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Metodo di azione:
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Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 07.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Colesvir
Lovastatina
La terapia con Colesvir dovrebbe essere una componente dell'intervento multiplo di fattore di rischio in quegli individui con dislipidemia a rischio per la malattia vascolare aterosclerotica. Colesvir deve essere usato in aggiunta a una dieta a contenuto limitato di grassi saturi e colesterolo come parte di una strategia di trattamento per abbassare il C totale e il C LDL a livelli target quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche da sole è stata inadeguata per ridurre il rischio.
Prevenzione primaria della malattia coronarica
In individui senza malattia cardiovascolare sintomatica, media a moderatamente elevata total-C e LDL-C, e al di sotto della media HDL-C, Colesvir è indicato per ridurre il rischio di:
- Infarto miocardico
- Angina instabile
- Procedura di rivascolarizzazione coronarica (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi Clinici.)
Malattia Coronarica
Colesvir è indicato per rallentare la progressione dell'aterosclerosi coronarica nei pazienti con malattia coronarica come parte di una strategia di trattamento per abbassare total-C e LDL-C a livelli target.
Ipercolesterolemia
La terapia con agenti che alterano i lipidi dovrebbe essere una componente dell'intervento multiplo di fattore di rischio in quegli individui al rischio significativamente aumentato per la malattia vascolare aterosclerotica dovuto ipercolesterolemia. Colesvir è indicato in aggiunta alla dieta per la riduzione dei livelli elevati di total-C e LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipi IIa e IIb2), quando la risposta alla dieta ristretta in grassi saturi e colesterolo e ad altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata.
Pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Colesvir è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di total-C, LDL-C e apolipoproteina B in ragazzi e ragazze adolescenti che sono almeno un anno dopo il menarca, 10-17 anni di età, con heFH se dopo un adeguato studio di terapia dietetica sono presenti i seguenti risultati:
1. LDL-C rimane > 189 mg / dL o
Tipo | Aumento della lipoproteina | Aumenti Lipidici | |
principale | minore | ||
Mi | chilomicroni | TG | ↑→C |
Io Ia | LDL | C | — |
IB | LDL, LDL | C | TG |
III (raro) | IDL | C / TG | — |
IV | VLDL | TG | ↑→C |
V (raro) | chilomicroni, VLDL | TG | ↑→C |
IDL = lipoproteina a densità intermedia. |
2. LDL-C rimane > 160 mg / dL e:
- c'è una storia familiare positiva di malattia cardiovascolare prematura o
- due o più altri fattori di rischio CVD sono presenti nel paziente adolescente
Raccomandazioni Generali
Prima di iniziare la terapia con lovastatina, devono essere escluse le cause secondarie di ipercolesterolemia (ad esempio, diabete mellito mal controllato, ipotiroidismo, sindrome nefrosica, disproteinemie, malattia epatica ostruttiva, altre terapie farmacologiche, alcolismo) e deve essere eseguito un profilo lipidico per misurare total-C, HDL-C e TG. Per i pazienti con TG inferiore a 400 mg / dL (<4,5 mmol/L), LDL-C può essere stimato utilizzando la seguente equazione:
LDL-C = totale-C – [0,2 × (TG) HDL-C]
Per livelli di TG > 400 mg / dL (>4,5 mmol/L), questa equazione è meno accurata e le concentrazioni di LDL-C devono essere determinate mediante ultracentrifugazione. Nei pazienti ipertrigliceridemici, il C-LDL può essere basso o normale nonostante l'elevato C-totale. in questi casi, Colesvir non è indicato.
Le Linee Guida per il trattamento del Programma Nazionale di educazione al colesterolo (NCEP) sono riassunte di seguito:
Linee guida per il trattamento NCEP: obiettivi LDL-C e punti di taglio per i cambiamenti dello stile di vita terapeutico e la terapia farmacologica in diverse categorie di rischio
Categoria Di Rischio | Obiettivo LDL (mg / dL) | Livello di LDL a cui iniziare i cambiamenti terapeutici di stile di vita (mg / dL) | Livello di LDL a cui considerare la terapia farmacologica (mg / dL) |
CHD * o equivalenti di rischio CHD (rischio a 10 anni > 20%) | < 100 | ≥ 100 | ≥ 130 (100-129: droga facoltativa†† |
2 fattori di rischio (Rischio 10 anni ≤ 20%) | < 130 | ≥ 130 | Rischio a 10 anni 10-20%: ≥ 130 rischio a 10 anni < 10%: ≥ 160 |
0-1 fattore di rischio††† | < 160 | ≥ 160 | > 190 (160-189: LDL-abbattimento della droga opzionale) |
† CHD, malattia coronarica †† Alcune autorità raccomandano l'uso di farmaci che riducono le LDL in questa categoria se un livello di LDL-C < 100 mg / dL non può essere raggiunto dai cambiamenti dello stile di vita terapeutico. Altri preferiscono l'uso di farmaci che modificano principalmente trigliceridi e HDL-C, ad esempio, acido nicotinico o fibrato. Il giudizio clinico può anche richiedere il rinvio della terapia farmacologica in questa sottocategoria. ††† Quasi tutte le persone con fattore di rischio 0-1 hanno un rischio di 10 anni < 10%, quindi non è necessaria una valutazione del rischio di 10 anni nelle persone con fattore di rischio 0-1. |
Dopo che L'obiettivo di LDL-C è stato raggiunto, se il TG è ancora ≥ 200 mg / dL, non-HDL-C (totale-c meno HDLC) diventa un obiettivo secondario della terapia. Gli obiettivi non-HDL-C sono fissati 30 mg/dL più alti degli obiettivi LDL-C per ciascuna categoria di rischio.
Al momento dell'ospedalizzazione per un evento coronarico acuto, si può prendere in considerazione l'inizio della terapia farmacologica alla dimissione se il C-LDL è ≥ 130 mg / dL (vedere Linee guida NCEP di cui sopra).
Poiché l'obiettivo del trattamento è quello di abbassare il C-LDL, L'NCEP raccomanda che i livelli di C-LDL siano utilizzati per avviare e valutare la risposta al trattamento. Solo se i livelli di LDL-C non sono disponibili, il total-C deve essere usato per monitorare la terapia.
Sebbene Colesvir possa essere utile per ridurre i livelli elevati di LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia combinata e ipertrigliceridemia in cui l'ipercolesterolemia è l'anomalia principale (iperlipoproteinemia di tipo IIb), non è stato studiato in condizioni in cui l'anomalia principale è l'elevazione di chilomicroni, VLDL o IDL (cioè, tipi di iperlipoproteinemia I, III, IV o v).2 La classificazione NCEP dei livelli di colesterolo nei pazienti pediatrici con una storia familiare di ipercolesterolemia o malattia cardiovascolare prematura è riassunta di seguito:
Categoria | Totale-C (mg / dL) | C-LDL (mg / dL) |
Accettabile | < 170 | < 110 |
Borderline | 170-199 | 110-129 |
Contralto | ≥ 200 | ≥ 130 |
I bambini trattati con lovastatina nell'adolescenza devono essere rivalutati in età adulta e devono essere apportate modifiche appropriate al loro regime di abbassamento del colesterolo per raggiungere gli obiettivi adulti per LDL-C.
Il paziente deve essere sottoposto a una dieta standard per abbassare il colesterolo prima di ricevere Colesvir e deve continuare a seguire questa dieta durante il trattamento con Colesvir (vedere Linee guida di trattamento NCEP per i dettagli sulla terapia dietetica). Colesvir deve essere somministrato durante i pasti.
Pazienti Adulti
La dose iniziale usuale raccomandata è di 20 mg una volta al giorno da somministrare durante il pasto serale. L'intervallo di dosaggio raccomandato di lovastatina è di 10-80 mg / die in dosi singole o due divise, la dose massima raccomandata è di 80 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedere Linee guida NCEP e FARMACOLOGIA CLINICA). Pazienti che richiedono riduzioni di LDLC del 20% o più per raggiungere il loro obiettivo (vedere INDICAZIONI E UTILIZZO) deve essere iniziato con 20 mg/die Di Colesvir. Nei pazienti che richiedono riduzioni minori può essere presa in considerazione una dose iniziale di 10 mg di lovastatina. Le regolazioni devono essere effettuate ad intervalli di 4 settimane o più. Il dosaggio di 10 mg è fornito solo a scopo informativo. Sebbene le compresse di lovastatina 10 mg siano disponibili sul mercato, Colesvir non è più commercializzato nel dosaggio da 10 mg.
I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente e si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre il dosaggio di Colesvir se i livelli di colesterolo scendono significativamente al di sotto dell'intervallo target.
Dosaggio in pazienti che assumono Danazolo, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil
Nei pazienti che assumono danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil in concomitanza con lovastatina, la terapia deve iniziare con 10 mg di lovastatina e non deve superare i 20 mg/die (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica, Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi, PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE, Altre Interazioni Farmacologiche).
Dosaggio in pazienti che assumono Amiodarone
Nei pazienti che assumono amiodarone in concomitanza con Colesvir, la dose non deve superare i 40 mg / die (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE, Altre Interazioni Farmacologiche).
Pazienti adolescenti (10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote
L'intervallo di dosaggio raccomandato di lovastatina è di 10-40 mg / die, la dose massima raccomandata è di 40 mg / die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedere Linee guida del pannello pediatrico NCEP4, FARMACOLOGIA CLINICA, e INDICAZIONI E UTILIZZO). I pazienti che richiedono riduzioni del C-LDL del 20% o più per raggiungere il loro obiettivo devono iniziare con 20 mg/die Di Colesvir. Nei pazienti che richiedono riduzioni minori può essere presa in considerazione una dose iniziale di 10 mg di lovastatina. Le regolazioni devono essere effettuate ad intervalli di 4 settimane o più.
Terapia Ipolipemizzante Concomitante
Colesvir è efficace da solo o se usato in concomitanza con sequestranti degli acidi biliari (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE).
Dosaggio in pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 mL / min), gli aumenti di dosaggio superiori a 20 mg/die devono essere attentamente considerati e, se ritenuto necessario, attuati con cautela (vedere FARMACOLOGIA CLINICA e Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi).
Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco.
Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche (vedere Avviso).
Somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi DELL'HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, Telitromicina e nefazodone) (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi).
Gravidanza e allattamento (vedi PRECAUZIONE, Gravidanza e madri che allattano). L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sull'esito della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo e altri prodotti della Via della biosintesi del colesterolo sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale, compresa la sintesi di steroidi e membrane cellulari. A causa della capacità degli inibitori della HMG-CoA reduttasi come Colesvir di diminuire la sintesi del colesterolo e possibilmente altri prodotti della Via della biosintesi del colesterolo, Colesvir è controindicato durante la gravidanza e nelle madri che allattano. Colesvir deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, Colesvir deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto (vedere PRECAUZIONE, Gravidanza).
AVVERTIMENTO
Miopatia / Rabdomiolisi
La lovastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia manifestata come dolore muscolare, tenerezza o debolezza con creatin chinasi (CK) superiore a dieci volte il limite superiore del normale (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono verificati rari decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Come con altri iniettori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia / rabdomiolisi è dose-correlato. In uno studio clinico (EXCEL) in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni farmaci interagenti sono stati esclusi, c'è stato un caso di miopatia tra 4933 pazienti randomizzati a lovastatina 20 - 40 mg al giorno per 48 settimane e 4 tra 1649 pazienti randomizzati a 80 mg al giorno.
Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e creatin chinasi sierica elevata, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine, biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa, miglioramento con agenti immunosoppressori.
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Colesvir, o la cui dose di Colesvir è in fase di aumento, devono essere informati del rischio di miopatia e devono segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e sintomi muscolari persistono dopo la sospensione di Colesvir. La terapia con Colesvir deve essere interrotta immediatamente in caso di diagnosi o sospetto di miopatia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e gli aumenti di CK si sono risolti quando il trattamento è stato prontamente interrotto. Nei pazienti che iniziano la terapia con Colesvir o la cui dose viene aumentata possono essere prese in considerazione determinazioni periodiche di CK, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.
Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con lovastatina hanno avuto storie mediche complicate, inclusa insufficienza renale solitamente come conseguenza di diabete mellito di lunga data. Tali pazienti meritano un monitoraggio più attento. La terapia con Colesvir deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o se viene diagnosticata o sospetta miopatia. La terapia con Colesvir deve essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente che presenti una condizione acuta o grave predisponente allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, e.gr., sepsi, ipotensione, chirurgia maggiore, trauma, gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici o epilessia incontrollata
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dall'uso concomitante di lovastatina con:
Forti iniettori del CYP3A4: Lovastatina, come molti altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di lovastatina e possono aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, gli antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina, l'antibiotico ketolide Telitromicina, inibitori della proteasi DELL'HIV, boceprevir, telaprevir o l'antidepressivo nefazodone. La combinazione di questi farmaci con lovastatina è controindicata. Se il trattamento a breve termine con forti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con lovastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento (vedere CONTROINDICAZIONE, PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE).
Gemfibrozil: L'uso combinato di lovastatina con gemfibrozil deve essere evitato.
Altri farmaci ipolipemizzanti (altri fibrati o ≥ 1 g / die di niacina): Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti ( ≥ 1 g/die) di niacina con lovastatina, poiché questi agenti possono causare miopatia se somministrati da soli. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici derivanti dall'uso combinato di lovastatina con altri fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni.
Ciclosporina: L'uso di lovastatina con ciclosporina deve essere evitato.
Danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil con dosi più elevate di lovastatina: La dose di lovastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che ricevono farmaci concomitanti con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil. I benefici dell'uso di lovastatina nei pazienti trattati con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi di queste combinazioni.
Amiodarone: La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg al giorno nei pazienti che ricevono farmaci concomitanti con amiodarone. L 'uso combinato di lovastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno con amiodarone deve essere evitato a meno che il beneficio clinico non superi probabilmente l' aumento del rischio di miopatia. Il rischio di miopatia / rabdomiolisi aumenta quando l'amiodarone viene usato in concomitanza con dosi più elevate di un membro strettamente correlato della classe degli inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Colchicina: Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati riportati con lovastatina Co-somministrata con colchicina, e si deve usare cautela quando si prescrive lovastatina con colchicina (vedere PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE).
Ranolazina: Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di ranolazina. Durante la somministrazione concomitante con ranolazina può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di lovastatina.
Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunte nella tabella VII (vedere anche FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica, PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE, DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).
Tabella VII: interazioni farmacologiche associate ad un aumentato rischio di miopatia / rabdomiolisi
Agenti Agenti Agenti | Raccomandazioni Per La Prescrizione |
Forti iniettori del CYP3A4, ad es.: Ketoconazolo Itraconazolo Posaconazolo Voriconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina Imprenditori della proteasi DELL'HIV Boceprevir Telaprevir Nefazodone | Controindicato con lovastatina |
Gemfibrozil Ciclosporina | Eviti con lovastatina |
Danazolo Diltiazem Dronedarone Aminolo | Non superare i 20 mg di lovastatina al giorno |
Amiodarone | Non superare i 40 mg di lovastatina al giorno |
Succo di pompelmo | Evitare il succo di pompelmo |
Disfunzione Epatica
Aumenti persistenti (a più di 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche si sono verificati nell ' 1,9% dei pazienti adulti che hanno ricevuto lovastatina per almeno un anno nei primi studi clinici (vedere reazioni avverse). Quando il farmaco è stato interrotto o interrotto in questi pazienti, i livelli di transaminasi di solito sono diminuiti lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti di solito sono comparsi da 3 a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con lovastatina e non sono stati associati a ittero o ad altri segni o sintomi clinici. Non c'era evidenza di ipersensibilità. Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi Clinici), l'incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi sieriche nell'arco di 48 settimane è stata dello 0,1% per il placebo, dello 0,1% a 20 mg/die, dello 0,9% a 40 mg/die e dell ' 1,5% a 80 mg/die nei pazienti trattati con lovastatina. Tuttavia, nell ' esperienza post-marketing con Colesvir, raramente è stata riportata malattia epatica sintomatica a tutti i dosaggi (vedere REAZIONI AVVERSE).
In AFCAPS / TexCAPS, il numero di partecipanti con aumenti consecutivi di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ( >3 volte il limite superiore della norma), su una mediana del 5.1 anno di follow-up, non è stato significativamente diverso tra i gruppi colesvir e placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). La dose iniziale di Colesvir è stata di 20 mg / die, il 50% dei partecipanti trattati con Colesvir è stato titolato a 40 mg / die alla settimana 18. Dei 18 partecipanti su Colesvir con aumenti consecutivi di ALT o AST, 11 (0.7%) si sono verificati aumenti nei partecipanti che assumevano 20 mg/die, mentre 7 (0.4%) aumenti si sono verificati nei partecipanti titolati a 40 mg / die. Transaminasi elevate hanno portato alla sospensione di 6 (0.2%) partecipanti alla terapia nel gruppo Colesvir (n=3.304) e 4 (0.1%) nel gruppo placebo (n = 3.301)
Si raccomanda di eseguire test degli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con Colesvir e di ripeterli come clinicamente indicato.
Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa lovastatina. Se durante il trattamento con Colesvir si verificano gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, interrompere tempestivamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa, non riavviare Colesvir.
Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e/o hanno una storia passata di malattia del fegato. Malattia epatica attiva o aumenti delle transaminasi inspiegabili sono controindicazioni all'uso di lovastatina.
Come con altri agenti ipolipemizzanti, in seguito alla terapia con Colesvir sono stati riportati aumenti moderati (meno di tre volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche (vedere REAZIONI AVVERSE). Questi cambiamenti sono comparsi subito dopo l'inizio della terapia con Colesvir, sono stati spesso transitori, non sono stati accompagnati da alcun sintomo e l'interruzione del trattamento non è stata richiesta.
PRECAUZIONE
Generale
Lovastatina può elevare i livelli di creatinfosfochinasi e transaminasi (vedere Avviso e REAZIONI AVVERSE). Questo deve essere considerato nella diagnosi differenziale del dolore toracico in un paziente in terapia con lovastatina.
Ipercolesterolemia Familiare Omozigote
Colesvir è meno efficace nei pazienti con la rara ipercolesterolemia familiare omozigote, probabilmente perché questi pazienti non hanno recettori LDL funzionali. Colesvir sembra avere maggiori probabilità di aumentare le transaminasi sieriche (vedere REAZIONI AVVERSE) in questi pazienti omozigoti.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
In uno studio carcinogenico di 21 mesi nei topi, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi e adenomi epatocellulari sia nei maschi che nelle femmine a 500 mg / kg / die. Questa dose ha prodotto un'esposizione totale al farmaco plasmatico da 3 a 4 volte quella degli esseri umani a cui è stata somministrata la dose più alta raccomandata di lovastatina (l'esposizione al farmaco è stata misurata come attività inibitoria totale della HMG-CoA reduttasi nel plasma estratto). Non sono stati osservati aumenti tumorali a 20 e 100 mg/kg/die, dosi che hanno prodotto esposizioni al farmaco dello 0.Da 3 a 2 volte quella dell'uomo alla dose di 80 mg/die. Un aumento statisticamente significativo degli adenomi polmonari è stato osservato in topi femmina a circa 4 volte l'esposizione umana al farmaco. (Sebbene i topi siano stati somministrati 300 volte la dose umana [HD] su base mg / kg di peso corporeo, i livelli plasmatici di attività inibitoria totale sono stati solo 4 volte più alti nei topi che negli esseri umani trattati con 80 mg di Colesvir.)
C'è stato un aumento dell'incidenza di papilloma nella mucosa non ghiandolare dello stomaco dei topi a partire da esposizioni da 1 a 2 volte quella degli esseri umani. La mucosa ghiandolare non è stata influenzata. Lo stomaco umano contiene solo mucosa ghiandolare.
In uno studio di carcinogenicità della durata di 24 mesi nei ratti, è stata riscontrata una relazione dose-risposta positiva per la carcinogenicità epatocellulare nei maschi a esposizioni al farmaco comprese tra 2 e 7 volte quella dell'esposizione umana a 80 mg/die (le dosi nei ratti erano 5, 30 e 180 mg/kg/die).
Un aumento dell ' incidenza di neoplasie tiroidee nei ratti sembra essere una risposta osservata con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Un farmaco chimicamente simile in questa classe è stato somministrato ai topi per 72 settimane a 25, 100 e 400 mg/kg di peso corporeo, che ha portato a livelli medi di farmaco sierico circa 3, 15 e 33 volte superiori alla concentrazione media di farmaco sierico umano (come attività inibitoria totale) dopo una dose orale di 40 mg. I carcinomi epatici sono stati significativamente aumentati nelle femmine ad Alte dosi e nei maschi a dosi medie e alte, con un'incidenza massima del 90% nei maschi. L'incidenza di adenomi del fegato è stata significativamente aumentata nelle femmine a dose media e alta. Il trattamento farmacologico ha anche aumentato significativamente l'incidenza di adenomi polmonari nei maschi e nelle femmine a dose media e alta. Gli adenomi della ghiandola Harderian (una ghiandola dell'occhio dei roditori) erano significativamente più alti nei topi ad Alte dosi rispetto ai controlli
Nessuna evidenza di mutagenicità è stata osservata in un test di mutageno microbico utilizzando ceppi mutanti di Salmonella typhimurium con o senza attivazione metabolica del fegato del topo o del ratto. Inoltre, nessuna prova di danno al materiale genetico è stata notata in un in vitro analisi alcalina di eluizione facendo uso degli epatociti del topo o del ratto, uno studio di mutazione in avanti delle cellule di mammifero V-79, un in vitro studio sull'aberrazione cromosomica nelle cellule CHO, o an in vivo analisi di aberrazione cromosomica nel midollo osseo del topo.
Atrofia testicolare correlata al farmaco, diminuzione della spermatogenesi, degenerazione spermatocitica e formazione di cellule giganti sono state osservate nei cani a partire da 20 mg / kg / die. Risultati simili sono stati osservati con un altro farmaco in questa classe. Non sono stati riscontrati effetti correlati al farmaco sulla fertilità negli studi con lovastatina nei ratti. Tuttavia, in studi con un farmaco simile in questa classe, c'è stata una diminuzione della fertilità nei ratti maschi trattati per 34 settimane a 25 mg/kg di peso corporeo, sebbene questo effetto non sia stato osservato in un successivo studio sulla fertilità quando questa stessa dose è stata somministrata per 11 settimane (l'intero ciclo di spermatogenesi, inclusa la maturazione epididimale). Nei ratti trattati con questo stesso inibitore della reduttasi a 180 mg / kg / die, è stata osservata degenerazione dei tubuli seminiferi (necrosi e perdita dell'epitelio spermatogenico) . Non sono state osservate alterazioni microscopiche nei testicoli dei ratti di entrambi gli studi. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro
Gravidanza
Gravidanza Categoria X
Vedere CONTROINDICAZIONE.
La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita.
Lovastatina ha dimostrato di produrre malformazioni scheletriche nella prole di topi e ratti gravidi dosati durante la gestazione a 80 mg / kg / die (feti di topo affetti / totale: 8/307 rispetto a 4/289 nel gruppo di controllo, feti di ratto affetti/totale: 6/324 rispetto a 2/308 nel gruppo di controllo). Ratti femmine dosati prima dell'accoppiamento attraverso la gestazione a 80 mg/kg/die avevano anche feti con malformazioni scheletriche (feti affetti/totale: 1/152 rispetto a 0/171 nel gruppo di controllo). La dose di 80 mg / kg / die nei topi è 7 volte la dose umana in base alla superficie corporea e nei ratti risulta in 5 volte l'esposizione umana
sulla base DELL'AUC. In ratti gravidi trattati con dosi di 2, 20 o 200 mg / kg / die e trattati durante l'allattamento, sono stati osservati i seguenti effetti: mortalità neonatale( 4.1%, 3.5% e 46%, rispettivamente, rispetto a 0.6% nel gruppo di controllo), è diminuito pup pesi del corpo durante l'allattamento (fino al 5%, 8% e 38%, rispettivamente, sotto controllo), in soprannumero costole in dead cuccioli (feti affetti/totale: 0/7, 1/17, e 11/79, rispettivamente, rispetto a 0/5 nel gruppo di controllo), i ritardi di ossificazione in dead cuccioli (feti affetti/totale: 0/7, 0/17, e 1/79, rispettivamente, rispetto a 0/5 nel gruppo di controllo) e i ritardi nel cucciolo di sviluppo (ritardi nella comparsa di risposta agli stimoli acustici a 200 mg/kg/giorno e la caduta libera di raddrizzamento riflessi a 20 e 200 mg/kg/giorno)
Il dosaggio diretto di ratti neonatali mediante iniezione sottocutanea con 10 mg/kg/die della forma aperta di idrossiacido di lovastatina ha determinato un ritardo nell'apprendimento dell'evitamento passivo in ratti femmine (media di 8.3 prove a criterio, rispetto a 7.3 e 6.4 nei controlli non trattati e trattati con veicoli, Nessun effetto sulla ritenzione 1 settimana dopo) ad esposizioni 4 volte l'esposizione sistemica umana a 80 mg / die in base all'AUC. Nessun effetto è stato osservato nei ratti maschi. Non è stata osservata evidenza di malformazioni quando a conigli gravidi sono stati somministrati 5 mg / kg / die (dosi equivalenti a una dose umana di 80 mg/die in base alla superficie corporea) o una dose tossica per la madre di 15 mg/kg/die (3 volte la dose umana di 80 mg/die in base alla superficie corporea)
Sono state ricevute rare segnalazioni cliniche di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi3 di oltre 200 gravidanze prospetticamente seguite esposte durante il primo trimestre a Colesvir o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite è stata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato sufficiente per escludere un aumento di 3 volte o maggiore delle anomalie congenite rispetto all'incidenza di fondo.
Il trattamento materno con Colesvir può ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione ordinaria dei farmaci lipidlowering durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Colesvir non deve essere usato in donne in gravidanza o che possono iniziare una gravidanza (vedere CONTROINDICAZIONE). Colesvir deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano e siano stati informati dei potenziali rischi. Il trattamento deve essere immediatamente interrotto non appena viene riconosciuta la gravidanza.
allatta
Non è noto se lovastatina sia escreta nel latte materno. Poiché una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe viene escreto nel latte materno umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati che allattano, le donne che assumono Colesvir non devono allattare i loro bambini (vedere CONTROINDICAZIONE).
Uso Pediatrico
La sicurezza e l'efficacia in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con heFH sono state valutate in studi clinici controllati della durata di 48 settimane in ragazzi adolescenti e studi clinici controllati della durata di 24 settimane in ragazze che erano almeno 1 anno dopo il menarca. I pazienti trattati con lovastatina avevano un profilo di esperienza avversa generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questi studi controllati limitati, non è stato rilevato alcun effetto sulla crescita o la maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi Clinici in Pazienti Adolescenti, REAZIONI AVVERSE, Pazienti Adolescenti, e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Pazienti Adolescenti (10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Le donne adolescenti devono essere consigliate su metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con lovastatina (vedere CONTROINDICAZIONE e PRECAUZIONE, Gravidanza). Lovastatina non è stata studiata in pazienti pre-puberali o in pazienti di età inferiore ai 10 anni.
Uso Geriatrico
Uno studio di farmacocinetica con lovastatina ha mostrato che il livello plasmatico medio dell'attività inibitoria DELL'HMG-CoA reduttasi è superiore di circa il 45% nei pazienti anziani di età compresa tra 70 e 78 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni, tuttavia, l'esperienza degli studi clinici negli anziani indica che non è necessario un aggiustamento del dosaggio in base a questa differenza farmacocinetica correlata all'età. Nei due ampi studi clinici condotti con lovastatina (EXCEL e AFCAPS / TexCAPS), il 21% (3094/14850) dei pazienti aveva un'età ≥ 65 anni. L 'efficacia ipolipemizzante con lovastatina è stata almeno altrettanto elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, e non vi sono state differenze complessive nella sicurezza nell' intervallo di dosaggio da 20 a 80 mg / die (vedere FARMACOLOGIA CLINICA).
Colesvir è generalmente ben tollerato, le reazioni avverse di solito sono state lievi e transitorie.
Studi clinici di fase III
Negli studi clinici controllati di Fase III che hanno coinvolto 613 pazienti trattati con Colesvir, il profilo dell ' esperienza avversa è stato simile a quello mostrato di seguito per lo studio EXCEL su 8.245 pazienti (vedere Valutazione clinica estesa dello studio Lovastatin [EXCEL]).
Sono stati osservati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedere Avviso, Disfunzione Epatica). Circa l ' 11% dei pazienti ha avuto aumenti dei livelli di CK di almeno il doppio del valore normale in una o più occasioni. I valori corrispondenti per l'agente di controllo colestiramina erano 9 per cento. Ciò era attribuibile alla frazione non cardiaca di CK. A volte sono stati riportati grandi aumenti di CK (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi).
Valutazione clinica estesa dello studio Lovastatin (EXCEL)
Colesvir è stato confrontato con placebo in 8.245 pazienti con ipercolesterolemia (total-c 240-300 mg /dL [6,2 - 7,8 mmol / L]) nello studio EXCEL randomizzato, in doppio cieco, parallelo di 48 settimane. Le esperienze cliniche avverse segnalate come possibilmente, probabilmente o definitivamente correlate al farmaco in ≥ 1% in qualsiasi gruppo di trattamento sono riportate nella tabella seguente. Per nessun evento l ' incidenza sul farmaco e sul placebo è stata statisticamente diversa.
Placebo (N = 1663) % | Colesvir 20 mg q.p.m. (N = 1642) % | Colesvir 40 mg q.p.m. (N = 1645) % | Colesvir 20 mg b.i.d. (N = 1646) % | Colesvir 40 mg b.i.d. (N = 1649) % | |
Corpo nel suo complesso | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrointestinale | |||||
Dolore addominale | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Sticità | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulenza | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausea | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Scheletrico | |||||
Crampi muscolari | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema Nervoso/ Psichiatrico | |||||
Capogiri | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Mal | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Pelle | |||||
Eruzione | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sensi Speciali | |||||
Visione offuscata | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Altre esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente O sicuramente correlate al farmaco nello 0,5 - 1,0% dei pazienti in qualsiasi gruppo trattato con farmaci sono elencate di seguito. In tutti questi casi l'incidenza su farmaco e placebo non è stata statisticamente diversa. Corpo nel suo complesso: dolore toracico, gastrointestinale: rigurgito acido, secchezza delle fauci, vomito, muscolo-scheletrico: dolore alle gambe, dolore alla spalla, artralgia, sistema nervoso/psichiatrico: insonnia, parestesia, pelle: alopecia, prurito, sensi speciali: irritazione oculare.
Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi Clinici), Il 4,6% dei pazienti trattati fino a 48 settimane è stato interrotto a causa di esperienze avverse cliniche o di laboratorio che sono state valutate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o definitivamente correlate alla terapia con Colesvir. Il valore per il gruppo placebo era del 2,5%.
Air Force / studio di prevenzione Dell'aterosclerosi coronarica del Texas (AFCAPS / TexCAPS)
In AFCAPS / TexCAPS (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi Clinici) coinvolgendo 6.605 partecipanti trattati con 20-40 mg/die Di Colesvir (n=3.304) o placebo (n=3.301), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con Colesvir è stato paragonabile a quello del gruppo trattato con placebo durante una mediana di 5,1 anni di follow-up. Le esperienze avverse riportate in AFCAPS / TexCAPS sono state simili a quelle riportate in EXCEL (vedere REAZIONI AVVERSE, Valutazione clinica estesa dello studio Lovastatin (EXCEL) ).
Terapia Concomitante
In studi clinici controllati in cui lovastatina è stata somministrata in concomitanza con colestiramina, non sono state osservate reazioni avverse peculiari a questo trattamento concomitante. Le reazioni avverse che si sono verificate sono state limitate a quelle riportate in precedenza con lovastatina o colestiramina. Altri agenti ipolipemizzanti non sono stati somministrati in concomitanza con lovastatina durante gli studi clinici controllati. I dati preliminari suggeriscono che l'aggiunta di gemfibrozil alla terapia con lovastatina non è associata a una maggiore riduzione del C-LDL rispetto a quella ottenuta con lovastatina da sola. In studi clinici non controllati, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato miopatia stava ricevendo una terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozil o niacina (acido nicotinico). L'uso combinato di lovastatina con ciclosporina o gemfibrozil deve essere evitato. Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti ( ≥ 1 g/die) di niacina con lovastatina (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi).
I seguenti effetti sono stati riportati con farmaci in questa classe. Non tutti gli effetti elencati di seguito sono stati necessariamente associati alla terapia con lovastatina.
Scheletrico: crampi muscolari, mialgia, miopatia, rabdomiolisi, artralgie.
Sono stati riportati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi).
Neurologico: disfunzione di alcuni nervi cranici (inclusa alterazione del gusto, compromissione del movimento extraoculare, paresi facciale), tremore, capogiri, vertigini, parestesia, neuropatia periferica, paralisi dei nervi periferici, disturbi psichici, ansia, insonnia, depressione.
Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (ad esempio, perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associate all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati riportati per tutte le statine. Le segnalazioni sono generalmente non Serie e reversibili dopo la sospensione delle statine, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
Reazioni Di Ipersensibilità: Un'apparente sindrome da ipersensibilità sono stati riportati raramente che ha incluso una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, lupus eritematosi-come la sindrome, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, ANA, ESR aumento, eosinofilia, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, vampate di calore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, tra cui sindrome di Stevens-Johnson.
Gastrointestinale: pancreatite, epatite, inclusa epatite cronica attiva, ittero colestatico, cambiamento di grasso nel fegato e, raramente, cirrosi, necrosi epatica fulminante ed epatoma, anoressia, vomito, insufficienza epatica fatale e non fatale.
Pelle: alopecia, prurito. Sono stati riportati vari cambiamenti cutanei (ad es. noduli, decolorazione, secchezza della pelle/delle mucose, alterazioni dei capelli/delle unghie).
Riproduttivo: ginecomastia, perdita di libido, disfunzione erettile.
Occhio: progressione della cataratta (opacità del cristallino), oftalmoplegia.
Anomalie Di Laboratorio
transaminasi elevate, fosfatasi alcalina, γ-glutamil transpeptidasi e bilirubina, anomalie della funzione tiroidea.
Pazienti adolescenti (età 10-17 anni)
In 48 settimane studio controllato in ragazzi adolescenti con heFH (n=132) e un 24-settimana studio controllato in ragazze che erano almeno 1 anno post-menarca con heFH (n=54), la sicurezza e la tollerabilità del profilo di gruppi trattati con Colesvir (da 10 a 40 mg al giorno) è stato generalmente simile a quella dei gruppi trattati con placebo (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici in pazienti adolescenti e precauzioni, Uso Pediatrico).
Dopo somministrazione orale di Colesvir a topi, la dose letale mediana osservata è stata > 15 g / m2.
Cinque volontari umani sani hanno ricevuto fino a 200 mg di lovastatina in dose singola senza esperienze avverse clinicamente significative. Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio accidentale, nessun paziente ha avuto sintomi specifici e tutti i pazienti sono guariti senza sequele. La dose massima assunta era di 5-6 g.
Fino a ulteriore esperienza, non può essere raccomandato alcun trattamento specifico di sovradosaggio con Colesvir.
La dializzabilità della lovastatina e dei suoi metaboliti nell ' uomo non è attualmente nota.
, Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi, PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE, Altre Interazioni Farmacologiche).
Dosaggio in pazienti che assumono Amiodarone
Nei pazienti che assumono amiodarone in concomitanza con Colesvir, la dose non deve superare i 40 mg / die (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE, Altre Interazioni Farmacologiche).
Pazienti adolescenti (10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote
L'intervallo di dosaggio raccomandato di lovastatina è di 10-40 mg / die, la dose massima raccomandata è di 40 mg / die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedere Linee guida del pannello pediatrico NCEP4, FARMACOLOGIA CLINICA, e INDICAZIONI E UTILIZZO). I pazienti che richiedono riduzioni del C-LDL del 20% o più per raggiungere il loro obiettivo devono iniziare con 20 mg/die Di Colesvir. Nei pazienti che richiedono riduzioni minori può essere presa in considerazione una dose iniziale di 10 mg di lovastatina. Le regolazioni devono essere effettuate ad intervalli di 4 settimane o più.
Terapia Ipolipemizzante Concomitante
Colesvir è efficace da solo o se usato in concomitanza con sequestranti degli acidi biliari (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE).
Dosaggio in pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 mL / min), gli aumenti di dosaggio superiori a 20 mg/die devono essere attentamente considerati e, se ritenuto necessario, attuati con cautela (vedere FARMACOLOGIA CLINICA e Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi).
COME FORNITO
No. 8123-compresse Colesvir 20 mg sono blu, compresse ottagonali, codificato MSD 731 su un lato e pianura dall'altro. Sono forniti come segue:
NDC 0006-0731-61 unità di utilizzo bottiglie da 60.
No. 8124-compresse Colesvir 40 mg sono compresse verdi, ottagonali, codificate MSD 732 su un lato e semplici sull'altro. Sono forniti come segue:
NDC 0006-0732-61 unità di utilizzo bottiglie da 60.
Storage
Conservare a 20-25 ° C (68-77°F). Le compresse di Colesvir devono essere protette dalla luce e conservate in un contenitore ben chiuso e resistente alla luce.
RIFERIMENTO
2 Classificazione delle Iperlipoproteinemie
4 Programma Nazionale di educazione al colesterolo (NCEP): punti salienti della Relazione del gruppo di esperti sui livelli di colesterolo nel sangue nei bambini e negli adolescenti. Pediatria. 89(3):495-501. 1992.
Di: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, U. S. A. o Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Revisione: 10/2012
Side Effects & Drug InteractionsCOLLATERALE
Colesvir è generalmente ben tollerato, le reazioni avverse di solito sono state lievi e transitorie.
Studi clinici di fase III
Negli studi clinici controllati di Fase III che hanno coinvolto 613 pazienti trattati con Colesvir, il profilo dell ' esperienza avversa è stato simile a quello mostrato di seguito per lo studio EXCEL su 8.245 pazienti (vedere Valutazione clinica estesa dello studio Lovastatin [EXCEL]).
Sono stati osservati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedere Avviso, Disfunzione Epatica). Circa l ' 11% dei pazienti ha avuto aumenti dei livelli di CK di almeno il doppio del valore normale in una o più occasioni. I valori corrispondenti per l'agente di controllo colestiramina erano 9 per cento. Ciò era attribuibile alla frazione non cardiaca di CK. A volte sono stati riportati grandi aumenti di CK (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi).
Valutazione clinica estesa dello studio Lovastatin (EXCEL)
Colesvir è stato confrontato con placebo in 8.245 pazienti con ipercolesterolemia (total-c 240-300 mg /dL [6,2 - 7,8 mmol / L]) nello studio EXCEL randomizzato, in doppio cieco, parallelo di 48 settimane. Le esperienze cliniche avverse segnalate come possibilmente, probabilmente o definitivamente correlate al farmaco in ≥ 1% in qualsiasi gruppo di trattamento sono riportate nella tabella seguente. Per nessun evento l ' incidenza sul farmaco e sul placebo è stata statisticamente diversa.
Placebo (N = 1663) % | Colesvir 20 mg q.p.m. (N = 1642) % | Colesvir 40 mg q.p.m. (N = 1645) % | Colesvir 20 mg b.i.d. (N = 1646) % | Colesvir 40 mg b.i.d. (N = 1649) % | |
Corpo nel suo complesso | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastrointestinale | |||||
Dolore addominale | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Sticità | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulenza | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausea | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Scheletrico | |||||
Crampi muscolari | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema Nervoso/ Psichiatrico | |||||
Capogiri | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Mal | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Pelle | |||||
Eruzione | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sensi Speciali | |||||
Visione offuscata | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Altre esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente O sicuramente correlate al farmaco nello 0,5 - 1,0% dei pazienti in qualsiasi gruppo trattato con farmaci sono elencate di seguito. In tutti questi casi l'incidenza su farmaco e placebo non è stata statisticamente diversa. Corpo nel suo complesso: dolore toracico, gastrointestinale: rigurgito acido, secchezza delle fauci, vomito, muscolo-scheletrico: dolore alle gambe, dolore alla spalla, artralgia, sistema nervoso/psichiatrico: insonnia, parestesia, pelle: alopecia, prurito, sensi speciali: irritazione oculare.
Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi Clinici), Il 4,6% dei pazienti trattati fino a 48 settimane è stato interrotto a causa di esperienze avverse cliniche o di laboratorio che sono state valutate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o definitivamente correlate alla terapia con Colesvir. Il valore per il gruppo placebo era del 2,5%.
Air Force / studio di prevenzione Dell'aterosclerosi coronarica del Texas (AFCAPS / TexCAPS)
In AFCAPS / TexCAPS (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi Clinici) coinvolgendo 6.605 partecipanti trattati con 20-40 mg/die Di Colesvir (n=3.304) o placebo (n=3.301), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con Colesvir è stato paragonabile a quello del gruppo trattato con placebo durante una mediana di 5,1 anni di follow-up. Le esperienze avverse riportate in AFCAPS / TexCAPS sono state simili a quelle riportate in EXCEL (vedere REAZIONI AVVERSE, Valutazione clinica estesa dello studio Lovastatin (EXCEL) ).
Terapia Concomitante
In studi clinici controllati in cui lovastatina è stata somministrata in concomitanza con colestiramina, non sono state osservate reazioni avverse peculiari a questo trattamento concomitante. Le reazioni avverse che si sono verificate sono state limitate a quelle riportate in precedenza con lovastatina o colestiramina. Altri agenti ipolipemizzanti non sono stati somministrati in concomitanza con lovastatina durante gli studi clinici controllati. I dati preliminari suggeriscono che l'aggiunta di gemfibrozil alla terapia con lovastatina non è associata a una maggiore riduzione del C-LDL rispetto a quella ottenuta con lovastatina da sola. In studi clinici non controllati, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato miopatia stava ricevendo una terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozil o niacina (acido nicotinico). L'uso combinato di lovastatina con ciclosporina o gemfibrozil deve essere evitato. Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti ( ≥ 1 g/die) di niacina con lovastatina (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi).
I seguenti effetti sono stati riportati con farmaci in questa classe. Non tutti gli effetti elencati di seguito sono stati necessariamente associati alla terapia con lovastatina.
Scheletrico: crampi muscolari, mialgia, miopatia, rabdomiolisi, artralgie.
Sono stati riportati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi).
Neurologico: disfunzione di alcuni nervi cranici (inclusa alterazione del gusto, compromissione del movimento extraoculare, paresi facciale), tremore, capogiri, vertigini, parestesia, neuropatia periferica, paralisi dei nervi periferici, disturbi psichici, ansia, insonnia, depressione.
Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (ad esempio, perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associate all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati riportati per tutte le statine. Le segnalazioni sono generalmente non Serie e reversibili dopo la sospensione delle statine, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
Reazioni Di Ipersensibilità: Un'apparente sindrome da ipersensibilità sono stati riportati raramente che ha incluso una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, lupus eritematosi-come la sindrome, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, ANA, ESR aumento, eosinofilia, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, vampate di calore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, tra cui sindrome di Stevens-Johnson.
Gastrointestinale: pancreatite, epatite, inclusa epatite cronica attiva, ittero colestatico, cambiamento di grasso nel fegato e, raramente, cirrosi, necrosi epatica fulminante ed epatoma, anoressia, vomito, insufficienza epatica fatale e non fatale.
Pelle: alopecia, prurito. Sono stati riportati vari cambiamenti cutanei (ad es. noduli, decolorazione, secchezza della pelle/delle mucose, alterazioni dei capelli/delle unghie).
Riproduttivo: ginecomastia, perdita di libido, disfunzione erettile.
Occhio: progressione della cataratta (opacità del cristallino), oftalmoplegia.
Anomalie Di Laboratorio
transaminasi elevate, fosfatasi alcalina, γ-glutamil transpeptidasi e bilirubina, anomalie della funzione tiroidea.
Pazienti adolescenti (età 10-17 anni)
In 48 settimane studio controllato in ragazzi adolescenti con heFH (n=132) e un 24-settimana studio controllato in ragazze che erano almeno 1 anno post-menarca con heFH (n=54), la sicurezza e la tollerabilità del profilo di gruppi trattati con Colesvir (da 10 a 40 mg al giorno) è stato generalmente simile a quella dei gruppi trattati con placebo (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici in pazienti adolescenti e precauzioni, Uso Pediatrico).
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Interazioni del CYP3A4
La lovastatina è metabolizzata dal CYP3A4 ma non ha attività inibitoria del CYP3A4, pertanto non si prevede che influenzi le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Forti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, Telitromicina, inibitori della proteasi HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodone ed eritromicina) e succo di pompelmo aumentano il rischio di miopatia riducendo l'eliminazione di lovastatina. (Vedere CONTROINDICAZIONE, Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi, e FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica.)
Interazioni Con Farmaci Ipolipemizzanti Che Possono Causare Miopatia Quando Somministrato Da Solo
Il rischio di miopatia è aumentato anche dai seguenti farmaci ipolipemizzanti che non sono forti inibitori del CYP3A4, ma che possono causare miopatia se somministrati da soli.
Vedere Avvertenze, miopatia / rabdomiolisi.
Gemfibrozil
Altri fibrati
Niacina (acido nicotinico) (≥1 g / die)
Altre Interazioni Farmacologiche
Ciclosporina: Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi).
Danazolo, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil: Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil, in particolare con dosi più elevate di lovastatina (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi, FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica).
Amiodarone: Il rischio di miopatia / rabdomiolisi aumenta quando l'amiodarone viene usato in concomitanza con un membro strettamente correlato della classe degli inibitori della HMG-CoA reduttasi (vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi).
Anticoagulanti Cumarinici: In un piccolo studio clinico in cui lovastatina è stata somministrata a pazienti trattati con warfarin, non è stato rilevato alcun effetto sul tempo di protrombina. Tuttavia, un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi è stato trovato per produrre un aumento di meno di due secondi nel tempo di protrombina in volontari sani che ricevono basse dosi di warfarin. Inoltre, sono stati riportati sanguinamento e/o aumento del tempo di protrombina in alcuni pazienti che assumevano anticoagulanti cumarinici in concomitanza con lovastatina. Si raccomanda che nei pazienti che assumono anticoagulanti, il tempo di protrombina essere determinato prima di iniziare lovastatina e abbastanza frequentemente durante la terapia precoce per assicurare che non si verifica alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di lovastatina viene modificata, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con lovastatina non è stata associata a sanguinamento o cambiamenti nel tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti
Colchicina: Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati riportati con la somministrazione concomitante di lovastatina e colchicina. Vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi.
Ranolazina: Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di ranolazina. Vedere Avviso, Miopatia / Rabdomiolisi.
Propranololo: Nei volontari normali non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica clinicamente significativa con la somministrazione concomitante di dosi singole di lovastatina e propranololo.
Digossina: Nei pazienti con ipercolesterolemia, la somministrazione concomitante di lovastatina e digossina non ha prodotto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di digossina.
Ipoglicemizzanti Orali: Negli studi di farmacocinetica di Colesvir in pazienti diabetici ipercolesterolemici non insulin-dipendenti, non vi è stata interazione farmacologica con glipizide o con clorpropamide (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi Clinici).
Funzione Endocrina
Con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, incluso Colesvir, sono stati riportati aumenti di HbA1c e livelli sierici di glucosio a digiuno.
Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi interferiscono con la sintesi del colesterolo e come tali potrebbero teoricamente smussare la produzione di steroidi surrenali e/o gonadici. I risultati degli studi clinici con farmaci in questa classe sono stati incoerenti per quanto riguarda gli effetti del farmaco sui livelli basali e di steroidi di riserva. Tuttavia, gli studi clinici hanno indicato che lovastatin non riduce la concentrazione basale del cortisolo del plasma o non altera la riserva surrenale e non riduce la concentrazione basale del testosterone del plasma. Un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi ha dimostrato di ridurre la risposta del testosterone plasmatico ALL'HCG. Nello stesso studio, la risposta media del testosterone ALL'HCG è stata leggermente ma non significativamente ridotta dopo il trattamento con lovastatina 40 mg al giorno per 16 settimane in 21 uomini. Gli effetti degli inibitori della HMG-CoA reduttasi sulla fertilità maschile non sono stati studiati in un numero adeguato di pazienti maschi. Gli effetti, se presenti, sull'asse pituitarigonadale nelle donne in pre-menopausa sono sconosciuti. I pazienti trattati con lovastatina che sviluppano evidenza clinica di disfunzione endocrina devono essere valutati in modo appropriato. Si deve prestare attenzione anche se un inibitore della HMG-CoA reduttasi o altro agente usato per abbassare i livelli di colesterolo viene somministrato a pazienti che ricevono anche altri farmaci (e.gr., spironolattone, cimetidina) che possono diminuire i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni
Tossicità del SNC
Lovastatina ha prodotto degenerazione del nervo ottico (degenerazione walleriana delle fibre retinogeniculate) in cani clinicamente normali in modo dose-dipendente a partire da 60 mg/kg/die, una dose che ha prodotto livelli plasmatici medi di farmaco circa 30 volte superiori al livello medio di farmaco nell'uomo che assumeva la dose più alta raccomandata (misurata dall'attività inibitoria enzimatica totale). La degenerazione vestibolococleare di tipo Walleriano e la cromatolisi delle cellule gangliari retiniche sono state osservate anche in cani trattati per 14 settimane a 180 mg / kg / die, una dose che ha determinato un livello plasmatico medio del farmaco (Cmax) simile a quello osservato con la dose di 60 mg/kg/die.
SNC di lesioni vascolari, caratterizzata da perivascolare emorragia ed edema, infiltrazione di cellule mononucleate di spazi perivascolari, perivascolare depositi di fibrina e necrosi dei piccoli vasi, sono stati osservati in cani trattati con lovastatina alla dose di 180 mg/kg/giorno, una dose che ha prodotto livelli plasmatici di farmaco (Cmax) di circa 30 volte superiore rispetto alla media dei valori nell'uomo l'assunzione di 80 mg/die.
Lesioni vascolari del nervo ottico e del SNC simili sono state osservate con altri farmaci di questa classe.
La cataratta è stata osservata in cani trattati per 11 e 28 settimane a 180 mg / kg / die E 1 anno a 60 mg / kg / die.
Warnings & PrecautionsAVVERTIMENTO
Miopatia / Rabdomiolisi
La lovastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia manifestata come dolore muscolare, tenerezza o debolezza con creatin chinasi (CK) superiore a dieci volte il limite superiore del normale (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono verificati rari decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Come con altri iniettori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia / rabdomiolisi è dose-correlato. In uno studio clinico (EXCEL) in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni farmaci interagenti sono stati esclusi, c'è stato un caso di miopatia tra 4933 pazienti randomizzati a lovastatina 20 - 40 mg al giorno per 48 settimane e 4 tra 1649 pazienti randomizzati a 80 mg al giorno.
Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e creatin chinasi sierica elevata, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine, biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa, miglioramento con agenti immunosoppressori.
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Colesvir, o la cui dose di Colesvir è in fase di aumento, devono essere informati del rischio di miopatia e devono segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e sintomi muscolari persistono dopo la sospensione di Colesvir. La terapia con Colesvir deve essere interrotta immediatamente in caso di diagnosi o sospetto di miopatia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e gli aumenti di CK si sono risolti quando il trattamento è stato prontamente interrotto. Nei pazienti che iniziano la terapia con Colesvir o la cui dose viene aumentata possono essere prese in considerazione determinazioni periodiche di CK, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.
Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con lovastatina hanno avuto storie mediche complicate, inclusa insufficienza renale solitamente come conseguenza di diabete mellito di lunga data. Tali pazienti meritano un monitoraggio più attento. La terapia con Colesvir deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o se viene diagnosticata o sospetta miopatia. La terapia con Colesvir deve essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente che presenti una condizione acuta o grave predisponente allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, e.gr., sepsi, ipotensione, chirurgia maggiore, trauma, gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici o epilessia incontrollata
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dall'uso concomitante di lovastatina con:
Forti iniettori del CYP3A4: Lovastatina, come molti altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di lovastatina e possono aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, gli antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina, l'antibiotico ketolide Telitromicina, inibitori della proteasi DELL'HIV, boceprevir, telaprevir o l'antidepressivo nefazodone. La combinazione di questi farmaci con lovastatina è controindicata. Se il trattamento a breve termine con forti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con lovastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento (vedere CONTROINDICAZIONE, PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE).
Gemfibrozil: L'uso combinato di lovastatina con gemfibrozil deve essere evitato.
Altri farmaci ipolipemizzanti (altri fibrati o ≥ 1 g / die di niacina): Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti ( ≥ 1 g/die) di niacina con lovastatina, poiché questi agenti possono causare miopatia se somministrati da soli. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici derivanti dall'uso combinato di lovastatina con altri fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni.
Ciclosporina: L'uso di lovastatina con ciclosporina deve essere evitato.
Danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil con dosi più elevate di lovastatina: La dose di lovastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che ricevono farmaci concomitanti con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil. I benefici dell'uso di lovastatina nei pazienti trattati con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi di queste combinazioni.
Amiodarone: La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg al giorno nei pazienti che ricevono farmaci concomitanti con amiodarone. L 'uso combinato di lovastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno con amiodarone deve essere evitato a meno che il beneficio clinico non superi probabilmente l' aumento del rischio di miopatia. Il rischio di miopatia / rabdomiolisi aumenta quando l'amiodarone viene usato in concomitanza con dosi più elevate di un membro strettamente correlato della classe degli inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Colchicina: Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati riportati con lovastatina Co-somministrata con colchicina, e si deve usare cautela quando si prescrive lovastatina con colchicina (vedere PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE).
Ranolazina: Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di ranolazina. Durante la somministrazione concomitante con ranolazina può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di lovastatina.
Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunte nella tabella VII (vedere anche FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica, PRECAUZIONE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE, DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).
Tabella VII: interazioni farmacologiche associate ad un aumentato rischio di miopatia / rabdomiolisi
Agenti Agenti Agenti | Raccomandazioni Per La Prescrizione |
Forti iniettori del CYP3A4, ad es.: Ketoconazolo Itraconazolo Posaconazolo Voriconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina Imprenditori della proteasi DELL'HIV Boceprevir Telaprevir Nefazodone | Controindicato con lovastatina |
Gemfibrozil Ciclosporina | Eviti con lovastatina |
Danazolo Diltiazem Dronedarone Aminolo | Non superare i 20 mg di lovastatina al giorno |
Amiodarone | Non superare i 40 mg di lovastatina al giorno |
Succo di pompelmo | Evitare il succo di pompelmo |
Disfunzione Epatica
Aumenti persistenti (a più di 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche si sono verificati nell ' 1,9% dei pazienti adulti che hanno ricevuto lovastatina per almeno un anno nei primi studi clinici (vedere reazioni avverse). Quando il farmaco è stato interrotto o interrotto in questi pazienti, i livelli di transaminasi di solito sono diminuiti lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti di solito sono comparsi da 3 a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con lovastatina e non sono stati associati a ittero o ad altri segni o sintomi clinici. Non c'era evidenza di ipersensibilità. Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi Clinici), l'incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi sieriche nell'arco di 48 settimane è stata dello 0,1% per il placebo, dello 0,1% a 20 mg/die, dello 0,9% a 40 mg/die e dell ' 1,5% a 80 mg/die nei pazienti trattati con lovastatina. Tuttavia, nell ' esperienza post-marketing con Colesvir, raramente è stata riportata malattia epatica sintomatica a tutti i dosaggi (vedere REAZIONI AVVERSE).
In AFCAPS / TexCAPS, il numero di partecipanti con aumenti consecutivi di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ( >3 volte il limite superiore della norma), su una mediana del 5.1 anno di follow-up, non è stato significativamente diverso tra i gruppi colesvir e placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). La dose iniziale di Colesvir è stata di 20 mg / die, il 50% dei partecipanti trattati con Colesvir è stato titolato a 40 mg / die alla settimana 18. Dei 18 partecipanti su Colesvir con aumenti consecutivi di ALT o AST, 11 (0.7%) si sono verificati aumenti nei partecipanti che assumevano 20 mg/die, mentre 7 (0.4%) aumenti si sono verificati nei partecipanti titolati a 40 mg / die. Transaminasi elevate hanno portato alla sospensione di 6 (0.2%) partecipanti alla terapia nel gruppo Colesvir (n=3.304) e 4 (0.1%) nel gruppo placebo (n = 3.301)
Si raccomanda di eseguire test degli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con Colesvir e di ripeterli come clinicamente indicato.
Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa lovastatina. Se durante il trattamento con Colesvir si verificano gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, interrompere tempestivamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa, non riavviare Colesvir.
Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e/o hanno una storia passata di malattia del fegato. Malattia epatica attiva o aumenti delle transaminasi inspiegabili sono controindicazioni all'uso di lovastatina.
Come con altri agenti ipolipemizzanti, in seguito alla terapia con Colesvir sono stati riportati aumenti moderati (meno di tre volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche (vedere REAZIONI AVVERSE). Questi cambiamenti sono comparsi subito dopo l'inizio della terapia con Colesvir, sono stati spesso transitori, non sono stati accompagnati da alcun sintomo e l'interruzione del trattamento non è stata richiesta.
PRECAUZIONE
Generale
Lovastatina può elevare i livelli di creatinfosfochinasi e transaminasi (vedere Avviso e REAZIONI AVVERSE). Questo deve essere considerato nella diagnosi differenziale del dolore toracico in un paziente in terapia con lovastatina.
Ipercolesterolemia Familiare Omozigote
Colesvir è meno efficace nei pazienti con la rara ipercolesterolemia familiare omozigote, probabilmente perché questi pazienti non hanno recettori LDL funzionali. Colesvir sembra avere maggiori probabilità di aumentare le transaminasi sieriche (vedere REAZIONI AVVERSE) in questi pazienti omozigoti.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
In uno studio carcinogenico di 21 mesi nei topi, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi e adenomi epatocellulari sia nei maschi che nelle femmine a 500 mg / kg / die. Questa dose ha prodotto un'esposizione totale al farmaco plasmatico da 3 a 4 volte quella degli esseri umani a cui è stata somministrata la dose più alta raccomandata di lovastatina (l'esposizione al farmaco è stata misurata come attività inibitoria totale della HMG-CoA reduttasi nel plasma estratto). Non sono stati osservati aumenti tumorali a 20 e 100 mg/kg/die, dosi che hanno prodotto esposizioni al farmaco dello 0.Da 3 a 2 volte quella dell'uomo alla dose di 80 mg/die. Un aumento statisticamente significativo degli adenomi polmonari è stato osservato in topi femmina a circa 4 volte l'esposizione umana al farmaco. (Sebbene i topi siano stati somministrati 300 volte la dose umana [HD] su base mg / kg di peso corporeo, i livelli plasmatici di attività inibitoria totale sono stati solo 4 volte più alti nei topi che negli esseri umani trattati con 80 mg di Colesvir.)
C'è stato un aumento dell'incidenza di papilloma nella mucosa non ghiandolare dello stomaco dei topi a partire da esposizioni da 1 a 2 volte quella degli esseri umani. La mucosa ghiandolare non è stata influenzata. Lo stomaco umano contiene solo mucosa ghiandolare.
In uno studio di carcinogenicità della durata di 24 mesi nei ratti, è stata riscontrata una relazione dose-risposta positiva per la carcinogenicità epatocellulare nei maschi a esposizioni al farmaco comprese tra 2 e 7 volte quella dell'esposizione umana a 80 mg/die (le dosi nei ratti erano 5, 30 e 180 mg/kg/die).
Un aumento dell ' incidenza di neoplasie tiroidee nei ratti sembra essere una risposta osservata con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Un farmaco chimicamente simile in questa classe è stato somministrato ai topi per 72 settimane a 25, 100 e 400 mg/kg di peso corporeo, che ha portato a livelli medi di farmaco sierico circa 3, 15 e 33 volte superiori alla concentrazione media di farmaco sierico umano (come attività inibitoria totale) dopo una dose orale di 40 mg. I carcinomi epatici sono stati significativamente aumentati nelle femmine ad Alte dosi e a dosi medie e alte
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