Composizione qualitativa e quantitativa

Lovastatina

Indicazioni terapeutiche

La terapia con Su Xin deve far parte di un intervento con diversi fattori di rischio nelle persone con dislipidemia che sono a rischio di malattie vascolari aterosclerotiche. Su Xin deve essere usato come parte di una strategia di trattamento per ridurre la C totale e la LDL-C ai valori target oltre a una dieta limitata agli acidi grassi saturi e al colesterolo se la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche da sola non era sufficiente per ridurre il rischio.

Prevenzione primaria della malattia coronarica

Nelle persone senza malattie cardiovascolari sintomatiche, C e LDL-C totali da medie a moderatamente aumentate e HDL-C inferiori alla media, Su Xin è indicato per ridurre il rischio di :

Infarto miocardico
Angina instabile
Processo di rivascolarizzazione coronarica (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici).

Malattia coronarica

Su Xin è indicato per rallentare la progressione dell'aterosclerosi coronarica nei pazienti con malattia coronarica come parte di una strategia di trattamento per ridurre la C totale e la LDL-C ai valori target.

Ipercolesterolemia

La terapia con agenti che cambiano i lipidi dovrebbe far parte di un intervento con diversi fattori di rischio nelle persone che hanno un rischio significativamente maggiore di malattie vascolari aterosclerotiche dovute all'ipercolesterolemia. Su Xin è indicato come integratore alimentare per ridurre l'aumento dei livelli complessivi di C e LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb₂) se ciò fosse inadeguato in una dieta limitata a grassi saturi e colesterolo e altre misure non farmacologiche da sole.

Adolescenti Pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote

Su Xin è indicato come integratore alimentare per abbassare i livelli complessivi di C, LDL-C e apolipoproteina B negli adolescenti ragazzi e ragazze che hanno almeno un anno dopo la menarca, 10-17 anni, con heFH se i seguenti risultati sono disponibili dopo un adeguato studio della terapia dietetica :

1. LDL-C rimane> 189 mg / dL o

_{Digitare Lipoproteina elevata Elevazioni lipidiche
maggiore minore
I chilomicroni TG ↑ → C
IO LDL C –
I Ib LDL, VLDL) C TG
III (raro) IDL C / TG –
IV VLDL TG ↑ → C
V (raro) Cilomicroni, VLDL TG ↑ → C
IDL = lipoproteina a densità intermedia.}

2 °. LDL-C rimane> 160 mg / dL e:

c'è una storia familiare positiva di malattie cardiovascolari premature o
due o più altri fattori di rischio CVD sono presenti negli adolescenti

Raccomandazioni generali

Prima di iniziare la terapia con lovastatina, cause secondarie di ipercolesterolemia (ad es. diabete mellito scarsamente controllato, ipotiroidismo, sindrome nefrosica, disproteinemia, malattie epatiche ostruttive, altre terapie farmacologiche, alcolismo) devono essere esclusi e viene eseguito un profilo lipidico per misurare C, HDL-C e TG totali. Per i pazienti con TG inferiore a 400 mg / dL (<4,5 mmol / L), LDL-C può essere stimato usando la seguente equazione :

LDL-C = C totale - [0,2 Ã - (TG) + HDL-C]

Per livelli di TG> 400 mg / dL (> 4,5 mmol / L), questa equazione è meno accurata e le concentrazioni di LDL-C dovrebbero essere determinate mediante ultracentrifugazione. Nei pazienti ipertrigliceridemici, LDL-C può essere basso o normale nonostante l'aumento del C totale

Max. Altri preferiscono usare farmaci che modificano principalmente trigliceridi e HDL-C, ad es., Acido nicotinico o fibrato. Il giudizio clinico può anche richiedere un cambiamento nella terapia farmacologica in questa sottocategoria.
& Pugnale; & Pugnale; & Pugnale; Quasi tutte le persone con un fattore di rischio 0-1 hanno un rischio di 10 anni <10%; pertanto non è richiesta una valutazione del rischio di 10 anni per le persone con un fattore di rischio 0-1.

Dopo che è stato raggiunto l'obiettivo LDL-C, se il TG è ancora ≥ 200 mg / dL, il non HDL-C (totale C meno HDLC) diventa un obiettivo di terapia secondaria. Gli obiettivi non HDL-C sono fissati 30 mg / dL in più rispetto agli obiettivi LDL-C per ciascuna categoria di rischio.

Al momento del ricovero per un evento coronarico acuto, l'avvio della terapia farmacologica al momento della dimissione può essere preso in considerazione se l'LDL-C è di 130 mg / dL (vedere Linee guida NCEP sopra).

Poiché l'obiettivo del trattamento è ridurre LDL-C, l'NCEP raccomanda di utilizzare i livelli di LDL-C per avviare e valutare la risposta al trattamento. Solo se i livelli di LDL-C non sono disponibili, è necessario utilizzare la C totale per monitorare la terapia.

Anche se Su Xin può essere utile, ridurre l'aumento dei livelli di LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia combinata e ipertrigliceridemia, dove l'ipercolesterolemia è l'anomalia principale (Iperlipoproteinemia tipo IIb) non è stato esaminato in condizioni, in cui l'anomalia principale è un aumento dei chilomicroni, VLDL o IDL è (cioè iperlipoproteinemia di tipo I, III, IV o V).₂ la classificazione NCEP dei livelli di colesterolo nei pazienti pediatrici con ipercolesterolemia o malattie cardiovascolari premature nella storia familiare è riassunta di seguito :

Categoria	C totale (mg / dL)	LDL-C (mg / dL)
Accettabile	<170	<110
Borderline	170-199	110-129
Alta	& Ge; 200	≥ 130

I bambini trattati con lovastatina nell'adolescenza devono essere rivalutati in età adulta e le modifiche apportate al loro regime di riduzione del colesterolo per raggiungere gli obiettivi degli adulti per LDL-C

Posologia e metodo di somministrazione

Il paziente deve seguire una dieta standard per abbassare il colesterolo prima di assumere Su Xin e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Su Xin (vedere Linee guida per il trattamento NCEP per dettagli sulla terapia dietetica). Su Xin deve essere somministrato ai pasti.

Pazienti adulti

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg una volta al giorno per cena. L'intervallo di dosi raccomandato di lovastatina è di 10-80 mg / die in dosi singole o due parziali; la dose massima raccomandata è di 80 mg / die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato (vedere Linee guida NCEP e FARMACOLOGIA CLINICA). Pazienti che necessitano di una riduzione del 20% o più di LDLC per raggiungere il proprio obiettivo (vedere INDICAZIONI e APPLICAZIONE) deve essere iniziato con 20 mg / die di Su Xin. Una dose iniziale di lovastatina da 10 mg può essere presa in considerazione per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le rettifiche devono essere effettuate a intervalli di 4 settimane o più. La dose da 10 mg è fornita solo a scopo informativo. Sebbene le compresse di lovastatina da 10 mg siano disponibili sul mercato, Su Xin non è più commercializzato a 10 mg.

I livelli di colesterolo devono essere monitorati regolarmente e si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Su Xin se i livelli di colesterolo scendono significativamente al di sotto dell'intervallo target.

Dosaggio in pazienti che assumono danazolo, diltiazem, dronedaron o verapamil

Nei pazienti che assumono danazolo, diltiazem, dronedaron o verapamil contemporaneamente alla lovastatina, la terapia deve iniziare con 10 mg di lovastatina e non superare i 20 mg / die (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica, AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi, PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE, Altre interazioni farmacologicheB>).

Dosaggio in pazienti con amiodarone

Nei pazienti che assumono amiodarone contemporaneamente a Su Xin, la dose non deve superare i 40 mg / die (vedere AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi e PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE, Altre interazioni farmacologiche).

Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote

L'intervallo di dosi raccomandato di lovastatina è di 10-40 mg / die; la dose massima raccomandata è di 40 mg / die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato (vedere Linee guida del pannello pediatrico NCEP₄, FARMACOLOGIA CLINICA e INDICAZIONI e APPLICAZIONE). I pazienti che necessitano di una riduzione del 20% o più di LDL-C per raggiungere il loro obiettivo devono iniziare con 20 mg / die di Su Xin. Una dose iniziale di lovastatina da 10 mg può essere presa in considerazione per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le rettifiche devono essere effettuate a intervalli di 4 settimane o più.

Terapia simultanea di abbassamento dei lipidi

Su Xin è efficace da solo o se usato in concomitanza con sequestri di acido biliare (vedi AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi e PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE).

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml / min), gli aumenti della dose superiori a 20 mg / die devono essere attentamente pesati e, se necessario, eseguiti con cura (vedere FARMACOLOGIA CLINICA e AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi).

Controindicazioni

Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco.

Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche (vedere AVVERTENZE).

Uso simultaneo con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi).

Gravidanza e allattamento (vedi PRECAUZIONI, Madri in gravidanza e in allattamento). L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere scarso effetto sull'esito della terapia a lungo termine per l'ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo e altri prodotti della via della biosintesi del colesterolo sono componenti essenziali per lo sviluppo del feto, inclusa la sintesi di steroidi e membrane cellulari. A causa della capacità degli inibitori della HMG-CoA reduttasi come Su Xin di ridurre la sintesi del colesterolo e possibilmente altri prodotti per la via della biosintesi del colesterolo, Su Xin è controindicato durante la gravidanza e nelle madri che allattano. Su Xin deve essere somministrato a donne in età fertile solo se è molto improbabile che tali pazienti rimangano incinte. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo medicinale, Su Xin deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto (vedere PRECAUZIONI, Gravidanza).

Avvertenze e precauzioni speciali per l'uso

AVVERTENZE

Miopatia / rabdomiolisi

Come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la lovastatina occasionalmente provoca miopatia, che si manifesta come dolore muscolare, tenerezza o debolezza con creatinchinasi (CK) al di sopra di dieci volte il limite superiore del valore normale (ULN). La miopatia a volte ha la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta a causa della mioglobinuria e si sono verificate morti rare. Il rischio di miopatia è aumentato dall'elevata attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia / rabdomiolisi dipende dalla dose. In uno studio clinico (EXCEL) in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni farmaci interagenti, si è verificato un caso di miopatia in 4933 pazienti randomizzati a lovastatina 20-40 mg al giorno per 48 settimane e 4 randomizzati a 80 in 1649 pazienti mg al giorno.

Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune associata alla statina. L'IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e aumento della creatinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare con miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; Miglioramento con immunosoppressori.

Tutti i pazienti, che iniziano la terapia con Su Xin o la cui dose è aumentata da Su Xin, dovrebbe essere informato e chiesto del rischio di miopatia, dolore muscolare inspiegabile, - Segnala immediatamente sensibilità o debolezza, soprattutto se sei accompagnato da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'arresto di Su Xin. La terapia con Su Xin deve essere immediatamente interrotta se viene diagnosticata o sospettata miopatia. nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e gli aumenti di ck sono stati risolti se il trattamento viene interrotto immediatamente. Determinazioni periodiche di CK possono essere prese in considerazione nei pazienti che iniziano o aumentano la terapia con Su Xin, ma non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi durante la terapia con lovastatina hanno generalmente avuto storie mediche complicate, inclusa l'insufficienza renale, a causa del diabete mellito a lungo termine. Tali pazienti devono essere monitorati più da vicino. La terapia con Su Xin deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK significativamente aumentati o si diagnostica o si sospetta la miopatia. La terapia con Su Xin deve anche essere temporaneamente sospesa in pazienti con una malattia acuta o grave predisposta allo sviluppo di insufficienza renale dopo rabdomiolisi, ad es., sepsi; Ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; grave squilibrio metabolico, endocrino o elettrolitico; o epilessia incontrollata.

il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato dall'uso concomitante di lovastatina con i seguenti :

Forti inibitori del CYP3A4: Come molti altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la lovastatina è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di lovastatina e aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina, l'antibiotico ketolidico telitromicina, gli inibitori della proteasi dell'HIV, il boceprevir, il telaprevir o il nefazodone antidepressivo. La combinazione di questi farmaci con lovastatina è controindicata. Se il trattamento a breve termine con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con lovastatina deve essere sospesa durante il trattamento (vedere CONTRAINDICAZIONI; PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE).

Gemfibrozil: l'uso combinato di lovastatina con gemfibrozil deve essere evitato.

Altri medicinali ipolipemizzanti (altri fibrati o ≥ 1 g / die di niacina): Si deve usare cautela quando si prescrivono altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g / die) di niacina con lovastatina, poiché questi medicinali possono causare miopatia quando somministrati da soli. L'uso di ulteriori cambiamenti nei livelli lipidici attraverso l'uso combinato di lovastatina con altri fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni.

Ciclosporina: l'uso di lovastatina con ciclosporina deve essere evitato.

Danazol, diltiazem, dronedaron o verapamil con dosi più elevate di lovastatina: la dose di lovastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento con danazolo, diltiazem, dronedaron o verapamil. I benefici dell'uso di lovastatina nei pazienti trattati con danazolo, diltiazem, dronedaron o verapamil devono essere attentamente considerati rispetto ai rischi di queste combinazioni.

Amiodarone: la dose di lovastatina non deve superare i 40 mg al giorno nei pazienti in trattamento con amiodarone. L'uso combinato di lovastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno con amiodarone deve essere evitato a meno che l'uso clinico non superi il rischio aumentato di miopatia. Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato quando l'amiodarone viene usato contemporaneamente a dosi più elevate di un membro strettamente correlato della classe inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Colchicin: Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati riportati con lovastatina in concomitanza con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrivono lovastatina con colchicina (vedere PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE ).

Ranolazina: il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di ranolazina. La regolazione della dose di lovastatina può essere presa in considerazione durante la co-somministrazione con ranolazina.

Le raccomandazioni di prescrizione per le sostanze di interazione sono riassunte nella Tabella VII (vedi anche FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica; PRECAUZIONI : Interazioni con MEDICINALI; DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE).

Tabella VII: Interazioni farmacologiche correlate all'aumento del rischio di miopatia / rabdomiolisi

Sostanze interattive

Raccomandazioni sulla prescrizione

Forti inibitori del CYP3A4, ad es. Max

Aumenti persistenti (a più di tre volte il limite superiore del valore normale) delle transaminasi sieriche si sono verificati nell'1,9% dei pazienti adulti che hanno ricevuto lovastatina nei primi studi clinici per almeno un anno (vedere EFFETTI NEB). Se il farmaco è stato interrotto o interrotto in questi pazienti, i livelli di transaminasi sono stati generalmente lentamente ridotti a livelli pre-trattamento. Gli aumenti di solito si sono verificati da 3 a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con lovastatina e non sono stati associati a ittero o altri segni o sintomi clinici. Non ci sono prove di ipersensibilità. Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici) Frode sull'incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi sieriche nell'arco di 48 settimane 0,1% per il placebo, 0,1% a 20 mg / die, 0,9% a 40 mg / die e 1,5% a 80 mg / die nei pazienti trattati con lovastatina. Tuttavia, l'esperienza post-marketing con Su Xin ha riportato raramente malattie epatiche sintomatiche a tutte le dosi (vedere EFFETTI LATERALI).

In AFCAPS / TexCAPS il numero di partecipanti con successivi aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartaminotransferasi (ast) (> 3 volte il limite superiore del normale), su una mediana della differenza di follow-up di 5,1 anni non significativamente tra Su Xin e il gruppo placebo (18 [0,6%] vs. 11 [0,3%]). La dose iniziale di frode Su Xin 20 mg / die; Il 50% dei partecipanti trattati con Su Xin è stato titolato a 40 mg / die alla settimana 18. Dei 18 partecipanti su Su Xin con altezze successive di ALT o AST, si sono verificati 11 (0,7%) aumenti nei partecipanti che hanno ricevuto 20 mg / die, mentre si sono verificati 7 (0,4%) aumenti nei partecipanti titolati a 40 mg / die erano. L'aumento delle transaminasi ha comportato l'interruzione di 6 (0,2%) partecipanti alla terapia nel gruppo Su Xin (n = 3.304) e 4 (0,1%) nel gruppo placebo (n = 3.301).

Si raccomanda di eseguire test sugli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con Su Xin e di ripeterli clinicamente indicati.

Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa lovastatina, in entrate. Se durante il trattamento con Su Xin si verifica una grave lesione epatica con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o ittero, interrompere immediatamente la terapia. Se non viene trovata eziologia alternativa, non riavviare Su Xin.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità significative di alcol e / o hanno una storia di malattie del fegato. Le malattie epatiche attive o gli aumenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all'uso di lovastatina.

Come con altri agenti ipolipemizzanti, dopo la terapia con Su Xin sono stati riportati moderati aumenti delle transaminasi sieriche (meno di tre volte il limite superiore del valore normale) (vedere EFFETTI LATERALI). Questi cambiamenti si sono verificati poco dopo l'inizio della terapia con Su Xin, erano spesso temporanei, non comportavano sintomi e l'interruzione del trattamento non era necessaria.

PRECAUZIONI

generale

La lovastatina può aumentare i livelli di creatina fosfochinasi e transaminasi (vedere AVVERTENZE e EFFETTI LATERALI). Questo deve essere preso in considerazione quando si diagnostica il dolore al seno in un paziente in trattamento con lovastatina.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Su Xin è meno efficace nei pazienti con rara ipercolesterolemia familiare omozigote, probabilmente perché questi pazienti non hanno recettori LDL funzionali. Su Xin sembra aumentare le transaminasi sieriche in questi pazienti omozigoti (vedere EFFETTI LATERALI).

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In uno studio cancerogeno di 21 mesi su topi, si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza del carcinoma epatocellulare e dell'adenoma negli uomini e nelle donne a 500 mg / kg / giorno. Questa dose ha comportato da 3 a 4 volte l'esposizione totale al farmaco plasmatico della persona che ha ricevuto la dose massima raccomandata di lovastatina (l'esposizione al farmaco è stata misurata come attività inibitoria totale della HMG-CoA reduttasi nel plasma estratto). Non sono stati osservati aumenti tumorali a 20 e 100 mg / kg / die, dosi che hanno prodotto esposizioni di farmaci da 0,3 a 2 volte più elevate rispetto all'uomo alla dose di 80 mg / die. È stato osservato un aumento statisticamente significativo degli adenomi polmonari nei topi femmine con un'esposizione di circa 4 volte ai medicinali per uso umano. (Sebbene i topi abbiano ricevuto la dose umana [HD] a mg / kg di peso corporeo 300 volte, i livelli plasmatici di attività inibitoria totale nei topi erano solo quattro volte superiori rispetto alle persone a cui era stato somministrato 80 mg di Su Xin.)

C'è stato un aumento dell'incidenza dei papillomi nella mucosa non secca dello stomaco dei topi, a partire da un'esposizione umana da 1 a 2 volte. La mucosa ghiandolare non è stata colpita. Lo stomaco umano contiene solo mucosa ghiandolare.

In uno studio di carcinogenicità di 24 mesi nei ratti, si è verificata una relazione di reazione alla dose positiva per cancerogenicità epatocellulare negli uomini in esposizioni farmacologiche tra 2 e 7 volte l'esposizione umana a 80 mg / die (le dosi nei ratti erano 5, 30 e 180 mg / kg / giorno).

Un'aumentata incidenza di neoplasie tiroidee nei ratti sembra essere una reazione osservata in altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Un farmaco chimicamente simile in questa classe è stato usato nei topi per 72 settimane a 25 anni, 100 e 400 mg / kg di peso corporeo somministrati, che ha portato a livelli sierici di farmaco, il circa 3 -, Erano 15 e 33 volte superiori alla concentrazione media del farmaco sierico umano (come attività inibitoria totale) dopo una dose orale di 40 mg. I carcinomi epatici sono stati significativamente aumentati nelle donne con dosi elevate e negli uomini con dosi medie e alte, con un'incidenza massima del 90% negli uomini. L'incidenza di adenomi del fegato è stata significativamente aumentata nelle donne con dosi medie e alte. Il trattamento farmacologico ha anche aumentato significativamente l'incidenza di adenomi polmonari negli uomini e nelle donne con dosi medie e alte. Gli adenomi della ghiandola valeriana (una ghiandola dell'occhio del roditore) erano significativamente più alti nei topi ad alte dosi rispetto ai controlli.

In un test di mutageno microbico con ceppi mutati di Salmonella typhimurium con o senza attivazione metabolica del fegato di ratti o topi, non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità. Inoltre, in una non è stata menzionata alcuna prova di danno al materiale genetico in vitro test di eluizione alcalina con epatociti di ratto o topo, uno studio di mutazione in avanti delle cellule di mammifero V-79 in vitro - Studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO o uno in vivo test delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del topo.

Nei cani da 20 mg / kg / giorno sono state osservate atrofia testicolare correlata al farmaco, riduzione della spermatogenesi, degenerazione spermatocitica e formazione di cellule giganti. Risultati simili sono stati visti con un altro farmaco in questa classe. Gli studi con lovastatina nei ratti non hanno riscontrato effetti correlati alla droga sulla fertilità. Però, studi con un farmaco simile in questa classe hanno mostrato una ridotta fertilità nei ratti maschi, trattato con 25 mg / kg di peso corporeo per 34 settimane, sebbene questo effetto non sia stato osservato in un successivo studio sulla fertilità, se la stessa dose è stata somministrata per 11 settimane (l'intero ciclo della spermatogenesi, compresa la maturazione dell'epididimo). La degenerazione del coniglio da seme (necrosi e perdita dell'epitelio spermatogenico) è stata osservata nei ratti trattati con lo stesso inibitore della reduttasi a 180 mg / kg / giorno. In entrambi gli studi non sono stati osservati cambiamenti microscopici nei testicoli dei ratti. Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.

Gravidanza

Categoria di gravidanza X

Si prega di fare riferimento CONTRAINDICAZIONI.

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita.

È stato dimostrato che la lovastatina causa malformazioni scheletriche nella prole di topi e ratti in gravidanza dosati a 80 mg / kg / die durante la gravidanza (feti del topo interessati / totale: 8/307 rispetto a 4/289 nel gruppo di controllo; feti di ratto interessati / totale: 6/324 rispetto a 2/3. Le femmine di ratto dosate a 80 mg / kg / giorno prima dell'accoppiamento a causa di una gravidanza presentavano anche feti con malformazioni scheletriche (feto in questione / totale: 1/152 rispetto a 0/171 nel gruppo di controllo). La dose di 80 mg / kg / die nei topi è 7 volte la dose umana in base alla superficie corporea e nei ratti 5 volte l'esposizione umana

basato sull'AUC. I seguenti effetti sono stati osservati nei ratti in gravidanza che hanno ricevuto dosi di 2, 20 o 200 mg / kg / die e trattati durante l'allattamento: mortalità neonatale (4,1%, 3,5% o. 46% rispetto allo 0,6% nel gruppo di controllo), riduzione del peso corporeo del cucciolo durante l'intera lattazione (fino al 5%, 8% o. 38% sotto il controllo), costole in eccesso nei cuccioli morti (feti affetti / totale: 0/7, 1/17 o. 11/79 rispetto a 0/5 nel gruppo di controllo), ritardi nell'ossificazione nei cuccioli morti (feti colpiti / totale: 0/7, 0/17 o. 1/79 rispetto a 0/5 nel gruppo di controllo) e ritardi nello sviluppo del cucciolo (ritardi nel verificarsi di una reazione uditiva a 200 mg / kg / die e riflessi di caduta libera a 20 e 200 mg / kg / die).

Il dosaggio diretto di ratti neonati mediante iniezione sottocutanea con 10 mg / kg / die della forma idrossiacidica aperta di lovastatina ha portato a un ritardo nell'apprendimento dell'evitamento passivo nei ratti femmine (Medie 8.3 prova secondo il criterio, rispetto a 7.3 e 6.4 per controlli non trattati e trattati con veicoli; nessun impatto sulla ritenzione 1 settimana dopo) all'esposizione 4 volte l'esposizione sistemica umana a 80 mg / die in base all'AUC. Nessun effetto è stato osservato nei ratti maschi. Non sono stati osservati segni di malformazioni quando i conigli in gravidanza erano 5 mg / kg / die (dosi corrispondenti a una dose umana di 80 mg / die in base alla superficie corporea) o una dose tossica materna di 15 mg / kg / giorno (3 volte la dose umana di 80 mg / die in base alla superficie corporea).

Sono stati ottenuti rari rapporti clinici di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. In un'analisi₃ Tuttavia, di oltre 200 in seguito prospetticamente a gravidanze esposte durante il primo trimestre Su Xin o un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite era paragonabile a quella della popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato sufficiente per escludere un triplo o maggiore aumento delle anomalie congenite rispetto all'incidenza di fondo.

Il trattamento materno con Su Xin può ridurre i livelli fetali di mevalonato, che sono un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e di solito l'interruzione dei farmaci che dissolvono i lipidi durante la gravidanza dovrebbe avere scarso effetto sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Su Xin non deve essere usato in donne in gravidanza o in gravidanza (vedere CONTRAINDICAZIONI). Su Xin deve essere somministrato a donne in età fertile solo se è molto improbabile che tali pazienti rimangano incinte e siano stati informati dei potenziali pericoli. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente non appena viene riconosciuta la gravidanza.

Madri che allattano al seno

Non è noto se la lovastatina sia escreta nel latte materno. Poiché una piccola quantità di un altro medicinale in questa classe viene escreta nel latte materno umano e possono verificarsi gravi effetti collaterali nei lattanti, le donne che assumono Su Xin non devono allattare al seno i loro bambini (vedere CONTRAINDICAZIONI).

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con heFH sono state in studi clinici controllati della durata di 48 settimane negli adolescenti e in studi clinici controllati della durata di 24 settimane nelle ragazze, che erano almeno 1 anno dopo il menarca, valutato. I pazienti trattati con lovastatina avevano generalmente un profilo di esperienza indesiderata simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questi studi controllati limitati, non vi è stato alcun effetto dimostrabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Si prega di fare riferimento FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici a Pazienti adolescenti; EFFETTI LATERALI, Pazienti adolescenti; e DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote. Le giovani donne devono essere informate su metodi contraccettivi adeguati durante la terapia con lovastatina (vedere CONTRAINDICAZIONI e PRECAUZIONI, Gravidanza). La lovastatina non è stata studiata in pazienti prepuberali o pazienti di età inferiore ai 10 anni.

Applicazione geriatrica

Uno studio di farmacocinetica con lovastatina ha mostrato, che il livello plasmatico medio di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nei pazienti anziani tra 70-78 anni era circa il 45% superiore rispetto ai pazienti tra 18-30 anni; Però, le esperienze di studio clinico negli anziani indicano questo, che non è necessario un aggiustamento della dose basato su questa differenza farmacocinetica legata all'età.. Nei due grandi studi clinici condotti con lovastatina (EXCEL e AFCAPS / TexCAPS), il 21% (3094/14850) dei pazienti & ge; 65 anni. L'efficacia ipolipemizzante con lovastatina è stata almeno altrettanto grande negli anziani rispetto ai pazienti più giovani e non vi sono state differenze generali di sicurezza nell'intervallo di dosi compreso tra 20 e 80 mg / die (vedere FARMACOLOGIA CLINICA).

Effetti indesiderati

Su Xin è generalmente ben tollerato; Gli effetti collaterali erano generalmente lievi e temporanei.

studi clinici di fase III

Negli studi clinici controllati di fase III con 613 pazienti trattati con Su Xin, il profilo di esperienza avversa era simile a quello mostrato di seguito per lo studio EXCEL a 8.245 pazienti (vedere Studio esteso di valutazione clinica dello studio di lovastatina [EXCEL]).

È stato osservato un aumento sostenuto delle transaminasi sieriche (vedere AVVERTENZE, Compromissione epatica). Circa l'11% dei pazienti ha avuto un aumento dei livelli di CK di almeno il doppio del valore normale in una o più occasioni. I valori corrispondenti per gli strati di colestiramina dell'agente di controllo al 9 percento. Ciò era dovuto alla frazione non cardiaca di CK. A volte è stato riportato un forte aumento della CK (vedi AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi).

Valutazione clinica estesa dello studio sulla lovastatina (EXCEL)

Su Xin è stato confrontato con placebo nello studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo di 48 settimane su 8.245 pazienti con ipercolesterolemia (totale-C 240-300 mg / dL [6,2-7,8 mmol / L]). Esperienze avverse cliniche che possono, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco sono state riportate in ≥ 1% di un gruppo di trattamento sono elencate nella tabella seguente. In nessun caso l'incidenza su farmaci e placebo è stata statisticamente diversa.

	Placebo (N = 1663)%	Su Xin 20 mg q.p.m. (N = 1642)%	Su Xin 40 mg q.p.m. (N = 1645)%	Su Xin 20 mg b.ich.d. (N = 1646)%	Su Xin 40 mg b.ich.d. (N = 1649)%
Corpo nel suo insieme
Astenia	1.4	1.7	1.4	1.5	1.2
<
Dolore addominale	1.6	2.0	2.0	2.2	2.5
Costipazione	1.9	2.0	3.2	3.2	3.5
Diarrea	2.3	2.6	2.4	2.2	2.6
Dispepsia	1.9	1.3	1.3	1.0	1.6
Flatulenza	4.2	3.7	4.3	3.9	4.5
Nausea	2.5	1.9	2.5	2.2	2.2
Muscolo
Crampi muscolari	0.5	0.6	0.8	1.1	1.0
Mialgia	1.7	2.6	1.8	2.2	3.0
Sistema nervoso / psichiatria
Vertigini	0.7	0.7	1.2	0.5	0.5
Mal di testa	2.7	2.6	2.8	2.1	3.2
Pelle
Eruzione cutanea	0.7	0.8	1.0	1.2	1.3
Sensi speciali.
Vedi sfocato	0.8	1.1	0.9	0.9	1.2

Altri effetti collaterali clinici che possono, probabilmente, o sicuramente correlati al farmaco sono stati riportati nello 0,5-1,0 per cento dei pazienti in un gruppo trattato con farmaco sono elencati di seguito. In tutti questi casi, l'incidenza di farmaci e placebo non era statisticamente diversa. Corpo nel suo insieme: dolore toracico; Gastrointestinale: acido aperto, secchezza delle fauci, vomito; Sistema muscoloscheletrico: dolore alle gambe, dolore alla spalla, artralgia; Sistema nervoso / psichiatria: insonnia, parestesia; Pelle: alopecia, prurito; Senso speciali: irritazione agli occhi.

Nello studio EXCEL (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici) Il 4,6% dei pazienti trattati per un massimo di 48 settimane è stato sospeso a causa di effetti collaterali clinici o di laboratorio che l'esaminatore ha classificato come possibile, probabile o definitivo in relazione alla terapia con Su Xin. Il valore per la frode del gruppo placebo del 2,5%.

Studio sulla prevenzione dell'aterosclerosi coronarica dell'aeronautica / Texas (AFCAPS / TexCAPS)

In AFCAPS / TexCAPS (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici) con 6.605 partecipanti trattati con 20-40 mg / die di Su Xin (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con Su Xin era paragonabile a quello del gruppo trattato con placebo durante una mediana di 5, 1 anni di follow-up. Gli effetti collaterali riportati in AFCAPS / TexCAPS erano simili a quelli di EXCEL (vedi EFFETTI LATERALI, Valutazione clinica estesa dello studio sulla lovastatina (EXCEL)).

Terapia di accompagnamento

Negli studi clinici controllati in cui la lovastatina è stata somministrata in concomitanza con colestiramina, non sono stati osservati effetti collaterali caratteristici di questo trattamento simultaneo. Gli effetti collaterali che si sono verificati sono stati limitati a quelli precedentemente riportati con lovastatina o colestiramina. Altri agenti ipolipemizzanti non sono stati somministrati contemporaneamente a lovastatina durante studi clinici controllati. Dati preliminari suggeriscono che l'aggiunta di gemfibrozil alla terapia con lovastatina non va di pari passo con una riduzione LDL-C maggiore di quella ottenuta con la sola lovastatina. In studi clinici non controllati, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato miopatia ha ricevuto una terapia simultanea con ciclosporina, gemfibrozil o niacina (acido nicotinico). L'uso combinato di lovastatina con ciclosporina o gemfibrozil deve essere evitato. Si deve usare cautela quando vengono prescritti con lovastatina altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g / die) di niacina (vedere AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi).

I seguenti effetti sono stati riportati con medicinali in questa classe. Non tutti gli effetti elencati di seguito sono stati necessariamente associati alla terapia con lovastatina.

Scheletro: Crampi muscolari, mialgia, miopatia, rabdomiolisi, artralgia.

Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immunocompetuata associata a statina (vedi AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi).

Neurologico: Disfunzione di alcuni nervi cerebrali (inclusi cambiamenti nel gusto, compromissione del movimento extraoculare, paralisi facciale), tremore, vertigini, parestesia, neuropatia periferica, paresi nervosa periferica, disturbi mentali, ansia, insonnia, depressione.

Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es. perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, disturbi della memoria, confusione) legati all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti non sono generalmente gravi e reversibili dopo l'interruzione della statina con tempi variabili fino ai sintomi (da 1 giorno a anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

Reazioni di ipersensibilità : raramente è stata segnalata un'evidente sindrome da ipersensibilità, che presenta una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, Angioedema, sindrome eritematosa del lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, Vasculite, porpora, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia emolitica, ANA positivo, Aumento ESR, Eosinofilia, artrite, Artralgia, Orticaria, Astenia, Fotosensibilità, Febbre, Brividi, Risciacquo, Stare male, Dispnea, necrolisi epidermica tossica, Eritema multiforme, compresa la sindrome di Stevens-Johnson.

Gastrointestinale : Pancreatite, epatite, inclusa epatite cronica attiva, ittero colestatico, cambiamento del fegato grasso; e raramente cirrosi, necrosi epatica fulminante ed epatoma; Anoressia, vomito, insufficienza epatica fatale e non fatale.

Pelle: Alopecia, prurito. Una varietà di cambiamenti della pelle (ad es. sono stati riportati noduli, scolorimento, secchezza della pelle / mucose, alterazioni dei capelli / unghie).

Riproduttivo : Ginecomastia, perdita di libido, disfunzione erettile.

Occhio: progressione della cataratta (linse clouding), oftalmoplegia.

Anomalie di laboratorio

aumento delle transaminasi, fosfatasi alcalina e gamma; - glutamiltranspeptidasi e bilirubina; disfunzione tiroidea.

Pazienti adolescenti (età 10-17 anni)

In uno studio controllato di 48 settimane su adolescenti con heFH (n = 132) e un processo controllato di 24 settimane nelle ragazze, almeno 1 anno dopo il menarca con heFH (n = 54) erano, era il profilo di sicurezza e tollerabilità dei gruppi trattati con Su Xin (Da 10 a 40 mg al giorno) generalmente simile a quello dei gruppi trattati con placebo (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Studi clinici su adolescenti Pazienti e PRECAUZIONI, Uso pediatrico).

Sovradosaggio

Dopo somministrazione orale di Su Xin ai topi, la dose letale media osservata> 15 g / m² era fraudolenta.

Cinque volontari umani sani hanno ricevuto fino a 200 mg di lovastatina in dose singola senza effetti collaterali clinicamente significativi. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio accidentale; nessun paziente ha avuto sintomi specifici e tutti i pazienti si sono ripresi senza conseguenze. La dose massima assunta è di 5-6 G

Fino a quando non saranno disponibili ulteriori esperienze, non è possibile raccomandare un trattamento specifico di un sovradosaggio con Su Xin.

la dializzabilità della lovastatina e dei suoi metaboliti nell'uomo è attualmente sconosciuta.

Proprietà farmacocinetiche

, AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi, PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE, Altre interazioni farmacologiche).

Dosaggio in pazienti con amiodarone

Nei pazienti che assumono amiodarone contemporaneamente a Su Xin, la dose non deve superare i 40 mg / die (vedere AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi e PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE, Altre interazioni farmacologiche).

Pazienti adolescenti (10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote

L'intervallo di dosi raccomandato di lovastatina è di 10-40 mg / die; la dose massima raccomandata è di 40 mg / die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato (vedere Linee guida del pannello pediatrico NCEP₄, FARMACOLOGIA CLINICA e INDICAZIONI e APPLICAZIONE). I pazienti che necessitano di una riduzione del 20% o più di LDL-C per raggiungere il loro obiettivo devono iniziare con 20 mg / die di Su Xin. Una dose iniziale di lovastatina da 10 mg può essere presa in considerazione per i pazienti che richiedono riduzioni minori. Le rettifiche devono essere effettuate a intervalli di 4 settimane o più.

Terapia simultanea di abbassamento dei lipidi

Su Xin è efficace da solo o se usato in concomitanza con sequestri di acido biliare (vedi AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi e PRECAUZIONI : EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE).

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml / min), gli aumenti della dose superiori a 20 mg / die devono essere attentamente pesati e, se necessario, eseguiti con cura (vedere FARMACOLOGIA CLINICA e AVVERTENZE, Miopatia / rabdomiolisi).

COME CONSEGNATO

No. 8123 - Su Xin compresse 20 mg sono compresse blu, ottagonali, codifica MSD 731 su un lato e liscio sull'altro. Sono consegnati come segue :

NDC 0002-0731-61 usa bottiglie da 60.

No. 8124 - Su Xin 40 mg compresse sono compresse verdi, ottagonali, codifica MSD 732 su un lato e liscia sull'altro. Sono consegnati come segue :

NDC 0002-0732-61 usa bottiglie da 60.

Conservazione

Conservare a 20-25 ° C (68-77 ° F). Le compresse di Su Xin devono essere protette dalla luce e conservate in un contenitore ben chiuso e resistente alla luce.

RIFERIMENTI

₂ Classificazione dell'iperlipoproteinemia

₄ Programma nazionale di educazione al colesterolo (NCEP): punti salienti della relazione del gruppo di esperti sul colesterolo nel sangue nei bambini e negli adolescenti. Diatricia. 89 (3): 495-501. 1992.

Di: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, USA O Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Revisionato: 10/2012

Effetti collaterali e interazioni farmacologiche