Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 10.04.2022
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Formes posologiques et forces
- Les capsules de lotrel (amlodipine / bénazépril) sont disponibles sous forme suit:
- 2,5 / 10 mg, 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/20 mg et 10/40 mg.
Stockage et manutention
Lotrel est disponible sous forme de gélules contenant de l'amlodipine besylate équivalent à 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg d'amlodipine, avec 10 mg, 20 mg ou 40 mg de chlorhydrate de benazepril pour les besoins disponibles suivants combinaisons: 2,5 / 10 mg, 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/20 mg et 10/40 mg. Tout 6 dosages sont conditionnés en flacons de 100 gélules.
Les capsules sont imprimées avec «Lotrel» et appropriées code.
Dose | Couleur / code de la capsule | Bouteille de code NDC de 100 |
2,5 / 10 mg | blanc avec 2 bandes d'or / 2255 | NDC 0078-0404-05 |
5/10 mg | brun clair avec 2 bandes blanches / 2260 | NDC 0078-0405-05 |
5/20 mg | rose avec 2 bandes blanches / 2265 | NDC 0078-0406-05 |
5/40 mg | bleu clair avec 2 bandes blanches / 0384 | NDC 0078-0384-05 |
10/20 mg | violet (améthyste) avec 2 bandes blanches / 0364 | NDC 0078-0364-05 |
10/40 mg | bleu foncé avec 2 bandes blanches / 0379 | NDC 0078-0379-05 |
Stockage
Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15 ° C– 30 ° C (59 ° F – 86 ° F). Protéger de humidité. Distribuer dans un récipient hermétique (USP).
Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation, Est Hanovre, New Jersey 07936. Révisé: juillet 2017
Hypertension
Lotrel is indicated for the treatment of hypertension in patients not adequately controlled on monotherapy with either agent.
Considérations générales
La dose initiale recommandée de Lotrel est de 1 gélule d'amlodipine 2,5 mg / bénazépril 10 mg par voie orale une fois par jour.
Il est généralement approprié de commencer le traitement par Lotrel seulement après qu'un patient a (a) échoué à atteindre l'antihypertenseur souhaité effet avec l'amlodipine ou la benazepril en monothérapie, ou (b) incapacité démontrée pour obtenir un effet antihypertenseur adéquat avec un traitement par l'amlodipine sans développement d'un œdème.
L'effet antihypertenseur de Lotrel est largement atteint dans les 2 semaines. Si la pression artérielle reste incontrôlée, la dose peut l'être titré jusqu'à 10 mg / bénazépril 40 mg une fois par jour. Le dosage devrait être individualisé et ajusté en fonction de la réponse clinique du patient.
L'amlodipine est un traitement efficace de l'hypertension doses une fois par jour de 2,5 à 10 mg tandis que le benazepril est efficace à des doses de 10 à 80 mg. Dans les essais cliniques sur l'association amlodipine / bénazépril utilisant doses d'amlodipine de 2,5 à 10 mg et doses de benazépril de 10 à 40 mg, le les effets antihypertenseurs ont augmenté avec l'augmentation de la dose d'amlodipine chez tous les patients les groupes et les effets ont augmenté avec l'augmentation de la dose de benazepril groupes non noirs.
Ajustement posologique en cas de déficience rénale
Insuffisance rénale
Lotrel n'est pas recommandé chez les patients atteints de créatinine dégagement (CrCl) inférieur ou égal à 30 ml / min. Aucun ajustement posologique de Lotrel est requis chez les patients atteints de CrCl supérieur à 30 ml / min / 1,73 m² (sérum créatinine à peu près inférieure ou égale à 3 mg / dL ou 265 micromoles / L).
Thérapie de remplacement
Lotrel peut être remplacé par les composants titrés.
Ne coadministrez pas l'aliskiren avec le récepteur de l'angiotensine bloqueurs (ARB), inhibiteurs de l'ECA, y compris Lotrel chez les patients diabétiques.
Lotrel est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de œdème de Quincke, avec ou sans traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA, ou patients qui sont hypersensibles au benazepril, à tout autre inhibiteur de l'ECA, à l'amlodipine, ou à l'un des excipients de Lotrel.
Lotrel est contre-indiqué en association avec a inhibiteur de la néprilysine (par ex., sacubitril). Ne pas administrer Lotrel dans les 36 ans heures de passage vers ou depuis un inhibiteur de la néprilysine, par ex., sacubitril / valsartan (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS).
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Anaphylactoïde et peut-être des réactions connexes
Vraisemblablement parce que l'enzyme de conversion de l'angiotensine les inhibiteurs affectent le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, y compris bradykinine endogène, les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA (y compris Lotrel) peuvent être soumis à divers effets indésirables, dont certains graves. Ceux-ci les réactions surviennent généralement après l'une des premières doses de l'inhibiteur de l'ECA mais ils n'apparaissent parfois qu'après des mois de thérapie. Patients noirs les inhibiteurs de l'ECA ont une incidence plus élevée d'œdème de Quincke par rapport à non-Noirs.
Patients recevant la co-administration d'un inhibiteur de l'ECA et inhibiteur de mTOR (cible mammifère de la rapamycine) (par ex., temsirolimus, sirolimus, everolimus) ou un inhibiteur de la néprilysine peut présenter un risque accru œdème de Quincke.
Angioedème de tête et de cou
Angioedème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue , de la glotte et du larynx ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. Dans les essais cliniques américains, des symptômes compatibles avec un œdème de Quincke n'ont été observés chez aucun des sujets ayant reçu un placebo et dans environ 0,5% des sujets qui reçu du benazepril. L'œdème de Quincke associé à un œdème laryngé peut être mortel. En cas de stridor laryngé ou d'œdème de Quincke du visage, de la langue ou de la glotte, interrompre le traitement par Lotrel et traiter immédiatement. Quand l'implication de la langue, la glotte ou le larynx semblent susceptibles de provoquer une obstruction des voies respiratoires thérapie appropriée, par ex., administrer l'injection sous-cutanée d'épinéphrine 1: 1000 (0,3 à 0,5 ml), rapidement.
Angioedème intestinal
Un œdème de Quincke intestinal a été rapporté chez les patients traité avec des inhibiteurs de l'ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n'y avait pas d'antécédents antérieurs de l'œdème de Quincke facial et les taux d'estérase C-1 étaient normaux. L'œdème de Quincke était diagnostiqué par des procédures comprenant une tomodensitométrie abdominale ou une échographie, ou à la chirurgie et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'inhibiteur de l'ECA. Intestinal l'œdème de Quincke doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous ACE inhibiteurs présentant des douleurs abdominales.
Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation
Deux patients subissant un traitement désensibilisant avec venin d'hyménoptères (piqûre de guêpe) tout en recevant des inhibiteurs de l'ECA maintenus réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évités lorsque les inhibiteurs de l'ECA ont été temporairement retenus, mais ils sont réapparus lors d'une nouvelle contestation par inadvertance.
Réactions anaphylactoïdes pendant l'exposition à la membrane
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysé avec des membranes à haut flux et traité en concomitance avec un ACE inhibiteur. Des réactions anaphylactoïdes ont également été rapportées chez des patients subissant une aphérèse lipoprotéique de basse densité avec absorption de sulfate de dextran.
Augmentation de l'infarctus de l'angine de poitrine et / ou du myocarde
Aggoraison et infarctus aigu du myocarde développer après avoir commencé ou augmenté la dose d'amlodipine, en particulier dans patients atteints d'une maladie coronarienne obstructive sévère.
Patients atteints de sténose valvulaire aortique et mitrale, Cardiomyopathie hypertrophique obstructive
Comme pour tous les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est de mise requis lors de l'utilisation de l'amlodipine chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hypotension
Le lotrel peut provoquer une hypotension symptomatique. Symptomatique l'hypotension est plus susceptible de se produire chez les patients qui ont été du volume ou du sel épuisé à la suite d'une thérapie diurétique, restriction alimentaire en sel, dialyse , diarrhée ou vomissements. L'épuisement du volume et / ou du sel doit être corrigé avant commencer le traitement par le benazepril. En cas d'hypotension, le patient doit l'être placé en décubitus dorsal et si nécessaire étant donné la solution saline physiologique par voie intraveineuse. Le traitement par le benazepril peut être poursuivi une fois la pression artérielle et le volume est revenu à la normale.
Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans insuffisance rénale associée, le traitement par inhibiteur de l'ECA peut provoquer une excès hypotension, qui peut être associée à une oligurie, une azotémie et (rarement) à insuffisance rénale aiguë et décès. Chez ces patients, commencez le traitement par Lotrel sous surveillance médicale étroite; suivre de près les 2 premières semaines de traitement et chaque fois que la dose du composant benazepril est augmentée ou qu'un diurétique l'est ajouté ou sa dose augmentée.
Une hypotension symptomatique est également possible chez les patients atteints sténose aortique sévère.
Toxicité fœtale
Catégorie de grossesse D
Utilisation de médicaments qui agissent sur le RAS pendant la seconde et les troisièmes trimestres de la grossesse réduisent la fonction rénale fœtale et augmentent le fœtus et morbidité et mort néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés avec hypoplasie pulmonaire fœtale et déformations squelettiques. Néonatal potentiel les effets indésirables comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et mort. Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêtez Lotrel dès que possible.
Hépatite et insuffisance hépatique
Il y a eu de rares rapports principalement cholestatiques hépatite et cas isolés d'insuffisance hépatique aiguë, dont certains mortels, en patients sous inhibiteurs de l'ECA. Le mécanisme n'est pas compris. Patients recevant Inhibiteurs de l'ECA qui développent un ictère ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doit arrêter l'inhibiteur de l'ECA et être maintenu sous surveillance médicale.
Fonction rénale altérée
Surveiller périodiquement la fonction rénale chez les patients traités avec Lotrel. Des changements dans la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, peuvent l'être causée par des médicaments qui affectent le RAS. Les patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie sur l'activité du RAS (par ex., patients atteints de sténose de l'artère rénale, insuffisance cardiaque sévère, infarctus post-myocardique ou déplétion volumique) ou qui sont sous AINS ou les ARB peuvent présenter un risque particulier de développer un rein aigu échec sur Lotrel. Envisagez de retenir ou d'arrêter le traitement chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale chez Lotrel.
Hyperkaliémie
Surveiller périodiquement le potassium sérique chez les patients recevoir Lotrel. Les médicaments qui affectent la SAR peuvent provoquer une hyperkaliémie. Risque les facteurs de développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale diabète sucré et utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium suppléments de potassium et / ou substituts de sel contenant du potassium. Aux États-Unis essais de pléthocontrôle de Lotrel, hyperkaliémie [potassium sérique au moins 0,5 mEq / L supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN)] non présent au départ survenu chez environ 1,5% des patients hypertendus recevant Lotrel. Les augmentations de potassium sérique étaient généralement réversibles.
Toux
Vraisemblablement en raison de l'inhibition de la dégradation de bradykinine endogène, une toux non productive persistante a été rapportée avec tous les inhibiteurs de l'ECA, disparaissant généralement après l'arrêt du traitement. Considérez la toux induite par les inhibiteurs de l'ECA dans le diagnostic différentiel de la toux.
Chirurgie / Anesthésie
Chez les patients subissant une intervention chirurgicale ou pendant une anesthésie avec agents qui produisent une hypotension, le benazepril bloquera l'angiotensine II formation qui pourrait autrement se produire secondaire à la libération compensatoire de rénine. L'hypotension qui se produit à la suite de ce mécanisme peut être corrigée par expansion du volume.
Information sur le conseil aux patients
Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA étiquetage (INFORMATIONS PATIENTES). Les patientes en âge de procréer doivent l'être a évoqué les conséquences de l'exposition à Lotrel pendant la grossesse. Discuter options de traitement avec les femmes prévoyant de devenir enceintes. Les patients devraient l'être a demandé de signaler les grossesses à leurs médecins dès que possible.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité et de mutagénicité n'a été réalisée mené avec cette combinaison. Cependant, ces études ont été menées avec amlodipine et benazepril seuls (voir ci-dessous). Aucun effet indésirable sur la fertilité s'est produite lorsque l'association benazepril: amlodipine a été administrée par voie orale aux rats des deux sexes à des doses allant jusqu'à 15: 7,5 mg (bénazépril: amlodipine) / kg / jour, avant l'accouplement et tout au long de la gestation.
Benazepril
Aucun signe de cancérogénicité n'a été trouvé lorsque le benazepril a été administré à des rats et des souris pendant 2 ans maximum à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour. Par rapport à la base de la surface corporelle, cette dose est de 18 et 9 fois (rats et souris, respectivement) la dose humaine maximale recommandée (MRHD) (les calculs supposent un poids de patient de 60 kg). Aucune activité mutagène ne l'était détecté dans le test d'Ames chez les bactéries, dans un in vitro test pour l'avant mutations dans les cellules de mammifères cultivées, ou dans un test d'anomalie du noyau. À doses de 50 à 500 mg / kg / jour (6 à 60 fois le MRHD sur la base de la surface corporelle) le benazepril n'a eu aucun effet néfaste sur les performances de reproduction des hommes et des hommes rats femelles.
Amlodipine
Rats et souris traités avec du maléate d'amlodipine dans l'alimentation jusqu'à 2 ans, à des concentrations calculées pour fournir des doses quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg d'amlodipine / kg / jour, n'a montré aucun signe de a effet cancérogène du médicament. Pour la souris, la dose la plus élevée était, sur un corps base de surface, similaire au MRHD de 10 mg d'amlodipine / jour. Pour le rat, la dose la plus élevée était, sur la base de la surface corporelle, environ deux fois et demie le MRHD. (Calculs basés sur un patient de 60 kg.) Études de mutagénicité menée avec du maléate d'amlodipine n'a révélé aucun effet lié à la drogue non plus le niveau du gène ou du chromosome. Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traité oralement avec du maléate d'amlodipine (hommes pendant 64 jours et femmes pendant 14 ans jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine / kg / jour (environ 10 fois le MRHD de 10 mg / jour sur la base de la surface corporelle).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D
Utilisation de médicaments qui agissent sur le RAS pendant la seconde et les troisièmes trimestres de la grossesse réduisent la fonction rénale fœtale et augmentent le fœtus et morbidité et mort néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés avec hypoplasie pulmonaire fœtale et déformations squelettiques. Néonatal potentiel les effets indésirables comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et mort. Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêtez Lotrel dès que possible. Ceux-ci les résultats indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments dans le second et troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant le fœtus anomalies après exposition à une utilisation antihypertenseur au premier trimestre n'ont pas de médicaments distingués affectant le RAS d'autres antihypertenseurs agents. Une prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.
Dans le cas inhabituel où il n'y a pas de approprié alternative à la thérapie avec des médicaments affectant le RAS pour un patient particulier, apprise la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuez une échographie en série examens pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si oligohydramnios l'est observé, arrêter Lotrel, sauf s'il est considéré comme un sauvetage pour le mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant être conscients que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître jusqu'à ce que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observer de près les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à Lotrel pour hypotension, oligurie et hyperkaliémie.
Travail et livraison
L'effet de Lotrel sur le travail et l'accouchement n'a pas été étudié.
Mères infirmières
Quantités minimales de benazepril inchangé et de le benazeprilate est excrété dans le lait maternel des femmes allaitantes traitées benazepril, de sorte qu'un nouveau-né n'ingérant que du lait maternel le ferait recevoir moins de 0,1% des doses maternelles de benazepril et de benazeprilate.
On ne sait pas si l'amlodipine est excrétée chez l'homme lait. Les soins infirmiers ou les médicaments doivent être interrompus.
Utilisation pédiatrique
Néonates avec une histoire d'exposition in utero à Lotrel
En cas d'oligurie ou d'hypotension, attention directe vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Échangez des transfusions ou une dialyse peut être nécessaire pour inverser l'hypotension et / ou substituant une fonction rénale désordonnée. Benazepril, qui traverse le placenta, peut théoriquement être retiré de la circulation néonatale par ces moyens ; il y a des rapports occasionnels de bénéfices de ces manœuvres, mais l'expérience l'est limité.
Utilisation gériatrique
Chez les patients gériatriques, l'exposition à l'amlodipine est augmenté, considérons donc des doses initiales de Lotrel plus faibles.
Du nombre total de patients ayant reçu Lotrel Les études cliniques américaines sur Lotrel, plus de 19% avaient 65 ans ou plus, tandis qu'environ 2% avaient 75 ans ou plus. Les différences globales d'efficacité ou de sécurité ne l'étaient pas observé entre ces patients et les patients plus jeunes. L'expérience clinique a différences non identifiées dans les réponses entre les personnes âgées et les plus jeunes patients, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être réglée en dehors.
Insuffisance hépatique
L'exposition à l'amlodipine est augmentée chez les patients atteints insuffisance hépatique, envisagez donc d'utiliser des doses plus faibles de Lotrel.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère systémique l'exposition au benazepril est augmentée. La dose recommandée de benazepril dans ce document le sous-groupe est de 5 mg, ce qui n'est pas une concentration disponible avec Lotrel. Lotrel ne l'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement posologique de Le lotrel est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée .
Amlodipine
In vitro les données dans le plasma humain indiquent que l'amlodipine n'a aucun effet sur la liaison protéique de la digoxine, de la phénytoïne, de la warfarine et indométhacine.
Cimétidine
La co-administration d'amlodipine avec la cimétidine ne l'a pas fait modifier la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Jus de pamplemousse
Co-administration de 240 ml de jus de pamplemousse avec a dose orale unique d'amlodipine 10 mg chez 20 volontaires sains n'en avaient pas effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Maalox® (antiacide)
Co-administration de l'antiacide Maalox avec une dose unique de l'amlodipine n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Sildénafil
Une dose unique de 100 mg de sildénafil chez les sujets traités l'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en association, chaque agent a exercé indépendamment son propre effet hypotenseur.
Atorvastatine
Co-administration de plusieurs doses de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucun changement significatif dans le paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.
Digoxine
L'administration concomitante d'amlodipine et de digoxine ne l'a pas été modifier les taux sériques de digoxine ou la clairance rénale de la digoxine chez les volontaires normaux.
Éthanol (alcool)
Les doses uniques et multiples de 10 mg d'amlodipine n'avaient pas effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.
Warfarine
L'administration d'amlodipine avec la warfarine ne l'a pas fait modifier le temps de réponse de la prothrombine de la warfarine.
Simvastatine
Co-administration de doses multiples de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule.
Inhibiteurs du CYP3A
Co-administration d'une dose quotidienne de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d'amlodipine chez les patients hypertendus âgés ont entraîné une augmentation de 60% exposition systémique à l'amlodipine. Co-administration d'érythromycine en bonne santé les volontaires n'ont pas modifié de manière significative l'exposition systémique à l'amlodipine. Toutefois inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'amlodipine dans une plus large mesure.
Benazepril
Les propriétés pharmacocinétiques du benazepril ne le sont pas affectés par l'hydrochlorothiazide, le furosémide, la chlorthalidone, la digoxine, propranolol, aténolol, nifédipine, amlodipine, naproxène, acide acétylsalicylique , ou cimétidine. De même, l'administration de benazepril ne se limite pas sensiblement affecter la pharmacocinétique de ces médicaments.
Catégorie de grossesse D
Utilisation de médicaments qui agissent sur le RAS pendant la seconde et les troisièmes trimestres de la grossesse réduisent la fonction rénale fœtale et augmentent le fœtus et morbidité et mort néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés avec hypoplasie pulmonaire fœtale et déformations squelettiques. Néonatal potentiel les effets indésirables comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et mort. Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêtez Lotrel dès que possible. Ceux-ci les résultats indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments dans le second et troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant le fœtus anomalies après exposition à une utilisation antihypertenseur au premier trimestre n'ont pas de médicaments distingués affectant le RAS d'autres antihypertenseurs agents. Une prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.
Dans le cas inhabituel où il n'y a pas de approprié alternative à la thérapie avec des médicaments affectant le RAS pour un patient particulier, apprise la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuez une échographie en série examens pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si oligohydramnios l'est observé, arrêter Lotrel, sauf s'il est considéré comme un sauvetage pour le mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant être conscients que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître jusqu'à ce que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observer de près les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à Lotrel pour hypotension, oligurie et hyperkaliémie.
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The adverse reaction information from clinical trials does, however, provide a basis for identifying the adverse events that appear to be related to drug use and for approximating rates.
Lotrel has been evaluated for safety in over 2,991 patients with hypertension; over 500 of these patients were treated for at least 6 months, and over 400 were treated for more than 1 year.
In a pooled analysis of 5 placebo-controlled trials involving Lotrel doses up to 5/20, the reported side effects were generally mild and transient, and there was no relationship between side effects and age, sex, race, or duration of therapy. Discontinuation of therapy due to side effects was required in approximately 4% of patients treated with Lotrel and in 3% of patients treated with placebo.
The most common reasons for discontinuation of therapy with Lotrel in these studies were cough and edema (including angioedema).
The peripheral edema associated with amlodipine use is dose-dependent. When benazepril is added to a regimen of amlodipine, the incidence of edema is substantially reduced.
The addition of benazepril to a regimen of amlodipine should not be expected to provide additional antihypertensive effect in African-Americans. However, all patient groups benefit from the reduction in amlodipine-induced edema.
The side effects considered possibly or probably related to study drug that occurred in these trials in more than 1% of patients treated with Lotrel are shown in the table below. Cough was the only adverse event with at least possible relationship to treatment that was more common on Lotrel (3.3%) than on placebo (0.2%).
Percent Incidence in U. S. Placebo-controlled Trials
Benazepril/ Amlodipine N=760 |
Benazepril N=554 |
Amlodipine N=475 |
Placebo N=408 |
|
Cough | 3.3 | 1.8 | 0.4 | 0.2 |
Headache | 2.2 | 3.8 | 2.9 | 5.6 |
Dizziness | 1.3 | 1.6 | 2.3 | 1.5 |
Edema* | 2.1 | 0.9 | 5.1 | 2.2 |
*Edema refers to all edema, such as dependent edema, angioedema, facial edema. |
The incidence of edema was greater in patients treated with amlodipine monotherapy (5.1%) than in patients treated with Lotrel (2.1%) or placebo (2.2%).
Other side effects considered possibly or probably related to study drug that occurred in U.S. placebo-controlled trials of patients treated with Lotrel or in postmarketing experience were the following:
Body as a Whole: Asthenia and fatigue.
CNS: Insomnia, nervousness, anxiety, tremor, and decreased libido.
Dermatologic: Flushing, hot flashes, rash, skin nodule, and dermatitis.
Digestive: Dry mouth, nausea, abdominal pain, constipation, diarrhea, dyspepsia, and esophagitis.
Hematologic: Neutropenia
Metabolic and Nutritional: Hypokalemia.
Musculoskeletal: Back pain, musculoskeletal pain, cramps, and muscle cramps.
Respiratory: Pharyngitis.
Urogenital: Sexual problems such as impotence, and polyuria.
Monotherapies of benazepril and amlodipine have been evaluated for safety in clinical trials in over 6,000 and 11,000 patients, respectively. The observed adverse reactions to the monotherapies in these trials were similar to those seen in trials of Lotrel.
Postmarketing Experience
Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
In postmarketing experience with benazepril, there have been rare reports of Stevens-Johnson syndrome, pancreatitis, hemolytic anemia, pemphigus, thrombocytopenia, paresthesia, dysgeusia, orthostatic symptoms and hypotension, angina pectoris and arrhythmia, pruritus, photosensitivity reaction, arthralgia, arthritis, myalgia, blood urea nitrogen (BUN) increase, serum creatinine increase, renal impairment, vision impairment, agranulocytosis, neutropenia.
Rare reports in association with use of amlodipine: gingival hyperplasia, tachycardia, jaundice, and hepatic enzyme elevations (mostly consistent with cholestasis severe enough to require hospitalization), leukocytopenia, allergic reaction, hyperglycemia, dysgeusia, hypoesthesia, paresthesia, syncope, peripheral neuropathy, hypertonia, visual impairment, diplopia, hypotension, vasculitis, rhinitis, gastritis, hyperhidrosis, pruritus, skin discoloration, urticaria, erythema multiform, muscle spasms, arthralgia, micturition disorder, nocturia, erectile dysfunction, malaise, weight decrease or gain.
Other potentially important adverse experiences attributed to other ACE inhibitors and calcium channel blockers include: eosinophilic pneumonitis (ACE inhibitors) and gynecomastia (CCBs). Other infrequently reported events included chest pain, ventricular extrasystole, gout, neuritis, tinnitus, alopecia, upper respiratory tract infection, palpitations and somnolence.
Only a few cases of human overdose with amlodipine have been reported. One patient was asymptomatic after a 250 mg ingestion; another, who combined 70 mg of amlodipine with an unknown large quantity of a benzodiazepine, developed refractory shock and died.
Human overdoses with any combination of amlodipine and benazepril have not been reported. In scattered reports of human overdoses with benazepril and other ACE inhibitors, there are no reports of death.
Treatment
Patients should be admitted to hospital and, generally, should be managed in an intensive care setting, with continuous monitoring of cardiac function, blood gases, and blood biochemistry. Emergency supportive measures such as artificial ventilation or cardiac pacing should be instituted if appropriate.
In the event of a potentially life-threatening oral overdose, use induction of vomiting or gastric lavage and/or activated charcoal to remove the drug from the gastrointestinal tract (only if presented within 1 hour after ingestion of Lotrel).
Other clinical manifestations of overdose should be managed symptomatically based on modern methods of intensive care.
To obtain up-to-date information about the treatment of overdose, a good resource is your certified Regional Poison- Control Center. Telephone numbers of certified poison-control centers are listed in the Physicians' Desk Reference (PDR). In managing overdose, consider the possibilities of multiple-drug overdoses, drug-drug interactions, and unusual drug kinetics in your patient.
The most likely effect of overdose with Lotrel is vasodilation, with consequent hypotension and tachycardia. Simple repletion of central fluid volume (Trendelenburg positioning, infusion of crystalloids) may be sufficient therapy, but pressor agents (norepinephrine or high-dose dopamine) may be required. With abrupt return of peripheral vascular tone, overdoses of other dihydropyridine calcium channel blockers have sometimes progressed to pulmonary edema, and patients must be monitored for this complication.
Analyses of bodily fluids for concentrations of amlodipine, benazepril, or their metabolites are not widely available. Such analyses are, in any event, not known to be of value in therapy or prognosis.
No data are available to suggest physiologic maneuvers (e.g., maneuvers to change the pH of the urine) that might accelerate elimination of amlodipine, benazepril, or their metabolites. Benazeprilat is only slightly dialyzable; attempted clearance of amlodipine by hemodialysis or hemo-perfusion has not been reported, but amlodipine's high protein binding makes it unlikely that these interventions will be of value.
Angiotensin II could presumably serve as a specific antagonist-antidote to benazepril, but angiotensin II is essentially unavailable outside of scattered research laboratories.
Benazepril
Doses uniques et multiples de 10 mg ou plus de benazepril provoquer une inhibition de l'activité plasmatique de l'ECA d'au moins 80% à 90% pendant au moins 24 heures après l'administration. Jusqu'à 4 heures après une dose de 10 mg, le presseur répond l'angiotensine exogène I a été inhibée de 60% à 90%.
Administration de benazepril aux patients avec l'hypertension légère à modérée entraîne une réduction de la décubitus dorsal et de la position debout pression artérielle à peu près dans la même mesure, sans tachycardie compensatoire. L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente, bien qu'elle puisse se produire patients qui sont épuisés en sel et / ou en volume.
Les effets antihypertenseurs du benazepril ne l'étaient pas sensiblement différent chez les patients recevant un régime riche ou sodique.
Chez les volontaires humains normaux, des doses uniques de benazepril a provoqué une augmentation du flux sanguin rénal mais n'a eu aucun effet sur le glomérulaire taux de filtration.
Amlodipine
Après administration de doses thérapeutiques aux patients avec l'hypertension, l'amlodipine produit une vasodilatation entraînant une réduction de des pressions sanguines couchées et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne le sont pas accompagné d'un changement significatif de la fréquence cardiaque ou de la catécholamine plasmatique niveaux avec dosage chronique.
Avec administration chronique une fois par jour, antihypertenseur l'efficacité est maintenue pendant au moins 24 heures. Concentrations plasmatiques corréler avec l'effet chez les patients jeunes et âgés. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l'amlodipine est également corrélée à la hauteur d'élévation du prétraitement; ainsi, les individus souffrant d'hypertension modérée (diastolique pression 105–114 mmHg) a eu une réponse environ 50% supérieure à celle des patients légers hypertension (pression diastolique 90–104 mmHg). Sujets normotensifs n'a connu aucune variation cliniquement significative de la pression artérielle (+1 / -2 mmHg).
Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution du vasculaire rénal résistance et augmentation du taux de filtration glomérulaire et rénal efficace débit plasmatique sans changement de fraction de filtration ou de protéinurie.
Comme pour les autres inhibiteurs calciques, hémodynamiques mesures de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou la stimulation) les patients dont la fonction ventriculaire normale est traitée par l'amlodipine en ont généralement a démontré une légère augmentation de l'indice cardiaque sans influence significative sur dP / dt ou sur la pression ou le volume diastolique à extrémité ventriculaire gauche. En hémodynamique études, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'il est administré dans la plage de doses thérapeutiques à des animaux et des humains intacts même lorsqu'il est co-administré avec des bêta-bloquants à l'homme.
L'amlodipine ne change pas la fonction nodale sino-auriculaire (SA) ou conduction auriculo-ventriculaire (AV) chez des animaux ou des humains intacts. En clinique études dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants aux patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, aucun effet indésirable sur des paramètres électrocardiographiques ont été observés.
L'amlodipine a démontré des effets cliniques bénéfiques chez les patients souffrant d'angor chronique stable, d'angine vasospastique et d'angiographie maladie coronarienne documentée.
Le taux et l'étendue de l'absorption du benazepril et l'amlodipine de Lotrel est la même que lorsqu'elle est administrée en comprimés individuels. L'absorption des comprimés individuels n'est pas influencée par la présence de nourriture dans le tractus gastro-intestinal; les effets alimentaires sur l'absorption de Lotrel ont pas étudié.
Absorption
Après administration orale de Lotrel, plasma de crête les concentrations d'amlodipine sont atteintes en 6 à 12 heures. Absolu la biodisponibilité a été calculée entre 64% et 90%. Après oral administration de Lotrel, les concentrations plasmatiques maximales de benazepril sont atteint en 0,5 à 2 heures. Le clivage du groupe ester (principalement dans le foie) convertit le benazepril en son métabolite actif, le benazeprilate, qui atteint son apogée concentrations plasmatiques en 1,5 à 4 heures. L'étendue de l'absorption du benazepril est d'au moins 37%. L'amlodipine et le benazepril présentent une pharmacocinétique proportionnelle à la dose entre la plage de doses thérapeutiques de 2,5 et 10 mg et 10 et 20 mg respectivement.
Distribution
Le volume apparent de distribution de l'amlodipine est environ 21 L / kg. In vitro des études indiquent qu'environ 93% des circulations l'amlodipine est liée aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus. L'apparent le volume de distribution du benazeprilate est d'environ 0,7 L / kg. Environ 93% de l'amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques et à la fraction liée de le benazeprilate est légèrement plus élevé. Sur la base de in vitro études, le degré de liaison aux protéines du benazeprilat ne devrait pas être affecté par l'âge, par dysfonctionnement hépatique, ou - sur la plage de concentration thérapeutique - par concentration.
Métabolisme
L'amlodipine est largement (environ 90%) métabolisée dans le foie aux métabolites inactifs. Le benazepril est largement métabolisé former le benazéprilate comme métabolite principal, qui se produit par hydrolyse enzymatique principalement dans le foie. Deux métabolites mineurs sont les conjugués acyl glucuronide du benazepril et du benazeprilate.
Élimination
L'élimination de l'amlodipine par le plasma est biphasique avec a demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. État stable les taux plasmatiques sont atteints après une administration une fois par jour pendant 7 à 8 jours. Dix pour cent de médicament inchangé et 60% des métabolites de l'amlodipine sont excrétés dans l'urine. La demi-vie d'élimination effective de l'amlodipine est de 2 jours. Benazepril l'est éliminé principalement par clairance métabolique. Le benazeprilate est éliminé via le reins et bile; l'excrétion rénale est la voie principale chez les patients avec une normale fonction rénale. Dans l'urine, le benazepril représente moins de 1% et le benazeprilate pour environ 20% d'une dose orale. L'élimination du benazeprilate est biphasique avec un demi-vie initiale d'environ 3 heures et demi-vie terminale d'environ 22 heures. La demi-vie d'élimination effective du benazéprilat est de 10 à 11 heures, tandis que celle de l'amlodipine dure environ 2 jours, de sorte que les niveaux à l'état d'équilibre des 2 composants le sont atteint après environ une semaine de dosage une fois par jour.