Crestor

Forme di dosaggio e punti di forza

5 mg: Compresse rivestite gialle, rotonde, biconvesse. Debossed "CRESTOR" e "5" su un lato del tablet.

10 mg: Compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite. Debossed "CRESTOR" e "10" su un lato del tablet.

20 mg: Compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite. Debossed "CRESTOR" e "20" su un lato del tablet.

40 mg: Compresse rosa, ovali, biconvesse, rivestite. Debossed "CRESTOR" su un lato e "40" sull'altro lato del tablet.

Conservazione e gestione

Compresse CRESTOR® (calcio di rosuvastatina) sono forniti come:

NDC 0310-0755-90: 5 mg. Giallo, rotondo, biconvesso, spalmato compresse. "CRESTOR" e "5" in rilievo su un lato; flacone da 90 compresse
NDC 0310-0751-90: 10 mg. Rosa, rotondo, biconvesso, spalmato compresse. "CRESTOR" e "10" in rilievo su un lato; flacone da 90 compresse
NDC 0310-0751-39: 10 mg. Rosa, rotondo, biconvesso, spalmato compresse. "CRESTOR" e "10" in rilievo su un lato; pacchetti di dose unitaria di 100
NDC 0310-0752-90: 20 mg. Rosa, rotondo, biconvesso, spalmato compresse. "CRESTOR" e "20" in rilievo su un lato; bottiglie da 90
NDC 0310-0752-39: 20 mg. Rosa, rotondo, biconvesso, spalmato compresse. "CRESTOR" e "20" in rilievo su un lato; pacchetti di dose unitaria di 100
NDC 0310-0754-30: 40 mg. Rosa, ovale, biconvesso, spalmato compresse. "CRESTOR" in rilievo da un lato e "40" dall'altro lato; bottiglie di 30

Conservazione

Conservare a temperatura ambiente controllata, 2025 ° C (68-77 ° F). Proteggere dall'umidità.

Distribuito da: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Revisionato: maggio 2016

CRESTOR è controindicato nelle seguenti condizioni:

• Pazienti con nota ipersensibilità a qualsiasi componente di questo prodotto. Reazioni di ipersensibilità tra cui eruzione cutanea, prurito, orticaria e l'angioedema è stato segnalato con CRESTOR .
• Pazienti con malattia epatica attiva, che possono includere aumenti persistenti inspiegabili dei livelli epatici di transaminasi.
• Gravidanza.
• Allattamento. Dati limitati indicano che CRESTOR è presente in latte umano. Perché le statine hanno il potenziale per gravi reazioni avverse lattanti, donne che necessitano del trattamento con CRESTOR non devono allattare i loro bambini.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Effetti muscolari scheletrici

Casi di miopatia e rabdomiolisi con rene acuta fallimento secondario alla mioglobinuria è stato riportato con HMG-CoA reduttasi inibitori, incluso CRESTOR. Questi rischi possono verificarsi a qualsiasi livello di dose, ma sono aumentati alla dose più alta (40 mg).

CRESTOR deve essere prescritto con cautela nei pazienti con fattori predisponenti per miopatia (ad es., età ≥ 65 anni, inadeguatamente ipotiroidismo trattato, insufficienza renale).

Il rischio di miopatia durante il trattamento con CRESTOR può essere aumentato con la somministrazione concomitante di alcune altre terapie ipolipemizzanti (fibrati o niacina), gemfibrozil, ciclosporina, atazanavir / ritonavir, lopinavir / ritonavir o simeprevir. Sono stati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi riportato con inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa rosuvastatina, in associazione con colchicina e si deve usare cautela quando prescrivere CRESTOR con colchicina.

La terapia con CRESTOR deve essere interrotta se marcatamente elevata si verificano livelli di creatina chinasi o viene diagnosticata o sospettata miopatia. CRESTORE la terapia deve anche essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente con un acuto condizioni gravi indicative di miopatia o predisposizione allo sviluppo renale fallimento secondario alla rabdomiolisi (ad es., sepsi, ipotensione, disidratazione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni incontrollate).

Ci sono state rare segnalazioni di necrotizzante immunommediata miopatia (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. IMNM lo è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale ed elevata creatina chinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; mostra della biopsia muscolare miopatia necrotizzante senza significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosoppressori.

Tutti i pazienti devono essere informati di riferire prontamente al loro dolore muscolare, tenerezza o debolezza inspiegabili del medico, in particolare se accompagnato da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo interruzione di CRESTOR .

Anomalie dell'enzima epatico

Si raccomanda di eseguire test sugli enzimi epatici prima dell'inizio di CRESTOR e se segni o sintomi di danno epatico si verificano.

Aumenti delle transaminasi sieriche [AST (SGOT) o ALT (SGPT)] sono stati segnalati con inibitori della HMGCoA reduttasi, incluso CRESTORE. Nella maggior parte dei casi, gli aumenti sono stati transitori e risolti o migliorati sulla terapia continua o dopo una breve interruzione della terapia. Ce n'erano due casi di ittero, per i quali non potrebbe essere una relazione con la terapia con CRESTOR determinato, che si è risolto dopo l'interruzione della terapia. Non c'erano casi di insufficienza epatica o malattia epatica irreversibile in questi studi.

In un'analisi aggregata di studi controllati con placebo, aumenta nelle transaminasi sieriche a> 3 volte il limite superiore della norma si è verificato in 1,1% dei pazienti che assumono CRESTOR rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con placebo.

Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di fatali e insufficienza epatica non fatale in pazienti che assumono statine, inclusa rosuvastatina. Se grave danno epatico con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o l'ittero si verifica durante il trattamento con CRESTOR, interrompendo prontamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa, non riavviare CRESTOR .

CRESTOR deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e / o hanno una storia di fegato cronico malattia. Malattia epatica attiva, che può includere aumenti di transaminasi persistenti inspiegabili, è una controindicazione all'uso di CRESTOR .

Comodi anticoagulanti cumarinici

Si deve usare cautela quando vengono somministrati anticoagulanti congiunzione con CRESTOR a causa del suo potenziamento dell'effetto di anticoagulanti di tipo cumarina nel prolungare il tempo di protrombina / INR. Nei pazienti prendendo in concomitanza anticoagulanti cumarinici e CRESTOR, INR dovrebbe essere determinato prima di iniziare CRESTOR e abbastanza frequentemente durante la terapia precoce per garantire che non si verifichino alterazioni significative dell'INR.

Proteinuria ed ematuria

Nel programma di sperimentazione clinica CRESTOR, astina positiva proteinuria ed ematuria microscopica sono state osservate tra CRESTOR trattato pazienti. Questi risultati sono stati più frequenti nei pazienti che assumevano CRESTOR 40 mg rispetto alle dosi più basse di CRESTOR o del comparatore HMGCoA inibitori della reduttasi, sebbene fosse generalmente transitoria e non fosse associata con peggioramento della funzionalità renale. Sebbene il significato clinico di questo non è noto, è necessario prendere in considerazione una riduzione della dose per i pazienti in trattamento Terapia CRESTOR con proteinuria persistente inspiegabile e / o ematuria durante test di routine dell'analisi delle urine.

Effetti endocrini

Gli aumenti dei livelli sierici di glucosio HbA1c e a digiuno hanno è stato riportato con inibitori della HMGCoA reduttasi, incluso CRESTOR . Sulla base dei dati della sperimentazione clinica con CRESTOR, in alcuni casi questi aumentano può superare la soglia per la diagnosi di diabete mellito.

Sebbene studi clinici abbiano dimostrato che solo CRESTOR lo fa non ridurre la concentrazione plasmatica basale di cortisolo o compromettere la riserva surrenale si deve usare cautela se CRESTOR viene somministrato in concomitanza con farmaci che può ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni come ketoconazolo, spironolattone e cimetidina.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI).

I pazienti devono essere istruiti a non assumere 2 dosi di CRESTOR entro 12 ore l'uno dall'altro.

Effetti muscolari scheletrici

I pazienti devono essere informati di riferire prontamente inspiegabili dolore muscolare, tenerezza o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se questi segni o sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di CRESTOR

Uso concomitante di antiacidi

Quando si assume CRESTOR con un idrossido di alluminio e magnesio antiacido combinato, l'antiacido deve essere assunto almeno 2 ore dopo CRESTOR amministrazione.

Tossicità embriofetale

Consigliare alle femmine il potenziale riproduttivo del rischio di a feto, usare una contraccezione efficace durante il trattamento e informarne fornitore di assistenza sanitaria per una gravidanza nota o sospetta.

Allattamento

Consigliare alle donne di non allattare durante il trattamento con CRESTOR .

Enzimi epatici

Si raccomanda di eseguire test sugli enzimi epatici prima dell'inizio di CRESTOR e se segni o sintomi di danno epatico si verificano. Tutti i pazienti trattati con CRESTOR devono essere informati di riferire tempestivamente eventuali sintomi che possono indicare lesioni al fegato, inclusi affaticamento, anoressia, destra disagio addominale superiore, urine scure o ittero.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi, compromissione della fertilità

In uno studio di cancerogenicità di 104 settimane nei ratti a livelli di dose di 2, 20, 60 o 80 mg / kg / die per via orale, l'incidenza di stroma uterina i polipi sono stati significativamente aumentati nelle femmine a 80 mg / kg / die a livello sistemico esposizione 20 volte l'esposizione umana a 40 mg / die in base all'AUC. Aumentato l'incidenza dei polipi non è stata osservata a dosi più basse.

In uno studio di cancerogenicità di 107 settimane su topi trattati con 10, 60 o 200 mg / kg / die per via orale, una maggiore incidenza di epatocellulare l'adenoma / carcinoma è stato osservato a 200 mg / kg / die a esposizioni sistemiche 20 volte l'esposizione umana a 40 mg / die in base all'AUC. Una maggiore incidenza di epatocellulare i tumori non sono stati osservati a dosi più basse.

La rosuvastatina non era mutagena o clastogenica con o senza attivazione metabolica nel test di Ames con Salmonella typhimurium e Escherichia coli, il test del linfoma del topo e l'aberrazione cromosomica dosaggio nelle cellule polmonari del criceto cinese. La rosuvastatina era negativa nel in vivo test del micronucleo del topo.

Negli studi sulla fertilità dei ratti con dosi di gavage orali di 5, 15, 50 mg / kg / die, i maschi sono stati trattati per 9 settimane prima e durante l'accoppiamento e le femmine sono state trattate 2 settimane prima dell'accoppiamento e durante l'accoppiamento fino all'accoppiamento giorno della gestazione 7. Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità a 50 mg / kg / die (esposizioni sistemiche fino a 10 volte l'esposizione umana a 40 mg / die in base a AUC). Nei testicoli dei cani trattati con rosuvastatina a 30 mg / kg / die per uno mese, sono state osservate cellule giganti spermatidiche. Sono state osservate cellule giganti spermatidiche nelle scimmie dopo 6 mesi di trattamento a 30 mg / kg / die oltre a vacuolazione dell'epitelio tubolare seminifero. Le esposizioni nel cane erano 20 volte e nella scimmia 10 volte l'esposizione umana a 40 mg / die in base al corpo superficie. Risultati simili sono stati visti con altri farmaci in questa classe.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

CRESTOR è controindicato per l'uso in donne in gravidanza da allora la sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita e non vi è alcuna apparente beneficio alla terapia con CRESTOR durante la gravidanza. Perché HMG-CoA reduttasi gli inibitori riducono la sintesi del colesterolo e forse la sintesi di altri biologicamente sostanze attive derivate dal colesterolo, CRESTOR può causare danni al feto quando somministrato alle donne in gravidanza. CRESTOR deve essere sospeso non appena la gravidanza lo è riconosciuto. Dati pubblicati limitati sull'uso di la rosuvastatina non è sufficiente per determinare un rischio associato al farmaco di maggiore malformazioni congenite o aborto spontaneo. Negli studi sulla riproduzione animale, lì non sono stati effetti avversi sullo sviluppo con somministrazione orale di rosuvastatina durante l'organogenesi ad esposizioni sistemiche equivalenti a un massimo raccomandato dose umana (MRHD) di 40 mg / die nei ratti o nei conigli (basato su AUC e corpo superficie, rispettivamente). Nei ratti e nei conigli, ha ridotto la sopravvivenza dei cuccioli / fetali si è verificato a 12 volte ed equivalente, rispettivamente, alla MRHD di 40 mg / die .

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e l'aborto per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati umani

Dati pubblicati limitati sulla rosuvastatina non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborto spontaneo. Rapporti rari di anomalie congenite sono state ricevute a seguito di esposizione intrauterina a altre statine. In una revisione di circa 100 gravidanze seguite prospetticamente nelle donne esposte alla simvastatina o alla lovastatina, le incidenze di congenite anomalie, aborti spontanei e decessi / nati morti fetali non hanno superato cosa ci si aspetterebbe dalla popolazione generale. Il numero di casi è adeguato per escludere un aumento ≥ 3-4 volte delle anomalie congenite l'incidenza di fondo. Nell'89% delle gravidanze seguite prospetticamente il trattamento farmacologico è stato iniziato prima della gravidanza ed è stato interrotto ad alcuni punto nel primo trimestre in cui è stata identificata la gravidanza.

Dati sugli animali

La rosuvastatina attraversa la placenta nei ratti e nei conigli e lo è trovato nel tessuto fetale e nel liquido amniotico rispettivamente al 3% e al 20% del concentrazione plasmatica materna dopo una singola dose di gavage orale di 25 mg / kg giorno della gestazione 16 nei ratti. Una più alta distribuzione del tessuto fetale (25% materno concentrazione plasmatica) è stata osservata nei conigli dopo una singola dose orale di gavage di 1 mg / kg il giorno di gestazione 18.

La somministrazione di rosuvastatina non ha indicato un teratogeno effetto nei ratti a ≤ 25 mg / kg / die o nei conigli ≤ 3 mg / kg / die (dosi equivalente all'MRHD di 40 mg / die in base rispettivamente all'AUC e alla superficie corporea).

Nelle femmine di ratto trattati con 5, 15 e 50 mg / kg / die prima dell'accoppiamento e proseguendo fino al giorno della gestazione 7 ha comportato una riduzione del corpo fetale peso (tappini femminili) e ossificazione ritardata a 50 mg / kg / die (10 volte il esposizione umana alla dose di MRHD di 40 mg / die in base all'AUC).

Nei ratti in gravidanza trattati con 2, 10 e 50 mg / kg / die di rosuvastatina dal giorno della gestazione 7 al giorno dell'allattamento 21 (svezzamento), ridotta la sopravvivenza del cucciolo si è verificata a 50 mg / kg / die (dose equivalente a 12 volte la MRHD di 40 mg / die di superficie corporea).

In conigli in gravidanza trattati con 0,3, 1 e 3 mg / kg / die di rosuvastatina dal giorno della gestazione 6 al giorno 18, diminuzione della vitalità fetale e la mortalità materna è stata osservata a 3 mg / kg / die (dose equivalente alla MRHD di 40 mg / die in base alla superficie corporea).

Allattamento

Riepilogo dei rischi

L'uso di rosuvastatina è controindicato durante l'allattamento Dati limitati indicano che è presente CRESTOR.nel latte materno. Non ci sono informazioni disponibili sugli effetti del farmaco su il bambino allattato al seno o gli effetti del farmaco sulla produzione di latte. Per colpa di il potenziale di gravi reazioni avverse in un bambino allattato al seno, consigliare pazienti che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con CRESTOR .

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

CRESTOR può causare danni al feto quando somministrato in gravidanza donna. Consiglia le femmine di riproduttivo potenziale di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con CRESTOR .

Uso pediatrico

Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 8 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, sicurezza ed efficacia di CRESTOR in aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo totale, LDL-C e ApoB livelli in cui, dopo un adeguato studio della terapia dietetica, LDL-C supera i 190 mg / dL o quando LDL-C supera i 160 mg / dL e c'è una storia familiare positiva di CVD prematuro o due o più altri fattori di rischio CVD, sono stati stabiliti in uno sperimentazione controllata e in una sperimentazione in aperto e incontrollata. L'efficacia a lungo termine della terapia con CRESTOR iniziata durante l'infanzia non è stato stabilito per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.

La sicurezza e l'efficacia di CRESTOR nei bambini e adolescenti dai 10 ai 17 anni con familiare eterozigote l'ipercolesterolemia è stata valutata in uno studio clinico controllato della durata di 12 settimane seguito da 40 settimane di esposizione in aperto. Pazienti trattati con 5 mg, 10 mg , e 20 mg al giorno CRESTOR aveva un profilo di esperienza avversa generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Non vi è stato alcun effetto rilevabile di CRESTOR su crescita, peso, BMI (indice di massa corporea) o maturazione sessuale in bambini e adolescenti (dai 10 ai 17 anni).

CRESTOR non è stato studiato in studi clinici controllati che coinvolge pazienti prepuberali o pazienti di età inferiore ai 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Tuttavia, la sicurezza e l'efficacia di CRESTOR è stata valutata in un'etichetta aperta di due anni non controllata sperimentazione che ha incluso bambini e adolescenti di età compresa tra 8 e 17 anni ipercolesterolemia familiare eterozigote. Il la sicurezza e l'efficacia di CRESTOR nell'abbassamento di LDL-C sono sembrate generalmente coerenti con quello osservato per i pazienti adulti, nonostante le limitazioni dell'incontrollato progettazione dello studio.

Bambini e adolescenti dai 7 ai 15 anni con l'ipercolesterolemia familiare omozigote è stata studiata in una randomizzata di 6 settimane studio incrociato controllato con placebo con CRESTOR 20 mg una volta al giorno seguito da 12 settimane di trattamento in aperto. In generale, il il profilo di sicurezza in questo studio era coerente con quello del precedente profilo di sicurezza stabilito negli adulti.

Sebbene non tutte le reazioni avverse identificate nell'adulto la popolazione è stata osservata negli studi clinici su bambini e adolescenti pazienti, devono essere presi in considerazione gli stessi avvertimenti e precauzioni per gli adulti bambini e adolescenti. Le femmine adolescenti dovrebbero essere informate in modo appropriato metodi contraccettivi durante la terapia con CRESTOR.

Uso geriatrico

Dei 10.275 pazienti negli studi clinici con CRESTOR , 3159 (31%) avevano 65 anni e più e 698 (6,8%) avevano 75 anni e più. No tra queste sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia soggetti e soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate no identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa.

I pazienti anziani sono a maggior rischio di miopatia e CRESTOR deve essere prescritto con cautela negli anziani.

Insufficienza renale

L'esposizione alla rosuvastatina non è influenzata da lieve a moderata insufficienza renale (CLcr ≥ 30 ml / min / 1,73 m²). L'esposizione alla rosuvastatina è aumentato in misura clinicamente significativa nei pazienti con grave insufficienza renale (CLcr <30 ml / min / 1,73 m²) che non ricevono emodialisi e dose è necessaria una regolazione.

Insufficienza epatica

CRESTOR è controindicato nei pazienti con fegato attivo malattia, che può includere aumenti persistenti inspiegabili di epatico livelli di transaminasi. È noto che la malattia epatica cronica da alcol aumenta la rosuvastatina esposizione; CRESTOR deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Pazienti asiatici

Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato un approssimativo di 2 volte aumento dell'esposizione mediana alla rosuvastatina nei soggetti asiatici rispetto con controlli caucasici. Il dosaggio di CRESTOR deve essere aggiustato nei pazienti asiatici .

EFFETTI LATERALI

Vengono discusse le seguenti reazioni avverse gravi maggiori dettagli in altre sezioni dell'etichetta :

• Rabdomiolisi con mioglobinuria e insufficienza renale acuta e miopatia (compresa la miosite)
• Anomalie degli enzimi epatici

Esperienza di studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in modo molto variabile condizioni, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Nel database degli studi clinici controllati da CRESTOR (placebo o controllato attivo) di 5394 pazienti con una durata media del trattamento di 15 settimane, l'1,4% dei pazienti ha interrotto a causa di reazioni avverse. Il più comune le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione del trattamento sono state:

• mialgia
• dolore addominale
• nausea

Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥ 2%) nel database di studi clinici controllati da CRESTOR su 5394 pazienti erano :

• mal di testa
• mialgia
• dolore addominale
• astenia
• nausea

Reazioni avverse riportate in ≥ 2% dei pazienti in sono studi clinici controllati verso placebo e ad un tasso maggiore rispetto al placebo mostrato nella Tabella 1. Questi studi hanno avuto una durata del trattamento fino a 12 settimane.

Tabella 1: reazioni avverse riportate in ≥ 2% di Pazienti trattati con CRESTOR e> Placebo in studi controllati con placebo (% dei pazienti)

Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici sono state dolore addominale, vertigini, ipersensibilità (inclusi eruzione cutanea, prurito, orticaria e angioedema) e pancreatite. Le seguenti anomalie di laboratorio sono stati anche segnalati: proteinuria positiva all'astina di livello e microscopica ematuria; elevata creatina fosfochinasi, transaminasi, glucosio, glutamil transpeptidasi, alcalina fosfatasi e bilirubina; e anomalie della funzione tiroidea.

Nello studio METEOR, coinvolgendo 981 partecipanti trattati con rosuvastatina 40 mg (n = 700) o placebo (n = 281) con una durata media del trattamento di 1,7 anni, il 5,6% dei soggetti trattati con CRESTOR rispetto al 2,8% dei trattati con placebo soggetti interrotti a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati: mialgia, aumento dell'enzima epatico , mal di testa e nausea.

Reazioni avverse riportate in ≥ 2% dei pazienti e a un tasso maggiore del placebo è mostrato nella Tabella 2.

Tabella 2: reazioni avverse riportate in ≥ 2% di Pazienti trattati con CRESTOR e> Placebo nella sperimentazione METEOR (% di Pazienti )

Nello studio JUPITER, sono stati trattati 17.802 partecipanti rosuvastatina 20 mg (n = 8901) o placebo (n = 8901) per una durata media di 2 anni. Una percentuale più elevata di pazienti trattati con rosuvastatina rispetto a quelli trattati con placebo i pazienti, rispettivamente del 6,6% e del 6,2%, hanno interrotto i farmaci in studio a causa di un evento avverso, indipendentemente dalla causalità del trattamento. La mialgia era la più comune reazione avversa che ha portato alla sospensione del trattamento.

In JUPITER, c'era una frequenza significativamente più alta di diabete mellito riportato in pazienti che assumono rosuvastatina (2,8%) rispetto a pazienti che assumono placebo (2,3%). L'HbA1c medio è stato notevolmente aumentato dello 0,1% in pazienti trattati con rosuvastatina rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il il numero di pazienti con un HbA1c> 6,5% alla fine dello studio era significativamente più alto nei pazienti trattati con rosuvastatina rispetto a quelli trattati con placebo .

Reazioni avverse riportate in ≥ 2% dei pazienti e a un tasso maggiore del placebo è mostrato nella Tabella 3.

Tabella 3: reazioni avverse * Segnalato in ≥ 2% di Pazienti trattati con CRESTOR e> Placebo nella sperimentazione JUPITER (% di Pazienti )

Pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote

In uno studio controllato di 12 settimane su ragazzi e postini ragazze dai 10 ai 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote con CRESTOR da 5 a 20 mg al giorno, aumenti della creatinfosfochinasi sierica (CK)> 10 x ULN erano osservato più frequentemente nella rosuvastatina rispetto al trattato con placebo bambini. Quattro su 130 (3%) bambini trattati con rosuvastatina (2 trattati con 10 mg e 2 trattati con 20 mg) avevano aumentato CK> 10 x ULN, rispetto a 0 di 46 bambini con placebo.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante uso post-approvazione di CRESTOR: artralgia, insufficienza epatica fatale e non fatale epatite, ittero, trombocitopenia, depressione, disturbi del sonno (incluso insonnia e incubi), neuropatia periferica e ginecomastia. Perché questi le reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, lo è non sempre è possibile stimare in modo affidabile la propria frequenza o stabilire un causale relazione con l'esposizione ai farmaci.

Ci sono state rare segnalazioni di necrotizzante immunommediata miopatia associata all'uso di statine.

Ci sono stati rari rapporti post-marketing di cognitivo riduzione di valore (ad es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente privi di carattere e reversibili interruzione della statina, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno per anno) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

INTERAZIONI DI FARMACI

Ciclosporina

Ciclosporina ha aumentato l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) 7 volte. Pertanto, nei pazienti che assumono ciclosporina, la dose di CRESTOR non deve superare i 5 mg una volta al giorno.

Gemfibrozil

Gemfibrozil ha aumentato significativamente l'esposizione alla rosuvastatina. A causa di un aumentato rischio osservato di miopatia / rabdomiolisi, combinazione la terapia con CRESTOR e gemfibrozil deve essere evitata. Se usati insieme, il la dose di CRESTOR non deve superare i 10 mg una volta al giorno.

Inibitori della proteasi

Co-somministrazione di rosuvastatina con una certa proteasi gli inibitori hanno effetti diversi sull'esposizione alla rosuvastatina. Simeprevir, che è un inibitore della proteasi del virus dell'epatite C (HCV) o combinazioni di atazanavir / ritonavir o lopinavir / ritonavir, che sono inibitori della proteasi dell'HIV-1, aumentano esposizione alla rosuvastatina (AUC) fino a tre volte. Per questi inibitori della proteasi, la dose di CRESTOR dovrebbe non superare i 10 mg una volta al giorno. Le combinazioni di fosamprenavir / ritonavir o tipranavir / ritonavir, che sono inibitori della proteasi dell'HIV-1, producono poco o no variazione dell'esposizione alla rosuvastatina. Si deve usare cautela quando rosuvastatina è somministrato in concomitanza con inibitori della proteasi.

Anticoagulanti cumarinici

CRESTOR ha aumentato significativamente l'INR nei pazienti in trattamento anticoagulanti cumarinici. Pertanto, si deve usare cautela quando cumarina gli anticoagulanti vengono somministrati in associazione con CRESTOR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e CRESTOR in concomitanza, INR deve essere determinato prima di iniziare CRESTOR e abbastanza frequentemente durante la terapia precoce per garantire che non si verifica alcuna alterazione significativa dell'INR.

Niacina

Il rischio di effetti del muscolo scheletrico può essere aumentato quando CRESTOR è usato in combinazione con dosi lipidificanti (≥ 1 g / giorno) di niacina; si deve usare cautela quando si prescrivono con CRESTOR .

Fenofibrato

Quando CRESTOR è stato somministrato in concomitanza con fenofibrato, no aumento clinicamente significativo dell'AUC di rosuvastatina o fenofibrato è stato osservato. Perché è noto che il rischio di miopatia durante il trattamento con Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi sono aumentati con l'uso concomitante di fenofibrati si deve usare cautela quando si prescrivono fenofibrati con CRESTOR

Colchicina

Sono stati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi riportato con inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa rosuvastatina, in associazione con colchicina e si deve usare cautela quando prescrivere CRESTOR con colchicina.

Vengono discusse le seguenti reazioni avverse gravi maggiori dettagli in altre sezioni dell'etichetta :

• Rabdomiolisi con mioglobinuria e insufficienza renale acuta e miopatia (compresa la miosite)
• Anomalie degli enzimi epatici

Esperienza di studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in modo molto variabile condizioni, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Nel database degli studi clinici controllati da CRESTOR (placebo o controllato attivo) di 5394 pazienti con una durata media del trattamento di 15 settimane, l'1,4% dei pazienti ha interrotto a causa di reazioni avverse. Il più comune le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione del trattamento sono state:

• mialgia
• dolore addominale
• nausea

Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥ 2%) nel database di studi clinici controllati da CRESTOR su 5394 pazienti erano :

• mal di testa
• mialgia
• dolore addominale
• astenia
• nausea

Reazioni avverse riportate in ≥ 2% dei pazienti in sono studi clinici controllati verso placebo e ad un tasso maggiore rispetto al placebo mostrato nella Tabella 1. Questi studi hanno avuto una durata del trattamento fino a 12 settimane.

Tabella 1: reazioni avverse riportate in ≥ 2% di Pazienti trattati con CRESTOR e> Placebo in studi controllati con placebo (% dei pazienti)

Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici sono state dolore addominale, vertigini, ipersensibilità (inclusi eruzione cutanea, prurito, orticaria e angioedema) e pancreatite. Le seguenti anomalie di laboratorio sono stati anche segnalati: proteinuria positiva all'astina di livello e microscopica ematuria; elevata creatina fosfochinasi, transaminasi, glucosio, glutamil transpeptidasi, alcalina fosfatasi e bilirubina; e anomalie della funzione tiroidea.

Nello studio METEOR, coinvolgendo 981 partecipanti trattati con rosuvastatina 40 mg (n = 700) o placebo (n = 281) con una durata media del trattamento di 1,7 anni, il 5,6% dei soggetti trattati con CRESTOR rispetto al 2,8% dei trattati con placebo soggetti interrotti a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati: mialgia, aumento dell'enzima epatico , mal di testa e nausea.

Reazioni avverse riportate in ≥ 2% dei pazienti e a un tasso maggiore del placebo è mostrato nella Tabella 2.

Tabella 2: reazioni avverse riportate in ≥ 2% di Pazienti trattati con CRESTOR e> Placebo nella sperimentazione METEOR (% di Pazienti )

Nello studio JUPITER, sono stati trattati 17.802 partecipanti rosuvastatina 20 mg (n = 8901) o placebo (n = 8901) per una durata media di 2 anni. Una percentuale più elevata di pazienti trattati con rosuvastatina rispetto a quelli trattati con placebo i pazienti, rispettivamente del 6,6% e del 6,2%, hanno interrotto i farmaci in studio a causa di un evento avverso, indipendentemente dalla causalità del trattamento. La mialgia era la più comune reazione avversa che ha portato alla sospensione del trattamento.

In JUPITER, c'era una frequenza significativamente più alta di diabete mellito riportato in pazienti che assumono rosuvastatina (2,8%) rispetto a pazienti che assumono placebo (2,3%). L'HbA1c medio è stato notevolmente aumentato dello 0,1% in pazienti trattati con rosuvastatina rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il il numero di pazienti con un HbA1c> 6,5% alla fine dello studio era significativamente più alto nei pazienti trattati con rosuvastatina rispetto a quelli trattati con placebo .

Reazioni avverse riportate in ≥ 2% dei pazienti e a un tasso maggiore del placebo è mostrato nella Tabella 3.

Tabella 3: reazioni avverse * Segnalato in ≥ 2% di Pazienti trattati con CRESTOR e> Placebo nella sperimentazione JUPITER (% di Pazienti )

Pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote

In uno studio controllato di 12 settimane su ragazzi e postini ragazze dai 10 ai 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote con CRESTOR da 5 a 20 mg al giorno, aumenti della creatinfosfochinasi sierica (CK)> 10 x ULN erano osservato più frequentemente nella rosuvastatina rispetto al trattato con placebo bambini. Quattro su 130 (3%) bambini trattati con rosuvastatina (2 trattati con 10 mg e 2 trattati con 20 mg) avevano aumentato CK> 10 x ULN, rispetto a 0 di 46 bambini con placebo.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante uso post-approvazione di CRESTOR: artralgia, insufficienza epatica fatale e non fatale epatite, ittero, trombocitopenia, depressione, disturbi del sonno (incluso insonnia e incubi), neuropatia periferica e ginecomastia. Perché questi le reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, lo è non sempre è possibile stimare in modo affidabile la propria frequenza o stabilire un causale relazione con l'esposizione ai farmaci.

Ci sono state rare segnalazioni di necrotizzante immunommediata miopatia associata all'uso di statine.

Ci sono stati rari rapporti post-marketing di cognitivo riduzione di valore (ad es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente privi di carattere e reversibili interruzione della statina, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno per anno) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

Iperlipidemia e dislipidemia mista

Sezioni o sottosezioni omesse dalla prescrizione completa le informazioni non sono elencate. CRESTOR è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta ridurre i trigliceridi elevati di Total-C, LDL-C, ApoB, nonHDLC e e aumentare l'HDL-C nei pazienti adulti con iperlipidemia primaria o miscelati dislipidemia. Gli agenti che alterano i lipidi devono essere usati oltre a una dieta limitato in grassi saturi e colesterolo quando risposta alla dieta e gli interventi non farmacologici da soli sono stati inadeguati.

Pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare

CRESTOR è indicato in aggiunta alla dieta per :

• ridurre i livelli di Total-C, LDL-C e ApoB nei bambini e adolescenti di età compresa tra 8 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote se dopo un adeguato studio della terapia dietetica sono presenti i seguenti risultati: LDL-C> 190 mg / dL, o> 160 mg / dL insieme a una storia familiare positiva di prematura malattie cardiovascolari (CVD) o due o più altri fattori di rischio CVD.
• ridurre LDL-C, Total-C, nonHDL-C e ApoB nei bambini e adolescenti dai 7 ai 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote , da solo o con altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., Aferesi LDL).

Ipertrigliceridemia

CRESTOR è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti adulti con ipertrigliceridemia.

Disbetalipoproteinemia primaria (Tipo III Iperlipoproteinemia)

CRESTOR è indicato in aggiunta alla dieta per il trattamento di pazienti adulti con disbetalipoproteinemia primaria (Tipo III Iperlipoproteinemia).

Pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote

CRESTOR è indicato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., Aferesi LDL) o da solo se tali trattamenti lo sono non disponibile per ridurre LDLC, TotalC e ApoB negli adulti pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Rallentamento della progressione dell'aterosclerosi

CRESTOR è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per rallentare la progressione dell'aterosclerosi nei pazienti adulti come parte di un trattamento strategia per ridurre TotalC e LDLC ai livelli target.

Prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari

In individui senza cuore coronarico clinicamente evidente malattia ma con un aumentato rischio di malattie cardiovascolari in base all'età ≥ 50 anni negli uomini e ≥ 60 anni nelle donne, hsCRP ≥ 2 mg / L , e la presenza di almeno un ulteriore fattore di rischio di malattie cardiovascolari come ipertensione, bassa HDLC, fumo o una storia familiare di malattia coronarica prematura, CRESTOR è indicato a:

• ridurre il rischio di ictus
• ridurre il rischio di infarto del miocardio
• ridurre il rischio di procedure di rivascolarizzazione arteriosa

Limitazioni d'uso

CRESTOR non è stato studiato in Fredrickson Tipo I e V dislipidemie.

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In in caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e misure di sostegno istituite come richiesto. L'emodialisi non significativamente migliorare la clearance della rosuvastatina.

Assorbimento

Negli studi di farmacologia clinica sull'uomo, picco del plasma le concentrazioni di rosuvastatina sono state raggiunte da 3 a 5 ore dopo la somministrazione orale. Sia la Cmax che l'AUC sono aumentate in proporzione approssimativa alla dose di CRESTOR. Il la biodisponibilità assoluta di rosuvastatina è di circa il 20%.

La somministrazione di CRESTOR con alimenti non ha influito sull'AUC di rosuvastatina.

L'AUC della rosuvastatina non differisce dopo la sera o amministrazione della droga mattutina.

Distribuzione

Volume medio di distribuzione allo stato stazionario di rosuvastatina è di circa 134 litri. La rosuvastatina è legata all'88% alle proteine plasmatiche principalmente albumina. Questo legame è reversibile e indipendente dalle concentrazioni plasmatiche.

Metabolismo

La rosuvastatina non è ampiamente metabolizzata; circa Il 10% di una dose radiomarcata viene recuperato come metabolita. Il principale metabolita è N-desmetil rosuvastatina, che è formata principalmente dal citocromo P450 \ 2C9 , e in vitro studi hanno dimostrato che l'N-desmetil rosuvastatina ha circa attività inibitoria da un sesto a metà dell'HMGCoA reduttasi del composto genitore. Complessivamente, oltre il 90% dell'HMGCoA plasmatico attivo l'attività inibitoria della reduttasi è spiegata dal composto genitore.

Escrezione

Dopo somministrazione orale, rosuvastatina e sua i metaboliti vengono escreti principalmente nelle feci (90%). L'eliminazione l'emivita (t½) di rosuvastatina è di circa 19 ore.

Dopo una dose endovenosa, circa il 28% del corpo totale la clearance era attraverso la via renale e il 72% per via epatica.

Informazioni generali sul dosaggio

L'intervallo di dosi per CRESTOR negli adulti è compreso tra 5 e 40 mg per via orale una volta al giorno. La dose iniziale abituale è compresa tra 10 e 20 mg una volta al giorno. Il solito dose iniziale in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose massima di CRESTOR di 40 mg deve essere utilizzata solo per quei pazienti che non hanno raggiunto il loro obiettivo LDL-C utilizzando la dose da 20 mg .

CRESTOR può essere somministrato in dose singola in qualsiasi momento di giorno, con o senza cibo. Il tablet deve essere ingerito intero.

Quando si inizia la terapia con CRESTOR o si passa da un altro Terapia inibitrice della HMGCoA reduttasi, avvio appropriato del CRESTOR la dose deve essere prima utilizzata e solo allora titolata in base al paziente risposta e obiettivo individualizzato della terapia.

Dopo l'inizio o dopo la titolazione di CRESTOR, livelli lipidici deve essere analizzato entro 2-4 settimane e il dosaggio deve essere adeguato di conseguenza.

Dosaggio pediatrico

Nell'ipercolesterolemia familiare eterozigote, il l'intervallo di dosi raccomandato è compreso tra 5 e 10 mg per via orale una volta al giorno nei pazienti da 8 a meno di età superiore ai 10 anni e da 5 a 20 mg per via orale una volta al giorno nei pazienti da 10 a 17 anni di età.

Nell'ipercolesterolemia familiare omozigote, il raccomandato la dose è di 20 mg per via orale una volta al giorno nei pazienti di età compresa tra 7 e 17 anni.

Dosaggio in pazienti asiatici

Nei pazienti asiatici, prendere in considerazione l'inizio della terapia con CRESTOR con 5 mg una volta al giorno a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina. Il una maggiore esposizione sistemica deve essere presa in considerazione durante il trattamento Pazienti asiatici non adeguatamente controllati a dosi fino a 20 mg / die.

Utilizzare con terapia concomitante

Pazienti che assumono ciclosporina

La dose di CRESTOR non deve superare i 5 mg una volta al giorno.

Pazienti che assumono Gemfibrozil

Evitare l'uso concomitante di CRESTOR con gemfibrozil. Se l'uso concomitante non può essere evitato, iniziare CRESTOR a 5 mg una volta al giorno. Il la dose di CRESTOR non deve superare i 10 mg una volta al giorno.

Pazienti che assumono Atazanavir e Ritonavir, Lopinavir e Ritonavir o Simeprevir

Avviare la terapia con CRESTOR con 5 mg una volta al giorno. La dose di CRESTOR non deve superare i 10 mg una volta al giorno.

Dosaggio in pazienti con grave compromissione renale

Per pazienti con grave insufficienza renale (CLcr <30 mL / min / 1,73 m²) non in emodialisi, la somministrazione di CRESTOR deve essere iniziata a 5 mg una volta al giorno e non superare i 10 mg una volta al giorno.

Riepilogo dei rischi

CRESTOR è controindicato per l'uso in donne in gravidanza da allora la sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita e non vi è alcuna apparente beneficio alla terapia con CRESTOR durante la gravidanza. Perché HMG-CoA reduttasi gli inibitori riducono la sintesi del colesterolo e forse la sintesi di altri biologicamente sostanze attive derivate dal colesterolo, CRESTOR può causare danni al feto quando somministrato alle donne in gravidanza. CRESTOR deve essere sospeso non appena la gravidanza lo è riconosciuto. Dati pubblicati limitati sull'uso di la rosuvastatina non è sufficiente per determinare un rischio associato al farmaco di maggiore malformazioni congenite o aborto spontaneo. Negli studi sulla riproduzione animale, lì non sono stati effetti avversi sullo sviluppo con somministrazione orale di rosuvastatina durante l'organogenesi ad esposizioni sistemiche equivalenti a un massimo raccomandato dose umana (MRHD) di 40 mg / die nei ratti o nei conigli (basato su AUC e corpo superficie, rispettivamente). Nei ratti e nei conigli, ha ridotto la sopravvivenza dei cuccioli / fetali si è verificato a 12 volte ed equivalente, rispettivamente, alla MRHD di 40 mg / die .

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e l'aborto per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati umani

Dati pubblicati limitati sulla rosuvastatina non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborto spontaneo. Rapporti rari di anomalie congenite sono state ricevute a seguito di esposizione intrauterina a altre statine. In una revisione di circa 100 gravidanze seguite prospetticamente nelle donne esposte alla simvastatina o alla lovastatina, le incidenze di congenite anomalie, aborti spontanei e decessi / nati morti fetali non hanno superato cosa ci si aspetterebbe dalla popolazione generale. Il numero di casi è adeguato per escludere un aumento ≥ 3-4 volte delle anomalie congenite l'incidenza di fondo. Nell'89% delle gravidanze seguite prospetticamente il trattamento farmacologico è stato iniziato prima della gravidanza ed è stato interrotto ad alcuni punto nel primo trimestre in cui è stata identificata la gravidanza.

Dati sugli animali

La rosuvastatina attraversa la placenta nei ratti e nei conigli e lo è trovato nel tessuto fetale e nel liquido amniotico rispettivamente al 3% e al 20% del concentrazione plasmatica materna dopo una singola dose di gavage orale di 25 mg / kg giorno della gestazione 16 nei ratti. Una più alta distribuzione del tessuto fetale (25% materno concentrazione plasmatica) è stata osservata nei conigli dopo una singola dose orale di gavage di 1 mg / kg il giorno di gestazione 18.

La somministrazione di rosuvastatina non ha indicato un teratogeno effetto nei ratti a ≤ 25 mg / kg / die o nei conigli ≤ 3 mg / kg / die (dosi equivalente all'MRHD di 40 mg / die in base rispettivamente all'AUC e alla superficie corporea).

Nelle femmine di ratto trattati con 5, 15 e 50 mg / kg / die prima dell'accoppiamento e proseguendo fino al giorno della gestazione 7 ha comportato una riduzione del corpo fetale peso (tappini femminili) e ossificazione ritardata a 50 mg / kg / die (10 volte il esposizione umana alla dose di MRHD di 40 mg / die in base all'AUC).

Nei ratti in gravidanza trattati con 2, 10 e 50 mg / kg / die di rosuvastatina dal giorno della gestazione 7 al giorno dell'allattamento 21 (svezzamento), ridotta la sopravvivenza del cucciolo si è verificata a 50 mg / kg / die (dose equivalente a 12 volte la MRHD di 40 mg / die di superficie corporea).

In conigli in gravidanza trattati con 0,3, 1 e 3 mg / kg / die di rosuvastatina dal giorno della gestazione 6 al giorno 18, diminuzione della vitalità fetale e la mortalità materna è stata osservata a 3 mg / kg / die (dose equivalente alla MRHD di 40 mg / die in base alla superficie corporea).