Aston

Aston

Amlodipine, Atorvastatin

Pazienti con ipertensione arteriosa con tre o più fattori di rischio per lo sviluppo di eventi cardiovascolari (CAD fatale e non fatale, la necessità di rivascolarizzazione, infarto miocardico fatale e non fatale, ictus e attacco ischemico transitorio), con livelli normali o moderatamente elevati di CHC senza CHD clinicamente pronunciato.

Il farmaco viene utilizzato nei casi in cui si raccomanda la terapia combinata con amlodipina e basse dosi di atorvastatina. È possibile combinare Cadueta con altri agenti antipertensivi e/o antianginici.

Il caduetto è usato nei casi in cui la dieta ipolipidemica e altri trattamenti non farmacologici per la dislipidemia sono poco o inefficaci.

Dentro, 1 tabella. 1 Una volta al giorno in qualsiasi momento, indipendentemente dal pasto.

Le dosi iniziali e di mantenimento vengono selezionate individualmente tenendo conto dell'efficacia e della tollerabilità di entrambi i componenti nel trattamento dell'ipertensione arteriosa/angina pectoris e dislipidemia. Il caduetto può essere prescritto a pazienti che stanno già assumendo uno dei componenti del farmaco in monoterapia.

Il caduetto è usato in combinazione con trattamenti non farmacologici, tra cui dieta, esercizio fisico, riduzione del peso corporeo nei pazienti obesi, smettere di fumare.

All'inizio del trattamento con una dose di 5/10 mg in pazienti con ipertensione arteriosa è necessario controllare la pressione sanguigna ogni 2-4 settimane e, se necessario, può essere tradotto in dose 10/10 mg.

Con CHD, la dose raccomandata di amlodipina è 5-10 mg 1 Una volta al giorno.

Con ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata (mista) dose atorvastatina per la maggior parte dei pazienti-10 mg 1 Una volta al giorno, l'effetto terapeutico si manifesta entro 2 settimane e di solito raggiunge un massimo di 4 settimane, con un trattamento a lungo termine l'effetto persiste.

Uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa — vedere le sezioni "controindicazioni" e "indicazioni speciali".

In pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario un aggiustamento della dose.

Quando si prescrive il farmaco a pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose.

ipersensibilità ad amlodipina e altri derivati di diidropiridina, Atorvastatina o qualsiasi componente del farmaco,

malattia epatica attiva o aumento persistente dell'attività degli enzimi epatici (più di 3 volte superiore al normale) eziologia oscura,

ipotensione arteriosa pronunciata,

gravidanza,

periodo di allattamento (allattamento al seno),

nelle donne in età riproduttiva che non usano metodi contraccettivi adeguati,

bambini e adolescenti sotto i 18 anni (efficacia e sicurezza non sono stabiliti),

Con cautela

in pazienti che abusano di alcol e / o con malattia epatica (storia).

Negli studi clinici, la sicurezza di amlodipina e atorvastatina è stata studiata in pazienti con una combinazione di ipertensione e dislipidemia, con effetti indesiderati imprevisti nella terapia di combinazione non registrati.

Gli effetti indesiderati corrispondevano a quelli precedentemente identificati nel trattamento con amlodipina e / o atorvastatina. Nel complesso, la tollerabilità della terapia di combinazione era buona. La maggior parte degli effetti indesiderati erano lievi o moderatamente pronunciati. Negli studi clinici controllati a causa di effetti indesiderati o anomalie dei parametri di laboratorio, il trattamento con amlodipina e atorvastatina è stato interrotto nel 5,1% dei pazienti e nel placebo nel 4%.

Amlodipina

Inoltre, la frequenza delle reazioni avverse è intesa: spesso - >1%, raramente - <1%, raramente - <0,1%, molto raramente - <0,01%.

Da parte di SSS: edema periferico (caviglie e piedi), palpitazioni, sensazione di calore e vampate di sangue alla pelle del viso,, raramente-eccessiva riduzione della pressione arteriosa, ipotensione ortostatica, vasculite, raramente-sviluppo o aggravamento di insufficienza cardiaca, molto raramente-disturbi del ritmo cardiaco (tra cui bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale), infarto miocardico, dolore al petto, emicrania.

Dal lato del sistema muscolo-scheletrico: raramente-artralgia, crampi muscolari, mialgia, mal di schiena, artrosi, raramente-miastenia grave.

Dal sistema nervoso centrale e periferico: stanchezza, vertigini, mal di testa, sonnolenza, di rado — malessere, debolezza, aumento della sudorazione, astenia, gipestezii, parestesia, neuropatia periferica, tremore, insonnia, labilità dell'umore, sogni insoliti, nervosismo, depressione, ansia, raramente convulsioni, letargia, agitazione psicomotoria, molto raramente — atassia, amnesia.

Dal sistema digestivo: dolore addominale, nausea, raramente vomito, modifica della modalità di defecazione (compreso costipazione, flatulenza), dispepsia, diarrea, anoressia, secchezza delle fauci, sete, raramente — iperplasia gengivale, aumento dell'appetito, molto raramente — gastrite, pancreatite, iperbilirubinemia, ittero (di solito colestatica), l'aumento della transaminaz del fegato, epatite.

Dal sistema ematopoietico: molto raramente-porpora trombocitopenica, leucopenia, trombocitopenia.

Disturbi metabolici: molto raramente-iperglicemia.

Sistema respiratorio: raramente-mancanza di respiro, rinite, molto raramente-tosse.

Dal sistema urinario: raramente-minzione frequente, minzione dolorosa, nicturia, impotenza, molto raramente-disuria, poliuria.

Da parte degli organi di vista: raramente-disturbi visivi, diplopia, violazione della sistemazione, xeroftalmia, congiuntivite, dolore agli occhi.

Lato della pelle: raramente-alopecia, raramente-dermatite, molto raramente-xerodermia, violazione della pigmentazione della pelle.

Reazione allergica: raramente-prurito della pelle, eruzione cutanea, molto raramente-angioedema, eritema multiforme, orticaria.

L'altro: raramente-ronzio nelle orecchie, ginecomastia, aumento/diminuzione del peso corporeo, perversione del gusto, brividi, epistassi, molto raramente-parosmia, sudore freddo.

La relazione causale con l'assunzione del farmaco non è stabilita per tutte le reazioni sopra elencate.

Atorvastatina

Di solito è ben tollerato. Le reazioni avverse sono generalmente lievi e transitorie.

Le reazioni avverse più frequenti (≥1%):

Dal sistema nervoso centrale: insonnia, mal di testa, sindrome astenica.

Dal sistema digestivo: nausea, diarrea, dolore addominale, indigestione, stitichezza, flatulenza.

Sistema muscolo-scheletrico: mialgia.

Reazioni avverse meno frequenti:

Dal sistema nervoso centrale e periferico: malessere, vertigini, amnesia, parestesia, neuropatia periferica, ipestesia.

Dal sistema digestivo: vomito, anoressia, epatite, pancreatite, ittero colestatico.

Dal lato del sistema muscolo-scheletrico: mal di schiena, crampi muscolari, miosite, miopatia, artralgia, rabdomiolisi.

Reazione allergica: orticaria, prurito, eruzione cutanea, anafilassi, eruzione bollosa, eritema essudativo multiforme, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema essudativo maligno (sindrome di Stevens-Johnson).

Disturbi metabolici: ipoglicemia, iperglicemia, aumento della creatina fosfocinasi sierica.

Dal sistema ematopoietico: trombocitopenia.

L'altro: impotenza, edema periferico, aumento di peso, dolore toracico, insufficienza renale secondaria, alopecia, tinnito, affaticamento.

Non tutti gli effetti elencati avevano una relazione causale stabilita con la terapia con atorvastatina.

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio del farmaco.

Sia l'amlodipina che l'atorvastatina si legano attivamente alle proteine del plasma sanguigno, quindi è improbabile che un significativo aumento della clearance del farmaco combinato durante l'emodialisi.

Sintomi sovradosaggio di amlodipina: vasodilatazione periferica eccessiva che porta alla tachicardia riflessa, diminuzione pronunciata e persistente della pressione sanguigna, incl. con lo sviluppo di shock e morte.

Sintomi le overdose di atorvastatina non sono descritte.

Trattamento overdose di amlodipina: l'assunzione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dopo l'assunzione di amlodipina in una dose di 10 mg porta ad un significativo ritardo nell'assorbimento del farmaco. In alcuni casi, la lavanda gastrica può essere efficace. L'ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da un sovradosaggio di amlodipina richiede misure attive volte a mantenere la funzione del sistema cardiovascolare, tra cui il monitoraggio degli indicatori del cuore e dei polmoni, la posizione elevata degli arti e il controllo della BCC e della diuresi. Per ripristinare il tono dei vasi sanguigni e la pressione sanguigna può essere utile l'uso di un farmaco vasocostrittore, se non ci sono controindicazioni al suo scopo, per eliminare le conseguenze del blocco dei canali del calcio-in / in somministrazione di gluconato di calcio

Trattamento overdose di atorvastatina: non ci sono agenti specifici. In caso di sovradosaggio, il trattamento sintomatico e di supporto dovrebbe essere eseguito secondo necessità.

Il meccanismo d'azione del farmaco è dovuto all'azione dei componenti inclusi nella sua composizione: amlodipina-derivato diidropiridina, BKK e atorvastatina-agente ipolipemizzante, inibitore della GMG-CoA-reduttasi. L'amlodipina inibisce la corrente di calcio attraverso le membrane nelle cellule muscolari lisce e nei cardiomiociti. L'atorvastatina inibisce selettivamente e in modo competitivo la GMG-CoA reduttasi, che catalizza la conversione di 3-idrossi-3 — metilglutarilcoenzima A in acido mevalonico-un precursore degli steroidi, incluso il colesterolo (HC).

Studi clinici in pazienti con ipertensione e dislipidemia

Nello studio RESPOND su 1.600 pazienti con una combinazione di ipertensione e dislipidemia, il cadetto è stato confrontato con la monoterapia amlodipina e la monoterapia Atorvastatina o placebo. Oltre all'ipertensione e alla dislipidemia, il 15% dei pazienti soffriva di diabete mellito, il 22% fumava e il 14% aveva una storia ereditaria gravata di malattie cardiovascolari. Dopo 8 settimane di terapia combinata farmaco in tutte le 8 dosi ha portato alla statisticamente significativa e дозозависимому riduzione giardino e dbp e il livello di Colesterolo LDL rispetto al placebo. Secondo l'effetto sul Sad e dad o il livello di Xc-LDL, il farmaco Kaduet non differiva significativamente dalla monoterapia con amlodipina e atorvastatina

Nello studio GEMINI, 1.220 pazienti con una combinazione di ipertensione e dislipidemia hanno ricevuto amlodipina / atorvastatina per 14 settimane. Incluso i pazienti con ipertensione non controllata (trattati e неполучавшие antiipertensivi, i pazienti potevano procedere con l'assunzione di altri farmaci antipertensivi, oltre CCB, entro 14 settimane di periodo di titolazione della dose) e normali o elevati livelli di LDL-Colesterolo. Tutti i pazienti hanno avuto un aumento della pressione sanguigna o dei livelli di HC-LDL e il 62% ha avuto entrambi gli indicatori. Il trattamento con Caduet ha portato ad una diminuzione della Sad e dad in media di 17,1 e 9,6 mm Hg. St. di conseguenza, il livello di HS-LDL in media a 32,7%. Il controllo della BP e il livello di HS-LDL è stato raggiunto nel 58% dei pazienti (i criteri per il controllo della BP e HS-LDL erano <140 / 90 mm Hg. St. e <160 mg / dL in pazienti con una combinazione di ipertensione e dislipidemia, <140/90 mmHg. St. e <130 mg / dL in pazienti con una combinazione di ipertensione e dislipidemia e un altro fattore di rischio cardiovascolare, ma senza CHD o diabete mellito, <130/85 mmHg. St. e <100 mg/dL in pazienti con una combinazione di ipertensione e dislipidemia, così come CHD, diabete mellito e altre malattie causate da aterosclerosi). È stato dimostrato che il 65% dei pazienti che hanno ricevuto Caduetto nella fase iniziale della terapia per il trattamento di ipertensione e dislipidemia, e il 55-64% dei pazienti che hanno aggiunto Amlodipina per correggere la pressione sanguigna (55% dei pazienti trattati con altri agenti ipolipidemici oltre atorvastatina, il 58% dei pazienti trattati con atorvastatina prima dello studio, e il 64% dei farmaci)

Farmacodinamica di amlodipina

L'amlodipina blocca il flusso di ioni di calcio attraverso le membrane nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo dell'azione ipotensiva di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni. L'esatto meccanismo d'azione dell'amlodipina nell'angina pectoris non è stato finalmente stabilito, ma l'amlodipina riduce l'ischemia nei seguenti due modi:

1. L'amlodipina espande le arteriole periferiche e quindi riduce L'OPSS, cioè postnagruzku sul cuore. Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico sul cuore porta ad una diminuzione del consumo di energia e del fabbisogno di ossigeno.

2. Il meccanismo d'azione dell'amlodipina comporta probabilmente anche l'espansione delle arterie coronarie principali e delle arteriole coronarie sia nelle regioni del miocardio immutate che ischemizzate. La loro dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina Prinzmetal o angina variante) e previene lo sviluppo di vasocostrizione coronarica causata dal fumo.

Nei pazienti con ipertensione, l'assunzione di amlodipina in una singola dose giornaliera fornisce una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore sia in posizione sdraiata che in piedi. A causa dell'inizio lento dell'azione, l'amlodipina non causa ipotensione arteriosa acuta.

Nei pazienti con angina pectoris uso di amlodipina 1 volta al giorno aumenta il tempo di attività fisica, impedisce lo sviluppo di attacchi di angina e depressione del segmento ST (1 mm), riduce la frequenza degli attacchi di angina e numero di prese di compresse di nitroglicerina.

L'amlodipina non ha effetti negativi sul metabolismo e sui lipidi plasmatici e può essere utilizzata in pazienti con asma bronchiale, diabete e gotta.

Applicazione in pazienti con CHD

Gli effetti dell'amlodipina sulla morbilità cardiovascolare e sulla mortalità, la progressione dell'aterosclerosi coronarica e il decorso dell'aterosclerosi carotidea sono stati studiati nello studio PREVENT. Questo studio ha osservato pazienti con aterosclerosi coronarica angiograficamente confermata per 3 anni. Nei pazienti trattati con amlodipina, è stato osservato un calo significativo (31%) totale frequenza di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, percutaneo angioplastica coronarica percutanea transluminale (ПТКА), bypass aortocoronarico, ospedalizzazione per angina instabile e progressione dell'insufficienza cardiaca cronica. Inoltre, è stato osservato che l'amlodipina ha avvertito il progressivo ispessimento dell'intimo-media delle arterie carotidi

Nella ricerca di CAMELOT è stata studiata l'efficacia di amlodipina nella prevenzione di esiti avversi nei pazienti con cardiopatia ischemica, circa la metà dei quali ha ricevuto amlodipine in dosi di 5-10 mg, mentre gli altri pazienti — placebo in combinazione con la terapia standard. La durata della terapia era di 2 anni. La terapia con amlodipina è stata accompagnata da una diminuzione della mortalità cardiovascolare, l'incidenza di infarto miocardico non fatale, ictus fatale e non fatale o attacchi ischemici transitori e altre gravi complicanze cardiovascolari-del 31%, ricoveri per angina-del 42%.

Farmacodinamica di atorvastatina

Atorvastatina è un inibitore competitivo selettivo della GMG-CoA-reduttasi che converte GMG-Coa in acido mevalonico-un precursore degli steroidi, incluso il CHC. Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigotica ed eterozigotica, forme non familiari di ipercolesterolemia e dislipidemia mista, atorvastatina riduce i livelli di HC generale, HC-LDL e apolipoproteina B (APO-B), così come HC-LDL e trigliceridi (TG) e provoca un aumento variabile dei livelli di HC-HDL.

L'atorvastatina riduce i livelli plasmatici di HC e lipoproteine attraverso l'inibizione della GMG-CoA reduttasi e la sintesi di HC nel fegato e l'aumento del numero di recettori LDL epatici sulla superficie cellulare, con conseguente aumento della cattura e del catabolismo LDL.

L'atorvastatina riduce la formazione di LDL e il numero di particelle LDL. Provoca un aumento pronunciato e persistente dell'attività dei recettori LDL in combinazione con cambiamenti favorevoli nella qualità delle particelle LDL. L'atorvastatina riduce i livelli di HC-LDL nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigotica, che di solito non si presta alla terapia con agenti ipolipemizzanti.

Atorvastatina e alcuni dei suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell'uomo. Il sito principale dell'azione dell'atorvastatina è il fegato, dove vengono effettuate la sintesi di HC e la clearance di LDL. Il grado di riduzione del livello di HC-LDL è correlato alla dose del farmaco in misura maggiore rispetto alla sua concentrazione sistemica. La dose viene selezionata tenendo conto della risposta al trattamento (vedere la sezione "dosaggio e dosaggio").

In uno studio clinico che ha esaminato l'effetto dose-dipendente, atorvastatina in dosi di 10-80 mg ha ridotto il livello di HC totale (30-46%), HC-LDL (41-61%), APO-B (34-50%) e TG (14-33%). Questi risultati erano simili nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigota, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, compresi quelli con diabete mellito insulino-dipendente. Nei pazienti con ipertrigliceridemia isolata, atorvastatina riduce i livelli di colesterolo totale di HC, HC-LDL, HC-LDL, APO-B, TG e lipoproteine a bassa densità e aumenta i livelli di HC-HDL. Nei pazienti con disbetalipoproteinemia, atorvastatina ha ridotto i livelli di colesterolo lipoproteico a densità intermedia

Nei pazienti con iperlipoproteinemia IIA e IIB tipi di Fredericson, che hanno preso parte a 24 studi controllati, l'aumento mediano dei livelli di HC-HDL nel trattamento di atorvastatina (10-80 mg) era 5,1–8,7%. Le modifiche a questo indicatore non dipendevano dalla dose. Durante l'analisi, questi pazienti hanno anche rivelato una riduzione dose-dipendente dei coefficienti di HS totale / HS-HDL e HS-LDL / HS-HDL rispettivamente del 29-44% e del 37-55%.

L'efficacia dell'atorvastatina nella prevenzione degli esiti ischemici e della mortalità generale è stata studiata nello studio MIRACL. Includeva pazienti con sindrome coronarica acuta (angina instabile o infarto miocardico senza dente Q) che ricevevano una terapia standard, inclusa la dieta, in combinazione con atorvastatina 80 mg / giorno o placebo per 16 settimane (mediana). Il trattamento con atorvastatina ha portato ad una marcata riduzione del rischio di esiti ischemici e mortalità del 16%. Il rischio di ri-ospedalizzazione per angina pectoris e ischemia miocardica confermata è diminuito del 26%. Gli effetti dell'atorvastatina sul rischio di esiti ischemici e letalità non dipendevano dal livello di riferimento di HC-LDL ed erano comparabili nei pazienti con infarto miocardico senza dente Q e angina instabile, uomini e donne, pazienti di età inferiore e superiore a 65 anni

Prevenzione del rischio di malattie cardiovascolari

In Anglo-Scandinavo ricerca di risultati cardiovascolari (липидоснижающая ramo, ASCOT-LLA), l'effetto di atorvastatina sulla fatali e нефатальные i risultati di cardiopatia ischemica (la mortalità cardiovascolare, ospedalizzazione per angina instabile) è stato valutato in pazienti in età 40-80 anni senza infarto miocardico e con un livello iniziale di colesterolo totale di oltre 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti erano presenti anche, almeno, 3 fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età superiore ai 55 anni, fumo, diabete mellito, CHD 1-esimo grado funzionale nella storia, il rapporto tra il livello totale di XC a livello di XC-HDL più di 6, malattia vascolare periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, disturbi della circolazione cerebrale nella storia, cambiamenti specifici per ECG, proteinuria e albuminuria. Nello studio, i pazienti con ipertensione arteriosa in concomitanza con la terapia ipotensiva (BP target <140/90 mmHg. St. per tutti i pazienti senza diabete e <130/80 per i pazienti con diabete) atorvastatina è stata prescritta in una dose di 10 mg / giorno o placebo

A causa del fatto che, secondo l'analisi intermedia, l'effetto del farmaco ha significativamente superato l'effetto del placebo, è stata presa una decisione sulla cessazione anticipata dello studio attraverso 3,3 anni anziché i presunti 5 anni. L'atorvastatina ha ridotto significativamente lo sviluppo delle seguenti complicanze:

Non è stata osservata una significativa riduzione della mortalità complessiva e cardiovascolare, sebbene ci sia stata una tendenza positiva.

Nella ricerca alleata di atorvastatina in pazienti con diabete (CARDS) il suo impatto sulla fatali e нефатальные i risultati di malattie cardiovascolari hanno valutato nei pazienti in età 40-75 anni con diabete mellito di tipo 2 senza malattie cardiovascolari nella storia e con i livelli di LDL non più 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG non più 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti hanno avuti almeno uno dei seguenti fattori di rischio: ipertensione arteriosa, fumo, retinopatia, micro o macroalbuminuria. I pazienti hanno ricevuto atorvastatina 10 mg / giorno o placebo per una media di 3,9 anni. A causa del fatto che, secondo l'analisi intermedia, l'effetto del farmaco ha significativamente superato l'effetto del placebo, è stata presa una decisione sul completamento anticipato dello studio per 2 anni prima del previsto

L'effetto dell'atorvastatina sullo sviluppo di complicanze cardiovascolari è riportato di seguito:

Aterosclerosi

Uno studio sullo sviluppo inverso dell'aterosclerosi nella terapia aggressiva di riduzione dei lipidi (REVERSAL) ha valutato l'effetto dell'atorvastatina (80 mg) e della pravastatina sull'aterosclerosi coronarica con angiografia ecografica intravascolare in pazienti con CHD. L'ecografia intravascolare è stata eseguita all'inizio dello studio e attraverso 18 mesi, alla fine dello studio. Nel gruppo di atorvastatina,la riduzione media del volume totale di ateroma (criterio primario dello studio) dall'inizio dello studio era 0,4% (p0, 98), il livello di HC-LDL è sceso in media a (2,04±0,8) mmol/l (78,9±30) mg/dL) rispetto al livello iniziale (3,89±0,7) mmol/L (150±28) mg/dL), mentre%, TG — 20%, APO-B — 39,1%, aumento del livello di HDL-HC del 2,9% e diminuzione del livello di proteina C-reattiva in media del 36,4%

Aspirazione

Dopo l'ingestione del farmaco combinato Kaduet, sono stati registrati due picchi distinti di C_max nel plasma. C_max atorvastatina è stato raggiunto attraverso 1-2 h, amlodipina - attraverso 6-12 h. La velocità e il grado di assorbimento (biodisponibilità) di amlodipina e atorvastatina quando si utilizza il farmaco Kaduet non differiva da quella con l'assunzione simultanea di compresse di amlodipina e atorvastatina: C_max amlodipina — 101%, AUC amlodipina-100%, C_max atorvastatina-94%, AUC atorvastatina-105%.

Dopo aver mangiato, la biodisponibilità di amlodipina non cambia (C_max — 105% e AUC-101% rispetto ai tassi a stomaco vuoto). Sebbene l'assunzione simultanea di cibo abbia causato una diminuzione del tasso e del grado di assorbimento di atorvastatina quando si utilizza il farmaco Kaduet su 32 e 11% rispettivamente (c_mach — 68% e AUC-89%), tuttavia, sono stati identificati cambiamenti simili nella biodisponibilità con l'uso di una singola atorvastatina. Allo stesso tempo, l'assunzione di cibo non ha avuto alcun effetto sul grado di riduzione del colesterolo (HC-LDL).

L'amlodipina è ben assorbita dopo l'ingestione in dosi terapeutiche, raggiungendo C _max nel sangue attraverso 6-12 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità assoluta secondo i calcoli è 64-80%. L'assunzione di cibo non influisce sull'assorbimento di amlodipina.

L'atorvastatina viene assorbita rapidamente dopo l'ingestione, C_max il grado di assorbimento e la concentrazione di atorvastatina nel plasma sanguigno sono aumentati proporzionalmente alla dose. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina è di circa il 14% e la biodisponibilità sistemica dell'attività inibitoria contro la GMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa biodisponibilità sistemica è dovuta al metabolismo presistemico nella mucosa gastrointestinale e / o al metabolismo (assorbimento) al primo passaggio attraverso il fegato. Il cibo riduce leggermente la velocità e il grado di assorbimento (rispettivamente del 25 e del 9%), come dimostrano i risultati della definizione di C_max e AUC, tuttavia, la riduzione di HC-LDL è simile a quella durante l'assunzione di atorvastatina a stomaco vuoto. Nonostante il fatto che dopo l'assunzione di atorvastatina la sera, la sua concentrazione plasmatica è inferiore (C_max e L'AUC è inferiore di circa il 30%) rispetto a dopo l'assunzione al mattino, la riduzione di HC-LDL non dipende dall'ora del giorno in cui viene assunto il farmaco.

Distribuzione

V_d amlodipina è pari a circa 21 L / kg. Studio in vitro hanno dimostrato che l'amlodipina circolante si lega a circa il 97,5% alle proteine plasmatiche. C_SS nel plasma sanguigno si ottiene attraverso 7-8 giorni di assunzione costante del farmaco.

Medio V_d atorvastatina è di circa 381 l. legame con le proteine plasmatiche-almeno 98%. Il rapporto di contenuto nei globuli rossi / plasma è di circa 0,25, cioè l'atorvastatina penetra male nei globuli rossi.

Metabolismo

L'amlodipina viene metabolizzata nel fegato per formare metaboliti inattivi.

L'atorvastatina è ampiamente metabolizzata per formare derivati Ortho e paraidrossilati e vari prodotti di beta-ossidazione. In vitro i metaboliti Ortho e paraidrossilati hanno un effetto inibitorio sulla GMG-CoA reduttasi, paragonabile a quella di atorvastatina. Circa il 70% della riduzione DELL'attività della GMG-CoA-reduttasi è dovuta all'azione dei metaboliti circolanti attivi. Risultati delle ricerche in vitro danno ragione di supporre che il citocromo P450 SUR3A4 del fegato svolge un ruolo importante nel metabolismo dell'atorvastatina. A favore di questo fatto indica un aumento della concentrazione di atorvastatina nel plasma sanguigno umano, mentre l'assunzione di eritromicina, che è un inibitore di questo isoenzima. Ricerce in vitro atorvastatina ha anche dimostrato di essere un debole inibitore del citocromo P450 SUR3A4. Non osservato clinicamente significativo effetto di atorvastatina sulla concentrazione plasmatica di terfenadina, che viene metabolizzato principalmente citocromo P450 CYP3A4, quindi è improbabile che l'atorvastatina ha un impatto significativo sulla farmacocinetica di altri substrati del citocromo P450 CYP3A4.

Eliminazione

T_1/2 amlodipina dal plasma sanguigno-circa 35-50 H, che consente di prescrivere il farmaco 1 Una volta al giorno. Il 10% di amlodipina non modificata e il 60% dei metaboliti sono escreti dai reni.

L'atorvastatina e i suoi metaboliti sono escreti principalmente con la bile a causa del metabolismo epatico e/o extraepatico, l'atorvastatina non subisce un pronunciato ricircolo intestinale-epatico. T_1/2 — circa 14 h, con T_1/2 inibire l'attività dell'HMG-Coa reduttasi, grazie alla presenza di metaboliti attivi è di circa 20-30 ore Dopo somministrazione orale nelle urine di meno del 2% della dose.

Gruppi speciali di pazienti

Disfunzione epatica. La concentrazione di atorvastatina nel plasma sanguigno aumenta significativamente (C_mach circa 16 volte, AUC circa 11 volte) in pazienti con cirrosi epatica alcolica (Classe B Secondo la classificazione Child-Pugh-vedere la sezione "Controindicazioni").

Disfunzione renale. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipina non dipendono dal grado di insufficienza renale, l'amlodipina non viene escreta in dialisi.

Le malattie renali non influenzano la concentrazione di atorvastatina nel plasma sanguigno, a questo proposito, non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Pavimento. La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne è diversa (C_max circa il 20% in più, a AUC il 10% in meno) di tale negli uomini, ma clinicamente significative differenze di effetto del farmaco sul metabolismo dei lipidi negli uomini e nelle donne non sono stati identificati.

Pazienti anziani. Il tempo necessario per raggiungere C_max amlodipina nel plasma sanguigno è praticamente indipendente dall'età. Nelle persone anziane, c'è una tendenza a ridurre la clearance di amlodipina, che porta ad un aumento DELL'AUC e della T_1/2. I pazienti di varie fasce d'età con insufficienza cardiaca cronica hanno avuto un aumento di AUC e T_1/2. La tollerabilità di amlodipina nelle stesse dosi negli anziani e nei giovani è ugualmente buona.

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina nelle persone di età pari o superiore a 65 anni sono più alte (C_max di circa il 40%, AUC di circa il 30%) rispetto ai pazienti adulti più giovani, non sono state identificate differenze nella valutazione della sicurezza, dell'efficacia o del raggiungimento degli obiettivi di terapia ipolipemizzante negli anziani rispetto alla popolazione generale.

• Bloccanti dei canali del calcio in combinazioni

È stato dimostrato che la farmacocinetica di amlodipina (10 mg) nella terapia di combinazione con atorvastatina (10 mg) nei volontari sani non cambia. L'amlodipina non ha avuto alcun effetto su C_max atorvastatina, ma ha causato un aumento AUC del 18%. L'interazione del farmaco Kaduet con altri farmaci non è stata studiata specificamente, ma sono stati condotti studi su ciascuno dei componenti separatamente.

Amlodipina

Ci si può aspettare che gli inibitori di ossidazione microsomiale aumentare la concentrazione plasmatica di amlodipina, aumentando il rischio di effetti collaterali, e induttori degli enzimi microsomiali del fegato — out.

Cimetidina. Insieme con l'uso di amlodipina con cimetidina amlodipina farmacocinetica non cambia.

Succo di pompelmo. Simultanea singola ricezione 240 ml di succo di pompelmo e 10 mg di amlodipina all'interno non è accompagnata da un cambiamento significativo nella farmacocinetica di amlodipina.

A differenza di altri BCC, l'interazione clinicamente significativa di amlodipina (III generazione BCC) non è stata trovata quando è stata utilizzata congiuntamente con FANS, in particolare indometacina.

Forse il guadagno anti-angina e l'azione ipotensiva di CCB quando accoppiato con l'uso tiazidnami e diuretici, verapamil, ACE-inibitori, beta-bloccanti e nitrati, e anche migliorare la loro azione ipotensiva quando accoppiato con l'uso di alfa₁- bloccanti, neurolettici.

Sebbene lo studio di amlodipina effetto inotropo negativo di solito non è stato osservato, tuttavia, alcuni BKK può aumentare la gravità dell'effetto inotropo negativo di farmaci antiaritmici che causano l'allungamento dell'intervallo QT (ad esempio amiodarone e chinidina).

Con l'uso congiunto di BCC con preparazioni di litio è possibile aumentare la manifestazione della loro neurotossicità (nausea, vomito, diarrea, atassia, tremore, tinnito).

L'amlodipina non è influenzata in vitro il grado di legame con le proteine plasmatiche del sangue digossina, fenitoina, warfarin e indometacina.

Antiacidi contenenti alluminio/magnesio con una singola dose non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di amlodipina.

Sildenafil. Una singola assunzione di sildenafil (alla dose di 100 mg) in pazienti con ipertensione essenziale non ha alcun effetto sui parametri della farmacocinetica di amlodipina.

Digossina. Insieme all'uso di amlodipina con digossina in volontari sani, i livelli sierici e la clearance renale della digossina non cambiano.

Etanolo, bevande alcoliche. Con una singola e ripetuta dose di 10 mg amlodipina non ha un effetto significativo sulla farmacocinetica di etanolo.

Warfarin. L'amlodipina non influisce sui cambiamenti di PV causati dal warfarin.

Ciclosporina. L'amlodipina non causa cambiamenti significativi nella farmacocinetica della ciclosporina.

Impatto sui risultati dei test di laboratorio: non è noto.

Atorvastatina

Il rischio di miopatia durante il trattamento con altri farmaci di questa classe aumenta con l'uso simultaneo ciclosporina, derivati dell'acido fibroico, dell'eritromicina, dei farmaci antifungini relativi agli azoli e dell'acido nicotinico.

Antiacidi. L'ingestione simultanea di sospensione contenente idrossidi di magnesio e alluminio ha ridotto la concentrazione di atorvastatina nel plasma sanguigno di circa 35%, ma il grado di riduzione del contenuto di HC-LDL non è cambiato.

Fenazone. L'atorvastatina non influisce sulla farmacocinetica del fenazone, quindi non è prevista l'interazione con altri farmaci metabolizzati dagli stessi isoenzimi del citocromo.

Colestipolo. Insieme con l'uso di colestipolo concentrazioni di atorvastatina nel plasma sanguigno diminuito di circa il 25%, ma abbassando l'effetto di una combinazione di atorvastatina e colestipolo superato tale ciascun farmaco singolarmente.

Digossina. Quando si assume nuovamente digossina e atorvastatina alla dose di 10 mg, le concentrazioni di equilibrio di digossina nel plasma sanguigno non sono cambiate. Tuttavia, quando si utilizza digossina in combinazione con atorvastatina alla dose di 80 mg / giorno, la concentrazione di digossina è aumentata di circa 20%. I pazienti che ricevono digossina in combinazione con atorvastatina richiedono un follow-up appropriato.

Eritromicina / claritromicina. Insieme con l'uso di atorvastatina e di eritromicina (500 mg 4 volte al giorno) o claritromicina (500 mg 2 volte al giorno), che inibiscono il citocromo P450 CYP3A4, è stato osservato un aumento delle concentrazioni di atorvastatina nel plasma sanguigno (vedere «avvertenze» — «l'Azione sul muscolo scheletrico»).

Azitromicina. Insieme con l'uso di atorvastatina (10 mg 1 Una volta al giorno) e azitromicina (500 mg 1 Una volta al giorno), la concentrazione di atorvastatina nel plasma non è cambiata.

Terfenadina. Insieme con l'uso di atorvastatina e terfenadina clinicamente significativi cambiamenti farmacocinetica terfenadina non è stato rivelato.

Contraccettivi orali. Con l'uso simultaneo di atorvastatina e contraccettivo orale contenente noretisterone ed etinilestradiolo, c'è stato un aumento significativo di AUC noretindron ed etinilestradiolo di circa 30 e 20%, rispettivamente. Questo effetto dovrebbe essere considerato quando si sceglie un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatina.

Interazioni clinicamente significative di atorvastatina con warfarin, cimetidina non trovato.

Insieme con l'uso di atorvastatina alla dose di 80 mg e amlodipina alla dose di 10 mg, la farmacocinetica di atorvastatina non è cambiata nello stato di equilibrio.

Inibitori della proteasi. L'uso simultaneo di atorvastatina con inibitori della proteasi noti come inibitori del citocromo P450 SUR3A4 è stato accompagnato da un aumento della concentrazione di atorvastatina nel plasma sanguigno.

Un'altra terapia concomitante. Negli studi clinici atorvastatina utilizzato in combinazione con farmaci antipertensivi e gli estrogeni, che hanno nominato con procura scopo, segno clinicamente significative interazioni indesiderate non osservato, studi di interazione con altri farmaci specifici non sono stati condotti.