Kolros

Gli effetti collaterali osservati quando si usa rozuvastatina sono generalmente leggermente pronunciati e passano in modo indipendente. Come con altri inibitori della GMG-KoA-reduktase, la frequenza degli effetti collaterali è principalmente dose-dipendente.

Classificazione degli effetti collaterali dell'OMS: molto spesso - ≥1 / 10; spesso - da ≥1 / 100 a <1/10; raramente - da ≥1 / 1000 a <1/100; raramente - da ≥1 / 10000 a <1/1000; molto raramente disponibile - <1/1000.

Dal sangue e dal sistema linfatico : frequenza sconosciuta - trombocitope.

Dal lato del sistema immunitario : raramente - reazioni di ipersensibilità, incluso edema angioneurotico.

Dal sistema endocrino : spesso - diabete mellito di tipo 2.

Dal lato del sistema nervoso : spesso - mal di testa, vertigini; molto raramente - perdita o diminuzione della memoria; frequenza sconosciuta - neuropatia periferica..

Dal sistema respiratorio, organi toracici e mediastino : frequenza sconosciuta - tosse, mancanza di respiro.

Dal sistema digestivo : spesso - costipazione, nausea, dolore addominale; raramente - pancreatite; molto raramente - ittero, epatite; frequenza sconosciuta - diarrea. Quando si utilizza rozuvastatina, si verifica un aumento dose-dipendente dell'attività delle transaminasi epatiche nel plasma sanguigno in un piccolo numero di pazienti. Nella maggior parte dei casi, è insignificante, asintomatico e temporaneo.

Dalla pelle e dal tessuto sottocutaneo : raramente - prurito della pelle, eruzione cutanea, orticaria; frequenza sconosciuta - sindrome di Stevens-Johnson.

Dal lato del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo : spesso - mialgia; raramente - miopatia (inclusa miosite), rabdomiolisi (con o senza insufficienza renale acuta); molto raramente - artralgia; frequenza sconosciuta - non cropatia immunosmediata.

Un aumento dose-dipendente dell'attività di KFK nel plasma sanguigno si osserva in un piccolo numero di pazienti che assumono rozuvastatina. Nella maggior parte dei casi, è insignificante, asintomatico e temporaneo. In caso di aumento dell'attività di KFK più di 5 volte superiore a VGN, la terapia deve essere sospesa.

Dai reni e dal tratto urinario : i pazienti sottoposti a terapia con rosuvastan possono manifestare proteinuria. Si osserva una variazione della quantità di proteine nelle urine (da assenza o tracce a ++ o più) in meno dell'1% dei pazienti che ricevono 10-20 mg di rozuvastatina e in circa il 3% dei pazienti che ricevono una dose di 40 mg / giorno di rozuvastatina. È stato osservato un leggero cambiamento nella quantità di proteine nelle urine quando si assume una dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare durante la terapia e non significa l'insorgenza di una malattia renale acuta o esistente; molto raramente - ematuria.

Dai genitali e dalla ghiandola mammaria : frequenza sconosciuta - ginecomastia.

Patologie sistemiche e disturbi nel luogo di somministrazione : spesso - sindrome astenica; frequenza sconosciuta - edema periferico.

Indicatori di laboratorio: quando si utilizza rozuvastatina, sono state osservate anche le seguenti variazioni degli indicatori di laboratorio: iperglicemia, aumento della concentrazione di bilirubina nel plasma sanguigno, attività di GGTP, SHF nel plasma sanguigno e una variazione della concentrazione sierica di ormoni tiroidei.

Quando si usano alcuni inibitori della GMG-KoA-reduktase (stati), sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: depressione, disturbi del sonno, tra cui insonnia e sogni da incubo, disfunzione sessuale, aumento della concentrazione di emoglobina glicosilata. Sono stati segnalati casi uniformi di malattia polmonare interstiziale, in particolare con l'uso prolungato di droghe (vedere. "Istruzioni speciali").

Il quadro di sovradosaggio clinico non è descritto. Con l'assunzione una tantum di diverse dosi giornaliere del farmaco, i parametri farmacocinetici della rozuvastatina non cambiano.

Trattamento: sintomatico, è necessario il controllo della funzionalità epatica e dell'attività sierica del KFK, non esiste un antidoto specifico, l'emodialisi è inefficace.

Il meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della riduktasi GMG-KoA - un enzima che trasforma il metilglutarilcofer A in acido melonico - il predecessore di Xs. L'obiettivo principale della rozuvastatina è il fegato, dove si verificano sintesi di colesterolo (X) e catabolismo LPNP.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici a LDL sulla superficie cellulare, aumentando l'aderenza e il catabolismo di LDL, che a sua volta porta all'inibizione della sintesi di LPONP, riducendo così il numero totale di LPNP e LPONP

Farmacodinamica

La rosuvastatina riduce le elevate concentrazioni plasmatiche di Xs LPNP (Xs-LPNP), X totali, trigliceridi (TG), aumenta la concentrazione sierica di Xs LPVP (Xs-LPVP) e riduce anche la concentrazione di apolipoproteina B (ApoV), Xs-neLPVP, Xs-LPON. tabelle 1 e 2). Riduce il rapporto tra X-LPNP / Xs-LPVP, Xs / Xs-LPVP totali e Xs-nelPVP / Xs-LPVP e il rapporto di ApoV / ApoA-I .

L'effetto terapeutico si sviluppa entro una settimana dall'inizio della terapia, dopo che 2 settimane di trattamento raggiungono il 90% del massimo effetto possibile. Il massimo effetto terapeutico è di solito raggiunto entro la quarta settimana di terapia ed è supportato da farmaci regolari.

Tabella 1

L'effetto dose-dipendente nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb per Friedrickson) (variazione percentuale media aggiustata rispetto al valore originale)

Tabella 2

L'effetto dose-dipendente nei pazienti con ipertrigliceridemia di tipo IIb e IV secondo Fredrickson) (variazione percentuale media rispetto al valore iniziale)

Efficienza clinica. La rosuvastatina è efficace nei pazienti adulti con ipercolesterolemia con o senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età, incluso. in pazienti con diabete mellito e ipercolesterinemia familiare.

Nell'80% dei pazienti con ipercolesterolemia IIa e IIb di tipo secondo Fredrickson (concentrazione sierica iniziale media di Xs-LPD di circa 4,8 mmol / L) sullo sfondo dell'assunzione del farmaco alla dose di 10 mg, la concentrazione di Xs-LPD raggiunge valori inferiori a 3 mmol / L .

Nei pazienti con ipercolesterinemia familiare eterozigote che ricevono rozuvastatina alla dose di 20-80 mg, si nota una dinamica positiva degli indicatori del profilo lipidico (uno studio che coinvolge 435 pazienti). Dopo aver selezionato una dose per una dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di terapia), si nota una riduzione della concentrazione sierica di X-LPNP del 53%. Nel 33% dei pazienti, la concentrazione sierica di X-LPNP è inferiore a 3 mmol / l.

Nei pazienti con ipercolesterinemia familiare omozigote che assumono rozuvastatina alla dose di 20 e 40 mg, la riduzione media della concentrazione sierica di Xs-LPNP è stata del 22%.

Nei pazienti con ipertrigliceridemia con concentrazione sierica iniziale di TG da 273 a 817 mg / dl, che hanno ricevuto rozuvastatina alla dose da 5 a 40 mg 1 volta al giorno per 6 settimane, la concentrazione di TG nel plasma sanguigno è stata significativamente ridotta (vedere. tabella 2).

L'effetto additivo si osserva in combinazione con fenopibrato in relazione ai trigliceridi e con acido nicotina in dosi lipidiche-inferiori in relazione alla concentrazione di Xs-LPVP (vedere. anche "Istruzioni speciali").

Nello studio METEOR con la partecipazione di 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con un basso rischio di sviluppo di IBS (Rischio di 10 anni su scala Framingham inferiore al 10%) una concentrazione sierica media di X-LPD 4 mmol / L (154,5 mg / dl) e aterosclerosi subclinica (che è stato stimato dallo spessore del complesso. I pazienti hanno ricevuto rozuvastatina alla dose di 40 mg / die o placebo per 2 anni. La terapia con Rosevastan ha rallentato significativamente il tasso di progressione del TKIM massimo per 12 segmenti dell'arteria carotide rispetto al placebo con una differenza di -0,0145 mm / anno (DIO 95% da -0,0196 a -0,0093, p <0,001). Rispetto ai valori iniziali nel gruppo rosuvastatina, è stata rilevata una riduzione del valore TKIM massimo di 0,0014 mm / anno (0,12% / anno è una differenza inaffidabile) rispetto a un aumento di 0,0131 mm / anno (1,12% / anno, p <0,001) nel gruppo placebo. Ad oggi, non vi è stata alcuna correlazione diretta tra la riduzione del TCIM e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Ricerca METEOR è stato eseguito in pazienti a basso rischio di IBS, per i quali non è raccomandata una dose di rozuvastatina 40 mg. Una dose di 40 mg deve essere assegnata a pazienti con ipercolesterolo grave e un alto rischio di malattie cardiovascolari (CCH).

Risultati dello studio JUPITER Giustificazione dell'uso di statine per la prevenzione primaria: uno studio di intervento sulla valutazione della rozuvastatina) nel 17802 i pazienti hanno mostrato che la rozuvastatina ha ridotto significativamente il rischio di sviluppare complicanze cardiovascolari (252 nel gruppo placebo rispetto a 142 nel gruppo roseuvastatina) (p <0,001) con una riduzione del rischio relativo del 44%. L'efficacia della terapia è stata osservata dopo i primi 6 mesi di utilizzo del farmaco. È stata rilevata una riduzione statisticamente significativa del 48% del criterio combinato, tra cui morte per cause cardiovascolari, ictus del miocardio e infarto (rapporto di rischio: 0,52, 95%, MDI 0,4-0,68, p <0,001), una diminuzione del 54% fatale o miocardico non fatale. La mortalità totale è diminuita del 20% nel gruppo della rozuvastatina (rapporto di rischio: 0,8, 95%, MDI 0,67-0,97, p = 0,02). Il profilo di sicurezza per i pazienti che assumevano rozuvastatina alla dose di 20 mg era generalmente simile al profilo di sicurezza nel gruppo placebo.

Assorbimento e distribuzione

C_max la rozuvastatina in un plasma sanguigno viene raggiunta circa 5 ore dopo l'assunzione verso l'interno. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%. Metabolizzato principalmente dal fegato, che è l'organo principale che sintetizza Xs e metabolizza Xs-LPNP. V_d la rozuvastatina è di circa 134 litri. Circa il 90% della rozuvastatina si lega alle proteine plasmatiche del sangue, principalmente con l'albumina.

Metabolismo

Soggetto a metabolismo limitato (circa il 10%). La rosuvastatina è un substrato non specifico del sistema del citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo della rozuvastatina è l'isopurmento del CYP2C9. Le fonti di CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 sono meno coinvolte nel metabolismo. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetilrozuvastatina e lattone. L'N-desmetilrosuvastatina è circa il 50% meno attiva della rozuvastatina; i metaboliti del lattone sono farmacologicamente inattivi. Oltre il 90% dell'attività farmacologica nell'inibire il plasma GMG-KoA-reduktase è fornito dal rozuvastane, il resto - dai suoi metaboliti.

La conclusione

Circa il 90% della dose di rozuvastatina viene scaricato invariato attraverso l'intestino (inclusa rozuvastatina assorbita e non assorbita). Il resto viene visualizzato dai reni. T_1/2 del plasma sanguigno è di circa 19 ore (non cambia con un aumento della dose del farmaco). La clearance plasmatica geometrica media è di 50 l / h (il coefficiente di variazione è del 21,7%). Come con altri inibitori della GMG-KoA-reduktase, il vettore di membrana Xs è coinvolto nel processo di cattura epatica della rozuvastatina, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rozuvastatina.

Linearità

L'esposizione del sistema di rozuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non cambiano se usati quotidianamente.

Gruppi di pazienti speciali

Età e genere. Il genere e l'età non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della rozuvastatina.

Gruppi etnici. Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato un aumento di circa due volte dell'AUC e della C mediana_max rozuvastatina in pazienti di razza mongoloide (giapponese, cinese, filippino, vietnamita e coreano) rispetto ai pazienti di razza caucasica; Gli indiani mostrano un aumento dell'AUC e della C mediana_max 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica non ha rivelato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra i pazienti delle razze caucasica e negroide.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale di gravità da lieve a moderata, la concentrazione plasmatica di rozuvastatina o N-desmetilrosuvastatina non cambia in modo significativo. Nei pazienti con grave insufficienza renale (creatinina Cl inferiore a 30 ml / min), la concentrazione di rozuvastatina nel plasma sanguigno è 3 volte superiore e la concentrazione di N-desmetilrosuvastatina è 9 volte superiore a quella dei volontari sani. La concentrazione di rosouvastatina nel plasma sanguigno nei pazienti in emodialisi è superiore di circa il 50% rispetto ai volontari sani.

Insufficienza pediatrica. Nei pazienti con insufficienza epatica di 7 punti o inferiore sulla scala Child Pugh, non è stato rilevato un aumento dell'esposizione sistemica di rozuvastatina. Due pazienti con insufficienza epatica di 8-9 punti sulla scala Child Pugh hanno mostrato un aumento dell'esposizione del sistema di almeno 2 volte. Non c'è esperienza con rozuvastatina in pazienti con insufficienza epatica superiore a 9 punti sulla scala Child Puig.

Polimorfismo genetico. Inibitori della GMG-KoA-reduktase, incluso.h. rozuvastatina, associata alle proteine di trasporto OATR1B1 (polipeptide di trasporto di anioni organici, coinvolta nella cattura di statine con epatociti) e BCRP (trasportatore di flusso). Portatori di genotipi SLCO1B1 (OATR1B1) s.521SS e ABCG2 (BCRP) c.421AA hanno notato un aumento dell'esposizione (AUC) di rozuvastatina di 1,6 e 2,4 volte, rispettivamente, rispetto ai portatori dei genotipi SLCO1B1 con .521TT e ABCG2 c.

L'effetto dell'uso di altri farmaci sulla rozuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto. La rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, in particolare OATR1B1 e BCRP. L'uso simultaneo di farmaci inibitori di queste proteine di trasporto può essere accompagnato da un aumento della concentrazione di rosouvastatina nel plasma sanguigno e da un aumentato rischio di miopatia (vedi. "Metodo di applicazione e dosi", "Istruzioni speciali" e tabella 3).

Ciclosporina. Con l'uso simultaneo di rosouastatina e ciclosporina, la rozuvastatina AUC è in media 7 volte superiore al valore osservato in volontari sani (vedere. tabella 3). L'uso simultaneo di rozowastina non influenza la concentrazione di ciclosporina nel plasma sanguigno. L'uso di rozuvastatina è controindicato per i pazienti che assumono ciclosporina (vedere. "Indicazioni").

Inibitori della proteasi dell'HIV. L'uso simultaneo di inibitori della proteasi dell'HIV può aumentare significativamente l'esposizione di rozuvastatina (vedere. tabella 1).

L'uso simultaneo di 20 mg di rozuvastatina e una combinazione di due inibitori della proteasi dell'HIV (400 mg di lopinavir / 100 mg di ritonavir) è accompagnato da un aumento dell'AUC_(0-24) e C_max rozuvastatina 2 e 5 volte, rispettivamente. Pertanto, l'uso simultaneo di rosouastatina e inibitori della proteasi dell'HIV non è raccomandato (vedere. "Metodo di applicazione e dosi", tabella 3).

Humphibroysil e altri farmaci ipolipidemici. L'uso simultaneo di rosouvastatina ed emfibrosil porta ad un aumento di C_max e AUC rozuvastatina in un plasma sanguigno 2 volte (vedere. "Istruzioni speciali"). Sulla base di dati su interazioni specifiche, non è prevista un'interazione farmacocineticamente significativa con il fenopibrato, possibilmente un'interazione farmacodinamica. Humphibroysil, fenopibrato, altri fibrati e dosi più basse di acido nicotina (oltre 1 g / giorno) hanno aumentato il rischio di miopatia durante l'uso con gli inibitori della HMG-KoA-reduttasi, probabilmente a causa del fatto che possono causare miopatia quando usato in monoterapia (vedi. "Istruzioni speciali"). L'uso simultaneo di fibrati e rozuvastatina in una dose giornaliera di 30 mg è controindicato. In tali pazienti, la terapia deve iniziare con una dose di 5 mg / die (vedere. "Specifiche", "Metodo di applicazione e dosi", "Istruzioni speciali").

Ezetimib. L'uso simultaneo di rozuvastatina alla dose di 10 mg e di un esetimib alla dose di 10 mg è stato accompagnato da un aumento della rozuvastatina AUC nei pazienti con ipercolesterinemia (vedere. tabella 3). L'interazione farmacodinamica tra rozuvastane ed ezetimib, manifestata da un aumentato rischio di sviluppare reazioni indesiderate, non può essere esclusa.

Antiacidi. L'uso simultaneo di rosouastatina e antiacidi contenenti alluminio e idrossido di magnesio porta a una riduzione della concentrazione plasmatica di rozuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno pronunciato se gli antiacidi vengono utilizzati 2 ore dopo l'assunzione di rozuvastatina. Il significato clinico di tale interazione non è stato studiato.

Eritromicina. L'uso simultaneo di rosouvastatina e globuli rossi porta a una riduzione dell'AUC_{(0 - t)} rozuvastatina al 20% e sua C_max del 30%. Tale interazione può verificarsi a seguito di un aumento delle capacità motorie intestinali causate dall'uso di globuli rossi.

Isofrenia del sistema del citocromo P450. Risultati della ricerca condotti in condizioni in vivo e in vitro, ha dimostrato che la rozuvastatina non è né un inibitore né un induttore dell'isoperica del sistema del citocromo P450. Inoltre, la rozuvastatina è un substrato debole per questo sistema di isofermento. Pertanto, non è prevista l'interazione della rosouvastatina con altri farmaci a livello di metabolismo con la partecipazione di isoperici del sistema del citocromo P450.

Non è stata osservata l'interazione clinica tra rosuvastano, fluconazolo (inibitore dell'isofenità CYP2C9 e CYP3A4) e ketokonazol (inibitore dell'isofenità CYP2A6 e CYP3A4).

Acido pusidrico. Non sono stati condotti studi sull'interazione di rosuvastatina e acido fusidico. Come con altre statine, sono state ottenute segnalazioni post-marketing di casi di rabdomiolisi durante l'uso di rozuvastatina e acido fuzidico. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Se necessario, è possibile interrompere temporaneamente l'assunzione di rozuvastatina.

Interazione con farmaci che richiedono la correzione della dose di rozuvastatina (vedere. tabella 3)

Una dose di Kolros^® deve essere regolato se è necessario utilizzarlo contemporaneamente con farmaci che aumentano l'esposizione di rozuvastatina. Se si prevede che l'esposizione aumenterà 2 volte o più, la dose iniziale di Kolros^® dovrebbe essere di 5 mg 1 volta al giorno.

Anche la dose massima giornaliera di Kolros deve essere aggiustata^®in modo che l'esposizione prevista di rozuvastatina non superi quella per una dose di 40 mg, assunta senza la nomina simultanea di farmaci che interagiscono con rozuvastane. Ad esempio, la dose massima giornaliera di Kolros^® con l'uso simultaneo di gemfibrosil è di 20 mg (aumento dell'esposizione di 1,9 volte), con un ritonavir / atazanavir - 10 mg (aumento dell'esposizione di 3,1 volte).

Tabella 3

L'effetto della terapia concomitante sull'esposizione alla rozuvastatina (AUC, i dati sono dati in ordine decrescente) è il risultato di studi clinici pubblicati

L'effetto dell'uso di rosouvastatina su altri farmaci

Antagonisti della vitamina K . Come con altri inibitori della riduktasi GMG-KoA, l'inizio della terapia con rozuvastane o un aumento della sua dose in pazienti che assumono antagonisti della vitamina K contemporaneamente (ad es. warfarin) può portare ad un aumento dell'MHO. L'annullamento della rozuvastatina o la riduzione della sua dose possono portare a una riduzione dell'MHO. In tali casi, si raccomanda il monitoraggio di MHO .

Contraccettivi per ingestione / terapia ormonale sostitutiva (ZGT). L'uso simultaneo di rosouvastatina e contraccettivi per l'ingestione aumenta l'AUC etinilestradiolo e norgestrel del 26 e 34%, rispettivamente. Tale aumento della concentrazione plasmatica nel sangue deve essere preso in considerazione quando si seleziona una dose di contraccettivi ormonali.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica sull'uso simultaneo di rosouvastatina e ZGT, pertanto non è possibile escludere un effetto simile quando si utilizza questa combinazione. Tuttavia, una combinazione simile è stata ampiamente utilizzata durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata dai pazienti.

Altre droghe. Non è prevista l'interazione clinicamente significativa di rosuvastatina con digossina.