Lipus

La terapia con Lipus deve essere un componente dell'intervento del fattore di rischio multiplo in quegli individui con dislipidemia a rischio di malattia vascolare aterosclerotica. Lipus deve essere usato in aggiunta a una dieta limitata a grassi saturi e colesterolo come parte di una strategia di trattamento per ridurre la C totale e la LDL-C ai livelli target quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata per ridurre il rischio .

Prevenzione primaria delle malattie coronariche

In soggetti senza malattie cardiovascolari sintomatiche, da media a moderatamente elevata C totale e LDL-C e inferiore alla media HDL-C, Lipus è indicato per ridurre il rischio di :

• Infarto miocardico
• Angina instabile
• Procedure di rivascolarizzazione coronarica (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici.)

Malattia coronarica

Lipus è indicato per rallentare la progressione dell'aterosclerosi coronarica nei pazienti con malattia coronarica come parte di una strategia di trattamento per abbassare la C totale e la LDL-C ai livelli target.

Ipercolesterolemia

La terapia con agenti alteranti i lipidi dovrebbe essere un componente dell'intervento del fattore di rischio multiplo in quegli individui con un rischio significativamente maggiore di malattia vascolare aterosclerotica dovuta a ipercolesterolemia. Lipus è indicato in aggiunta alla dieta per la riduzione dei livelli elevati di C totale e LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (Tipi IIa e IIb²), quando la risposta alla dieta limitata nei grassi saturi e nel colesterolo e ad altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata.

Pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Lipus è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli di C totale, LDL-C e apolipoproteina B negli adolescenti che hanno almeno un anno dopo la menarca, 10-17 anni, con heFH se dopo un adeguato studio di terapia dietetica sono presenti i seguenti risultati:

1. LDL-C rimane> 189 mg / dL o

2. LDL-C rimane> 160 mg / dL e :

• c'è una storia familiare positiva di malattie cardiovascolari premature o
• due o più altri fattori di rischio di CVD sono presenti nel paziente adolescente

Raccomandazioni generali

Prima di iniziare la terapia con lovastatina, cause secondarie di ipercolesterolemia (ad es. diabete mellito scarsamente controllato, ipotiroidismo, sindrome nefrosica, disproteinemie, malattia epatica ostruttiva, altra terapia farmacologica, alcolismo) dovrebbe essere escluso, e un profilo lipidico eseguito per misurare la C totale, HDL-C, e TG. Per pazienti con TG inferiore a 400 mg / dL ( <4,5 mmol / L) LDL-C può essere stimato usando la seguente equazione :

LDL-C = total-C - [0,2 Ã - (TG) + HDL-C]

Per livelli di TG> 400 mg / dL (> 4,5 mmol / L), questa equazione è meno accurata e le concentrazioni di LDL-C dovrebbero essere determinate mediante ultracentrifugazione. Nei pazienti ipertrigliceridemici, LDL-C può essere basso o normale nonostante l'elevata C totale. In tali casi, Lipus non è indicato.

Le linee guida per il trattamento del National Colesterol Education Program (NCEP) sono riassunte di seguito :

Linee guida per il trattamento NCEP: obiettivi e punti di taglio LDL-C per cambiamenti terapeutici nello stile di vita e terapia farmacologica in diverse categorie di rischio

Dopo che l'obiettivo LDL-C è stato raggiunto, se il TG è ancora ≥ 200 mg / dL, il non HDL-C (totale-C meno HDLC) diventa un obiettivo secondario della terapia. Gli obiettivi non HDL-C sono fissati 30 mg / dL in più rispetto agli obiettivi LDL-C per ciascuna categoria di rischio.

Al momento del ricovero per un evento coronarico acuto, si può prendere in considerazione l'avvio della terapia farmacologica a secrezione se l'LDL-C è ≥ 130 mg / dL (vedere Linee guida NCEP sopra).

Poiché l'obiettivo del trattamento è ridurre LDL-C, l'NCEP raccomanda di utilizzare i livelli di LDL-C per iniziare e valutare la risposta al trattamento. Solo se i livelli di LDL-C non sono disponibili, è necessario utilizzare la C totale per monitorare la terapia.

Sebbene Lipus possa essere utile per ridurre i livelli elevati di LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia combinata e ipertrigliceridemia in cui l'ipercolesterolemia è la principale anomalia (iperlipoproteinemia di tipo IIb), non è stato studiato in condizioni in cui l'anomalia maggiore è l'elevazione di chilomicroni, VLDL o IDL (es., iperlipoproteinemia di tipo I, III, IV o V).² La classificazione NCEP dei livelli di colesterolo nei pazienti pediatrici con una storia familiare di ipercolesterolemia o malattie cardiovascolari premature è riassunta di seguito :

I bambini trattati con lovastatina nell'adolescenza devono essere rivalutati in età adulta e devono essere apportate le opportune modifiche al loro regime di riduzione del colesterolo per raggiungere gli obiettivi per adulti per LDL-C

Il paziente deve essere sottoposto a una dieta standard per abbassare il colesterolo prima di ricevere Lipus e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Lipus (vedere Linee guida per il trattamento NCEP per dettagli sulla terapia dietetica). Lipus deve essere somministrato ai pasti.

Pazienti adulti

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg una volta al giorno somministrata con il pasto serale. L'intervallo di dosaggio raccomandato di lovastatina è di 10-80 mg / die in dosi singole o due divise; la dose massima raccomandata è di 80 mg / die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedere Linee guida NCEP e FARMACOLOGIA CLINICA). Pazienti che richiedono riduzioni dell'LDLC del 20% o più per raggiungere il loro obiettivo (vedere INDICAZIONI E UTILIZZO) deve essere iniziato con 20 mg / die di Lipus. Una dose iniziale di 10 mg di lovastatina può essere presa in considerazione per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le modifiche devono essere apportate ad intervalli di 4 settimane o più. Il dosaggio da 10 mg è fornito a solo scopo informativo. Sebbene le compresse di lovastatina da 10 mg siano disponibili sul mercato, Lipus non è più commercializzato con un dosaggio di 10 mg.

I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente e si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Lipus se i livelli di colesterolo scendono significativamente al di sotto dell'intervallo target.

Dosaggio in pazienti che assumono Danazol, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil

Nei pazienti che assumono danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil in concomitanza con lovastatina, la terapia deve iniziare con 10 mg di lovastatina e non deve superare i 20 mg / die (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica, AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi, PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Altre interazioni farmacologiche).

Dosaggio in pazienti che assumono amiodarone

Nei pazienti che assumono amiodarone in concomitanza con Lipus, la dose non deve superare i 40 mg / die (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Altre interazioni farmacologiche).

Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote

L'intervallo di dosaggio raccomandato di lovastatina è di 10-40 mg / die; la dose massima raccomandata è di 40 mg / die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedere Linee guida del pannello pediatrico NCEP⁴, FARMACOLOGIA CLINICA, e INDICAZIONI E UTILIZZO). I pazienti che richiedono riduzioni di LDL-C del 20% o più per raggiungere il loro obiettivo devono essere iniziati con 20 mg / die di Lipus. Una dose iniziale di 10 mg di lovastatina può essere presa in considerazione per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le modifiche devono essere apportate ad intervalli di 4 settimane o più.

Terapia concomitante di abbassamento dei lipidi

Lipus è efficace da solo o se usato in concomitanza con sequestrants di acido biliare (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml / min), gli aumenti di dosaggio superiori a 20 mg / die devono essere attentamente considerati e, se ritenuto necessario, implementati con cautela (vedere FARMACOLOGIA CLINICA e AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco.

Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche (vedere AVVERTENZE).

Somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Gravidanza e allattamento (vedi PRECAUZIONI, Madri in gravidanza e in allattamento). L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sull'esito della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo e altri prodotti della via della biosintesi del colesterolo sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale, inclusa la sintesi di steroidi e membrane cellulari. A causa della capacità degli inibitori della HMG-CoA reduttasi come Lipus di ridurre la sintesi del colesterolo e possibilmente di altri prodotti della via della biosintesi del colesterolo, Lipus è controindicato durante la gravidanza e nelle madri che allattano. Lipus deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, Lipus deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto (vedere PRECAUZIONI, Gravidanza).

AVVERTENZE

Miopatia / Rabdomiolisi

La lovastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, occasionalmente provoca miopatia manifestata come dolore muscolare, tenerezza o debolezza con creatina chinasi (CK) al di sopra di dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria e si sono verificati rari decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia / rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico (EXCEL) in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni farmaci interagenti, c'è stato un caso di miopatia tra 4933 pazienti randomizzati a lovastatina 20-40 mg al giorno per 48 settimane e 4 su 1649 pazienti randomizzati a 80 mg al giorno.

Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. L'IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale ed elevata creatina chinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori.

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Lipus, o la cui dose di Lipus viene aumentata, deve essere informato del rischio di miopatia e deve essere informato di segnalare prontamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, tenerezza o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di Lipus. La terapia con Lipus deve essere immediatamente interrotta se viene diagnosticata o sospettata miopatia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e l'aumento della CK si sono risolti quando il trattamento è stato prontamente interrotto. Determinazioni periodiche di CK possono essere prese in considerazione nei pazienti che iniziano la terapia con Lipus o la cui dose viene aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con lovastatina hanno avuto storie mediche complicate, inclusa l'insufficienza renale di solito come conseguenza del diabete mellito di lunga data. Tali pazienti meritano un monitoraggio più attento. La terapia con Lipus deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o si diagnostica o si sospetta la miopatia. La terapia con Lipus deve anche essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente in condizioni acute o gravi predisponendo allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, ad es., sepsi; ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici; o epilessia incontrollata.

Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato dall'uso concomitante di lovastatina con i seguenti:

Forti inibitori del CYP3A4: La lovastatina, come molti altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di lovastatina e aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina, la telitromicina antibiotica chetolidica, gli inibitori della proteasi dell'HIV, il boceprevir, il telaprevir o il nefazodone antidepressivo. La combinazione di questi farmaci con lovastatina è controindicata. Se il trattamento a breve termine con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con lovastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento (vedere CONTRAINDICAZIONI; PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).

Gemfibrozil: L'uso combinato di lovastatina con gemfibrozil deve essere evitato.

Altri farmaci ipolipemizzanti (altri fibrati o ≥ 1 g / die di niacina): Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g / die) di niacina con lovastatina, poiché questi agenti possono causare miopatia se somministrati da soli. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici mediante l'uso combinato di lovastatina con altri fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni.

Ciclosporina: L'uso di lovastatina con ciclosporina deve essere evitato.

Danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil con dosi più elevate di lovastatina: La dose di lovastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento concomitante con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil. I benefici dell'uso di lovastatina nei pazienti trattati con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi di queste combinazioni.

Amiodarone: La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg al giorno nei pazienti in trattamento concomitante con amiodarone. L'uso combinato di lovastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno con amiodarone deve essere evitato a meno che il beneficio clinico non superi il rischio aumentato di miopatia. Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato quando l'amiodarone viene usato in concomitanza con dosi più elevate di un membro strettamente correlato della classe inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Colchicina: Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati segnalati con lovastatina somministrata in concomitanza con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrivono lovastatina con colchicina (vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).

Ranolazina: Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di ranolazina. Durante la co-somministrazione con ranolazina può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di lovastatina.

Le raccomandazioni di prescrizione per gli agenti interagenti sono riassunte nella Tabella VII (vedi anche FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica; PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI; DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).

Tabella VII: Interazioni farmacologiche associate all'aumento del rischio di miopatia / rabdomiolisi

Disfunzione epatica

Aumenti persistenti (a più di 3 volte il limite superiore della norma) nelle transaminasi sieriche si sono verificati nell'1,9% dei pazienti adulti che hanno ricevuto lovastatina per almeno un anno nei primi studi clinici (vedere REAZIONI ANTICIPATE). Quando il farmaco è stato interrotto o interrotto in questi pazienti, i livelli di transaminasi di solito sono scesi lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti di solito apparivano da 3 a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con lovastatina e non erano associati a ittero o altri segni o sintomi clinici. Non ci sono prove di ipersensibilità. Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici), l'incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi sieriche nell'arco di 48 settimane è stata dello 0,1% per il placebo, dello 0,1% a 20 mg / die, dello 0,9% a 40 mg / die e dell'1,5% a 80 mg / die nei pazienti trattati con lovastatina. Tuttavia, nell'esperienza post-marketing con Lipus, raramente sono state segnalate malattie epatiche sintomatiche a tutti i dosaggi (vedere REAZIONI AVVERSE).

In AFCAPS / TexCAPS, il numero di partecipanti con aumenti consecutivi di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (> 3 volte il limite superiore della norma), su una mediana di 5,1 anni di follow-up, non era significativamente diverso tra i gruppi Lipus e placebo (18 [0,6%]. 11 [0,3%]). La dose iniziale di Lipus era di 20 mg / die; Il 50% dei partecipanti trattati con Lipus è stato titolato a 40 mg / die alla settimana 18. Dei 18 partecipanti a Lipus con aumenti consecutivi di ALT o AST, si sono verificati 11 (0,7%) aumenti nei partecipanti che hanno assunto 20 mg / die, mentre 7 (0,4%) aumenti si sono verificati nei partecipanti titolati a 40 mg / die. Le transaminasi elevate hanno comportato l'interruzione di 6 (0,2%) partecipanti dalla terapia nel gruppo Lipus (n = 3.304) e 4 (0,1%) nel gruppo placebo (n = 3.301).

Si raccomanda di ottenere test sugli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con Lipus e di ripeterli come clinicamente indicato.

Sono stati segnalati rari casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa la lovastatina. Se durante il trattamento con Lipus si verificano gravi lesioni al fegato con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o ittero, interrompere prontamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa, non riavviare Lipus.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e / o hanno una storia passata di malattie del fegato. Le malattie epatiche attive o gli aumenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all'uso di lovastatina.

Come con altri agenti ipolipemizzanti, dopo la terapia con Lipus sono stati riportati aumenti moderati (meno di tre volte il limite superiore della normale) delle transaminasi sieriche (vedere REAZIONI AVVERSE). Questi cambiamenti sono apparsi subito dopo l'inizio della terapia con Lipus, erano spesso transitori, non erano accompagnati da alcun sintomo e non era necessaria l'interruzione del trattamento.

PRECAUZIONI

Generale

La lovastatina può elevare i livelli di creatin fosfochinasi e transaminasi (vedere AVVERTENZE e REAZIONI AVVERSE). Questo deve essere preso in considerazione nella diagnosi differenziale del dolore toracico in un paziente in terapia con lovastatina.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Lipus è meno efficace nei pazienti con rara ipercolesterolemia familiare omozigote, probabilmente perché questi pazienti non hanno recettori LDL funzionali. Il lipus sembra avere maggiori probabilità di aumentare le transaminasi sieriche (vedi REAZIONI AVVERSE) in questi pazienti omozigoti.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In uno studio cancerogeno di 21 mesi su topi, si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi edenomi epatocellulari sia nei maschi che nelle femmine a 500 mg / kg / die. Questa dose ha prodotto un'esposizione totale al farmaco plasmatico da 3 a 4 volte quella dell'uomo data la massima dose raccomandata di lovastatina (l'esposizione al farmaco è stata misurata come attività inibitoria totale della HMG-CoA reduttasi nel plasma estratto). Non sono stati osservati aumenti tumorali a 20 e 100 mg / kg / die, dosi che hanno prodotto esposizioni di farmaci da 0,3 a 2 volte quelle dell'uomo alla dose di 80 mg / die. Un aumento statisticamente significativo degli adenomi polmonari è stato osservato nei topi femmine a circa 4 volte l'esposizione ai farmaci umani. (Sebbene i topi siano stati somministrati 300 volte la dose umana [HD] su una base di peso corporeo mg / kg, i livelli plasmatici di attività inibitoria totale erano solo 4 volte più alti nei topi nell'uomo trattati con 80 mg di Lipus.)

C'è stato un aumento dell'incidenza del papilloma nella mucosa non ghiandolare dello stomaco dei topi a partire da esposizioni da 1 a 2 volte superiori a quelle degli umani. La mucosa ghiandolare non è stata colpita. Lo stomaco umano contiene solo mucosa ghiandolare.

In uno studio di carcinogenicità di 24 mesi nei ratti, c'era una relazione dose-risposta positiva per cancerogenicità epatocellulare nei maschi ad esposizioni farmacologiche tra 2-7 volte quella dell'esposizione umana a 80 mg / die (le dosi nei ratti erano 5, 30 e 180 mg / kg / giorno).

Una maggiore incidenza di neoplasie tiroidee nei ratti sembra essere una risposta che è stata osservata con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Un farmaco chimicamente simile in questa classe è stato somministrato ai topi per 72 settimane a 25 anni, 100, e 400 mg / kg di peso corporeo, che ha determinato livelli medi di farmaco sierico circa 3, 15, e 33 volte superiore alla concentrazione media di siero di droghe nell'uomo (come attività inibitoria totale) dopo una dose orale di 40 mg. I carcinomi epatici sono stati significativamente aumentati nelle femmine ad alte dosi e nei maschi a metà e alte dosi, con un'incidenza massima del 90% nei maschi. L'incidenza di adenomi nel fegato è stata significativamente aumentata nelle femmine a dose media e alta. Il trattamento farmacologico ha anche aumentato significativamente l'incidenza di adenomi polmonari nei maschi e nelle femmine a dose media e alta. Gli adenomi della ghiandola Harderiana (una ghiandola dell'occhio dei roditori) erano significativamente più alti nei topi ad alte dosi rispetto ai controlli.

Nessuna evidenza di mutagenicità è stata osservata in un test di mutageno microbico usando ceppi mutanti di Salmonella typhimurium con o senza attivazione metabolica del fegato di topo o topo. Inoltre, in un in vitro test di eluizione alcalina mediante epatociti di ratto o topo, uno studio di mutazione in avanti delle cellule di mammifero V-79, an in vitro studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO o an in vivo test di aberrazione cromosomica nel midollo osseo di topo.

Nei cani a partire da 20 mg / kg / giorno sono state osservate atrofia testicolare correlata al farmaco, riduzione della spermatogenesi, degenerazione spermatocitica e formazione di cellule giganti. Risultati simili sono stati visti con un altro farmaco in questa classe. Non sono stati trovati effetti correlati alla droga sulla fertilità negli studi con lovastatina nei ratti. Però, in studi con un farmaco simile in questa classe, c'era una riduzione della fertilità nei ratti maschi trattati per 34 settimane a 25 mg / kg di peso corporeo, sebbene questo effetto non sia stato osservato in un successivo studio sulla fertilità quando questa stessa dose è stata somministrata per 11 settimane (l'intero ciclo della spermatogenesi, compresa la maturazione epididimale). Nei ratti trattati con lo stesso inibitore della reduttasi a 180 mg / kg / die, è stata osservata degenerazione seminifera del tubulo (necrosi e perdita dell'epitelio spermatogenico). Non sono stati osservati cambiamenti microscopici nei testicoli dei ratti di entrambi gli studi. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.

Gravidanza

Gravidanza Categoria X

Vedere CONTRAINDICAZIONI.

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita.

È stato dimostrato che la lovastatina produce malformazioni scheletriche nella prole di topi e ratti in gravidanza dosati durante la gestazione a 80 mg / kg / die (feti del topo interessati / totale: 8/307 rispetto a 4/289 nel gruppo di controllo; feti / totale di ratto interessati: 6/324 rispetto a 2/308 nel gruppo di controllo). Le femmine di ratto dosate prima dell'accoppiamento attraverso la gestazione a 80 mg / kg / die presentavano anche feti con malformazioni scheletriche (feti / totale colpiti: 1/152 rispetto a 0/171 nel gruppo di controllo). La dose di 80 mg / kg / die nei topi è 7 volte la dose umana in base alla superficie corporea e nei ratti provoca 5 volte l'esposizione umana

basato su AUC. Nei ratti in gravidanza somministrate dosi di 2, 20, o 200 mg / kg / die e trattati attraverso l'allattamento, sono stati osservati i seguenti effetti: mortalità neonatale (4,1%, 3,5%, e il 46%, rispettivamente, rispetto allo 0,6% nel gruppo di controllo) riduzione del peso corporeo del cucciolo durante l'allattamento (fino al 5%, 8%, e il 38%, rispettivamente, sotto controllo) costole soprannumerarie in cuccioli morti (feti / totale interessati: 0/7, 1/17, e 11/79, rispettivamente, rispetto a 0/5 nel gruppo di controllo) ritardi nell'ossificazione nei cuccioli morti (feti / totale interessati: 0/7, 17/00, e 1/79, rispettivamente, rispetto a 0/5 nel gruppo di controllo) e ritardi nello sviluppo dei cuccioli (ritardi nella comparsa di una risposta uditiva della startle a 200 mg / kg / die e riflessi di raddrizzamento a caduta libera a 20 e 200 mg / kg / die).

Il dosaggio diretto di ratti neonatali mediante iniezione sottocutanea con 10 mg / kg / die della forma idrossiacidica aperta di lovastatina ha comportato un ritardo nell'apprendimento dell'evitamento passivo nei ratti femmine (media di 8,3 prove al criterio, rispetto a 7.3 e 6.4 nei controlli non trattati e trattati con veicoli; nessun effetto sulla ritenzione 1 settimana dopo) a esposizioni 4 volte l'esposizione sistemica umana a 80 mg / die in base all'AUC. Nessun effetto è stato osservato nei ratti maschi. Non è stata osservata alcuna evidenza di malformazioni quando ai conigli in gravidanza sono stati somministrati 5 mg / kg / die (dosi equivalenti a una dose umana di 80 mg / die in base alla superficie corporea) o una dose tossica per la madre di 15 mg / kg / die (3 volte il dose umana di 80 mg / die in base alla superficie corporea).

Sono stati ricevuti rari rapporti clinici di anomalie congenite a seguito dell'esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi³ di oltre 200 gravidanze seguite prospetticamente esposte durante il primo trimestre a Lipus o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite era paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato sufficiente per escludere un aumento di 3 volte o maggiore delle anomalie congenite rispetto all'incidenza di fondo.

Il trattamento materno con Lipus può ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione ordinaria dei farmaci lipidlowering durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Lipus non deve essere usato in donne in gravidanza o in gravidanza (vedere CONTRAINDICAZIONI). Lipus deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano e siano stati informati dei potenziali pericoli. Il trattamento deve essere immediatamente interrotto non appena viene riconosciuta la gravidanza.

Madri infermieristiche

Non è noto se la lovastatina sia escreta nel latte materno. Poiché una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe viene escreta nel latte materno umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti, le donne che assumono Lipus non devono allattare i loro bambini (vedere CONTRAINDICAZIONI).

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con heFH sono state valutate in studi clinici controllati della durata di 48 settimane nei ragazzi adolescenti e in studi clinici controllati della durata di 24 settimane nelle ragazze che erano almeno 1 anno dopo la menarca. I pazienti trattati con lovastatina avevano un profilo di esperienza avversa generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questi studi controllati limitati, non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici in Pazienti adolescenti; REAZIONI AVVERSE, Pazienti adolescenti; e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Le femmine adolescenti devono essere informate su metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con lovastatina (vedere CONTRAINDICAZIONI e PRECAUZIONI, Gravidanza). La lovastatina non è stata studiata in pazienti pre-puberali o pazienti di età inferiore ai 10 anni.

Uso geriatrico

Uno studio di farmacocinetica con lovastatina ha mostrato che il livello plasmatico medio di attività inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi è superiore di circa il 45% nei pazienti anziani di età compresa tra 70 e 78 anni rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni; comunque, l'esperienza di studio clinico negli anziani indica che non è necessario un aggiustamento del dosaggio basato su questa differenza farmacocinetica legata all'età. Nei due grandi studi clinici condotti con lovastatina (EXCEL e AFCAPS / TexCAPS), il 21% (3094/14850) dei pazienti aveva un'età ≥ 65 anni. L'efficacia ipolipemizzante con lovastatina è stata almeno altrettanto grande nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani e non ci sono state differenze generali di sicurezza nell'intervallo di dosaggio da 20 a 80 mg / die (vedere FARMACOLOGIA CLINICA).

Lipus è generalmente ben tollerato; le reazioni avverse di solito sono state lievi e transitorie.

Studi clinici di fase III

Negli studi clinici controllati di fase III su 613 pazienti trattati con Lipus, il profilo di esperienza avversa era simile a quello mostrato di seguito per lo studio EXCEL a 8.245 pazienti (vedere Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina [EXCEL]).

Sono stati osservati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedere AVVERTENZE, Disfunzione epatica). Circa l'11% dei pazienti presentava aumenti dei livelli di CK di almeno il doppio del valore normale in una o più occasioni. I valori corrispondenti per l'agente di controllo colestiramina erano del 9 percento. Ciò era attribuibile alla frazione non cardiaca di CK. Talvolta sono stati segnalati grandi aumenti di CK (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina (EXCEL)

Lipus è stato confrontato con placebo in 8.245 pazienti con ipercolesterolemia (totale-C 240-300 mg / dL [6,2-7,8 mmol / L]) nello studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo, di 48 settimane EXCEL. Nella tabella seguente sono mostrate le esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco in ≥ 1% in qualsiasi gruppo di trattamento. Per nessun evento l'incidenza su farmaco e placebo è stata statisticamente diversa.

Altre esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco nello 0,5-1,0 per cento dei pazienti in qualsiasi gruppo trattato con farmaco sono elencate di seguito. In tutti questi casi l'incidenza su farmaco e placebo non era statisticamente diversa. Corpo nel suo insieme: dolore toracico; Gastrointestinale: rigurgito acido, secchezza delle fauci, vomito; Muscoloscheletrico: dolore alle gambe, dolori alla spalla, artralgia; Sistema nervoso / psichiatrico: insonnia, parestesia; Pelle: alopecia, prurito; Sensi speciali: irritazione oculare.

Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici), il 4,6% dei pazienti trattati fino a 48 settimane è stato sospeso a causa di esperienze avverse cliniche o di laboratorio che sono state valutate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate alla terapia con Lipus. Il valore per il gruppo placebo era del 2,5%.

Studio sulla prevenzione dell'aterosclerosi coronarica dell'aeronautica / Texas (AFCAPS / TexCAPS)

In AFCAPS / TexCAPS (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici) che coinvolge 6.605 partecipanti trattati con 20-40 mg / die di Lipus (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con Lipus era paragonabile a quello del gruppo trattato con placebo durante una mediana di 5,1 anni di follow-up. Le esperienze avverse riportate in AFCAPS / TexCAPS erano simili a quelle riportate in EXCEL (vedi REAZIONI AVVERSE, Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina (EXCEL)).

Terapia concomitante

In studi clinici controllati in cui la lovastatina è stata somministrata in concomitanza con colestiramina, non sono state osservate reazioni avverse peculiari di questo trattamento concomitante. Le reazioni avverse che si sono verificate sono state limitate a quelle riportate in precedenza con lovastatina o colestiramina. Altri agenti ipolipemizzanti non sono stati somministrati in concomitanza con lovastatina durante studi clinici controllati. Dati preliminari suggeriscono che l'aggiunta di gemfibrozil alla terapia con lovastatina non è associata a una maggiore riduzione dell'LDL-C rispetto a quella ottenuta con la sola lovastatina. In studi clinici non controllati, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato miopatia ricevevano una terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozil o niacina (acido nicotinico). L'uso combinato di lovastatina con ciclosporina o gemfibrozil deve essere evitato. Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g / die) di niacina con lovastatina (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

I seguenti effetti sono stati riportati con farmaci in questa classe. Non tutti gli effetti elencati di seguito sono stati necessariamente associati alla terapia con lovastatina.

Scheletrico: crampi muscolari, mialgia, miopatia, rabdomiolisi, artralgie.

Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Neurologico: disfunzione di alcuni nervi cranici (inclusa alterazione del gusto, compromissione del movimento extraoculare, paresi facciale), tremore, vertigini, vertigini, parestesia, neuropatia periferica, paralisi del nervo periferico, disturbi psichici, ansia, insonnia, depressione.

Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente privi di carattere e reversibili con l'interruzione della statina, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno per anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

Reazioni di ipersensibilità : Raramente è stata segnalata una sindrome da ipersensibilità apparente che ha incluso una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, sindrome simile all'eritemato lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, ANA positivo, Aumento ESR, eosinofilia, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, rossore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, compresa la sindrome di Stevens-Johnson.

Gastrointestinale : pancreatite, epatite, inclusa epatite cronica attiva, ittero colestatico, cambiamento di grasso nel fegato; e raramente, cirrosi, necrosi epatica fulminante ed epatoma; anoressia, vomito, insufficienza epatica fatale e non fatale.

Pelle: alopecia, prurito. Una varietà di cambiamenti della pelle (ad es.sono stati riportati noduli, scolorimento, secchezza della pelle / mucose, alterazioni dei capelli / unghie).

Riproduttivo: ginecomastia, perdita di libido, disfunzione erettile.

Occhio: progressione della cataratta (opacità dell'obiettivo), oftalmoplegia.

Anomalie di laboratorio

transaminasi elevate, fosfatasi alcalina, γ-glutamil transpeptidasi e bilirubina; anomalie della funzione tiroidea.

Pazienti adolescenti (età 10-17 anni)

In uno studio controllato di 48 settimane su ragazzi adolescenti con heFH (n = 132) e uno studio controllato di 24 settimane su ragazze che erano almeno 1 anno dopo la menarca con heFH (n = 54) il profilo di sicurezza e tollerabilità dei gruppi trattati con Lipus (Da 10 a 40 mg al giorno) era generalmente simile a quello dei gruppi trattati con placebo (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici su pazienti adolescenti e PRECAUZIONI, Uso pediatrico).

Dopo somministrazione orale di Lipus ai topi, la dose letale mediana osservata era> 15 g / m².

Cinque volontari umani sani hanno ricevuto fino a 200 mg di lovastatina in dose singola senza esperienze avverse clinicamente significative. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio accidentale; nessun paziente presentava sintomi specifici e tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele. La dose massima assunta era di 5-6 g.

Fino a quando non si ottiene ulteriore esperienza, non è possibile raccomandare alcun trattamento specifico di sovradosaggio con Lipus.

La dializzabilità della lovastatina e dei suoi metaboliti nell'uomo non è attualmente nota.

Dosaggio in pazienti che assumono amiodarone

Nei pazienti che assumono amiodarone in concomitanza con Lipus, la dose non deve superare i 40 mg / die (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI, Altre interazioni farmacologiche).

Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote

L'intervallo di dosaggio raccomandato di lovastatina è di 10-40 mg / die; la dose massima raccomandata è di 40 mg / die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedere Linee guida del pannello pediatrico NCEP⁴, FARMACOLOGIA CLINICA, e INDICAZIONI E UTILIZZO). I pazienti che richiedono riduzioni di LDL-C del 20% o più per raggiungere il loro obiettivo devono essere iniziati con 20 mg / die di Lipus. Una dose iniziale di 10 mg di lovastatina può essere presa in considerazione per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le modifiche devono essere apportate ad intervalli di 4 settimane o più.

Terapia concomitante di abbassamento dei lipidi

Lipus è efficace da solo o se usato in concomitanza con sequestrants di acido biliare (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi e PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml / min), gli aumenti di dosaggio superiori a 20 mg / die devono essere attentamente considerati e, se ritenuto necessario, implementati con cautela (vedere FARMACOLOGIA CLINICA e AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

COME FORNITO

No. 8123 - Compresse Lipus 20 mg sono compresse blu, ottagonali, codificate MSD 731 su un lato e semplici sull'altro. Sono forniti come segue :

NDC 0006-0731-61 flaconi per unità d'uso da 60.

No. 8124 - Compresse Lipus 40 mg sono compresse verdi, ottagonali, codificate MSD 732 su un lato e semplici sull'altro. Sono forniti come segue :

NDC 0006-0732-61 flaconi per unità d'uso da 60.

Conservazione

Conservare a 20-25 ° C (68-77 ° F). Le compresse Lipus devono essere protette dalla luce e conservate in un contenitore ben chiuso e resistente alla luce.

RIFERIMENTI

² Classificazione delle iperlipoproteinemie

⁴ Programma nazionale di educazione al colesterolo (NCEP): punti salienti della relazione del gruppo di esperti sui livelli di colesterolo nel sangue nei bambini e negli adolescenti. Pediatria. 89 (3): 495-501. 1992.

Di: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, USA O Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Revisionato: 10/2012

EFFETTI LATERALI

Lipus è generalmente ben tollerato; le reazioni avverse di solito sono state lievi e transitorie.

Studi clinici di fase III

Negli studi clinici controllati di fase III su 613 pazienti trattati con Lipus, il profilo di esperienza avversa era simile a quello mostrato di seguito per lo studio EXCEL a 8.245 pazienti (vedere Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina [EXCEL]).

Sono stati osservati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedere AVVERTENZE, Disfunzione epatica). Circa l'11% dei pazienti presentava aumenti dei livelli di CK di almeno il doppio del valore normale in una o più occasioni. I valori corrispondenti per l'agente di controllo colestiramina erano del 9 percento. Ciò era attribuibile alla frazione non cardiaca di CK. Talvolta sono stati segnalati grandi aumenti di CK (vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina (EXCEL)

Lipus è stato confrontato con placebo in 8.245 pazienti con ipercolesterolemia (totale-C 240-300 mg / dL [6,2-7,8 mmol / L]) nello studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo, di 48 settimane EXCEL. Nella tabella seguente sono mostrate le esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco in ≥ 1% in qualsiasi gruppo di trattamento. Per nessun evento l'incidenza su farmaco e placebo è stata statisticamente diversa.

Altre esperienze avverse cliniche riportate come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco nello 0,5-1,0 per cento dei pazienti in qualsiasi gruppo trattato con farmaco sono elencate di seguito. In tutti questi casi l'incidenza su farmaco e placebo non era statisticamente diversa. Corpo nel suo insieme: dolore toracico; Gastrointestinale: rigurgito acido, secchezza delle fauci, vomito; Muscoloscheletrico: dolore alle gambe, dolori alla spalla, artralgia; Sistema nervoso / psichiatrico: insonnia, parestesia; Pelle: alopecia, prurito; Sensi speciali: irritazione oculare.

Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici), il 4,6% dei pazienti trattati fino a 48 settimane è stato sospeso a causa di esperienze avverse cliniche o di laboratorio che sono state valutate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate alla terapia con Lipus. Il valore per il gruppo placebo era del 2,5%.

Studio sulla prevenzione dell'aterosclerosi coronarica dell'aeronautica / Texas (AFCAPS / TexCAPS)

In AFCAPS / TexCAPS (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici) che coinvolge 6.605 partecipanti trattati con 20-40 mg / die di Lipus (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con Lipus era paragonabile a quello del gruppo trattato con placebo durante una mediana di 5,1 anni di follow-up. Le esperienze avverse riportate in AFCAPS / TexCAPS erano simili a quelle riportate in EXCEL (vedi REAZIONI AVVERSE, Studio ampliato di valutazione clinica della lovastatina (EXCEL)).

Terapia concomitante

In studi clinici controllati in cui la lovastatina è stata somministrata in concomitanza con colestiramina, non sono state osservate reazioni avverse peculiari di questo trattamento concomitante. Le reazioni avverse che si sono verificate sono state limitate a quelle riportate in precedenza con lovastatina o colestiramina. Altri agenti ipolipemizzanti non sono stati somministrati in concomitanza con lovastatina durante studi clinici controllati. Dati preliminari suggeriscono che l'aggiunta di gemfibrozil alla terapia con lovastatina non è associata a una maggiore riduzione dell'LDL-C rispetto a quella ottenuta con la sola lovastatina. In studi clinici non controllati, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato miopatia ricevevano una terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozil o niacina (acido nicotinico). L'uso combinato di lovastatina con ciclosporina o gemfibrozil deve essere evitato. Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g / die) di niacina con lovastatina (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

I seguenti effetti sono stati riportati con farmaci in questa classe. Non tutti gli effetti elencati di seguito sono stati necessariamente associati alla terapia con lovastatina.

Scheletrico: crampi muscolari, mialgia, miopatia, rabdomiolisi, artralgie.

Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Neurologico: disfunzione di alcuni nervi cranici (inclusa alterazione del gusto, compromissione del movimento extraoculare, paresi facciale), tremore, vertigini, vertigini, parestesia, neuropatia periferica, paralisi del nervo periferico, disturbi psichici, ansia, insonnia, depressione.

Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente privi di carattere e reversibili con l'interruzione della statina, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno per anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

Reazioni di ipersensibilità : Raramente è stata segnalata una sindrome da ipersensibilità apparente che ha incluso una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, sindrome simile all'eritemato lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, ANA positivo, Aumento ESR, eosinofilia, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, rossore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, compresa la sindrome di Stevens-Johnson.

Gastrointestinale : pancreatite, epatite, inclusa epatite cronica attiva, ittero colestatico, cambiamento di grasso nel fegato; e raramente, cirrosi, necrosi epatica fulminante ed epatoma; anoressia, vomito, insufficienza epatica fatale e non fatale.

Pelle: alopecia, prurito. Una varietà di cambiamenti della pelle (ad es.sono stati riportati noduli, scolorimento, secchezza della pelle / mucose, alterazioni dei capelli / unghie).

Riproduttivo: ginecomastia, perdita di libido, disfunzione erettile.

Occhio: progressione della cataratta (opacità dell'obiettivo), oftalmoplegia.

Anomalie di laboratorio

transaminasi elevate, fosfatasi alcalina, γ-glutamil transpeptidasi e bilirubina; anomalie della funzione tiroidea.

Pazienti adolescenti (età 10-17 anni)

In uno studio controllato di 48 settimane su ragazzi adolescenti con heFH (n = 132) e uno studio controllato di 24 settimane su ragazze che erano almeno 1 anno dopo la menarca con heFH (n = 54) il profilo di sicurezza e tollerabilità dei gruppi trattati con Lipus (Da 10 a 40 mg al giorno) era generalmente simile a quello dei gruppi trattati con placebo (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici su pazienti adolescenti e PRECAUZIONI, Uso pediatrico).

INTERAZIONI DI FARMACI

Interazioni CYP3A4

La lovastatina viene metabolizzata dal CYP3A4 ma non ha attività inibitoria del CYP3A4; pertanto non si prevede che influenzi le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Forti inibitori del CYP3A4 (ad es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodone ed eritromicina) e succo di pompelmo aumentano il rischio di miopatia riducendo l'eliminazione della lovastatina. (Vedere CONTRAINDICAZIONI, AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi, e FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica.)

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli

Il rischio di miopatia è anche aumentato dai seguenti farmaci ipolipemizzanti che non sono potenti inibitori del CYP3A4, ma che possono causare miopatia se somministrati da soli.

Vedi AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi.

Gemfibrozil

Altri fibrati

Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g / giorno)

Altre interazioni farmacologiche

Ciclosporina: Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Danazol, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil: Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil, in particolare con dosi più elevate di lovastatina (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi; FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica).

Amiodarone: Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato quando l'amiodarone viene usato in concomitanza con un membro strettamente correlato della classe inibitore della HMG-CoA reduttasi (vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi).

Anticoagulanti cumarinici: In un piccolo studio clinico in cui la lovastatina è stata somministrata a pazienti trattati con warfarin, non è stato rilevato alcun effetto sul tempo di protrombina. Tuttavia, è stato scoperto che un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi produce un aumento di meno di due secondi del tempo di protrombina in volontari sani che ricevono basse dosi di warfarin. Inoltre, in alcuni pazienti sono stati riportati sanguinamento e / o aumento del tempo di protrombina in concomitanza con lovastatina. Si raccomanda che nei pazienti che assumono anticoagulanti, il tempo di protrombina sia determinato prima di iniziare la lovastatina e abbastanza frequentemente durante la terapia precoce per assicurare che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli generalmente raccomandati per i pazienti con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di lovastatina viene modificata, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con lovastatina non è stata associata a sanguinamento o a cambiamenti nel tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti.

Colchicina: Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati riportati con lovastatina somministrata in concomitanza con colchicina. Vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi.

Ranolazina: Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di ranolazina. Vedere AVVERTENZE, Miopatia / Rabdomiolisi.

Propranololo: In volontari normali, non vi è stata alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica clinicamente significativa con la somministrazione concomitante di dosi singole di lovastatina e propranololo.

Digoxin: Nei pazienti con ipercolesterolemia, la somministrazione concomitante di lovastatina e digossina non ha prodotto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di digossina.

Agenti ipoglicemizzanti orali: Negli studi di farmacocinetica di Lipus in pazienti diabetici ipercolesterolemici non insulino-dipendenti, non vi è stata interazione farmacologica con glipizide o con clorpropamide (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici).

Funzione endocrina

Aumenti di HbA1c e livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati riportati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, incluso Lipus.

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi interferiscono con la sintesi del colesterolo e come tali potrebbero teoricamente smussare la produzione di steroidi surrenali e / o gonadici. I risultati degli studi clinici con farmaci di questa classe sono stati incoerenti per quanto riguarda gli effetti dei farmaci sui livelli basali e di steroidi di riserva. Tuttavia, studi clinici hanno dimostrato che la lovastatina non riduce la concentrazione plasmatica basale di cortisolo o compromette la riserva surrenale e non riduce la concentrazione plasmatica basale di testosterone. Un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi ha dimostrato di ridurre la risposta plasmatica al testosterone a HCG. Nello stesso studio, la risposta media del testosterone a HCG è stata leggermente ma non significativamente ridotta dopo il trattamento con lovastatina 40 mg al giorno per 16 settimane in 21 uomini. Gli effetti degli inibitori della HMG-CoA reduttasi sulla fertilità maschile non sono stati studiati in un numero adeguato di pazienti maschi. Gli eventuali effetti sull'asse pituitarigonadico nelle donne in pre-menopausa sono sconosciuti. I pazienti trattati con lovastatina che sviluppano evidenza clinica di disfunzione endocrina devono essere valutati in modo appropriato. Si deve anche usare cautela se un inibitore della HMG-CoA reduttasi o altro agente usato per abbassare i livelli di colesterolo viene somministrato a pazienti che ricevono anche altri farmaci (ad es., spironolattone, cimetidina) che può ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni.

Tossicità del SNC

La lovastatina ha prodotto degenerazione del nervo ottico (Degenerazione walleriana delle fibre di retinogenicolato) in cani clinicamente normali in modo dose-dipendente a partire da 60 mg / kg / die, una dose che ha prodotto livelli medi di farmaco plasmatico circa 30 volte superiori al livello medio di farmaco nell'uomo che assume la dose massima raccomandata (misurato dall'attività inibitoria totale dell'enzima). Nei cani trattati per 14 settimane a 180 mg / kg / die, è stata osservata anche degenerazione vestibolococleare simile alla walleriana e cromatolisi cellulare del ganglio retinico, una dose che ha determinato un livello medio di farmaco plasmatico (Cmax) simile a quello osservato con 60 mg / kg / dose giornaliera.

Lesioni vascolari del SNC, caratterizzato da emorragia perivascolare ed edema, infiltrazione di cellule mononucleari di spazi perivascolari, depositi di fibrina perivascolare e necrosi di piccoli vasi, sono stati osservati in cani trattati con lovastatina alla dose di 180 mg / kg / die, una dose che ha prodotto livelli plasmatici di farmaco (Cmax) che erano circa 30 volte superiori ai valori medi nell'uomo che assumevano 80 mg / die.

Nevralgico simile e lesioni vascolari del SNC sono state osservate con altri farmaci di questa classe.

La cataratta è stata osservata nei cani trattati per 11 e 28 settimane a 180 mg / kg / die e 1 anno a 60 mg / kg / die.

AVVERTENZE

Miopatia / Rabdomiolisi

La lovastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, occasionalmente provoca miopatia manifestata come dolore muscolare, tenerezza o debolezza con creatina chinasi (CK) al di sopra di dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria e si sono verificati rari decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia / rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico (EXCEL) in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni farmaci interagenti, c'è stato un caso di miopatia tra 4933 pazienti randomizzati a lovastatina 20-40 mg al giorno per 48 settimane e 4 su 1649 pazienti randomizzati a 80 mg al giorno.

Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. L'IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale ed elevata creatina chinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori.

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Lipus, o la cui dose di Lipus viene aumentata, deve essere informato del rischio di miopatia e deve essere informato di segnalare prontamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, tenerezza o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di Lipus. La terapia con Lipus deve essere immediatamente interrotta se viene diagnosticata o sospettata miopatia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e l'aumento della CK si sono risolti quando il trattamento è stato prontamente interrotto. Determinazioni periodiche di CK possono essere prese in considerazione nei pazienti che iniziano la terapia con Lipus o la cui dose viene aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con lovastatina hanno avuto storie mediche complicate, inclusa l'insufficienza renale di solito come conseguenza del diabete mellito di lunga data. Tali pazienti meritano un monitoraggio più attento. La terapia con Lipus deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o si diagnostica o si sospetta la miopatia. La terapia con Lipus deve anche essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente in condizioni acute o gravi predisponendo allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, ad es., sepsi; ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici; o epilessia incontrollata.

Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato dall'uso concomitante di lovastatina con i seguenti:

Forti inibitori del CYP3A4: La lovastatina, come molti altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di lovastatina e aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina, la telitromicina antibiotica chetolidica, gli inibitori della proteasi dell'HIV, il boceprevir, il telaprevir o il nefazodone antidepressivo. La combinazione di questi farmaci con lovastatina è controindicata. Se il trattamento a breve termine con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con lovastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento (vedere CONTRAINDICAZIONI; PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).

Gemfibrozil: L'uso combinato di lovastatina con gemfibrozil deve essere evitato.

Altri farmaci ipolipemizzanti (altri fibrati o ≥ 1 g / die di niacina): Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g / die) di niacina con lovastatina, poiché questi agenti possono causare miopatia se somministrati da soli. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici mediante l'uso combinato di lovastatina con altri fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni.

Ciclosporina: L'uso di lovastatina con ciclosporina deve essere evitato.

Danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil con dosi più elevate di lovastatina: La dose di lovastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento concomitante con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil. I benefici dell'uso di lovastatina nei pazienti trattati con danazolo, diltiazem, dronedarone o verapamil devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi di queste combinazioni.

Amiodarone: La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg al giorno nei pazienti in trattamento concomitante con amiodarone. L'uso combinato di lovastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno con amiodarone deve essere evitato a meno che il beneficio clinico non superi il rischio aumentato di miopatia. Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato quando l'amiodarone viene usato in concomitanza con dosi più elevate di un membro strettamente correlato della classe inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Colchicina: Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati segnalati con lovastatina somministrata in concomitanza con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrivono lovastatina con colchicina (vedere PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI).

Ranolazina: Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di ranolazina. Durante la co-somministrazione con ranolazina può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di lovastatina.

Le raccomandazioni di prescrizione per gli agenti interagenti sono riassunte nella Tabella VII (vedi anche FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica; PRECAUZIONI: INTERAZIONI DI FARMACI; DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).

Tabella VII: Interazioni farmacologiche associate all'aumento del rischio di miopatia / rabdomiolisi

Disfunzione epatica

Aumenti persistenti (a più di 3 volte il limite superiore della norma) nelle transaminasi sieriche si sono verificati nell'1,9% dei pazienti adulti che hanno ricevuto lovastatina per almeno un anno nei primi studi clinici (vedere REAZIONI ANTICIPATE). Quando il farmaco è stato interrotto o interrotto in questi pazienti, i livelli di transaminasi di solito sono scesi lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti di solito apparivano da 3 a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con lovastatina e non erano associati a ittero o altri segni o sintomi clinici. Non ci sono prove di ipersensibilità. Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici), l'incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi sieriche nell'arco di 48 settimane è stata dello 0,1% per il placebo, dello 0,1% a 20 mg / die, dello 0,9% a 40 mg / die e dell'1,5% a 80 mg / die nei pazienti trattati con lovastatina. Tuttavia, nell'esperienza post-marketing con Lipus, raramente sono state segnalate malattie epatiche sintomatiche a tutti i dosaggi (vedere REAZIONI AVVERSE).

In AFCAPS / TexCAPS, il numero di partecipanti con aumenti consecutivi di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (> 3 volte il limite superiore della norma), su una mediana di 5,1 anni di follow-up, non era significativamente diverso tra i gruppi Lipus e placebo (18 [0,6%]. 11 [0,3%]). La dose iniziale di Lipus era di 20 mg / die; Il 50% dei partecipanti trattati con Lipus è stato titolato a 40 mg / die alla settimana 18. Dei 18 partecipanti a Lipus con aumenti consecutivi di ALT o AST, si sono verificati 11 (0,7%) aumenti nei partecipanti che hanno assunto 20 mg / die, mentre 7 (0,4%) aumenti si sono verificati nei partecipanti titolati a 40 mg / die. Le transaminasi elevate hanno comportato l'interruzione di 6 (0,2%) partecipanti dalla terapia nel gruppo Lipus (n = 3.304) e 4 (0,1%) nel gruppo placebo (n = 3.301).

Si raccomanda di ottenere test sugli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con Lipus e di ripeterli come clinicamente indicato.

Sono stati segnalati rari casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa la lovastatina. Se durante il trattamento con Lipus si verificano gravi lesioni al fegato con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o ittero, interrompere prontamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa, non riavviare Lipus.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e / o hanno una storia passata di malattie del fegato. Le malattie epatiche attive o gli aumenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all'uso di lovastatina.

Come con altri agenti ipolipemizzanti, dopo la terapia con Lipus sono stati riportati aumenti moderati (meno di tre volte il limite superiore della normale) delle transaminasi sieriche (vedere REAZIONI AVVERSE). Questi cambiamenti sono apparsi subito dopo l'inizio della terapia con Lipus, erano spesso transitori, non erano accompagnati da alcun sintomo e non era necessaria l'interruzione del trattamento.

PRECAUZIONI

Generale

La lovastatina può elevare i livelli di creatin fosfochinasi e transaminasi (vedere AVVERTENZE e REAZIONI AVVERSE). Questo deve essere preso in considerazione nella diagnosi differenziale del dolore toracico in un paziente in terapia con lovastatina.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Lipus è meno efficace nei pazienti con rara ipercolesterolemia familiare omozigote, probabilmente perché questi pazienti non hanno recettori LDL funzionali. Il lipus sembra avere maggiori probabilità di aumentare le transaminasi sieriche (vedi REAZIONI AVVERSE) in questi pazienti omozigoti.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In uno studio cancerogeno di 21 mesi su topi, si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi edenomi epatocellulari sia nei maschi che nelle femmine a 500 mg / kg / die. Questa dose ha prodotto un'esposizione totale al farmaco plasmatico da 3 a 4 volte quella dell'uomo data la massima dose raccomandata di lovastatina (l'esposizione al farmaco è stata misurata come attività inibitoria totale della HMG-CoA reduttasi nel plasma estratto). Non sono stati osservati aumenti tumorali a 20 e 100 mg / kg / die, dosi che hanno prodotto esposizioni di farmaci da 0,3 a 2 volte quelle dell'uomo alla dose di 80 mg / die. Un aumento statisticamente significativo degli adenomi polmonari è stato osservato nei topi femmine a circa 4 volte l'esposizione ai farmaci umani. (Sebbene i topi siano stati somministrati 300 volte la dose umana [HD] su una base di peso corporeo mg / kg, i livelli plasmatici di attività inibitoria totale erano solo 4 volte più alti nei topi nell'uomo trattati con 80 mg di Lipus.)

C'è stato un aumento dell'incidenza del papilloma nella mucosa non ghiandolare dello stomaco dei topi a partire da esposizioni da 1 a 2 volte superiori a quelle degli umani. La mucosa ghiandolare non è stata colpita. Lo stomaco umano contiene solo mucosa ghiandolare.

In uno studio di carcinogenicità di 24 mesi nei ratti, c'era una relazione dose-risposta positiva per cancerogenicità epatocellulare nei maschi ad esposizioni farmacologiche tra 2-7 volte quella dell'esposizione umana a 80 mg / die (le dosi nei ratti erano 5, 30 e 180 mg / kg / giorno).

Una maggiore incidenza di neoplasie tiroidee nei ratti sembra essere una risposta che è stata osservata con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Un farmaco chimicamente simile in questa classe è stato somministrato ai topi per 72 settimane a 25 anni, 100, e 400 mg / kg di peso corporeo, che ha determinato livelli medi di farmaco sierico circa 3, 15, e 33 volte superiore alla concentrazione media di siero di droghe nell'uomo (come attività inibitoria totale) dopo una dose orale di 40 mg. I carcinomi epatici sono stati significativamente aumentati nelle donne ad alte dosi e nelle dosi medie e alte