 9/35 volte l'MRHD delle dosi di B / H, rispettivamente, sulla base della superficie corporea. Nei conigli, la combinazione B / H non era teratogena a dosi di B10 / H25 (mg / kg / die). Il bisoprololo fumarato e l'idroclorotiazide utilizzati nello studio del coniglio non erano teratogeni a 25/100 volte il MRHD B / H, rispettivamente, in base al peso corporeo, e 10/40 volte il MRHD B / H, rispettivamente, sulla base della superficie corporea . La combinazione di farmaci era maternotossica (riduzione del peso corporeo) a B1 / H2,5 (mg / kg / giorno) e superiore e fetotossica (aumento dei riassorbimenti) a B10 / H25 (mg / kg / giorno). I multipli dell'MRHD per la combinazione B / H che erano maternotossici sono, rispettivamente, 2.5 / 10 (sulla base del peso corporeo) e 1/4 (sulla base della superficie corporea) e per la fetotossicità erano, rispettivamente 25/100 (sulla base del peso corporeo) e 10/40 (sulla base della superficie corporea).

Non ci sono studi adeguati e ben controllati con Lodoz in donne in gravidanza. Lodoz (bisoprololo fumarato e idroclorotiazide) deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto.

Bisoprolol Fumarate

Nei ratti, il bisoprololo fumarato non era teratogeno a dosi fino a 150 mg / kg / die, che erano 375 e 77 volte l'MRHD sulla base del peso corporeo e della superficie corporea, rispettivamente. Il bisoprololo fumarato era fetotossico (aumento dei riassorbimenti tardivi) a 50 mg / kg / die e maternotossico (riduzione dell'assunzione di cibo e aumento di peso corporeo) a 150 mg / kg / die. La fetotossicità nei ratti si è verificata a 125 volte la MRHD in base al peso corporeo e 26 volte la MRHD sulla base della superficie corporea. La maternotossicità si è verificata a 375 volte la MRHD in base al peso corporeo e 77 volte la MRHD sulla base della superficie corporea. Nei conigli, il bisoprololo fumarato non era teratogeno a dosi fino a 12,5 mg / kg / die, che è 31 e 12 volte il MRHD in base al peso corporeo e alla superficie corporea, rispettivamente, ma era embrioletale (aumento dei riassorbimenti precoci) a 12,5 mg / kg / giorno.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è stata somministrata per via orale a topi e ratti in gravidanza durante i rispettivi periodi di organogenesi maggiore a dosi rispettivamente fino a 3000 e 1000 mg / kg / die. A queste dosi, che sono multipli di MRHD pari a 12.000 per i topi e 4000 per i ratti, in base al peso corporeo, e pari a 1129 per i topi e 824 per i ratti, in base alla superficie corporea, non vi sono prove di danni al feto. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Effetti non teratogeni

I tiazidici attraversano la barriera placentare e compaiono nel sangue cordonale. L'uso di tiazidi in donne in gravidanza richiede che il beneficio atteso sia valutato rispetto a possibili pericoli per il feto. Questi pericoli includono ittero fetale o neonatale, pancreatite, trombocitopenia e possibilmente altre reazioni avverse che si sono verificate nell'adulto.

Madri infermieristiche

Il bisoprololo fumarato da solo o in combinazione con HCTZ non è stato studiato nelle madri che allattano. I tiazidici vengono escreti nel latte materno umano. Piccole quantità di bisoprololo fumarato (<2% della dose) sono state rilevate nel latte dei ratti in allattamento. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Lodoz nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Negli studi clinici, almeno 270 pazienti trattati con bisoprololo fumarato più HCTZ avevano 60 anni o più. HCTZ ha aggiunto in modo significativo l'effetto antiipertensivo del bisoprololo nei pazienti ipertesi anziani. Non sono state osservate differenze generali di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Lodoz

Bisoprolol fumarato / HCTZ 6,25 mg è ben tollerato nella maggior parte dei pazienti. La maggior parte degli effetti avversi (eventi avversi) sono stati lievi e transitori. In oltre 65.000 pazienti trattati in tutto il mondo con bisoprololo fumarato, le occorrenze di broncospasmo sono state rare. I tassi di interruzione per gli eventi avversi erano simili per i pazienti trattati con bisoprololo fumarato / HCTZ 6,25 mg e trattati con placebo.

Negli Stati Uniti, 252 pazienti hanno ricevuto bisoprololo fumarato (2,5, 5, 10 o 40 mg) / HCTZ 6,25 mg e 144 pazienti hanno ricevuto placebo in due studi controllati. Nello studio 1, il bisoprololo fumarato 5 / HCTZ 6,25 mg è stato somministrato per 4 settimane. Nello studio 2, il bisoprololo rumarato 2,5, 10 o 40 / HCTZ 6,25 mg è stato somministrato per 12 settimane. Tutte le esperienze avverse, legato alla droga o no, ed esperienze avverse correlate al farmaco in pazienti trattati con bisoprololo fumarato 2,5-10 / HCTZ 6,25 mg, riportato durante comparabile, Periodi di trattamento di 4 settimane di almeno il 2% dei pazienti trattati con bisoprololo fumarato / HCTZ 6,25 mg (più ulteriori esperienze avverse selezionate) sono presentati nella seguente tabella:

% di pazienti con esperienze avverse^a

Altre esperienze avverse che sono state riportate con i singoli componenti sono elencate di seguito.

Bisoprolol Fumarate

Negli studi clinici in tutto il mondo o nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati una varietà di altri eventi avversi, oltre a quelli sopra elencati. Sebbene in molti casi non sia noto se esiste una relazione causale tra bisoprololo e questi eventi avversi, sono elencati per avvisare il medico di una possibile relazione.

Sistema nervoso centrale

Mal di testa, vertigini, vertigini, mal di testa, sincope, parestesia, ipoestesia, iperestesia, disturbi del sonno / sogni vividi, insonnia, sonnolenza, depressione, ansia / irrequietezza, riduzione della concentrazione / memoria.

Cardiovascolare

Bradicardia, palpitazioni e altri disturbi del ritmo, estremità fredde, claudication, ipotensione, ipotensione ortostatica, dolore toracico, insufficienza cardiaca congestizia, dispnea da sforzo.

Gastrointestinale

Dolore gastrico / epigastrico / addominale, ulcera peptica, gastrite, dispepsia, nausea, vomito, diarrea, costipazione, secchezza delle fauci.

Muscoloscheletrico

Artralgia, dolore muscolare / articolare, dolore alla schiena / al collo, crampi muscolari, contrazioni / tremore.

Pelle

Eruzione cutanea, acne, eczema, psoriasi, irritazione cutanea, prurito, porpora, rossore, sudorazione, alopecia, dermatite, dermatite esfoliativa (molto raramente), vasculite cutanea.

Sensi speciali

Disturbi visivi, dolore / pressione oculari, lacrimazione anormale, acufene, riduzione dell'udito, mal d'orecchi, anomalie del gusto.

Metabolico

Gotta.

Respiratorio

Asma, broncospasmo, bronchite, dispnea, faringite, rinite, sinusite, URI (infezione respiratoria superiore).

Genitourinario

Diminuzione della libido / impotenza, malattia di Peyronie (molto raramente), cistite, colica renale, poliuria.

Generale

Affaticamento, astenia, dolore toracico, malessere, edema, aumento di peso, angioedema.

Inoltre, sono stati segnalati una varietà di effetti avversi con altri agenti bloccanti beta-adrenergici e devono essere considerati potenziali effetti avversi :

Sistema nervoso centrale

Depressione mentale reversibile che progredisce verso catatonia, allucinazioni, una sindrome reversibile acuta caratterizzata da disorientamento al tempo e al luogo, labilità emotiva, sensorium leggermente offuscato.

Allergico

Febbre, combinata con dolore e mal di gola, laringospasmo e difficoltà respiratoria.

Ematologico

Agranulocitosi, trombocitopenia.

Gastrointestinale

Trombosi arteriosa mesenterica e colite ischemica.

Varie

La sindrome oculomucocutanea associata al pragololo beta-bloccante non è stata segnalata con bisoprololo fumarato durante l'uso sperimentale o una vasta esperienza di marketing straniero.

Idroclorotiazide

Le seguenti esperienze avverse, oltre a quelle elencate nella tabella sopra, sono state riportate con idroclorotiazide (generalmente con dosi di 25 mg o superiori).

Generale

Debolezza.

Sistema nervoso centrale

Vertigini, parestesia, irrequietezza.

Cardiovascolare

Ipotensione ortostatica (può essere potenziata da alcol, barbiturici o narcotici).

Gastrointestinale

Anoressia, irritazione gastrica, crampi, costipazione, ittero (ittero colestatico intraepatico), pancreatite, colecistite, sialadenite, secchezza delle fauci.

Muscoloscheletrico

Spasmo muscolare.

Reazioni ipersensibili

Porpora, fotosensibilità, eruzione cutanea, orticaria, angiite necrotizzante (vasculite e vasculite cutanea), febbre, difficoltà respiratoria inclusa polmonite ed edema polmonare, reazioni anafilattiche.

Sensi speciali

Visione offuscata transitoria, xantopsia.

Metabolico

Gotta.

Genitourinario

Disfunzione sessuale, insufficienza renale, disfunzione renale, nefrite interstiziale.

Pelle

Eritema multiforme inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa inclusa necrolisi epidermica tossica.

Anomalie di laboratorio

Lodoz

A causa della bassa dose di idroclorotiazide a Lodoz (bisoprololo fumarato e idroclorotiazide), gli effetti metabolici avversi con bisoprololo fumarato / HCTZ 6,25 mg sono meno frequenti e di entità inferiore rispetto a HCTZ 25 mg. I dati di laboratorio sul potassio sierico provenienti dagli studi controllati verso placebo negli Stati Uniti sono mostrati nella seguente tabella:

Dati sul potassio sierico provenienti da studi controllati con placebo negli Stati Uniti

Il trattamento con beta-bloccanti e diuretici tiazidici è associato ad aumenti dell'acido urico. Tuttavia, l'entità della variazione nei pazienti trattati con B / H 6,25 mg era inferiore rispetto ai pazienti trattati con HCTZ 25 mg. Sono stati osservati aumenti medi dei trigliceridi sierici nei pazienti trattati con bisoprololo fumarato e idroclorotiazide 6,25 mg. Il colesterolo totale non è stato generalmente influenzato, ma sono state osservate piccole diminuzioni del colesterolo HDL.

Altre anomalie di laboratorio che sono state riportate con i singoli componenti sono elencate di seguito.

Bisoprolol Fumarate

Negli studi clinici, il cambiamento di laboratorio più frequentemente riportato è stato un aumento dei trigliceridi sierici, ma questo non è stato un risultato coerente.

Sono state segnalate anomalie sporadiche del test epatico. Nell'esperienza di studi controllati negli Stati Uniti con il trattamento con bisoprololo fumarato per 4-12 settimane, l'incidenza di aumenti concomitanti di SGOT e SGPT da 1 a 2 volte normali è stata del 3,9%, rispetto al 2,5% per il placebo. Nessun paziente presentava aumenti concomitanti superiori al doppio del normale.

Nell'esperienza a lungo termine e incontrollata con il trattamento con bisoprololo fumarato per 6-18 mesi, l'incidenza di uno o più aumenti concomitanti di SGOT e SGPT da 1 a 2 volte normali è stata del 6,2%. L'incidenza di più occorrenze è stata dell'1,9%. Per aumenti concomitanti di SGOT e SGPT superiori a due volte normali, l'incidenza è stata dell'1,5%. L'incidenza di più occorrenze è stata dello 0,3%. In molti casi questi aumenti sono stati attribuiti a disturbi sottostanti o risolti durante il trattamento continuato con bisoprololo fumarato.

Altre modifiche di laboratorio includevano piccoli aumenti di acido urico, creatinina, BUN, potassio sierico, glucosio e fosforo e diminuzioni di WBC e piastrine. Ci sono state notizie occasionali di eosinofilia. Questi non erano generalmente di importanza clinica e raramente causavano l'interruzione del bisoprololo fumarato.

Come con altri beta-bloccanti, sono state riportate anche conversioni ANA sul bisoprololo fumarato. Circa il 15% dei pazienti in studi a lungo termine si è convertito in un titolo positivo, sebbene circa un terzo di questi pazienti si sia successivamente riconvertito in un titolo negativo durante la terapia continua.

Idroclorotiazide

Iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, ipopotassiemia e altri squilibri elettrolitici (vedere PRECAUZIONI), iperlipidemia, ipercalcemia, leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica e anemia emolitica sono state associate alla terapia HCTZ.

Esistono dati limitati sul sovradosaggio con ZLAC. Tuttavia, sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio con bisoprololo fumarato (massimo: 2000 mg). Sono stati osservati bradicardia e / o ipotensione. In alcuni casi sono stati somministrati agenti simpaticomimetici e tutti i pazienti sono stati recuperati.

I segni più frequentemente osservati attesi con il sovradosaggio di un beta-bloccante sono bradicardia e ipotensione. Anche la letargia è comune e con gravi overdose, sono stati segnalati delirio, coma, convulsioni e arresto respiratorio. Possono verificarsi insufficienza cardiaca congestizia, broncospasmo e ipoglicemia, in particolare nei pazienti con condizioni sottostanti. Con diuretici tiazidici, l'intossicazione acuta è rara. La caratteristica più importante del sovradosaggio è la perdita acuta di liquidi ed elettroliti. Segni e sintomi includono cardiovascolare (tachicardia, ipotensione, shock) neuromuscolare (debolezza, confusione, vertigini, crampi ai muscoli del polpaccio, parestesia, fatica, compromissione della coscienza) gastrointestinale (nausea, vomito, sete) renale (poliuria, oliguria, o anuria [a causa dell'emoconcentrazione] e risultati di laboratorio (ipopotassiemia, iponatriemia, ipocloremia, alcalosi, aumento del BUN [specialmente nei pazienti con insufficienza renale].

Se si sospetta un sovradosaggio di Lodoz (bisoprololo fumarato e idroclorotiazide), la terapia con Lodoz deve essere interrotta e il paziente deve essere osservato attentamente. Il trattamento è sintomatico e di supporto; non esiste un antidoto specifico. Dati limitati suggeriscono che il bisoprololo fumarato non è dializzabile; allo stesso modo, non vi è alcuna indicazione che l'idroclorotiazide sia dializzabile. Le misure generali suggerite includono l'induzione dell'emesi e / o del lavaggio gastrico, la somministrazione di carbone attivo, il supporto respiratorio, la correzione dello squilibrio di liquidi ed elettroliti e il trattamento delle convulsioni. Sulla base delle azioni farmacologiche e delle raccomandazioni previste per altri beta-bloccanti e idroclorotiazide, le seguenti misure devono essere prese in considerazione quando clinicamente garantite :

Bradicardia

Somministrare atropina IV. Se la risposta è inadeguata, l'isoproteenolo o un altro agente con proprietà cronotropiche positive possono essere somministrati con cautela. In alcune circostanze, potrebbe essere necessario l'inserimento di pacemaker transvenosi.

Ipotensione, shock

Le gambe del paziente devono essere elevate. I fluidi per via endovenosa devono essere somministrati e gli elettroliti persi (potassio, sodio) sostituiti. Il glucagone endovenoso può essere utile. I vasopressori dovrebbero essere considerati.

Blocco cardiaco (secondo o terzo grado)

I pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati con infusione di isoproteenolo o inserimento di pacemaker cardiaco transvenoso, a seconda dei casi.

Insufficienza cardiaca congestizia

Avviare la terapia convenzionale (es. Digitalis, diuretici, agenti vasodilatanti, agenti inotropici).

Broncospasmo

Somministrare un broncodilatatore come isoproteenolo e / o aminofillina.

Ipoglicemia

Somministrare il glucosio IV.

Sorveglianza

L'equilibrio di fluidi ed elettroliti (in particolare il potassio sierico) e la funzionalità renale devono essere monitorati fino alla normalizzazione.