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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 01.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
La terapia con Lowchol deve essere un componente dell'intervento del fattore di rischio multiplo in quegli individui con dislipidemia a rischio di malattia vascolare aterosclerotica. Lowchol deve essere usato in aggiunta a una dieta limitata a grassi saturi e colesterolo come parte di una strategia di trattamento per abbassare la C totale e la LDL-C ai livelli target quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata per ridurre il rischio .
Prevenzione primaria delle malattie coronariche
In soggetti senza malattie cardiovascolari sintomatiche, da media a moderatamente elevata a C totale e LDL-C e inferiore alla media HDL-C, Lowchol è indicato per ridurre il rischio di :
- Infarto miocardico
- Angina instabile
- Procedure di rivascolarizzazione coronarica (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici.)
Malattia coronarica
Lowchol è indicato per rallentare la progressione dell'aterosclerosi coronarica nei pazienti con malattia coronarica come parte di una strategia di trattamento per abbassare la C totale e la LDL-C ai livelli target.
Ipercolesterolemia
La terapia con agenti alteranti i lipidi dovrebbe essere un componente dell'intervento del fattore di rischio multiplo in quegli individui con un rischio significativamente maggiore di malattia vascolare aterosclerotica dovuta a ipercolesterolemia. Lowchol è indicato in aggiunta alla dieta per la riduzione dei livelli elevati di C totale e LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (Tipi IIa e IIb2), quando la risposta alla dieta limitata nei grassi saturi e nel colesterolo e ad altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata.
Pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Lowchol è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di C totale, LDL-C e apolipoproteina B negli adolescenti che hanno almeno un anno dopo la menarca, 10-17 anni, con heFH se dopo un adeguato studio di terapia dietetica sono presenti i seguenti risultati:
1. LDL-C rimane> 189 mg / dL o
Digitare | Lipoproteine elevate | Elevazioni lipidiche | |
maggiore | minore | ||
I | chilomicroni | TG | ↑ → C |
IO | LDL | C | — |
I Ib | LDL, VLDL | C | TG |
III (raro) | IDL | C / TG | — |
IV | VLDL | TG | ↑ → C |
V (raro) | chilomicroni, VLDL | TG | ↑ → C |
IDL = lipoproteina a densità intermedia. |
2. LDL-C rimane> 160 mg / dL e :
- c'è una storia familiare positiva di malattie cardiovascolari premature o
- due o più altri fattori di rischio di CVD sono presenti nel paziente adolescente
Raccomandazioni generali
Prima di iniziare la terapia con lovastatina, cause secondarie di ipercolesterolemia (ad es. diabete mellito scarsamente controllato, ipotiroidismo, sindrome nefrosica, disproteinemie, malattia epatica ostruttiva, altra terapia farmacologica, alcolismo) dovrebbe essere escluso, e un profilo lipidico eseguito per misurare la C totale, HDL-C, e TG. Per pazienti con TG inferiore a 400 mg / dL ( <4,5 mmol / L) LDL-C può essere stimato usando la seguente equazione :
LDL-C = total-C - [0,2 Ã - (TG) + HDL-C]
Per livelli di TG> 400 mg / dL (> 4,5 mmol / L), questa equazione è meno accurata e le concentrazioni di LDL-C dovrebbero essere determinate mediante ultracentrifugazione. Nei pazienti ipertrigliceridemici, LDL-C può essere basso o normale nonostante l'elevato C totale. In tali casi, Lowchol non è indicato.
Le linee guida per il trattamento del National Colesterol Education Program (NCEP) sono riassunte di seguito :
Linee guida per il trattamento NCEP: obiettivi e punti di taglio LDL-C per cambiamenti terapeutici nello stile di vita e terapia farmacologica in diverse categorie di rischio
Categoria di rischio | Obiettivo LDL (mg / dL) | Livello LDL al quale iniziare cambiamenti terapeutici nello stile di vita (mg / dL) | Livello LDL a cui considerare la terapia farmacologica (mg / dL) |
Equivalenti al rischio CHD * o CHD (rischio a 10 anni> 20%) | <100 | ≥ 100 | ≥ 130 (100-129: farmaco opzionale †† |
2+ fattori di rischio (rischio di 10 anni ≤ 20%) | <130 | ≥ 130 | Rischio a 10 anni 10-20%: ≥ 130 rischio a 10 anni <10%: ≥ 160 |
0-1 Fattore di rischio ††† | <160 | ≥ 160 | > 190 (160-189: farmaco per abbassare la LDL opzionale) |
† CHD, malattia coronarica †† Alcune autorità raccomandano l'uso di farmaci per abbassare la LDL in questa categoria se un livello di LDL-C <100 mg / dL non può essere raggiunto con cambiamenti terapeutici nello stile di vita. Altri preferiscono l'uso di farmaci che modificano principalmente i trigliceridi e l'HDL-C, ad es., acido nicotinico o fibrato. Il giudizio clinico può anche richiedere il differimento della terapia farmacologica in questa sottocategoria. ††† Quasi tutte le persone con fattore di rischio 0-1 hanno un rischio di 10 anni <10%; pertanto, non è necessaria una valutazione del rischio di 10 anni nelle persone con fattore di rischio 0-1. |
Dopo che l'obiettivo LDL-C è stato raggiunto, se il TG è ancora ≥ 200 mg / dL, il non HDL-C (totale-C meno HDLC) diventa un obiettivo secondario della terapia. Gli obiettivi non HDL-C sono fissati 30 mg / dL in più rispetto agli obiettivi LDL-C per ciascuna categoria di rischio.
Al momento del ricovero per un evento coronarico acuto, si può prendere in considerazione l'avvio della terapia farmacologica a secrezione se l'LDL-C è ≥ 130 mg / dL (vedere Linee guida NCEP sopra).
Poiché l'obiettivo del trattamento è ridurre LDL-C, l'NCEP raccomanda di utilizzare i livelli di LDL-C per iniziare e valutare la risposta al trattamento. Solo se i livelli di LDL-C non sono disponibili, è necessario utilizzare la C totale per monitorare la terapia.
Sebbene Lowchol possa essere utile per ridurre i livelli elevati di LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia combinata e ipertrigliceridemia in cui l'ipercolesterolemia è la principale anomalia (iperlipoproteinemia di tipo IIb), non è stata studiata in condizioni in cui l'anomalia maggiore è l'elevazione di chilomicroni, VLDL o IDL (es., iperlipoproteinemia di tipo I, III, IV o V).2 La classificazione NCEP dei livelli di colesterolo nei pazienti pediatrici con una storia familiare di ipercolesterolemia o malattie cardiovascolari premature è riassunta di seguito :
Categoria | Total-C (mg / dL) | LDL-C (mg / dL) |
Accettabile | <170 | <110 |
Borderline | 170-199 | 110-129 |
Alta | ≥ 200 | ≥ 130 |
I bambini trattati con lovastatina nell'adolescenza devono essere rivalutati in età adulta e devono essere apportate le opportune modifiche al loro regime di riduzione del colesterolo per raggiungere gli obiettivi per adulti per LDL-C
Il paziente deve essere sottoposto a una dieta standard per abbassare il colesterolo prima di ricevere Lowchol e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Lowchol (vedere Linee guida per il trattamento NCEP per dettagli sulla terapia dietetica). Lowchol deve essere somministrato ai pasti.
Pazienti adulti
La dose iniziale raccomandata è di 20 mg una volta al giorno somministrata con il pasto serale. L'intervallo di dosaggio raccomandato di lovastatina è di 10-80 mg / die in dosi singole o due divise; la dose massima raccomandata è di 80 mg / die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedere Linee guida NCEP e FARMACOLOGIA CLINICA). Pazienti che richiedono riduzioni dell'LDLC del 20% o più per raggiungere il loro obiettivo (vedere INDICAZIONI E UTILIZZO) deve essere iniziato con 20 mg / die di Lowchol. Una dose iniziale di 10 mg di lovastatina può essere presa in considerazione per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le modifiche devono essere apportate ad intervalli di 4 settimane o più. Il dosaggio da 10 mg è fornito a solo scopo informativo. Sebbene le compresse di lovastatina da 10 mg siano disponibili sul mercato, Lowchol non è più commercializzato con un dosaggio di 10 mg.
I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente e si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Lowchol se i livelli di colesterolo scendono significativamente al di sotto dell'intervallo target.
Dosaggio in pazienti che assumono Danazol, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil
Nei pazienti che assumono danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil in concomitanza con lovastatina, la terapia deve iniziare con 10 mg di lovastatina e non deve superare i 20 mg / die (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica, AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi, PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Altre interazioni farmacologiche).
Dosaggio in pazienti che assumono amiodarone
Nei pazienti che assumono amiodarone in concomitanza con Lowchol, la dose non deve superare i 40 mg / die (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Altre interazioni farmacologiche).
Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote
L'intervallo di dosaggio raccomandato di lovastatina è di 10-40 mg / die; la dose massima raccomandata è di 40 mg / die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedere Linee guida del pannello pediatrico NCEP4, FARMACOLOGIA CLINICA, e INDICAZIONI E UTILIZZO). I pazienti che richiedono riduzioni di LDL-C del 20% o più per raggiungere il loro obiettivo devono essere iniziati con 20 mg / die di Lowchol. Una dose iniziale di 10 mg di lovastatina può essere presa in considerazione per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le modifiche devono essere apportate ad intervalli di 4 settimane o più.
Terapia concomitante di abbassamento dei lipidi
Lowchol è efficace da solo o se usato in concomitanza con sequestrants di acido biliare (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).
Dosaggio in pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml / min), gli aumenti di dosaggio superiori a 20 mg / die devono essere attentamente considerati e, se ritenuto necessario, implementati con cautela (vedere FARMACOLOGIA CLINICA e AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).
Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco.
Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche (vedere AVVERTENZE).
Somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).
Gravidanza e allattamento (vedi PRECAUZIONI, Madri in gravidanza e in allattamento). L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sull'esito della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo e altri prodotti della via della biosintesi del colesterolo sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale, inclusa la sintesi di steroidi e membrane cellulari. A causa della capacità degli inibitori della HMG-CoA reduttasi come Lowchol di ridurre la sintesi del colesterolo e possibilmente di altri prodotti della via della biosintesi del colesterolo, Lowchol è controindicato durante la gravidanza e nelle madri che allattano. Lowchol deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti possano concepire. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, Lowchol deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto (vedere PRECAUZIONI, Gravidanza).
WARNINGS
Myopathy/Rhabdomyolysis
Lovastatin, like other inhibitors of HMG-CoA reductase, occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the risk of myopathy/rhabdomyolysis is dose related. In a clinical study (EXCEL) in which patients were carefully monitored and some interacting drugs were excluded, there was one case of myopathy among 4933 patients randomized to lovastatin 20- 40 mg daily for 48 weeks, and 4 among 1649 patients randomized to 80 mg daily.
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use. IMNM is characterized by: proximal muscle weakness and elevated serum creatine kinase, which persist despite discontinuation of statin treatment; muscle biopsy showing necrotizing myopathy without significant inflammation; improvement with immunosuppressive agents.
All patients starting therapy with Lowchol, or whose dose of Lowchol is being increased, should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness particularly if accompanied by malaise or fever or if muscle signs and symptoms persist after discontinuing Lowchol. Lowchol therapy should be discontinued immediately if myopathy is diagnosed or suspected. In most cases, muscle symptoms and CK increases resolved when treatment was promptly discontinued. Periodic CK determinations may be considered in patients starting therapy with Lowchol or whose dose is being increased, but there is no assurance that such monitoring will prevent myopathy.
Many of the patients who have developed rhabdomyolysis on therapy with lovastatin have had complicated medical histories, including renal insufficiency usually as a consequence of long-standing diabetes mellitus. Such patients merit closer monitoring. Lowchol therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected. Lowchol therapy should also be temporarily withheld in any patient experiencing an acute or serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis, e.g., sepsis; hypotension; major surgery; trauma; severe metabolic, endocrine, or electrolyte disorders; or uncontrolled epilepsy.
The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant use of lovastatin with the following:
Strong inhibitors of CYP3A4: Lovastatin, like several other inhibitors of HMG-CoA reductase, is a substrate of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certain drugs which inhibit this metabolic pathway can raise the plasma levels of lovastatin and may increase the risk of myopathy. These include itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, the macrolide antibiotics erythromycin and clarithromycin, the ketolide antibiotic telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, or the antidepressant nefazodone. Combination of these drugs with lovastatin is contraindicated. If short-term treatment with strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable, therapy with lovastatin should be suspended during the course of treatment (see CONTRAINDICATIONS; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).
Gemfibrozil: The combined use of lovastatin with gemfibrozil should be avoided.
Other lipid-lowering drugs (other fibrates or ≥ 1 g/day of niacin): Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin, as these agents can cause myopathy when given alone. The benefit of further alterations in lipid levels by the combined use of lovastatin with other fibrates or niacin should be carefully weighed against the potential risks of these combinations.
Cyclosporine: The use of lovastatin with cyclosporine should be avoided.
Danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil with higher doses of lovastatin: The dose of lovastatin should not exceed 20 mg daily in patients receiving concomitant medication with danazol, diltiazem, dronedarone, or verapamil. The benefits of the use of lovastatin in patients receiving danazol, diltiazem, dronedarone, or verapamil should be carefully weighed against the risks of these combinations.
Amiodarone: The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.
Colchicine: Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with lovastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing lovastatin with colchicine (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).
Ranolazine: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, may be increased by concomitant administration of ranolazine. Dose adjustment of lovastatin may be considered during coadministration with ranolazine.
Prescribing recommendations for interacting agents are summarized in Table VII (see also CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS; DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Table VII: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis
Interacting Agents | Prescribing Recommendations |
Strong CYP3A4 inhibitors, e.g.: Ketoconazole Itraconazole Posaconazole Voriconazole Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV protease inhibitors Boceprevir Telaprevir Nefazodone | Contraindicated with lovastatin |
Gemfibrozil Cyclosporine | Avoid with lovastatin |
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamil | Do not exceed 20 mg lovastatin daily |
Amiodarone | Do not exceed 40 mg lovastatin daily |
Grapefruit juice | Avoid grapefruit juice |
Liver Dysfunction
Persistent increases (to more than 3 times the upper limit of normal) in serum transaminases occurred in 1.9% of adult patients who received lovastatin for at least one year in early clinical trials (see ADVERSE REACTIONS). When the drug was interrupted or discontinued in these patients, the transaminase levels usually fell slowly to pretreatment levels. The increases usually appeared 3 to 12 months after the start of therapy with lovastatin, and were not associated with jaundice or other clinical signs or symptoms. There was no evidence of hypersensitivity. In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), the incidence of persistent increases in serum transaminases over 48 weeks was 0.1% for placebo, 0.1% at 20 mg/day, 0.9% at 40 mg/day, and 1.5% at 80 mg/day in patients on lovastatin. However, in post-marketing experience with Lowchol, symptomatic liver disease has been reported rarely at all dosages (see ADVERSE REACTIONS).
In AFCAPS/TexCAPS, the number of participants with consecutive elevations of either alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ( > 3 times the upper limit of normal), over a median of 5.1 years of follow-up, was not significantly different between the Lowchol and placebo groups (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). The starting dose of Lowchol was 20 mg/day; 50% of the Lowchol treated participants were titrated to 40 mg/day at Week 18. Of the 18 participants on Lowchol with consecutive elevations of either ALT or AST, 11 (0.7%) elevations occurred in participants taking 20 mg/day, while 7 (0.4%) elevations occurred in participants titrated to 40 mg/day. Elevated transaminases resulted in discontinuation of 6 (0.2%) participants from therapy in the Lowchol group (n=3,304) and 4 (0.1%) in the placebo group (n=3,301).
It is recommended that liver enzyme tests be obtained prior to initiating therapy with Lowchol and repeated as clinically indicated.
There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including lovastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with Lowchol, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found do not restart Lowchol.
The drug should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of lovastatin.
As with other lipid-lowering agents, moderate (less than three times the upper limit of normal) elevations of serum transaminases have been reported following therapy with Lowchol (see ADVERSE REACTIONS). These changes appeared soon after initiation of therapy with Lowchol, were often transient, were not accompanied by any symptoms and interruption of treatment was not required.
PRECAUTIONS
General
Lovastatin may elevate creatine phosphokinase and transaminase levels (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.
Homozygous Familial Hypercholesterolemia
Lowchol is less effective in patients with the rare homozygous familial hypercholesterolemia, possibly because these patients have no functional LDL receptors. Lowchol appears to be more likely to raise serum transaminases (see ADVERSE REACTIONS) in these homozygous patients.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
In a 21-month carcinogenic study in mice, there was a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas and adenomas in both males and females at 500 mg/kg/day. This dose produced a total plasma drug exposure 3 to 4 times that of humans given the highest recommended dose of lovastatin (drug exposure was measured as total HMG-CoA reductase inhibitory activity in extracted plasma). Tumor increases were not seen at 20 and 100 mg/kg/day, doses that produced drug exposures of 0.3 to 2 times that of humans at the 80 mg/day dose. A statistically significant increase in pulmonary adenomas was seen in female mice at approximately 4 times the human drug exposure. (Although mice were given 300 times the human dose [HD] on a mg/kg body weight basis, plasma levels of total inhibitory activity were only 4 times higher in mice than in humans given 80 mg of Lowchol.)
There was an increase in incidence of papilloma in the non-glandular mucosa of the stomach of mice beginning at exposures of 1 to 2 times that of humans. The glandular mucosa was not affected. The human stomach contains only glandular mucosa.
In a 24-month carcinogenicity study in rats, there was a positive dose response relationship for hepatocellular carcinogenicity in males at drug exposures between 2-7 times that of human exposure at 80 mg/day (doses in rats were 5, 30 and 180 mg/kg/day).
An increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.
A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25, 100, and 400 mg/kg body weight, which resulted in mean serum drug levels approximately 3, 15, and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose males, with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.
No evidence of mutagenicity was observed in a microbial mutagen test using mutant strains of Salmonella typhimurium with or without rat or mouse liver metabolic activation. In addition, no evidence of damage to genetic material was noted in an in vitro alkaline elution assay using rat or mouse hepatocytes, a V-79 mammalian cell forward mutation study, an in vitro chromosome aberration study in CHO cells, or an in vivo chromosomal aberration assay in mouse bone marrow.
Drug-related testicular atrophy, decreased spermatogenesis, spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However, in studies with a similar drug in this class, there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight, although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis, including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day, seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.
Pregnancy
Pregnancy Category X
See CONTRAINDICATIONS.
Safety in pregnant women has not been established.
Lovastatin has been shown to produce skeletal malformations in offspring of pregnant mice and rats dosed during gestation at 80 mg/kg/day (affected mouse fetuses/total: 8/307 compared to 4/289 in the control group; affected rat fetuses/total: 6/324 compared to 2/308 in the control group). Female rats dosed before mating through gestation at 80 mg/kg/day also had fetuses with skeletal malformations (affected fetuses/total: 1/152 compared to 0/171 in the control group). The 80 mg/kg/day dose in mice is 7 times the human dose based on body surface area and in rats results in 5 times the human exposure
based on AUC. In pregnant rats given doses of 2, 20, or 200 mg/kg/day and treated through lactation, the following effects were observed: neonatal mortality (4.1%, 3.5%, and 46%, respectively, compared to 0.6% in the control group), decreased pup body weights throughout lactation (up to 5%, 8%, and 38%, respectively, below control), supernumerary ribs in dead pups (affected fetuses/total: 0/7, 1/17, and 11/79, respectively, compared to 0/5 in the control group), delays in ossification in dead pups (affected fetuses/total: 0/7, 0/17, and 1/79, respectively, compared to 0/5 in the control group) and delays in pup development (delays in the appearance of an auditory startle response at 200 mg/kg/day and free-fall righting reflexes at 20 and 200 mg/kg/day).
Direct dosing of neonatal rats by subcutaneous injection with 10 mg/kg/day of the open hydroxyacid form of lovastatin resulted in delayed passive avoidance learning in female rats (mean of 8.3 trials to criterion, compared to 7.3 and 6.4 in untreated and vehicle-treated controls; no effects on retention 1 week later) at exposures 4 times the human systemic exposure at 80 mg/day based on AUC. No effect was seen in male rats. No evidence of malformations was observed when pregnant rabbits were given 5 mg/kg/day (doses equivalent to a human dose of 80 mg/day based on body surface area) or a maternally toxic dose of 15 mg/kg/day (3 times the human dose of 80 mg/day based on body surface area).
Rare clinical reports of congenital anomalies following intrauterine exposure to HMG-CoA reductase inhibitors have been received. However, in an analysis3 of greater than 200 prospectively followed pregnancies exposed during the first trimester to Lowchol or another closely related HMG-CoA reductase inhibitor, the incidence of congenital anomalies was comparable to that seen in the general population. This number of pregnancies was sufficient to exclude a 3-fold or greater increase in congenital anomalies over the background incidence.
Maternal treatment with Lowchol may reduce the fetal levels of mevalonate, which is a precursor of cholesterol biosynthesis. Atherosclerosis is a chronic process, and ordinarily discontinuation of lipidlowering drugs during pregnancy should have little impact on the long-term risk associated with primary hypercholesterolemia. For these reasons, Lowchol should not be used in women who are pregnant, or can become pregnant (see CONTRAINDICATIONS). Lowchol should be administered to women of child-bearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive and have been informed of the potential hazards. Treatment should be immediately discontinued as soon as pregnancy is recognized.
Nursing Mothers
It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, women taking Lowchol should not nurse their infants (see CONTRAINDICATIONS).
Pediatric Use
Safety and effectiveness in patients 10-17 years of age with heFH have been evaluated in controlled clinical trials of 48 weeks duration in adolescent boys and controlled clinical trials of 24 weeks duration in girls who were at least 1 year post-menarche. Patients treated with lovastatin had an adverse experience profile generally similar to that of patients treated with placebo. Doses greater than 40 mg have not been studied in this population. In these limited controlled studies, there was no detectable effect on growth or sexual maturation in the adolescent boys or on menstrual cycle length in girls. See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies in Adolescent Patients; ADVERSE REACTIONS, Adolescent Patients; and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Adolescent Patients (10-17 years of age) with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Adolescent females should be counseled on appropriate contraceptive methods while on lovastatin therapy (see CONTRAINDICATIONS and PRECAUTIONS, Pregnancy). Lovastatin has not been studied in pre-pubertal patients or patients younger than 10 years of age.
Geriatric Use
A pharmacokinetic study with lovastatin showed the mean plasma level of HMG-CoA reductase inhibitory activity to be approximately 45% higher in elderly patients between 70-78 years of age compared with patients between 18-30 years of age; however, clinical study experience in the elderly indicates that dosage adjustment based on this age-related pharmacokinetic difference is not needed. In the two large clinical studies conducted with lovastatin (EXCEL and AFCAPS/TexCAPS), 21% (3094/14850) of patients were ≥ 65 years of age. Lipid-lowering efficacy with lovastatin was at least as great in elderly patients compared with younger patients, and there were no overall differences in safety over the 20 to 80 mg/day dosage range (see CLINICAL PHARMACOLOGY).
Lowchol è generalmente ben tollerato; le reazioni avverse di solito sono state lievi e transitorie.
Studi clinici di fase III
Negli studi clinici controllati di fase III su 613 pazienti trattati con Lowchol, il profilo dell'esperienza avversa era simile a quello mostrato di seguito per lo studio EXCEL a 8.245 pazienti (vedere Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina [EXCEL]).
Sono stati osservati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedere AVVERTENZE, Disfunzione epatica). Circa l'11% dei pazienti presentava aumenti dei livelli di CK di almeno il doppio del valore normale in una o più occasioni. I valori corrispondenti per l'agente di controllo colestiramina erano del 9 percento. Ciò era attribuibile alla frazione non cardiaca di CK. Talvolta sono stati segnalati grandi aumenti di CK (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).
Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina (EXCEL)
Lowchol è stato confrontato con placebo in 8.245 pazienti con ipercolesterolemia (totale-C 240-300 mg / dL [6,2-7,8 mmol / L]) nello studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo, di 48 settimane EXCEL. Nella tabella seguente sono mostrate le esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco in ≥ 1% in qualsiasi gruppo di trattamento. Per nessun evento l'incidenza su farmaco e placebo è stata statisticamente diversa.
Placebo (N = 1663)% | Lowchol 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Lowchol 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Lowchol 20 mg b.i.d. (N = 1646)% | Lowchol 40 mg b.i.d. (N = 1649)% | |
Corpo nel suo insieme | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrointestinale | |||||
Dolore addominale | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Costipazione | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulenza | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausea | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Muscoloscheletrico | |||||
Crampi muscolari | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema nervoso / psichiatrico | |||||
Vertigini | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Mal di testa | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Pelle | |||||
Eruzione cutanea | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sensi speciali | |||||
Visione offuscata | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Altre esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco nello 0,5-1,0 per cento dei pazienti in qualsiasi gruppo trattato con farmaco sono elencate di seguito. In tutti questi casi l'incidenza su farmaco e placebo non era statisticamente diversa. Corpo nel suo insieme: dolore toracico; Gastrointestinale: rigurgito acido, secchezza delle fauci, vomito; Muscoloscheletrico: dolore alle gambe, dolori alla spalla, artralgia; Sistema nervoso / psichiatrico: insonnia, parestesia; Pelle: alopecia, prurito; Sensi speciali: irritazione oculare.
Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici), il 4,6% dei pazienti trattati fino a 48 settimane è stato sospeso a causa di esperienze avverse cliniche o di laboratorio che sono state classificate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate alla terapia con Lowchol. Il valore per il gruppo placebo era del 2,5%.
Studio sulla prevenzione dell'aterosclerosi coronarica dell'aeronautica / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
In AFCAPS / TexCAPS (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici) che coinvolge 6.605 partecipanti trattati con 20-40 mg / die di Lowchol (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con Lowchol era paragonabile a quello del gruppo trattato con placebo durante una mediana di 5,1 anni di follow-up. Le esperienze avverse riportate in AFCAPS / TexCAPS erano simili a quelle riportate in EXCEL (vedi REAZIONI AVVERSE, Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina (EXCEL)).
Terapia concomitante
In studi clinici controllati in cui la lovastatina è stata somministrata in concomitanza con colestiramina, non sono state osservate reazioni avverse peculiari di questo trattamento concomitante. Le reazioni avverse che si sono verificate sono state limitate a quelle riportate in precedenza con lovastatina o colestiramina. Altri agenti ipolipemizzanti non sono stati somministrati in concomitanza con lovastatina durante studi clinici controllati. Dati preliminari suggeriscono che l'aggiunta di gemfibrozil alla terapia con lovastatina non è associata a una maggiore riduzione dell'LDL-C rispetto a quella ottenuta con la sola lovastatina. In studi clinici non controllati, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato miopatia ricevevano una terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozil o niacina (acido nicotinico). L'uso combinato di lovastatina con ciclosporina o gemfibrozil deve essere evitato. Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g / die) di niacina con lovastatina (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).
I seguenti effetti sono stati riportati con farmaci in questa classe. Non tutti gli effetti elencati di seguito sono stati necessariamente associati alla terapia con lovastatina.
Scheletrico: crampi muscolari, mialgia, miopatia, rabdomiolisi, artralgie.
Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).
Neurologico: disfunzione di alcuni nervi cranici (inclusa alterazione del gusto, compromissione del movimento extraoculare, paresi facciale), tremore, vertigini, vertigini, parestesia, neuropatia periferica, paralisi del nervo periferico, disturbi psichici, ansia, insonnia, depressione.
Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente privi di carattere e reversibili con l'interruzione della statina, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno per anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
Reazioni di ipersensibilità : Raramente è stata segnalata una sindrome da ipersensibilità apparente che ha incluso una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, sindrome simile all'eritemato lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, ANA positivo, Aumento ESR, eosinofilia, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, rossore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, compresa la sindrome di Stevens-Johnson.
Gastrointestinale : pancreatite, epatite, inclusa epatite cronica attiva, ittero colestatico, cambiamento di grasso nel fegato; e raramente, cirrosi, necrosi epatica fulminante ed epatoma; anoressia, vomito, insufficienza epatica fatale e non fatale.
Pelle: alopecia, prurito. Una varietà di cambiamenti della pelle (ad es.sono stati riportati noduli, scolorimento, secchezza della pelle / mucose, alterazioni dei capelli / unghie).
Riproduttivo: ginecomastia, perdita di libido, disfunzione erettile.
Occhio: progressione della cataratta (opacità dell'obiettivo), oftalmoplegia.
Anomalie di laboratorio
transaminasi elevate, fosfatasi alcalina, γ-glutamil transpeptidasi e bilirubina; anomalie della funzione tiroidea.
Pazienti adolescenti (età 10-17 anni)
In uno studio controllato di 48 settimane su ragazzi adolescenti con heFH (n = 132) e uno studio controllato di 24 settimane su ragazze che erano almeno 1 anno dopo la menarca con heFH (n = 54) il profilo di sicurezza e tollerabilità dei gruppi trattati con Lowchol (Da 10 a 40 mg al giorno) era generalmente simile a quello dei gruppi trattati con placebo (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici su pazienti adolescenti e PRECAUZIONI, Uso pediatrico).
Dopo somministrazione orale di Lowchol ai topi, la dose letale mediana osservata era> 15 g / m².
Cinque volontari umani sani hanno ricevuto fino a 200 mg di lovastatina in dose singola senza esperienze avverse clinicamente significative. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio accidentale; nessun paziente presentava sintomi specifici e tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele. La dose massima assunta era di 5-6 g.
Fino a quando non si ottiene ulteriore esperienza, non è possibile raccomandare un trattamento specifico del sovradosaggio con Lowchol.
La dializzabilità della lovastatina e dei suoi metaboliti nell'uomo non è attualmente nota.
Dosaggio in pazienti che assumono amiodarone
Nei pazienti che assumono amiodarone in concomitanza con Lowchol, la dose non deve superare i 40 mg / die (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Altre interazioni farmacologiche).
Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote
L'intervallo di dosaggio raccomandato di lovastatina è di 10-40 mg / die; la dose massima raccomandata è di 40 mg / die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedere Linee guida del pannello pediatrico NCEP4, FARMACOLOGIA CLINICA, e INDICAZIONI E UTILIZZO). I pazienti che richiedono riduzioni di LDL-C del 20% o più per raggiungere il loro obiettivo devono essere iniziati con 20 mg / die di Lowchol. Una dose iniziale di 10 mg di lovastatina può essere presa in considerazione per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le modifiche devono essere apportate ad intervalli di 4 settimane o più.
Terapia concomitante di abbassamento dei lipidi
Lowchol è efficace da solo o se usato in concomitanza con sequestrants di acido biliare (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).
Dosaggio in pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml / min), gli aumenti di dosaggio superiori a 20 mg / die devono essere attentamente considerati e, se ritenuto necessario, implementati con cautela (vedere FARMACOLOGIA CLINICA e AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).
COME FORNITO
No. 8123 - Compresse Lowchol 20 mg sono compresse blu, ottagonali, codificate MSD 731 su un lato e semplici sull'altro. Sono forniti come segue :
NDC 0006-0731-61 flaconi per unità d'uso da 60.
No. 8124 - Compresse Lowchol 40 mg sono compresse verdi, ottagonali, codificate MSD 732 su un lato e semplici sull'altro. Sono forniti come segue :
NDC 0006-0732-61 flaconi per unità d'uso da 60.
Conservazione
Conservare a 20-25 ° C (68-77 ° F). Compresse Lowchol deve essere protetto dalla luce e conservato in un contenitore ben chiuso e resistente alla luce.
RIFERIMENTI
2 Classificazione delle iperlipoproteinemie
4 Programma nazionale di educazione al colesterolo (NCEP): punti salienti della relazione del gruppo di esperti sui livelli di colesterolo nel sangue nei bambini e negli adolescenti. Pediatria. 89 (3): 495-501. 1992.
Di: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, USA O Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Revisionato: 10/2012
Effetti collaterali e interazioni farmacologicheEFFETTI LATERALI
Lowchol è generalmente ben tollerato; le reazioni avverse di solito sono state lievi e transitorie.
Studi clinici di fase III
Negli studi clinici controllati di fase III su 613 pazienti trattati con Lowchol, il profilo dell'esperienza avversa era simile a quello mostrato di seguito per lo studio EXCEL a 8.245 pazienti (vedere Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina [EXCEL]).
Sono stati osservati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedere AVVERTENZE, Disfunzione epatica). Circa l'11% dei pazienti presentava aumenti dei livelli di CK di almeno il doppio del valore normale in una o più occasioni. I valori corrispondenti per l'agente di controllo colestiramina erano del 9 percento. Ciò era attribuibile alla frazione non cardiaca di CK. Talvolta sono stati segnalati grandi aumenti di CK (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).
Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina (EXCEL)
Lowchol è stato confrontato con placebo in 8.245 pazienti con ipercolesterolemia (totale-C 240-300 mg / dL [6,2-7,8 mmol / L]) nello studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo, di 48 settimane EXCEL. Nella tabella seguente sono mostrate le esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco in ≥ 1% in qualsiasi gruppo di trattamento. Per nessun evento l'incidenza su farmaco e placebo è stata statisticamente diversa.
Placebo (N = 1663)% | Lowchol 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Lowchol 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Lowchol 20 mg b.i.d. (N = 1646)% | Lowchol 40 mg b.i.d. (N = 1649)% | |
Corpo nel suo insieme | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrointestinale | |||||
Dolore addominale | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Costipazione | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulenza | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausea | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Muscoloscheletrico | |||||
Crampi muscolari | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema nervoso / psichiatrico | |||||
Vertigini | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Mal di testa | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Pelle | |||||
Eruzione cutanea | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sensi speciali | |||||
Visione offuscata | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Altre esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco nello 0,5-1,0 per cento dei pazienti in qualsiasi gruppo trattato con farmaco sono elencate di seguito. In tutti questi casi l'incidenza su farmaco e placebo non era statisticamente diversa. Corpo nel suo insieme: dolore toracico; Gastrointestinale: rigurgito acido, secchezza delle fauci, vomito; Muscoloscheletrico: dolore alle gambe, dolori alla spalla, artralgia; Sistema nervoso / psichiatrico: insonnia, parestesia; Pelle: alopecia, prurito; Sensi speciali: irritazione oculare.
Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici), il 4,6% dei pazienti trattati fino a 48 settimane è stato sospeso a causa di esperienze avverse cliniche o di laboratorio che sono state classificate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate alla terapia con Lowchol. Il valore per il gruppo placebo era del 2,5%.
Studio sulla prevenzione dell'aterosclerosi coronarica dell'aeronautica / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
In AFCAPS / TexCAPS (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici) che coinvolge 6.605 partecipanti trattati con 20-40 mg / die di Lowchol (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con Lowchol era paragonabile a quello del gruppo trattato con placebo durante una mediana di 5,1 anni di follow-up. Le esperienze avverse riportate in AFCAPS / TexCAPS erano simili a quelle riportate in EXCEL (vedi REAZIONI AVVERSE, Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina (EXCEL)).
Terapia concomitante
In studi clinici controllati in cui la lovastatina è stata somministrata in concomitanza con colestiramina, non sono state osservate reazioni avverse peculiari di questo trattamento concomitante. Le reazioni avverse che si sono verificate sono state limitate a quelle riportate in precedenza con lovastatina o colestiramina. Altri agenti ipolipemizzanti non sono stati somministrati in concomitanza con lovastatina durante studi clinici controllati. Dati preliminari suggeriscono che l'aggiunta di gemfibrozil alla terapia con lovastatina non è associata a una maggiore riduzione dell'LDL-C rispetto a quella ottenuta con la sola lovastatina. In studi clinici non controllati, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato miopatia ricevevano una terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozil o niacina (acido nicotinico). L'uso combinato di lovastatina con ciclosporina o gemfibrozil deve essere evitato. Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g / die) di niacina con lovastatina (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).
I seguenti effetti sono stati riportati con farmaci in questa classe. Non tutti gli effetti elencati di seguito sono stati necessariamente associati alla terapia con lovastatina.
Scheletrico: crampi muscolari, mialgia, miopatia, rabdomiolisi, artralgie.
Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).
Neurologico: disfunzione di alcuni nervi cranici (inclusa alterazione del gusto, compromissione del movimento extraoculare, paresi facciale), tremore, vertigini, vertigini, parestesia, neuropatia periferica, paralisi del nervo periferico, disturbi psichici, ansia, insonnia, depressione.
Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente privi di carattere e reversibili con l'interruzione della statina, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno per anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
Reazioni di ipersensibilità : Raramente è stata segnalata una sindrome da ipersensibilità apparente che ha incluso una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, sindrome simile all'eritemato lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, ANA positivo, Aumento ESR, eosinofilia, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, rossore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, compresa la sindrome di Stevens-Johnson.
Gastrointestinale : pancreatite, epatite, inclusa epatite cronica attiva, ittero colestatico, cambiamento di grasso nel fegato; e raramente, cirrosi, necrosi epatica fulminante ed epatoma; anoressia, vomito, insufficienza epatica fatale e non fatale.
Pelle: alopecia, prurito. Una varietà di cambiamenti della pelle (ad es.sono stati riportati noduli, scolorimento, secchezza della pelle / mucose, alterazioni dei capelli / unghie).
Riproduttivo: ginecomastia, perdita di libido, disfunzione erettile.
Occhio: progressione della cataratta (opacità dell'obiettivo), oftalmoplegia.
Anomalie di laboratorio
transaminasi elevate, fosfatasi alcalina, γ-glutamil transpeptidasi e bilirubina; anomalie della funzione tiroidea.
Pazienti adolescenti (età 10-17 anni)
In uno studio controllato di 48 settimane su ragazzi adolescenti con heFH (n = 132) e uno studio controllato di 24 settimane su ragazze che erano almeno 1 anno dopo la menarca con heFH (n = 54) il profilo di sicurezza e tollerabilità dei gruppi trattati con Lowchol (Da 10 a 40 mg al giorno) era generalmente simile a quello dei gruppi trattati con placebo (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici su pazienti adolescenti e PRECAUZIONI, Uso pediatrico).
INTERAZIONI DI FARMACI
Interazioni CYP3A4
La lovastatina viene metabolizzata dal CYP3A4 ma non ha attività inibitoria del CYP3A4; pertanto non si prevede che influenzi le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Forti inibitori del CYP3A4 (ad es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodone ed eritromicina) e succo di pompelmo aumentano il rischio di miopatia riducendo l'eliminazione della lovastatina. (Vedere CONTRAINDICAZIONI, AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi, e FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica.)
Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli
Il rischio di miopatia è anche aumentato dai seguenti farmaci ipolipemizzanti che non sono potenti inibitori del CYP3A4, ma che possono causare miopatia se somministrati da soli.
Vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi.
Gemfibrozil
Altri fibrati
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g / giorno)
Altre interazioni farmacologiche
Ciclosporina: Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).
Danazol, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil: Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil, in particolare con dosi più elevate di lovastatina (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi; FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica).
Amiodarone: Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato quando l'amiodarone viene usato in concomitanza con un membro strettamente correlato della classe inibitore della HMG-CoA reduttasi (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).
Anticoagulanti cumarinici: In un piccolo studio clinico in cui la lovastatina è stata somministrata a pazienti trattati con warfarin, non è stato rilevato alcun effetto sul tempo di protrombina. Tuttavia, è stato scoperto che un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi produce un aumento di meno di due secondi del tempo di protrombina in volontari sani che ricevono basse dosi di warfarin. Inoltre, in alcuni pazienti sono stati riportati sanguinamento e / o aumento del tempo di protrombina in concomitanza con lovastatina. Si raccomanda che nei pazienti che assumono anticoagulanti, il tempo di protrombina sia determinato prima di iniziare la lovastatina e abbastanza frequentemente durante la terapia precoce per assicurare che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli generalmente raccomandati per i pazienti con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di lovastatina viene modificata, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con lovastatina non è stata associata a sanguinamento o a cambiamenti nel tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti.
Colchicina: Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati riportati con lovastatina somministrata in concomitanza con colchicina. Vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi.
Ranolazina: Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di ranolazina. Vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi.
Propranololo: In volontari normali, non vi è stata alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica clinicamente significativa con la somministrazione concomitante di dosi singole di lovastatina e propranololo.
Digoxin: Nei pazienti con ipercolesterolemia, la somministrazione concomitante di lovastatina e digossina non ha prodotto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di digossina.
Agenti ipoglicemizzanti orali: Negli studi di farmacocinetica di Lowchol in pazienti diabetici ipercolesterolemici non insulino-dipendenti, non vi è stata interazione farmacologica con glipizide o con clorpropamide (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici).
Funzione endocrina
Aumenti di HbA1c e livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati riportati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, incluso Lowchol.
Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi interferiscono con la sintesi del colesterolo e come tali potrebbero teoricamente smussare la produzione di steroidi surrenali e / o gonadici. I risultati degli studi clinici con farmaci di questa classe sono stati incoerenti per quanto riguarda gli effetti dei farmaci sui livelli basali e di steroidi di riserva. Tuttavia, studi clinici hanno dimostrato che la lovastatina non riduce la concentrazione plasmatica basale di cortisolo o compromette la riserva surrenale e non riduce la concentrazione plasmatica basale di testosterone. Un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi ha dimostrato di ridurre la risposta plasmatica al testosterone a HCG. Nello stesso studio, la risposta media del testosterone a HCG è stata leggermente ma non significativamente ridotta dopo il trattamento con lovastatina 40 mg al giorno per 16 settimane in 21 uomini. Gli effetti degli inibitori della HMG-CoA reduttasi sulla fertilità maschile non sono stati studiati in un numero adeguato di pazienti maschi. Gli eventuali effetti sull'asse pituitarigonadico nelle donne in pre-menopausa sono sconosciuti. I pazienti trattati con lovastatina che sviluppano evidenza clinica di disfunzione endocrina devono essere valutati in modo appropriato. Si deve anche usare cautela se un inibitore della HMG-CoA reduttasi o altro agente usato per abbassare i livelli di colesterolo viene somministrato a pazienti che ricevono anche altri farmaci (ad es., spironolattone, cimetidina) che può ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni.
Tossicità del SNC
La lovastatina ha prodotto degenerazione del nervo ottico (Degenerazione walleriana delle fibre di retinogenicolato) in cani clinicamente normali in modo dose-dipendente a partire da 60 mg / kg / die, una dose che ha prodotto livelli medi di farmaco plasmatico circa 30 volte superiori al livello medio di farmaco nell'uomo che assume la dose massima raccomandata (misurato dall'attività inibitoria totale dell'enzima). Nei cani trattati per 14 settimane a 180 mg / kg / die, è stata osservata anche degenerazione vestibolococleare simile alla walleriana e cromatolisi cellulare del ganglio retinico, una dose che ha determinato un livello medio di farmaco plasmatico (Cmax) simile a quello osservato con 60 mg / kg / dose giornaliera.
Lesioni vascolari del SNC, caratterizzato da emorragia perivascolare ed edema, infiltrazione di cellule mononucleari di spazi perivascolari, depositi di fibrina perivascolare e necrosi di piccoli vasi, sono stati osservati in cani trattati con lovastatina alla dose di 180 mg / kg / die, una dose che ha prodotto livelli plasmatici di farmaco (Cmax) che erano circa 30 volte superiori ai valori medi nell'uomo che assumevano 80 mg / die.
Nevralgico simile e lesioni vascolari del SNC sono state osservate con altri farmaci di questa classe.
La cataratta è stata osservata nei cani trattati per 11 e 28 settimane a 180 mg / kg / die e 1 anno a 60 mg / kg / die.
Avvertenze e precauzioniAVVERTENZE
Miopatia / Rabdomiolisi
La lovastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, occasionalmente provoca miopatia manifestata come dolore muscolare, tenerezza o debolezza con creatina chinasi (CK) al di sopra di dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria e si sono verificati rari decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia / rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico (EXCEL) in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni farmaci interagenti, c'è stato un caso di miopatia tra 4933 pazienti randomizzati a lovastatina 20-40 mg al giorno per 48 settimane e 4 su 1649 pazienti randomizzati a 80 mg al giorno.
Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. L'IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale ed elevata creatina chinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori.
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Lowchol, o la cui dose di Lowchol viene aumentata, deve essere informato del rischio di miopatia e deve essere informato di segnalare prontamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, tenerezza o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di Lowchol. La terapia con lowchol deve essere immediatamente interrotta se viene diagnosticata o sospettata miopatia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e l'aumento della CK si sono risolti quando il trattamento è stato prontamente interrotto. Determinazioni periodiche di CK possono essere prese in considerazione nei pazienti che iniziano la terapia con Lowchol o la cui dose viene aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.
Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con lovastatina hanno avuto storie mediche complicate, inclusa l'insufficienza renale di solito come conseguenza del diabete mellito di lunga data. Tali pazienti meritano un monitoraggio più attento. La terapia con lowchol deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o si diagnostica o si sospetta la miopatia. La terapia con lowchol deve anche essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente in condizioni acute o gravi predisponendo allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, ad es., sepsi; ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici; o epilessia incontrollata.
Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato dall'uso concomitante di lovastatina con i seguenti:
Forti inibitori del CYP3A4: La lovastatina, come molti altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di lovastatina e aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina, la telitromicina antibiotica chetolidica, gli inibitori della proteasi dell'HIV, il boceprevir, il telaprevir o il nefazodone antidepressivo. La combinazione di questi farmaci con lovastatina è controindicata. Se il trattamento a breve termine con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con lovastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento (vedere CONTRAINDICAZIONI; PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).
Gemfibrozil: L'uso combinato di lovastatina con gemfibrozil deve essere evitato.
Altri farmaci ipolipemizzanti (altri fibrati o ≥ 1 g / die di niacina): Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g / die) di niacina con lovastatina, poiché questi agenti possono causare miopatia se somministrati da soli. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici mediante l'uso combinato di lovastatina con altri fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni.
Ciclosporina: L'uso di lovastatina con ciclosporina deve essere evitato.
Danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil con dosi più elevate di lovastatina: La dose di lovastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento concomitante con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil. I benefici dell'uso di lovastatina nei pazienti trattati con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi di queste combinazioni.
Amiodarone: La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg al giorno nei pazienti in trattamento concomitante con amiodarone. L'uso combinato di lovastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno con amiodarone deve essere evitato a meno che il beneficio clinico non superi il rischio aumentato di miopatia. Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato quando l'amiodarone viene usato in concomitanza con dosi più elevate di un membro strettamente correlato della classe inibitore della HMG-CoA reduttasi.
Colchicina: Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati segnalati con lovastatina somministrata in concomitanza con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrivono lovastatina con colchicina (vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).
Ranolazina: Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di ranolazina. Durante la co-somministrazione con ranolazina può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di lovastatina.
Le raccomandazioni di prescrizione per gli agenti interagenti sono riassunte nella Tabella VII (vedi anche FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica; PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI; DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).
Tabella VII: Interazioni farmacologiche associate all'aumento del rischio di miopatia / rabdomiolisi
Agenti interagenti | Prescrizione di raccomandazioni |
Forti inibitori del CYP3A4, ad es.: Ketoconazolo Itraconazolo Posaconazolo Voriconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibitori della proteasi dell'HIV Boceprevir Telaprevir Nefazodone | Controindicato con lovastatina |
Gemfibrozil Ciclosporina | Evitare con lovastatina |
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamil | Non superare i 20 mg di lovastatina al giorno |
Amiodarone | Non superare 40 mg di lovastatina al giorno |
Succo di pompelmo | Evitare il succo di pompelmo |
Disfunzione epatica
Aumenti persistenti (a più di 3 volte il limite superiore della norma) nelle transaminasi sieriche si sono verificati nell'1,9% dei pazienti adulti che hanno ricevuto lovastatina per almeno un anno nei primi studi clinici (vedere REAZIONI ANTICIPATE). Quando il farmaco è stato interrotto o interrotto in questi pazienti, i livelli di transaminasi di solito sono scesi lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti di solito apparivano da 3 a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con lovastatina e non erano associati a ittero o altri segni o sintomi clinici. Non ci sono prove di ipersensibilità. Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici), l'incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi sieriche nell'arco di 48 settimane è stata dello 0,1% per il placebo, dello 0,1% a 20 mg / die, dello 0,9% a 40 mg / die e dell'1,5% a 80 mg / die nei pazienti trattati con lovastatina. Tuttavia, nell'esperienza post-marketing con Lowchol, raramente sono state segnalate malattie del fegato sintomatiche a tutti i dosaggi (vedere REAZIONI AVVERSE).
In AFCAPS / TexCAPS, il numero di partecipanti con aumenti consecutivi di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (> 3 volte il limite superiore della norma), su una mediana di 5,1 anni di follow-up, non era significativamente diverso tra i gruppi Lowchol e placebo (18 [0,6%. 11 [0,3%]). La dose iniziale di Lowchol era di 20 mg / die; Il 50% dei partecipanti trattati con Lowchol è stato titolato a 40 mg / die alla settimana 18. Dei 18 partecipanti a Lowchol con aumenti consecutivi di ALT o AST, si sono verificati 11 (0,7%) aumenti nei partecipanti che hanno assunto 20 mg / die, mentre 7 (0,4%) aumenti si sono verificati nei partecipanti titolati a 40 mg / die. Le transaminasi elevate hanno comportato l'interruzione di 6 (0,2%) partecipanti dalla terapia nel gruppo Lowchol (n = 3.304) e 4 (0,1%) nel gruppo placebo (n = 3.301).
Si raccomanda di ottenere test sugli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con Lowchol e ripetuti come clinicamente indicato.
Sono stati segnalati rari casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa la lovastatina. Se si verificano gravi lesioni al fegato con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Lowchol, interrompere prontamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa, non riavviare Lowchol.
Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e / o hanno una storia passata di malattie del fegato. Le malattie epatiche attive o gli aumenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all'uso di lovastatina.
Come con altri agenti ipolipemizzanti, dopo la terapia con Lowchol sono stati riportati aumenti moderati (meno di tre volte il limite superiore della normale) delle transaminasi sieriche (vedere REAZIONI AVVERSE). Questi cambiamenti sono apparsi subito dopo l'inizio della terapia con Lowchol, erano spesso transitori, non erano accompagnati da alcun sintomo e non era necessaria l'interruzione del trattamento.
PRECAUZIONI
Generale
La lovastatina può elevare i livelli di creatin fosfochinasi e transaminasi (vedere AVVERTENZE e REAZIONI AVVERSE). Questo deve essere preso in considerazione nella diagnosi differenziale del dolore toracico in un paziente in terapia con lovastatina.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Lowchol è meno efficace nei pazienti con rara ipercolesterolemia familiare omozigote, probabilmente perché questi pazienti non hanno recettori LDL funzionali. Lowchol sembra avere maggiori probabilità di aumentare le transaminasi sieriche (vedi REAZIONI AVVERSE) in questi pazienti omozigoti.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
In uno studio cancerogeno di 21 mesi su topi, si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi edenomi epatocellulari sia nei maschi che nelle femmine a 500 mg / kg / die. Questa dose ha prodotto un'esposizione totale al farmaco plasmatico da 3 a 4 volte quella dell'uomo data la massima dose raccomandata di lovastatina (l'esposizione al farmaco è stata misurata come attività inibitoria totale della HMG-CoA reduttasi nel plasma estratto). Non sono stati osservati aumenti tumorali a 20 e 100 mg / kg / die, dosi che hanno prodotto esposizioni di farmaci da 0,3 a 2 volte quelle dell'uomo alla dose di 80 mg / die. Un aumento statisticamente significativo degli adenomi polmonari è stato osservato nei topi femmine a circa 4 volte l'esposizione ai farmaci umani. (Sebbene i topi siano stati somministrati 300 volte la dose umana [HD] su una base di peso corporeo mg / kg, i livelli plasmatici di attività inibitoria totale erano solo 4 volte superiori nei topi nell'uomo trattati con 80 mg di Lowchol.)
C'è stato un aumento dell'incidenza del papilloma nella mucosa non ghiandolare dello stomaco dei topi a partire da esposizioni da 1 a 2 volte superiori a quelle degli umani. La mucosa ghiandolare non è stata colpita. Lo stomaco umano contiene solo mucosa ghiandolare.
In uno studio di carcinogenicità di 24 mesi nei ratti, c'era una relazione dose-risposta positiva per cancerogenicità epatocellulare nei maschi ad esposizioni farmacologiche tra 2-7 volte quella dell'esposizione umana a 80 mg / die (le dosi nei ratti erano 5, 30 e 180 mg / kg / giorno).
Una maggiore incidenza di neoplasie tiroidee nei ratti sembra essere una risposta che è stata osservata con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Un farmaco chimicamente simile in questa classe è stato somministrato ai topi per 72 settimane a 25 anni, 100, e 400 mg / kg di peso corporeo, che ha determinato livelli medi di farmaco sierico circa 3, 15, e 33 volte superiore alla concentrazione media di siero di droghe nell'uomo (come attività inibitoria totale) dopo una dose orale di 40 mg. I carcinomi epatici sono stati significativamente aumentati nelle donne ad alte dosi e nelle dosi medie e alte
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