Lovacor

La terapia con Lovacor deve essere un componente dell'intervento del fattore di rischio multiplo in quegli individui con dislipidemia a rischio di malattia vascolare aterosclerotica. Lovacor deve essere usato in aggiunta a una dieta limitata a grassi saturi e colesterolo come parte di una strategia di trattamento per ridurre la C totale e la LDL-C ai livelli target quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata per ridurre il rischio .

Prevenzione primaria delle malattie coronariche

In soggetti senza malattie cardiovascolari sintomatiche, da media a moderatamente elevata a C totale e LDL-C e inferiore alla media HDL-C, Lovacor è indicato per ridurre il rischio di :

• Infarto miocardico
• Angina instabile
• Procedure di rivascolarizzazione coronarica (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici.)

Malattia coronarica

Lovacor è indicato per rallentare la progressione dell'aterosclerosi coronarica nei pazienti con malattia coronarica come parte di una strategia di trattamento per abbassare la C totale e la LDL-C ai livelli target.

Ipercolesterolemia

La terapia con agenti alteranti i lipidi dovrebbe essere un componente dell'intervento del fattore di rischio multiplo in quegli individui con un rischio significativamente maggiore di malattia vascolare aterosclerotica dovuta a ipercolesterolemia. Lovacor è indicato in aggiunta alla dieta per la riduzione dei livelli elevati di C totale e LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (Tipi IIa e IIb²), quando la risposta alla dieta limitata nei grassi saturi e nel colesterolo e ad altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata.

Pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Lovacor è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di C totale, LDL-C e apolipoproteina B negli adolescenti che hanno almeno un anno dopo la menarca, 10-17 anni, con heFH se dopo un adeguato studio di terapia dietetica sono presenti i seguenti risultati:

1. LDL-C rimane> 189 mg / dL o

2. LDL-C rimane> 160 mg / dL e :

• c'è una storia familiare positiva di malattie cardiovascolari premature o
• due o più altri fattori di rischio di CVD sono presenti nel paziente adolescente

Raccomandazioni generali

Prima di iniziare la terapia con lovastatina, cause secondarie di ipercolesterolemia (ad es. diabete mellito scarsamente controllato, ipotiroidismo, sindrome nefrosica, disproteinemie, malattia epatica ostruttiva, altra terapia farmacologica, alcolismo) dovrebbe essere escluso, e un profilo lipidico eseguito per misurare la C totale, HDL-C, e TG. Per pazienti con TG inferiore a 400 mg / dL ( <4,5 mmol / L) LDL-C può essere stimato usando la seguente equazione :

LDL-C = total-C - [0,2 Ã - (TG) + HDL-C]

Per livelli di TG> 400 mg / dL (> 4,5 mmol / L), questa equazione è meno accurata e le concentrazioni di LDL-C dovrebbero essere determinate mediante ultracentrifugazione. Nei pazienti ipertrigliceridemici, LDL-C può essere basso o normale nonostante l'elevata C totale. In tali casi, Lovacor non è indicato.

Le linee guida per il trattamento del National Colesterol Education Program (NCEP) sono riassunte di seguito :

Linee guida per il trattamento NCEP: obiettivi e punti di taglio LDL-C per cambiamenti terapeutici nello stile di vita e terapia farmacologica in diverse categorie di rischio

Dopo che l'obiettivo LDL-C è stato raggiunto, se il TG è ancora ≥ 200 mg / dL, il non HDL-C (totale-C meno HDLC) diventa un obiettivo secondario della terapia. Gli obiettivi non HDL-C sono fissati 30 mg / dL in più rispetto agli obiettivi LDL-C per ciascuna categoria di rischio.

Al momento del ricovero per un evento coronarico acuto, si può prendere in considerazione l'avvio della terapia farmacologica a secrezione se l'LDL-C è ≥ 130 mg / dL (vedere Linee guida NCEP sopra).

Poiché l'obiettivo del trattamento è ridurre LDL-C, l'NCEP raccomanda di utilizzare i livelli di LDL-C per iniziare e valutare la risposta al trattamento. Solo se i livelli di LDL-C non sono disponibili, è necessario utilizzare la C totale per monitorare la terapia.

Sebbene Lovacor possa essere utile per ridurre i livelli elevati di LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia combinata e ipertrigliceridemia in cui l'ipercolesterolemia è la principale anomalia (iperlipoproteinemia di tipo IIb), non è stato studiato in condizioni in cui l'anomalia maggiore è l'elevazione di chilomicroni, VLDL o IDL (es., iperlipoproteinemia di tipo I, III, IV o V).² La classificazione NCEP dei livelli di colesterolo nei pazienti pediatrici con una storia familiare di ipercolesterolemia o malattie cardiovascolari premature è riassunta di seguito :

I bambini trattati con lovastatina nell'adolescenza devono essere rivalutati in età adulta e devono essere apportate le opportune modifiche al loro regime di riduzione del colesterolo per raggiungere gli obiettivi per adulti per LDL-C

Il paziente deve essere sottoposto a una dieta standard per abbassare il colesterolo prima di ricevere Lovacor e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Lovacor (vedere Linee guida per il trattamento NCEP per dettagli sulla terapia dietetica). Lovacor deve essere somministrato ai pasti.

Pazienti adulti

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg una volta al giorno somministrata con il pasto serale. L'intervallo di dosaggio raccomandato di lovastatina è di 10-80 mg / die in dosi singole o due divise; la dose massima raccomandata è di 80 mg / die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedere Linee guida NCEP e FARMACOLOGIA CLINICA). Pazienti che richiedono riduzioni dell'LDLC del 20% o più per raggiungere il loro obiettivo (vedere INDICAZIONI E UTILIZZO) deve essere iniziato con 20 mg / die di Lovacor. Una dose iniziale di 10 mg di lovastatina può essere presa in considerazione per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le modifiche devono essere apportate ad intervalli di 4 settimane o più. Il dosaggio da 10 mg è fornito a solo scopo informativo. Sebbene le compresse di lovastatina da 10 mg siano disponibili sul mercato, Lovacor non è più commercializzato con un dosaggio di 10 mg.

I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente e si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Lovacor se i livelli di colesterolo scendono significativamente al di sotto dell'intervallo target.

Dosaggio in pazienti che assumono Danazol, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil

Nei pazienti che assumono danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil in concomitanza con lovastatina, la terapia deve iniziare con 10 mg di lovastatina e non deve superare i 20 mg / die (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica, AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi, PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Altre interazioni farmacologiche).

Dosaggio in pazienti che assumono amiodarone

Nei pazienti che assumono amiodarone in concomitanza con Lovacor, la dose non deve superare i 40 mg / die (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Altre interazioni farmacologiche).

Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote

L'intervallo di dosaggio raccomandato di lovastatina è di 10-40 mg / die; la dose massima raccomandata è di 40 mg / die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedere Linee guida del pannello pediatrico NCEP⁴, FARMACOLOGIA CLINICA, e INDICAZIONI E UTILIZZO). I pazienti che richiedono riduzioni di LDL-C del 20% o più per raggiungere il loro obiettivo devono essere avviati con 20 mg / die di Lovacor. Una dose iniziale di 10 mg di lovastatina può essere presa in considerazione per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le modifiche devono essere apportate ad intervalli di 4 settimane o più.

Terapia concomitante di abbassamento dei lipidi

Lovacor è efficace da solo o se usato in concomitanza con sequestrants di acido biliare (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml / min), gli aumenti di dosaggio superiori a 20 mg / die devono essere attentamente considerati e, se ritenuto necessario, implementati con cautela (vedere FARMACOLOGIA CLINICA e AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco.

Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche (vedere AVVERTENZE).

Somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Gravidanza e allattamento (vedi PRECAUZIONI, Madri in gravidanza e in allattamento). L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sull'esito della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo e altri prodotti della via della biosintesi del colesterolo sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale, inclusa la sintesi di steroidi e membrane cellulari. A causa della capacità degli inibitori della HMG-CoA reduttasi come Lovacor di ridurre la sintesi del colesterolo e possibilmente di altri prodotti della via della biosintesi del colesterolo, Lovacor è controindicato durante la gravidanza e nelle madri che allattano. Lovacor deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti possano concepire. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, Lovacor deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto (vedere PRECAUZIONI, Gravidanza).

AVVERTENZE

Miopatia / Rabdomiolisi

La lovastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, occasionalmente provoca miopatia manifestata come dolore muscolare, tenerezza o debolezza con creatina chinasi (CK) al di sopra di dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria e si sono verificati rari decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia / rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico (EXCEL) in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni farmaci interagenti, c'è stato un caso di miopatia tra 4933 pazienti randomizzati a lovastatina 20-40 mg al giorno per 48 settimane e 4 su 1649 pazienti randomizzati a 80 mg al giorno.

Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. L'IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale ed elevata creatina chinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori.

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Lovacor, o la cui dose di Lovacor viene aumentata, deve essere informato del rischio di miopatia e deve essere informato di segnalare prontamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, tenerezza o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di Lovacor. La terapia con Lovacor deve essere immediatamente interrotta se viene diagnosticata o sospettata miopatia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e l'aumento della CK si sono risolti quando il trattamento è stato prontamente interrotto. Determinazioni periodiche di CK possono essere prese in considerazione nei pazienti che iniziano la terapia con Lovacor o la cui dose viene aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con lovastatina hanno avuto storie mediche complicate, inclusa l'insufficienza renale di solito come conseguenza del diabete mellito di lunga data. Tali pazienti meritano un monitoraggio più attento. La terapia con Lovacor deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o si diagnostica o si sospetta la miopatia. La terapia con Lovacor deve anche essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente in condizioni acute o gravi predisponendo allo sviluppo di insufficienza renale secondaria alla rabdomiolisi, ad es., sepsi; ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici; o epilessia incontrollata.

Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato dall'uso concomitante di lovastatina con i seguenti:

Forti inibitori del CYP3A4: La lovastatina, come molti altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di lovastatina e aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina, la telitromicina antibiotica chetolidica, gli inibitori della proteasi dell'HIV, il boceprevir, il telaprevir o il nefazodone antidepressivo. La combinazione di questi farmaci con lovastatina è controindicata. Se il trattamento a breve termine con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con lovastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento (vedere CONTRAINDICAZIONI; PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).

Gemfibrozil: L'uso combinato di lovastatina con gemfibrozil deve essere evitato.

Altri farmaci ipolipemizzanti (altri fibrati o ≥ 1 g / die di niacina): Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g / die) di niacina con lovastatina, poiché questi agenti possono causare miopatia se somministrati da soli. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici mediante l'uso combinato di lovastatina con altri fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni.

Ciclosporina: L'uso di lovastatina con ciclosporina deve essere evitato.

Danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil con dosi più elevate di lovastatina: La dose di lovastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento concomitante con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil. I benefici dell'uso di lovastatina nei pazienti trattati con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi di queste combinazioni.

Amiodarone: La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg al giorno nei pazienti in trattamento concomitante con amiodarone. L'uso combinato di lovastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno con amiodarone deve essere evitato a meno che il beneficio clinico non superi il rischio aumentato di miopatia. Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato quando l'amiodarone viene usato in concomitanza con dosi più elevate di un membro strettamente correlato della classe inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Colchicina: Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati segnalati con lovastatina somministrata in concomitanza con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrivono lovastatina con colchicina (vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).

Ranolazina: Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di ranolazina. Durante la co-somministrazione con ranolazina può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di lovastatina.

Le raccomandazioni di prescrizione per gli agenti interagenti sono riassunte nella Tabella VII (vedi anche FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica; PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI; DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).

Tabella VII: Interazioni farmacologiche associate all'aumento del rischio di miopatia / rabdomiolisi

Disfunzione epatica

Aumenti persistenti (a più di 3 volte il limite superiore della norma) nelle transaminasi sieriche si sono verificati nell'1,9% dei pazienti adulti che hanno ricevuto lovastatina per almeno un anno nei primi studi clinici (vedere REAZIONI ANTICIPATE). Quando il farmaco è stato interrotto o interrotto in questi pazienti, i livelli di transaminasi di solito sono scesi lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti di solito apparivano da 3 a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con lovastatina e non erano associati a ittero o altri segni o sintomi clinici. Non ci sono prove di ipersensibilità. Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici), l'incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi sieriche nell'arco di 48 settimane è stata dello 0,1% per il placebo, dello 0,1% a 20 mg / die, dello 0,9% a 40 mg / die e dell'1,5% a 80 mg / die nei pazienti trattati con lovastatina. Tuttavia, nell'esperienza post-marketing con Lovacor, raramente sono state segnalate malattie epatiche sintomatiche a tutti i dosaggi (vedere REAZIONI AVVERSE).

In AFCAPS / TexCAPS, il numero di partecipanti con aumenti consecutivi di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (> 3 volte il limite superiore della norma), su una mediana di 5,1 anni di follow-up, non era significativamente diverso tra i gruppi Lovacor e placebo (18] vs. 0,6. 11 [0,3%]). La dose iniziale di Lovacor era di 20 mg / die; Il 50% dei partecipanti trattati con Lovacor è stato titolato a 40 mg / die alla settimana 18. Dei 18 partecipanti a Lovacor con aumenti consecutivi di ALT o AST, si sono verificati 11 (0,7%) aumenti nei partecipanti che hanno assunto 20 mg / die, mentre 7 (0,4%) aumenti si sono verificati nei partecipanti titolati a 40 mg / die. Le transaminasi elevate hanno comportato l'interruzione di 6 (0,2%) partecipanti dalla terapia nel gruppo Lovacor (n = 3.304) e 4 (0,1%) nel gruppo placebo (n = 3.301).

Si raccomanda di ottenere test sugli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con Lovacor e di ripeterli come clinicamente indicato.

Sono stati segnalati rari casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa la lovastatina. Se durante il trattamento con Lovacor si verificano gravi lesioni al fegato con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o ittero, interrompere prontamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa, non riavviare Lovacor.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e / o hanno una storia passata di malattie del fegato. Le malattie epatiche attive o gli aumenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all'uso di lovastatina.

Come con altri agenti ipolipemizzanti, dopo la terapia con Lovacor sono stati riportati aumenti moderati (meno di tre volte il limite superiore della normale) delle transaminasi sieriche (vedere REAZIONI AVVERSE). Questi cambiamenti sono apparsi subito dopo l'inizio della terapia con Lovacor, erano spesso transitori, non erano accompagnati da alcun sintomo e non era necessaria l'interruzione del trattamento.

PRECAUZIONI

Generale

La lovastatina può elevare i livelli di creatin fosfochinasi e transaminasi (vedere AVVERTENZE e REAZIONI AVVERSE). Questo deve essere preso in considerazione nella diagnosi differenziale del dolore toracico in un paziente in terapia con lovastatina.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Lovacor è meno efficace nei pazienti con rara ipercolesterolemia familiare omozigote, probabilmente perché questi pazienti non hanno recettori LDL funzionali. Lovacor sembra avere maggiori probabilità di aumentare le transaminasi sieriche (vedi REAZIONI AVVERSE) in questi pazienti omozigoti.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In uno studio cancerogeno di 21 mesi su topi, si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi edenomi epatocellulari sia nei maschi che nelle femmine a 500 mg / kg / die. Questa dose ha prodotto un'esposizione totale al farmaco plasmatico da 3 a 4 volte quella dell'uomo data la massima dose raccomandata di lovastatina (l'esposizione al farmaco è stata misurata come attività inibitoria totale della HMG-CoA reduttasi nel plasma estratto). Non sono stati osservati aumenti tumorali a 20 e 100 mg / kg / die, dosi che hanno prodotto esposizioni di farmaci da 0,3 a 2 volte quelle dell'uomo alla dose di 80 mg / die. Un aumento statisticamente significativo degli adenomi polmonari è stato osservato nei topi femmine a circa 4 volte l'esposizione ai farmaci umani. (Sebbene i topi siano stati somministrati 300 volte la dose umana [HD] su una base di peso corporeo mg / kg, i livelli plasmatici di attività inibitoria totale erano solo 4 volte superiori nei topi nell'uomo trattati con 80 mg di Lovacor.)

C'è stato un aumento dell'incidenza del papilloma nella mucosa non ghiandolare dello stomaco dei topi a partire da esposizioni da 1 a 2 volte superiori a quelle degli umani. La mucosa ghiandolare non è stata colpita. Lo stomaco umano contiene solo mucosa ghiandolare.

In uno studio di carcinogenicità di 24 mesi nei ratti, c'era una relazione dose-risposta positiva per cancerogenicità epatocellulare nei maschi ad esposizioni farmacologiche tra 2-7 volte quella dell'esposizione umana a 80 mg / die (le dosi nei ratti erano 5, 30 e 180 mg / kg / giorno).

Una maggiore incidenza di neoplasie tiroidee nei ratti sembra essere una risposta che è stata osservata con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Un farmaco chimicamente simile in questa classe è stato somministrato ai topi per 72 settimane a 25 anni, 100, e 400 mg / kg di peso corporeo, che ha determinato livelli medi di farmaco sierico circa 3, 15, e 33 volte superiore alla concentrazione media di siero di droghe nell'uomo (come attività inibitoria totale) dopo una dose orale di 40 mg. I carcinomi epatici sono stati significativamente aumentati nelle femmine ad alte dosi e nei maschi a metà e alte dosi, con un'incidenza massima del 90% nei maschi. L'incidenza di adenomi nel fegato è stata significativamente aumentata nelle femmine a dose media e alta. Il trattamento farmacologico ha anche aumentato significativamente l'incidenza di adenomi polmonari nei maschi e nelle femmine a dose media e alta. Gli adenomi della ghiandola Harderiana (una ghiandola dell'occhio dei roditori) erano significativamente più alti nei topi ad alte dosi rispetto ai controlli.

Nessuna evidenza di mutagenicità è stata osservata in un test di mutageno microbico usando ceppi mutanti di Salmonella typhimurium con o senza attivazione metabolica del fegato di topo o topo. Inoltre, in un in vitro test di eluizione alcalina mediante epatociti di ratto o topo, uno studio di mutazione in avanti delle cellule di mammifero V-79, an in vitro studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO o an in vivo test di aberrazione cromosomica nel midollo osseo di topo.

Nei cani a partire da 20 mg / kg / giorno sono state osservate atrofia testicolare correlata al farmaco, riduzione della spermatogenesi, degenerazione spermatocitica e formazione di cellule giganti. Risultati simili sono stati visti con un altro farmaco in questa classe. Non sono stati trovati effetti correlati alla droga sulla fertilità negli studi con lovastatina nei ratti. Però, in studi con un farmaco simile in questa classe, c'era una riduzione della fertilità nei ratti maschi trattati per 34 settimane a 25 mg / kg di peso corporeo, sebbene questo effetto non sia stato osservato in un successivo studio sulla fertilità quando questa stessa dose è stata somministrata per 11 settimane (l'intero ciclo della spermatogenesi, compresa la maturazione epididimale). Nei ratti trattati con lo stesso inibitore della reduttasi a 180 mg / kg / die, è stata osservata degenerazione seminifera del tubulo (necrosi e perdita dell'epitelio spermatogenico). Non sono stati osservati cambiamenti microscopici nei testicoli dei ratti di entrambi gli studi. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.

Gravidanza

Gravidanza Categoria X

Vedere CONTRAINDICAZIONI.

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita.

È stato dimostrato che la lovastatina produce malformazioni scheletriche nella prole di topi e ratti in gravidanza dosati durante la gestazione a 80 mg / kg / die (feti del topo interessati / totale: 8/307 rispetto a 4/289 nel gruppo di controllo; feti / totale di ratto interessati: 6/324 rispetto a 2/308 nel gruppo di controllo). Le femmine di ratto dosate prima dell'accoppiamento attraverso la gestazione a 80 mg / kg / die presentavano anche feti con malformazioni scheletriche (feti / totale colpiti: 1/152 rispetto a 0/171 nel gruppo di controllo). La dose di 80 mg / kg / die nei topi è 7 volte la dose umana in base alla superficie corporea e nei ratti provoca 5 volte l'esposizione umana

basato su AUC. Nei ratti in gravidanza somministrate dosi di 2, 20, o 200 mg / kg / die e trattati attraverso l'allattamento, sono stati osservati i seguenti effetti: mortalità neonatale (4,1%, 3,5%, e il 46%, rispettivamente, rispetto allo 0,6% nel gruppo di controllo) riduzione del peso corporeo del cucciolo durante l'allattamento (fino al 5%, 8%, e il 38%, rispettivamente, sotto controllo) costole soprannumerarie in cuccioli morti (feti / totale interessati: 0/7, 1/17, e 11/79, rispettivamente, rispetto a 0/5 nel gruppo di controllo) ritardi nell'ossificazione nei cuccioli morti (feti / totale interessati: 0/7, 17/00, e 1/79, rispettivamente, rispetto a 0/5 nel gruppo di controllo) e ritardi nello sviluppo dei cuccioli (ritardi nella comparsa di una risposta uditiva della startle a 200 mg / kg / die e riflessi di raddrizzamento a caduta libera a 20 e 200 mg / kg / die).

Il dosaggio diretto di ratti neonatali mediante iniezione sottocutanea con 10 mg / kg / die della forma idrossiacidica aperta di lovastatina ha comportato un ritardo nell'apprendimento dell'evitamento passivo nei ratti femmine (media di 8,3 prove al criterio, rispetto a 7.3 e 6.4 nei controlli non trattati e trattati con veicoli; nessun effetto sulla ritenzione 1 settimana dopo) a esposizioni 4 volte l'esposizione sistemica umana a 80 mg / die in base all'AUC. Nessun effetto è stato osservato nei ratti maschi. Non è stata osservata alcuna evidenza di malformazioni quando ai conigli in gravidanza sono stati somministrati 5 mg / kg / die (dosi equivalenti a una dose umana di 80 mg / die in base alla superficie corporea) o una dose tossica per la madre di 15 mg / kg / die (3 volte il dose umana di 80 mg / die in base alla superficie corporea).

Sono stati ricevuti rari rapporti clinici di anomalie congenite a seguito dell'esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi³ di oltre 200 gravidanze seguite prospetticamente esposte durante il primo trimestre a Lovacor o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite era paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato sufficiente per escludere un aumento di 3 volte o maggiore delle anomalie congenite rispetto all'incidenza di fondo.

Il trattamento materno con Lovacor può ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione ordinaria dei farmaci lipidlowering durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Lovacor non deve essere usato nelle donne in gravidanza o in gravidanza (vedere CONTRAINDICAZIONI). Lovacor deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano e siano stati informati dei potenziali pericoli. Il trattamento deve essere immediatamente interrotto non appena viene riconosciuta la gravidanza.

Madri infermieristiche

Non è noto se la lovastatina sia escreta nel latte materno. Poiché una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe viene escreta nel latte materno umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti, le donne che assumono Lovacor non devono allattare i loro bambini (vedere CONTRAINDICAZIONI).

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con heFH sono state valutate in studi clinici controllati della durata di 48 settimane nei ragazzi adolescenti e in studi clinici controllati della durata di 24 settimane nelle ragazze che erano almeno 1 anno dopo la menarca. I pazienti trattati con lovastatina avevano un profilo di esperienza avversa generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questi studi controllati limitati, non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici in Pazienti adolescenti; REAZIONI AVVERSE, Pazienti adolescenti; e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Le femmine adolescenti devono essere informate su metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con lovastatina (vedere CONTRAINDICAZIONI e PRECAUZIONI, Gravidanza). La lovastatina non è stata studiata in pazienti pre-puberali o pazienti di età inferiore ai 10 anni.

Uso geriatrico

Uno studio di farmacocinetica con lovastatina ha mostrato che il livello plasmatico medio di attività inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi è superiore di circa il 45% nei pazienti anziani di età compresa tra 70 e 78 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni; comunque, l'esperienza di studio clinico negli anziani indica che non è necessario un aggiustamento del dosaggio basato su questa differenza farmacocinetica legata all'età. Nei due grandi studi clinici condotti con lovastatina (EXCEL e AFCAPS / TexCAPS), il 21% (3094/14850) dei pazienti aveva un'età ≥ 65 anni. L'efficacia ipolipemizzante con lovastatina è stata almeno altrettanto grande nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani e non ci sono state differenze generali di sicurezza nell'intervallo di dosaggio da 20 a 80 mg / die (vedere FARMACOLOGIA CLINICA).

Lovacor è generalmente ben tollerato; le reazioni avverse di solito sono state lievi e transitorie.

Studi clinici di fase III

Negli studi clinici controllati di fase III su 613 pazienti trattati con Lovacor, il profilo di esperienza avversa era simile a quello mostrato di seguito per lo studio EXCEL a 8.245 pazienti (vedere Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina [EXCEL]).

Sono stati osservati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedere AVVERTENZE, Disfunzione epatica). Circa l'11% dei pazienti presentava aumenti dei livelli di CK di almeno il doppio del valore normale in una o più occasioni. I valori corrispondenti per l'agente di controllo colestiramina erano del 9 percento. Ciò era attribuibile alla frazione non cardiaca di CK. Talvolta sono stati segnalati grandi aumenti di CK (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina (EXCEL)

Lovacor è stato confrontato con placebo in 8.245 pazienti con ipercolesterolemia (totale-C 240-300 mg / dL [6,2-7,8 mmol / L]) nello studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo, di 48 settimane EXCEL. Nella tabella seguente sono mostrate le esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco in ≥ 1% in qualsiasi gruppo di trattamento. Per nessun evento l'incidenza su farmaco e placebo è stata statisticamente diversa.

Altre esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco nello 0,5-1,0 per cento dei pazienti in qualsiasi gruppo trattato con farmaco sono elencate di seguito. In tutti questi casi l'incidenza su farmaco e placebo non era statisticamente diversa. Corpo nel suo insieme: dolore toracico; Gastrointestinale: rigurgito acido, secchezza delle fauci, vomito; Muscoloscheletrico: dolore alle gambe, dolori alla spalla, artralgia; Sistema nervoso / psichiatrico: insonnia, parestesia; Pelle: alopecia, prurito; Sensi speciali: irritazione oculare.

Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici), il 4,6% dei pazienti trattati fino a 48 settimane è stato sospeso a causa di esperienze avverse cliniche o di laboratorio che sono state classificate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate alla terapia con Lovacor. Il valore per il gruppo placebo era del 2,5%.

Studio sulla prevenzione dell'aterosclerosi coronarica dell'aeronautica / Texas (AFCAPS / TexCAPS)

In AFCAPS / TexCAPS (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici) che coinvolge 6.605 partecipanti trattati con 20-40 mg / die di Lovacor (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con Lovacor era paragonabile a quello del gruppo trattato con placebo durante una mediana di 5,1 anni di follow-up. Le esperienze avverse riportate in AFCAPS / TexCAPS erano simili a quelle riportate in EXCEL (vedi REAZIONI AVVERSE, Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina (EXCEL)).

Terapia concomitante

In studi clinici controllati in cui la lovastatina è stata somministrata in concomitanza con colestiramina, non sono state osservate reazioni avverse peculiari di questo trattamento concomitante. Le reazioni avverse che si sono verificate sono state limitate a quelle riportate in precedenza con lovastatina o colestiramina. Altri agenti ipolipemizzanti non sono stati somministrati in concomitanza con lovastatina durante studi clinici controllati. Dati preliminari suggeriscono che l'aggiunta di gemfibrozil alla terapia con lovastatina non è associata a una maggiore riduzione dell'LDL-C rispetto a quella ottenuta con la sola lovastatina. In studi clinici non controllati, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato miopatia ricevevano una terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozil o niacina (acido nicotinico). L'uso combinato di lovastatina con ciclosporina o gemfibrozil deve essere evitato. Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g / die) di niacina con lovastatina (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

I seguenti effetti sono stati riportati con farmaci in questa classe. Non tutti gli effetti elencati di seguito sono stati necessariamente associati alla terapia con lovastatina.

Scheletrico: crampi muscolari, mialgia, miopatia, rabdomiolisi, artralgie.

Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Neurologico: disfunzione di alcuni nervi cranici (inclusa alterazione del gusto, compromissione del movimento extraoculare, paresi facciale), tremore, vertigini, vertigini, parestesia, neuropatia periferica, paralisi del nervo periferico, disturbi psichici, ansia, insonnia, depressione.

Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente privi di carattere e reversibili con l'interruzione della statina, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno per anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

Reazioni di ipersensibilità : Raramente è stata segnalata una sindrome da ipersensibilità apparente che ha incluso una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, sindrome simile all'eritemato lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, ANA positivo, Aumento ESR, eosinofilia, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, rossore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, compresa la sindrome di Stevens-Johnson.

Gastrointestinale : pancreatite, epatite, inclusa epatite cronica attiva, ittero colestatico, cambiamento di grasso nel fegato; e raramente, cirrosi, necrosi epatica fulminante ed epatoma; anoressia, vomito, insufficienza epatica fatale e non fatale.

Pelle: alopecia, prurito. Una varietà di cambiamenti della pelle (ad es.sono stati riportati noduli, scolorimento, secchezza della pelle / mucose, alterazioni dei capelli / unghie).

Riproduttivo: ginecomastia, perdita di libido, disfunzione erettile.

Occhio: progressione della cataratta (opacità dell'obiettivo), oftalmoplegia.

Anomalie di laboratorio

transaminasi elevate, fosfatasi alcalina, γ-glutamil transpeptidasi e bilirubina; anomalie della funzione tiroidea.

Pazienti adolescenti (età 10-17 anni)

In uno studio controllato di 48 settimane su ragazzi adolescenti con heFH (n = 132) e uno studio controllato di 24 settimane su ragazze che erano almeno 1 anno dopo la menarca con heFH (n = 54) il profilo di sicurezza e tollerabilità dei gruppi trattati con Lovacor (Da 10 a 40 mg al giorno) era generalmente simile a quello dei gruppi trattati con placebo (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici su pazienti adolescenti e PRECAUZIONI, Uso pediatrico).

Dopo somministrazione orale di Lovacor nei topi, la dose letale mediana osservata era> 15 g / m².

Cinque volontari umani sani hanno ricevuto fino a 200 mg di lovastatina in dose singola senza esperienze avverse clinicamente significative. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio accidentale; nessun paziente presentava sintomi specifici e tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele. La dose massima assunta era di 5-6 g.

Fino a quando non si ottiene ulteriore esperienza, non è possibile raccomandare alcun trattamento specifico di sovradosaggio con Lovacor.

La dializzabilità della lovastatina e dei suoi metaboliti nell'uomo non è attualmente nota.

Dosage in Patients taking Amiodarone

In patients taking amiodarone concomitantly with Lovacor, the dose should not exceed 40 mg/day (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Other Drug Interactions).

Adolescent Patients (10-17 years of age) with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

The recommended dosing range of lovastatin is 10-40 mg/day; the maximum recommended dose is 40 mg/day. Doses should be individualized according to the recommended goal of therapy (see NCEP Pediatric Panel Guidelines⁴, CLINICAL PHARMACOLOGY, and INDICATIONS AND USAGE). Patients requiring reductions in LDL-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Lovacor. A starting dose of 10 mg of lovastatin may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

Concomitant Lipid-Lowering Therapy

Lovacor is effective alone or when used concomitantly with bile-acid sequestrants (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).

Dosage in Patients with Renal Insufficiency

In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/min), dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously (see CLINICAL PHARMACOLOGY and WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

HOW SUPPLIED

No. 8123 — Tablets Lovacor 20 mg are blue, octagonal tablets, coded MSD 731 on one side and plain on the other. They are supplied as follows:

NDC 0006-0731-61 unit of use bottles of 60.

No. 8124 — Tablets Lovacor 40 mg are green, octagonal tablets, coded MSD 732 on one side and plain on the other. They are supplied as follows:

NDC 0006-0732-61 unit of use bottles of 60.

Storage

Store at 20-25°C (68-77°F). Tablets Lovacor must be protected from light and stored in a well-closed, light-resistant container.

REFERENCES

² Classification of Hyperlipoproteinemias

⁴ National Cholesterol Education Program (NCEP): Highlights of the Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics. 89(3):495-501. 1992.

By: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, USA OR Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Revised: 10/2012

SIDE EFFECTS

Lovacor is generally well tolerated; adverse reactions usually have been mild and transient.

Phase III Clinical Studies

In Phase III controlled clinical studies involving 613 patients treated with Lovacor, the adverse experience profile was similar to that shown below for the 8,245-patient EXCEL study (see Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin [EXCEL] Study).

Persistent increases of serum transaminases have been noted (see WARNINGS, Liver Dysfunction). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The corresponding values for the control agent cholestyramine was 9 percent. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large increases in CK have sometimes been reported (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study

Lovacor was compared to placebo in 8,245 patients with hypercholesterolemia (total-C 240-300 mg/dL [6.2-7.8 mmol/L]) in the randomized, double-blind, parallel, 48-week EXCEL study. Clinical adverse experiences reported as possibly, probably or definitely drug-related in ≥ 1% in any treatment group are shown in the table below. For no event was the incidence on drug and placebo statistically different.

Other clinical adverse experiences reported as possibly, probably or definitely drug-related in 0.5 to 1.0 percent of patients in any drug-treated group are listed below. In all these cases the incidence on drug and placebo was not statistically different. Body as a Whole: chest pain; Gastrointestinal: acid regurgitation, dry mouth, vomiting; Musculoskeletal: leg pain, shoulder pain, arthralgia; Nervous System/Psychiatric: insomnia, paresthesia; Skin: alopecia, pruritus; Special Senses: eye irritation.

In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), 4.6% of the patients treated up to 48 weeks were discontinued due to clinical or laboratory adverse experiences which were rated by the investigator as possibly, probably or definitely related to therapy with Lovacor. The value for the placebo group was 2.5%.

Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS)

In AFCAPS/TexCAPS (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies) involving 6,605 participants treated with 20-40 mg/day of Lovacor (n=3,304) or placebo (n=3,301), the safety and tolerability profile of the group treated with Lovacor was comparable to that of the group treated with placebo during a median of 5.1 years of follow-up. The adverse experiences reported in AFCAPS/TexCAPS were similar to those reported in EXCEL (see ADVERSE REACTIONS, Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study).

Concomitant Therapy

In controlled clinical studies in which lovastatin was administered concomitantly with cholestyramine, no adverse reactions peculiar to this concomitant treatment were observed. The adverse reactions that occurred were limited to those reported previously with lovastatin or cholestyramine. Other lipid-lowering agents were not administered concomitantly with lovastatin during controlled clinical studies. Preliminary data suggests that the addition of gemfibrozil to therapy with lovastatin is not associated with greater reduction in LDL-C than that achieved with lovastatin alone. In uncontrolled clinical studies, most of the patients who have developed myopathy were receiving concomitant therapy with cyclosporine, gemfibrozil or niacin (nicotinic acid). The combined use of lovastatin with cyclosporine or gemfibrozil should be avoided. Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Skeletal: muscle cramps, myalgia, myopathy, rhabdomyolysis, arthralgias.

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy associated with statin use (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

Neurological: dysfunction of certain cranial nerves (including alteration of taste, impairment of extraocular movement, facial paresis), tremor, dizziness, vertigo, paresthesia, peripheral neuropathy, peripheral nerve palsy, psychic disturbances, anxiety, insomnia, depression.

There have been rare postmarketing reports of cognitive impairment (e.g., memory loss, forgetfulness, amnesia, memory impairment, confusion) associated with statin use. These cognitive issues have been reported for all statins. The reports are generally nonserious, and reversible upon statin discontinuation, with variable times to symptom onset (1 day to years) and symptom resolution (median of 3 weeks).

Hypersensitivity Reactions: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-like syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, hemolytic anemia, positive ANA, ESR increase, eosinophilia, arthritis, arthralgia, urticaria, asthenia, photosensitivity, fever, chills, flushing, malaise, dyspnea, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, including Stevens-Johnson syndrome.

Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis, including chronic active hepatitis, cholestatic jaundice, fatty change in liver; and rarely, cirrhosis, fulminant hepatic necrosis, and hepatoma; anorexia, vomiting, fatal and non-fatal hepatic failure.

Skin: alopecia, pruritus. A variety of skin changes (e.g., nodules, discoloration, dryness of skin/mucous membranes, changes to hair/nails) have been reported.

Reproductive: gynecomastia, loss of libido, erectile dysfunction.

Eye: progression of cataracts (lens opacities), ophthalmoplegia.

Laboratory Abnormalities

elevated transaminases, alkaline phosphatase, γ-glutamyl transpeptidase, and bilirubin; thyroid function abnormalities.

Adolescent Patients (ages 10-17 years)

In a 48-week controlled study in adolescent boys with heFH (n=132) and a 24-week controlled study in girls who were at least 1 year post-menarche with heFH (n=54), the safety and tolerability profile of the groups treated with Lovacor (10 to 40 mg daily) was generally similar to that of the groups treated with placebo (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies in Adolescent Patients and PRECAUTIONS, Pediatric Use).

DRUG INTERACTIONS

CYP3A4 Interactions

Lovastatin is metabolized by CYP3A4 but has no CYP3A4 inhibitory activity; therefore it is not expected to affect the plasma concentrations of other drugs metabolized by CYP3A4. Strong inhibitors of CYP3A4 (e.g., itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, nefazodone, and erythromycin), and grapefruit juice increase the risk of myopathy by reducing the elimination of lovastatin. (See CONTRAINDICATIONS, WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis, and CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics.)

Interactions With Lipid-Lowering Drugs That Can Cause Myopathy When Given Alone

The risk of myopathy is also increased by the following lipid-lowering drugs that are not strong CYP3A4 inhibitors, but which can cause myopathy when given alone.

See WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis.

Gemfibrozil

Other fibrates

Niacin (nicotinic acid) ( ≥ 1 g/day)

Other Drug Interactions

Cyclosporine: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of cyclosporine (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

Danazol, Diltiazem, Dronedarone or Verapamil: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil particularly with higher doses of lovastatin (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis; CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics).

Amiodarone: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

Coumarin Anticoagulants: In a small clinical trial in which lovastatin was administered to warfarin treated patients, no effect on prothrombin time was detected. However, another HMG-CoA reductase inhibitor has been found to produce a less than two-second increase in prothrombin time in healthy volunteers receiving low doses of warfarin. Also, bleeding and/or increased prothrombin time have been reported in a few patients taking coumarin anticoagulants concomitantly with lovastatin. It is recommended that in patients taking anticoagulants, prothrombin time be determined before starting lovastatin and frequently enough during early therapy to insure that no significant alteration of prothrombin time occurs. Once a stable prothrombin time has been documented, prothrombin times can be monitored at the intervals usually recommended for patients on coumarin anticoagulants. If the dose of lovastatin is changed, the same procedure should be repeated. Lovastatin therapy has not been associated with bleeding or with changes in prothrombin time in patients not taking anticoagulants.

Colchicine: Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with lovastatin coadministered with colchicine. See WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis.

Ranolazine: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, may be increased by concomitant administration of ranolazine. See WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis.

Propranolol: In normal volunteers, there was no clinically significant pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction with concomitant administration of single doses of lovastatin and propranolol.

Digoxin: In patients with hypercholesterolemia, concomitant administration of lovastatin and digoxin resulted in no effect on digoxin plasma concentrations.

Oral Hypoglycemic Agents: In pharmacokinetic studies of Lovacor in hypercholesterolemic noninsulin dependent diabetic patients, there was no drug interaction with glipizide or with chlorpropamide (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies).

Endocrine Function

Increases in HbA1c and fasting serum glucose levels have been reported with HMG-CoA reductase inhibitors, including Lovacor.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However, clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve, and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study, the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects, if any, on the pituitarygonadal axis in pre-menopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g., spironolactone, cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

CNS Toxicity

Lovastatin produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day, a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). Vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis were also seen in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day, a dose which resulted in a mean plasma drug level (Cmax) similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

CNS vascular lesions, characterized by perivascular hemorrhage and edema, mononuclear cell infiltration of perivascular spaces, perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels, were seen in dogs treated with lovastatin at a dose of 180 mg/kg/day, a dose which produced plasma drug levels (Cmax) which were about 30 times higher than the mean values in humans taking 80 mg/day.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

Cataracts were seen in dogs treated for 11 and 28 weeks at 180 mg/kg/day and 1 year at 60 mg/kg/day.

WARNINGS

Myopathy/Rhabdomyolysis

Lovastatin, like other inhibitors of HMG-CoA reductase, occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.

As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the risk of myopathy/rhabdomyolysis is dose related. In a clinical study (EXCEL) in which patients were carefully monitored and some interacting drugs were excluded, there was one case of myopathy among 4933 patients randomized to lovastatin 20- 40 mg daily for 48 weeks, and 4 among 1649 patients randomized to 80 mg daily.

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use. IMNM is characterized by: proximal muscle weakness and elevated serum creatine kinase, which persist despite discontinuation of statin treatment; muscle biopsy showing necrotizing myopathy without significant inflammation; improvement with immunosuppressive agents.

All patients starting therapy with Lovacor, or whose dose of Lovacor is being increased, should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness particularly if accompanied by malaise or fever or if muscle signs and symptoms persist after discontinuing Lovacor. Lovacor therapy should be discontinued immediately if myopathy is diagnosed or suspected. In most cases, muscle symptoms and CK increases resolved when treatment was promptly discontinued. Periodic CK determinations may be considered in patients starting therapy with Lovacor or whose dose is being increased, but there is no assurance that such monitoring will prevent myopathy.

Many of the patients who have developed rhabdomyolysis on therapy with lovastatin have had complicated medical histories, including renal insufficiency usually as a consequence of long-standing diabetes mellitus. Such patients merit closer monitoring. Lovacor therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected. Lovacor therapy should also be temporarily withheld in any patient experiencing an acute or serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis, e.g., sepsis; hypotension; major surgery; trauma; severe metabolic, endocrine, or electrolyte disorders; or uncontrolled epilepsy.

The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant use of lovastatin with the following:

Strong inhibitors of CYP3A4: Lovastatin, like several other inhibitors of HMG-CoA reductase, is a substrate of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certain drugs which inhibit this metabolic pathway can raise the plasma levels of lovastatin and may increase the risk of myopathy. These include itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, the macrolide antibiotics erythromycin and clarithromycin, the ketolide antibiotic telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, or the antidepressant nefazodone. Combination of these drugs with lovastatin is contraindicated. If short-term treatment with strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable, therapy with lovastatin should be suspended during the course of treatment (see CONTRAINDICATIONS; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).

Gemfibrozil: The combined use of lovastatin with gemfibrozil should be avoided.

Other lipid-lowering drugs (other fibrates or ≥ 1 g/day of niacin): Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin, as these agents can cause myopathy when given alone. The benefit of further alterations in lipid levels by the combined use of lovastatin with other fibrates or niacin should be carefully weighed against the potential risks of these combinations.

Cyclosporine: The use of lovastatin with cyclosporine should be avoided.

Danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil with higher doses of lovastatin:

Amiodarone: The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.

Colchicine: Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with lovastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing lovastatin with colchicine (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).

Ranolazine: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, may be increased by concomitant administration of ranolazine. Dose adjustment of lovastatin may be considered during coadministration with ranolazine.

Prescribing recommendations for interacting agents are summarized in Table VII (see also CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS; DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Table VII: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis

Liver Dysfunction

Persistent increases (to more than 3 times the upper limit of normal) in serum transaminases occurred in 1.9% of adult patients who received lovastatin for at least one year in early clinical trials (see ADVERSE REACTIONS). When the drug was interrupted or discontinued in these patients, the transaminase levels usually fell slowly to pretreatment levels. The increases usually appeared 3 to 12 months after the start of therapy with lovastatin, and were not associated with jaundice or other clinical signs or symptoms. There was no evidence of hypersensitivity. In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), the incidence of persistent increases in serum transaminases over 48 weeks was 0.1% for placebo, 0.1% at 20 mg/day, 0.9% at 40 mg/day, and 1.5% at 80 mg/day in patients on lovastatin. However, in post-marketing experience with Lovacor, symptomatic liver disease has been reported rarely at all dosages (see ADVERSE REACTIONS).

In AFCAPS/TexCAPS, the number of participants with consecutive elevations of either alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ( > 3 times the upper limit of normal), over a median of 5.1 years of follow-up, was not significantly different between the Lovacor and placebo groups (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). The starting dose of Lovacor was 20 mg/day; 50% of the Lovacor treated participants were titrated to 40 mg/day at Week 18. Of the 18 participants on Lovacor with consecutive elevations of either ALT or AST, 11 (0.7%) elevations occurred in participants taking 20 mg/day, while 7 (0.4%) elevations occurred in participants titrated to 40 mg/day. Elevated transaminases resulted in discontinuation of 6 (0.2%) participants from therapy in the Lovacor group (n=3,304) and 4 (0.1%) in the placebo group (n=3,301).

It is recommended that liver enzyme tests be obtained prior to initiating therapy with Lovacor and repeated as clinically indicated.

There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including lovastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with Lovacor, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found do not restart Lovacor.

The drug should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of lovastatin.

As with other lipid-lowering agents, moderate (less than three times the upper limit of normal) elevations of serum transaminases have been reported following therapy with Lovacor (see ADVERSE REACTIONS). These changes appeared soon after initiation of therapy with Lovacor, were often transient, were not accompanied by any symptoms and interruption of treatment was not required.

PRECAUTIONS

General

Lovastatin may elevate creatine phosphokinase and transaminase levels (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.

Homozygous Familial Hypercholesterolemia

Lovacor is less effective in patients with the rare homozygous familial hypercholesterolemia, possibly because these patients have no functional LDL receptors. Lovacor appears to be more likely to raise serum transaminases (see ADVERSE REACTIONS) in these homozygous patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

In a 21-month carcinogenic study in mice, there was a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas and adenomas in both males and females at 500 mg/kg/day. This dose produced a total plasma drug exposure 3 to 4 times that of humans given the highest recommended dose of lovastatin (drug exposure was measured as total HMG-CoA reductase inhibitory activity in extracted plasma). Tumor increases were not seen at 20 and 100 mg/kg/day, doses that produced drug exposures of 0.3 to 2 times that of humans at the 80 mg/day dose. A statistically significant increase in pulmonary adenomas was seen in female mice at approximately 4 times the human drug exposure. (Although mice were given 300 times the human dose [HD] on a mg/kg body weight basis, plasma levels of total inhibitory activity were only 4 times higher in mice than in humans given 80 mg of Lovacor.)

There was an increase in incidence of papilloma in the non-glandular mucosa of the stomach of mice beginning at exposures of 1 to 2 times that of humans. The glandular mucosa was not affected. The human stomach contains only glandular mucosa.

In a 24-month carcinogenicity study in rats, there was a positive dose response relationship for hepatocellular carcinogenicity in males at drug exposures between 2-7 times that of human exposure at 80 mg/day (doses in rats were 5, 30 and 180 mg/kg/day).

An increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25, 100, and 400 mg/kg body weight, which resulted in mean serum drug levels approximately 3, 15, and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose