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La lotense est indiquée pour le traitement de l'hypertension, pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris la classe à laquelle ce médicament appartient principalement.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir les lignes directrices publiées, telles que celles du Comité national mixte de prévention, de détection, d'évaluation et de traitement de la pression artérielle élevée (JNC) du Programme national d'éducation à la pression artérielle.

De nombreux médicaments antihypertenseurs, à partir de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit d'une réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter un bénéfice substantiel. La réduction du risque relatif par la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations à risque absolu variable, le bénéfice absolu est donc plus élevé chez les patients à risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif pour atteindre un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex., sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Il peut être utilisé seul ou en association avec des diurétiques thiazidiques.

Posologie recommandée

Adultes

La dose initiale recommandée pour les patients ne recevant pas de diurétique est de 10 mg une fois par jour. La plage de dosage d'entretien habituelle est de 20 mg à 40 mg par jour, administrée en une seule dose ou en deux doses également divisées. Une dose de 80 mg donne une réponse accrue, mais l'expérience avec cette dose est limitée. Le régime divisé était plus efficace pour contrôler la pression artérielle résiduelle (pré-dosage) que la même dose administrée en régime une fois par jour.

Utiliser avec des diurétiques chez les adultes

La dose initiale recommandée de lotensine chez un patient sous diurétique est de 5 mg une fois par jour. Si la pression artérielle n'est pas contrôlée avec Lotensin seul, une faible dose de diurétique peut être ajoutée.

Patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus

La dose initiale recommandée pour les patients pédiatriques est de 0,2 mg / kg une fois par jour. Titrer au besoin à 0,6 mg / kg une fois par jour. Les doses supérieures à 0,6 mg / kg (ou supérieures à 40 mg par jour) n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

La lotensine n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou chez les patients pédiatriques atteints de DFG de moins de 30 ml / min / 1,73 m².

Ajustement de la dose pour déficience rénale

Pour les adultes avec un DFG <30 ml / min / 1,73 m² (créatinine sérique> 3 mg / dL), la dose initiale recommandée est de 5 mg de lotensine une fois par jour. La posologie peut être titrée vers le haut jusqu'à ce que la pression artérielle soit contrôlée ou à une dose quotidienne totale maximale de 40 mg. La lotensine peut également aggraver la fonction rénale.

Préparation de la suspension (pour 150 ml de suspension A 2 mg / ml)

Ajouter 75 ml d'Ora-Plus^®* véhicule suspendu oral à une bouteille en polyéthylène téréphtalate d'ambre (PET) contenant quinze comprimés de Lotensin 20 mg, et agiter pendant au moins deux minutes. Laissez la suspension reposer pendant au moins 1 heure. Après le temps debout, secouez la suspension pendant au moins une minute supplémentaire. Ajoutez 75 ml d'Ora-Sweet^®* véhicule au sirop oral au flacon et agiter la suspension pour disperser les ingrédients. La suspension doit être réfrigérée à 2 8 ° C (36-46 ° F) et peut être conservée jusqu'à 30 jours dans la bouteille en PET avec une fermeture à bouchon à vis à l'épreuve des enfants. Agitez la suspension avant chaque utilisation.

* Ora-Plus^® et Ora-Sweet^® sont des marques déposées de Paddock Laboratories, Inc. Ora Plus^® contient du carraghénane, de l'acide citrique, du méthylparabène, de la cellulose microcristalline, de la carboxyméthylcellulose sodique, du sorbate de potassium, de la siméthicone, du phosphate de sodium monobasique, de la gomme de xanthane et de l'eau. Ora- Doux^® contient de l'acide citrique, de l'arôme d'agrumes de baies, de la glycérine, du méthylparabène, du sorbate de potassium, du phosphate de sodium monobasique, du sorbitol, du saccharose et de l'eau.

La lotensine est contre-indiquée chez les patients:

• qui sont hypersensibles au benazapril ou à tout autre inhibiteur de l'ECA
• avec des antécédents d'œdème de Quincke avec ou sans traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA
• Ne co-administrez pas l'aliskiren avec des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine, des inhibiteurs de l'ECA, y compris la lotensine chez les patients diabétiques.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Toxicité fœtale

Catégorie de grossesse D

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales.

Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêtez Lotensin dès que possible.

Angioedème et réactions anaphylactoïdes

Angioedème

Angioedème de tête et de cou

Un œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et / ou du larynx, y compris certaines réactions fatales, s'est produit chez des patients traités par Lotensin. Les patients impliqués dans la langue, la glotte ou le larynx sont susceptibles de subir une obstruction des voies respiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie des voies respiratoires. La lotensine doit être rapidement interrompue et un traitement et une surveillance appropriés doivent être fournis jusqu'à ce que la résolution complète et durable des signes et symptômes de l'œdème de Quincke se soit produite.

Les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke sans rapport avec le traitement par inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque accru d'œdème de Quincke tout en recevant un inhibiteur de l'ECA. Les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un taux d'œdème de Quincke plus élevé chez les patients noirs que chez les patients non noirs.

Patients recevant la co-administration d'un inhibiteur de l'ECA et d'un inhibiteur de mTOR (cible mammifère de la rapamycine) (par ex., temsirolimus, sirolimus, everolimus) peut présenter un risque accru d'œdème de Quincke.

Angioedème intestinal

Un œdème de Quincke intestinal s'est produit chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n'y avait aucun antécédent d'œdème de Quincke facial et les taux d'estérase C-1 étaient normaux. Dans certains cas, l'œdème de Quincke a été diagnostiqué par des procédures comprenant une tomodensitométrie abdominale ou une échographie, ou en chirurgie, et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'inhibiteur de l'ECA.

Réactions anaphylactoïdes

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation

Deux patients subissant un traitement désensibilisant avec du venin d'hyménoptère tout en recevant des inhibiteurs de l'ECA ont subi des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles.

Réactions anaphylactoïdes pendant la dialyse

Des réactions anaphylactoïdes soudaines et potentiellement mortelles se sont produites chez certains patients dialysés avec des membranes à haut flux et traités en concomitance avec un inhibiteur de l'ECA. Chez ces patients, la dialyse doit être arrêtée immédiatement et un traitement agressif pour les réactions anaphylactoïdes doit être instauré. Les symptômes n'ont pas été soulagés par les antihistaminiques dans ces situations. Chez ces patients, il convient d'envisager l'utilisation d'un type différent de membrane de dialyse ou d'une classe différente d'agent antihypertenseur. Des réactions anaphylactoïdes ont également été rapportées chez des patients subissant une aphérèse lipoprotéique de faible densité avec absorption de sulfate de dextran.

Fonction rénale altérée

Surveiller périodiquement la fonction rénale chez les patients traités par Lotensin. Les changements de la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, peuvent être causés par des médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine.

Patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine (par ex., les patients atteints de sténose de l'artère rénale, de maladie rénale chronique, d'insuffisance cardiaque congestive sévère, d'infarctus du myocarde ou d'épuisement volumique) peuvent présenter un risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë sur la lotensine. Envisagez de retenir ou d'arrêter le traitement chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale de la lotensine.

Hypotension

La lotense peut provoquer une hypotension symptomatique, parfois compliquée par une oligurie, une azotémie progressive, une insuffisance rénale aiguë ou la mort. Les patients à risque d'hypotension excessive comprennent ceux présentant les conditions ou caractéristiques suivantes: insuffisance cardiaque avec une pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg, cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire, hyponatrémie, thérapie diurétique à forte dose, dialyse rénale ou volume sévère et / ou déplétion du sel de toute étiologie.

Chez ces patients, suivez attentivement les 2 premières semaines de traitement et chaque fois que la dose de benazepril ou de diurétique augmente. Évitez l'utilisation de la lotensine chez les patients hémodynamiquement instables après un IM aigu

Chirurgie / Anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou lors d'une anesthésie avec des agents qui produisent une hypotension, la lotensine peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. En cas d'hypotension, corriger par l'expansion du volume.

Hyperkaliémie

Le potassium sérique doit être surveillé périodiquement chez les patients recevant de la lotensine. Les médicaments qui inhibent le système de rénine angiotensine peuvent provoquer une hyperkaliémie. Les facteurs de risque de développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments de potassium et / ou de substituts de sel contenant du potassium.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un syndrome qui commence par l'ictère cholestatique et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA qui développent un ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter l'inhibiteur de l'ECA et recevoir un suivi médical approprié.

Toxicologie non clinique

Carciniogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucun signe de cancérogénicité n'a été trouvé lorsque le benazepril a été administré à des rats et à des souris pendant une période maximale de deux ans à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour. Par rapport au poids corporel, cette dose est 110 fois la dose humaine maximale recommandée. Par rapport à la base des surfaces corporelles, cette dose est de 18 et 9 fois (rats et souris, respectivement) la dose humaine maximale recommandée (les calculs supposent un poids de patient de 60 kg). Aucune activité mutagène n'a été détectée dans le test d'Ames chez les bactéries (avec ou sans activation métabolique), dans un in vitro test de mutations vers l'avant dans les cellules de mammifères cultivées, ou dans un test d'anomalie du noyau. À des doses de 50 à 500 mg / kg / jour (6 à 60 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de mg / m² comparaison et 37 à 375 fois la dose humaine maximale recommandée sur la base d'une comparaison mg / kg), la lotensine n'a eu aucun effet néfaste sur les performances de reproduction des rats mâles et femelles.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales.

Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêtez Lotensin dès que possible. Ces résultats indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à une utilisation antihypertenseur au premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système de rénine angiotensine d'autres antihypertenseurs. Une prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.

Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement par des médicaments affectant le système réninangiotensine pour un patient particulier, informez la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des échographies en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si des oligohydramnios sont observés, arrêtez la lotensine, sauf si elle est considérée comme vitale pour la mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant être conscients que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observez étroitement les nourrissons avec des histoires de in utero exposition à Lotensin pour hypotension, oligurie et hyperkaliémie.

Mères infirmières

Des quantités minimales de benazepril inchangé et de benazeprilate sont excrétées dans le lait maternel des femmes allaitantes traitées au benazepril. Un nouveau-né ingérant entièrement du lait maternel recevrait moins de 0,1% de la dose maternelle de mg / kg de benazepril et de benazeprilate.

Utilisation pédiatrique

Les effets antihypertenseurs de la lotensine ont été évalués dans une étude en double aveugle chez des patients pédiatriques âgés de 7 à 16 ans. La pharmacocinétique de Lotensin a été évaluée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans.

Les nourrissons de moins d'un an ne doivent pas recevoir de lotensine en raison du risque d'effets sur le développement rénal.

L'innocuité et l'efficacité de Lotensin n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou chez les enfants dont le taux de filtration glomérulaire est <30 ml / min / 1,73 m².

Néonates avec une histoire d'exposition in utero à la lotense :

En cas d'oligurie ou d'hypotension, dirigez l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des transfusions ou une dialyse d'échange peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et / ou remplacer une fonction rénale désordonnée. Le benazépril, qui traverse le placenta, peut théoriquement être retiré de la circulation néonatale par ces moyens; il y a des rapports occasionnels de bénéfice de ces manœuvres avec un autre inhibiteur de l'ECA, mais l'expérience est limitée.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients ayant reçu du benazepril dans les études cliniques américaines sur la lotensine, 18% avaient 65 ans ou plus tandis que 2% avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'efficacité ou d'innocuité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Le benazepril et le benazeprilate sont considérablement excrétés par le rein. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Course

Les inhibiteurs de l'ECA, y compris la lotensine, en monothérapie, ont un effet sur la pression artérielle qui est moins chez les patients noirs que chez les non-Noirs.

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique de Lotensin est nécessaire chez les patients sous hémodialyse ou dont la clairance de la créatinine est ≤30 ml / min. Aucun ajustement posologique de la lotense n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est> 30 ml / min.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

La lotensine a été évaluée pour l'innocuité chez plus de 6000 patients souffrant d'hypertension; plus de 700 de ces patients ont été traités pendant au moins un an. L'incidence globale des événements indésirables signalés était similaire chez les patients sous Lotensin et placebo.

Les effets indésirables rapportés étaient généralement légers et transitoires, et il n'y avait aucune relation entre les effets secondaires et l'âge, la durée du traitement ou la posologie totale dans la plage de 2 à 80 mg.

L'arrêt du traitement en raison d'un effet secondaire était nécessaire chez environ 5% des patients américains traités par Lotensin et chez 3% des patients traités par placebo. Les raisons les plus courantes de l'arrêt du traitement étaient les céphalées (0,6%) et la toux (0,5%).

Les effets indésirables observés chez au moins 1% de fréquence plus élevée chez les patients traités par Lotensine que par placebo étaient des céphalées (6% contre 4%), des étourdissements (4% contre 2%), de la somnolence (2% contre 0%) et des étourdissements posturaux (2% contre 0%).

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques contrôlés (moins de 1% de plus sur le benazepril que sur les céphalées (6% contre 4%), les étourdissements (4% contre 2%), la somnolence (2% contre 0%) et les étourdissements posturaux (2% contre 0%).

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques contrôlés (moins de 1% de plus sur le benazepril que sur le placebo) et les événements plus rares observés dans l'expérience post-commercialisation sont les suivants (dans certains, une relation causale avec la consommation de drogues est incertaine):

Dermatologique: Syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus, réactions d'hypersensibilité apparentes (manifestées par une dermatite, un prurit ou une éruption cutanée), photosensibilité et bouffées vasomotrices.

Gastro-intestinal: Nausées, pancréatite, constipation, gastrite, vomissements et melène.

Hématologique: Thrombocytopénie et anémie hémolytique.

Neurologique / psychiatrique: Anxiété, diminution de la libido, hypertonie, insomnie, nervosité et paresthésie

Autre: Fatigue, asthme, bronchite, dyspnée, sinusite, infection des voies urinaires, miction fréquente, infection, arthrite, impuissance, alopécie, arthralgie, myalgie, asthénie, transpiration.

Anomalies de laboratoire

Des élévations de l'acide urique, de la glycémie, de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques ont été rapportées, tout comme les incidents d'hyponatrémie, les changements électrocardiographiques, l'éosinophilie et la protéinurie

Des doses uniques et multiples de 10 mg ou plus de Lotensin provoquent une inhibition de l'activité plasmatique de l'ECA d'au moins 80% à 90% pendant au moins 24 heures après l'administration. Les réponses des presseurs à l'angiotensine exogène I ont été inhibées de 60% à 90% (jusqu'à 4 heures après l'administration) à la dose de 10 mg.

Interactions médicamenteuses

La lotensine a été utilisée en concomitance avec des agents bloquant les bêta-adrénergiques, des agents bloquant les canaux calciques, des diurétiques, de la digoxine et de l'hydralazine, sans preuve d'interactions indésirables cliniquement importantes. Le bénazépril, comme d'autres inhibiteurs de l'ECA, a eu des effets inférieurs aux additifs avec des bloqueurs bêtaadrénergiques, probablement parce que les deux médicaments abaissent la pression artérielle en inhibant des parties du système rénine-angiotensine

La pharmacocinétique du benazepril est approximativement proportionnelle à la dose dans la plage posologique de 10 à 80 mg.

Après administration orale de lotensine, les concentrations plasmatiques maximales de benazepril et de son métabolite actif benazeprilate sont atteintes dans les 0,5 à 1,0 heure et 1 à 2 heures, respectivement. Bien que la biodisponibilité du benazepril ne soit pas affectée par les aliments, les concentrations plasmatiques maximales de benazeprilate sont reportées à 2 à 4 heures.

La liaison aux protéines sériques du benazepril est d'environ 96,7% et celle du benazeprilate d'environ 95,3%, mesurée par dialyse d'équilibre; sur la base de in vitro les études, le degré de liaison aux protéines ne doit pas être affecté par l'âge, la dysfonction hépatique ou la concentration (sur la plage de concentration de 0,24 à 23,6 µmol / L).

Le bénazépril est presque complètement métabolisé en bénazéprilate par clivage du groupe ester (principalement dans le foie). Le benazepril et le benazeprilat subissent tous deux une glucuronidation.

Le benazépril et le benazéprilate sont éliminés principalement par excrétion rénale. Environ 37% d'une dose administrée par voie orale a été récupérée dans l'urine sous forme de benazéprilate (20%), de glucuronide de benazéprilate (8%), de glucuronide de benazepril (4%) et sous forme de traces de benazepril. Nonéral (c.-à-d., biliaire) l'excrétion représente environ 11% à 12% de l'excrétion de benazéprilate. La demi-vie efficace du benazeprilat après une administration orale répétée une fois par jour de chlorhydrate de benazepril est de 10 à 11 heures. Ainsi, les concentrations à l'état d'équilibre du benazeprilate doivent être atteintes après 2 ou 3 doses de chlorhydrate de benazepril administrées une fois par jour.

Le taux d'accumulation basé sur l'ASC du benazeprilate était de 1,19 après une administration quotidienne.