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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 05.04.2022
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Expérience des études cliniques
Les effets secondaires graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:
- toxicité fœtale
- Réactions anaphylactiques et œdème angio de la tête et du cou
- Hypotension
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin)
Rasilamlo (aliskiren_amlodipine) a été testé pour la sécurité de plus de 2800 patients, dont 372 patients sur une période d'un an ou plus.
Dans une étude contrôlée contre placebo, 51% d'hommes, 62% de Caucasiens, 20% de Noirs, 18% d'Hispaniques et 17% avaient plus de 65 ans. Dans cette étude, l'incidence globale des événements indésirables pendant le traitement par Rasilamlo (aliskiren_amlodipine) était similaire aux composants individuels. L'arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable clinique dans cette étude s'est produit chez 1,7% des patients traités par Rasilamlo (aliskiren_amlodipine) (2,2% dans le groupe avec la dose la plus élevée) contre 1,5% des patients sous placebo ont été administrés.
L'œdème périphérique est un effet secondaire connu et dépendant de la dose d'amlodipine. L'incidence de l'œdème périphérique pour Rasilamlo (aliskiren_amlodipine) dans les études à court terme contrôlées versus placebo en double aveugle était inférieure ou égale aux doses d'amlodipine correspondantes.
L'événement indésirable dans une étude contrôlée contre placebo survenu chez au moins 2% des patients traités par Rasilamlo (aliskiren_amlodipine) et avec une incidence plus élevée que le placebo était un œdème périphérique (6,2% contre 1,0%). Le taux d'incidence de l'œdème périphérique à forte dose était de 8,9%.
Dans une étude de sécurité à long terme, le profil de sécurité des événements indésirables était similaire à celui des études contrôlées à court terme.
Aliskiren
Aliskiren a été testé pour l'innocuité chez 6 460 patients, dont 1 740, qui ont été traités pendant plus de 6 mois et 1 250 pendant plus d'un an. Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, le traitement a été interrompu en raison d'un événement indésirable clinique, y compris une hypertension non contrôlée, chez 2,2% des patients traités par l'aliskiren, contre 3,5% des patients traités par placebo. Ces données ne contiennent aucune information du DDIE LE PLUS ÉLEVÉ dans lequel l'utilisation d'aliskiren en combinaison avec des ARB ou des ACEI a été évaluée.
Dans les études cliniques, deux cas d'œdème de Quincke avec symptômes respiratoires ont été rapportés avec de l'aliskiren. Deux autres cas d'œdème périorbitaire sans symptômes respiratoires ont été rapportés comme œdème de Quincke possible et ont conduit à l'arrêt. Le taux de ces cas d'œdème de Quincke dans les études terminées fraude 0,06%.
De plus, 26 autres cas d'œdème sur le visage, les mains ou tout le corps avec de l'aliskiren ont été signalés, dont 4 qui ont conduit au sevrage.
Dans les études contrôlées contre placebo, cependant, la fréquence des œdèmes sur le visage, les mains ou le corps entier était de 0,4% pour l'aliskiren contre 0,5% pour le placebo. Dans une étude à long terme contrôlée par des bras aliskiren et HCTZ, la fréquence des œdèmes sur le visage, les mains ou le corps entier était de 0,4% faible dans les deux traitements.
L'aliskiren produit des effets secondaires gastro-intestinaux (GI) dépendants de la dose. Une diarrhée a été rapportée chez 2,3% des patients sous 300 mg contre 1,2% chez les patients sous placebo. Chez les femmes et les personnes âgées (65 ans et plus), une augmentation des taux de diarrhée à partir d'une dose de 150 mg par jour était évidente, les taux pour ces sous-groupes étant de 150 mg similaires à ceux de 300 mg pour les hommes ou les jeunes patients (tous devinez plus de 2%). Les autres symptômes de l'IG comprenaient des douleurs abdominales, une dyspepsie et un reflux gastro-œsophagien, bien que les taux accrus de douleurs abdominales et de dyspepsie ne se soient distingués du placebo qu'à 600 mg par jour. La diarrhée et d'autres symptômes gastro-intestinaux étaient généralement légers et conduisaient rarement à l'arrêt.
L'aliskiren a été associé à une légère augmentation de la toux dans les études contrôlées contre placebo (1,1% pour chaque utilisation d'aliskiren contre 0,6% pour le placebo). Dans les études activement contrôlées avec des inhibiteurs de l'ECA (ramipril, lisinopril) - mauvaise fraude, le taux de toux pour les bras de l'aliskiren est d'environ un tiers à la moitié des taux dans les bras inhibiteurs de l'ECA.
Les autres effets indésirables avec une augmentation des taux d'aliskiren par rapport au placebo étaient des éruptions cutanées (1% contre 0,3%), une augmentation de l'acide urique (0,4% contre 0,1%), de la goutte (0,2% contre 0,1%) et des calculs rénaux (0, 2% contre 0%).
Des épisodes individuels de perte de conscience tonico-clonique ont été rapportés chez 2 patients traités par l'aliskiren dans les essais cliniques. Un patient avait des causes prédisposantes de convulsions et après les convulsions avait un électroencéphalogramme négatif (EEG) et une imagerie cérébrale; aucun résultat EEG et d'imagerie n'a été rapporté pour l'autre patient. Aliskiren a été abandonné et il n'y a eu aucun récalcitrant dans les deux cas.
Aucun changement cliniquement significatif des signes vitaux ou ECG (y compris l'intervalle QTc) n'a été observé chez les patients traités par l'aliskiren.
Besylate d'amlodipine
Amlodipine (Norvasc®) a été évalué pour la sécurité de plus de 11 000 patients dans des essais cliniques américains et étrangers. Les autres événements indésirables signalés chez moins de 1% mais plus de 0,1% des patients dans des essais cliniques contrôlés ou dans des conditions d'expérience ouverte ou de marketing où une relation causale est incertaine étaient:
Cardiovasculaire : Arythmie (y compris tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire), bradycardie, douleur thoracique, ischémie périphérique, syncope, tachycardie, vascularite
système nerveux central et périphérique: hypesthésie, neuropathie périphérique, paresthésie, tremblements, étourdissements
Gastro-intestinal: Anorexie, constipation, dysphagie, diarrhée, flatulences, pancréatite, vomissements, hyperplasie des gencives
général: réaction allergique, asthénie, * * maux de dos, bouffées de chaleur, malaise, douleur, effort, gain de poids, perte de poids
Système musculo-squelettique: Arthralgie, arthrose, crampes musculaires, * * myalgie
Psychiatrique : dysfonction sexuelle (hommes ** et femmes), insomnie, nervosité, dépression, rêves anormaux, anxiété, dépersonnalisation
Tractus respiratoire: Dyspnée, * * épistaxis
Peau et membres: Angioedème, érythème polymorphe, prurit, * * éruption cutanée, * * éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse
** Ces événements se sont produits dans moins de 1% dans les études contrôlées contre placebo, mais l'incidence de ces effets indésirables se situait entre 1% et 2% dans toutes les études multidoses.
Sens spéciaux: Troubles visuels, conjonctivite, diplopie, douleur oculaire, acouphènes
Système urinaire : Fréquence de la fiction, trouble de la miktion, nocturie
Système nerveux autonome : bouche sèche, transpiration accrue
Métabolisme et nutrition : Hyperglycémie, soif
Hémopoïétique: Leucopénie, purpura, thrombocytopénie
Les autres événements rapportés avec l'amlodipine avec une fréquence inférieure ou égale à 0,1% des patients comprennent: l'insuffisance cardiaque, irrégularités de pouls, Extrasystoles, Décoloration de la peau, Urticaire, Peau sèche, Alopécie, dermatite, Faiblesse musculaire, secousse, Ataxie, Hypertension, Migraines, peau froide et moite, Apathie, Excitation, Amnésie, gastrite, augmentation de l'appétit, chaise souple, rhinite, Dysurie, Polyurie, parosmie, perversion gustative, hébergement visuel anormal et xérophtalmie. D'autres réactions ont été sporadiques et ne peuvent être distinguées des médicaments ou des conditions simultanées telles que l'infarctus du myocarde et l'angine de poitrine.
Anomalies des tests de laboratoire clinique
Numéro RBC, hémoglobine et hématocrite:
De faibles changements moyens par rapport à la RBC de base, à l'hémoglobine et à l'hématocrite ont été observés chez des patients traités à la fois par Rasilamlo (aliskiren_amlodipine) et par aliskiren en monothérapie. Cet effet est également observé avec d'autres substances actives qui agissent sur le système rénine-angiotensine. Dans les études sur la monothérapie à l'aliskiren, ces diminutions ont entraîné une légère augmentation des taux d'anémie par rapport au placebo (0,1% pour l'aliskiren, 0,3% pour l'aliskiren 600 mg par jour contre 0% pour le placebo). Aucun patient arrêté en raison d'une anémie.
Azote d'urée sanguine (BUN) / créatinine:
Chez les patients souffrant d'hypertension qui n'ont pas été traités avec un ARB ou un ACEI en même temps, les augmentations de BUN (plus de 40 mg / dL) et de créatinine (plus de 2,0 mg / dL) ont été observées chez les patients traités par Rasilamlo (aliskiren_amlodipine) , moins de 1,0%.
Potassium sérique:
Chez les patients souffrant d'hypertension qui n'ont pas été traités avec un ARB ou un ACEI en même temps, des augmentations de potassium sérique supérieures à 5,5 mmol / L étaient rares (0,9% contre 0,6% pour le placebo).
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec l'utilisation post-approbation de l'aliskiren ou de l'amlodipine. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament:
Aliskiren
Œdème périphérique, effets secondaires cutanés sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, l'urticaire, l'augmentation de l'enzyme hépatique avec des symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique, prurit, érythème, hyponatrémie, nausées, vomissements
Hypersensibilité
réactions anaphylactiques et œdème de Quincke, qui nécessitent une prise en charge respiratoire et une hospitalisation
Amlodipine
L'événement post-commercialisation suivant a été rarement signalé lorsqu'une relation causale est incertaine: gynécomastie. L'expérience post-commercialisation a signalé des élévations de l'ictère et des enzymes hépatiques (principalement en ligne avec la cholestase ou l'hépatite), qui dans certains cas sont suffisamment graves pour nécessiter une hospitalisation, en conjonction avec l'utilisation de l'amlodipine.
Aliskiren
Les données sur les surdoses chez l'homme sont limitées. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension. Si une hypotension symptomatique devait survenir, vous devez fournir un traitement de soutien.
L'aliskiren est mal dialysé. Par conséquent, l'hémodialyse n'est pas suffisante pour traiter la surexposition de l'aliskiren.
Besylate d'amlodipine
Un surdosage peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension prononcée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et éventuellement persistante, y compris un choc mortel, a été rapportée. Chez l'homme, l'expérience d'une surdose intentionnelle d'amlodipine est limitée.
Doses orales individuelles de maléate d'amlodipine, 40 mg d'amlodipine / kg et 100 mg d'amlodipine / kg chez la souris ou. Doses individuelles de maléate d'amlodipine par voie orale de 4 mg ou plus d'amlodipine / kg ou plus chez le chien (11 fois ou plus de MRHD en mg / m2 - base) a provoqué une vasodilatation périphérique et une hypotension prononcées.
En cas de surdosage massif, initiez une surveillance cardiaque et respiratoire active. Des mesures de pression artérielle fréquentes sont essentielles. Si une hypotension se produit, vous fournissez un soutien cardiovasculaire, y compris l'augmentation des extrémités et l'administration sensible de fluides. Si l'hypotension ne répond pas à ces mesures conservatrices, envisager l'administration de vasopresseur (comme la phényléphrine), en tenant compte du volume circulant et de l'excrétion d'urine. L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, l'hémodialyse n'est probablement pas un avantage. Il a été démontré que l'administration de charbon actif à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à 2 heures après la prise d'amlodipine réduit considérablement l'absorption d'amlodipine.
Aliskiren
Les pré-réductions dans les essais cliniques se situaient entre environ 50% et 80%, n'étaient pas dose-dépendantes et n'étaient pas en corrélation avec les réductions de la pression artérielle. Les implications cliniques des différences dans les effets sur l'ARP sont inconnues.
Besylate d'amlodipine
Après administration de doses thérapeutiques à des patients souffrant d'hypertension artérielle, l'amlodipine entraîne une vasodilatation, ce qui entraîne une réduction de la pression artérielle en position couchée et en position debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne vont pas de pair avec un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des taux de catécholamine dans le plasma avec des doses chroniques. Bien que l'administration intraveineuse aiguë d'amlodipine abaisse la pression artérielle et augmente la fréquence cardiaque dans les études hémodynamiques chez les patients souffrant d'angine de poitrine chronique stable, L'administration orale chronique d'amlodipine dans les études cliniques n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle chez les patients normotensifs souffrant d'angine de poitrine.
Avec une administration chronique une fois par jour, l'efficacité hypotenseur est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec l'effet chez les garçons et les personnes âgées. L'ampleur de la baisse de la pression artérielle avec l'amlodipine est également en corrélation avec le niveau de l'augmentation du prétraitement; par conséquent, les personnes souffrant d'hypertension modérée (pression diastolique 105 mmHg à 114 mmHg) ont réagi environ 50% plus fortement que les patients souffrant d'hypertension légère (pression diastolique 90 mmHg à 104 mmHg). Les sujets normotenseurs n'ont pas eu de variation cliniquement significative de la pression artérielle (+ 1 / -2 mmHg).
Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et un débit plasmatique rénal efficace sans modifier la fraction de filtration ou la protéinurie.
Comme avec d'autres inhibiteurs calciques, mesures de la fonction cardiaque hémodynamique au repos et pendant l'exercice (ou stimulation) chez les patients dont la fonction ventriculaire normale est traitée avec de l'amlodipine, il y a généralement une légère augmentation de l'indice cardiaque sans effet significatif sur le dP / dt ou la pression diastolique de l'extrémité ventriculaire gauche ou le volume indiqué. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'elle est administrée à des animaux et des humains intacts dans des gammes de doses thérapeutiques, même lorsqu'elle est administrée à l'homme en même temps que les bêta-bloquants. Cependant, des résultats similaires ont été observés chez des patients normaux ou bien compensés atteints d'insuffisance cardiaque avec des substances actives ayant des effets inotropes négatifs importants.
L'amlodipine ne change pas la fonction du nœud sinusal ni la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux ou les humains intacts. Chez les patients atteints d'angine de poitrine chroniquement stable, l'administration intraveineuse de 10 mg n'a pas modifié de manière significative la conduction a-H et HV et le temps de récupération du nœud sinusal après stimulation. Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients recevant de l'amlodipine et des bêta-bloquants concomitants. Aucun effet indésirable des paramètres électrocardiographiques n'a été observé dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants chez les patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine. Dans les études cliniques avec des patients souffrant d'angine de poitrine seuls, le traitement par l'amlodipine n'a pas modifié les intervalles électrocardiographiques ni conduit à des blocs AV plus élevés.
L'amlodipine a des indications autres que l'hypertension qui peuvent être trouvées dans le Norvasc® Insert de paquet.
Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin)
Dans une étude contrôlée contre placebo chez des patients hypertendus, l'amlodipine a été associée à une augmentation de l'ARP (augmentation de 59% à 73%), tandis que la monothérapie à l'aliskiren s'est accompagnée d'une diminution de 61% à 68% de l'ARP. Aliskiren en association avec l'amlodipine réduit l'AR (réc 55% à 6% à 68%).
Absorption et distribution
Rasilamlo (Aliskiren_amlodipin)
Après administration orale des comprimés combinés aliskiren / amlodipine, les temps de concentration plasmatique moyens de l'aliskiren sont dans les 3 heures et de l'amlodipine dans les 8 heures. Le taux et le degré d'absorption de l'aliskiren et de l'amlodipine de Rasilamlo (aliskiren_amlodipine) sont les mêmes que lorsqu'ils sont administrés en comprimés individuels. Lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture, l'aruc et la Cmax de l'aliskiren sont augmentés de 79% ou. Réduit de 90%, tandis que l'amlodipine auc et la Cmax n'ont aucun effet sur les aliments.
Aliskiren
L'aliskiren est mal absorbé (biodisponibilité environ 2,5%) avec une accumulation de demi-vie d'environ 24 heures. Les taux sanguins à l'état d'équilibre sont atteints en 7 à 8 jours environ. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d'aliskiren sont atteintes en 1 à 3 heures. S'il est pris avec un repas riche en graisses, l'ASC et la Cmax moyennes de l'aliskiren sont d'environ 71% ou. Dans les études cliniques, l'aliskiren a été administré sans référence fixe aux repas.
Besylate d'amlodipine
Les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes 6 à 12 heures après l'administration orale d'amlodipine. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64% et 90%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée par la présence de nourriture.
Le volume apparent de distribution de l'amlodipine est d'environ 21 L / kg. Environ 93% de l'amlodipine en circulation est liée aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.
Métabolisme et élimination
Aliskiren
Environ un quart de la dose absorbée apparaît dans l'urine sous forme de médicament. La quantité de dose absorbée métabolisée est inconnue. Basé sur le in vitro - Les études semblent être la principale enzyme CYP3A4 responsable du métabolisme de l'aliskiren. L'aliskiren n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A) ou induit le CYP3A4.
Transporteur :
Des études précliniques ont révélé que la Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) est le système d'efflux le plus important impliqué dans l'absorption et l'élimination intestinales par l'excrétion biliaire de l'aliskiren. Le potentiel d'interactions médicamenteuses sur le site Pgp dépend probablement du degré d'inhibition de ce transporteur.
Interaction avec les drogues:
Les effets des médicaments non enregistrés sur la pharmacocinétique de l'aliskiren et vice versa ont été étudiés dans plusieurs études à dose unique et multiple. Les mesures pharmacocinétiques qui indiquent l'étendue de ces interactions sont illustrées à la figure 5 (Effets des médicaments co-administrés sur l'aliskiren) et à la figure 6 (Effets de l'aliskiren sur les médicaments co-administrés).
Figure 5: L'effet administre les médicaments sur la pharmacocinétique de l'aliskiren
* Kétoconazole: une dose quotidienne de 400 mg n'a pas été étudiée, mais les taux sanguins d'aliskiren devraient continuer d'augmenter.
** Ramipril, valsartan, irbésartan: évitez généralement l'utilisation combinée d'aliskiren avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARB, en particulier chez les patients atteints de CrCl inférieur à 60 ml / min. Warfarine: Il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif d'une dose unique de 25 mg de warfarine sur la pharmacocinétique de l'aliskiren.
Figure 6: Effets de l'aliskiren sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés
* Furosémide: les patients recevant du furosémide peuvent constater que les effets diminuent après le début de l'aliskiren. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante d'aliskiren (300 mg / jour) a réduit l'ASC plasmatique et la Cmax du furosémide oral (60 mg / jour) de 17% et.%. Ce changement d'exposition n'a pas entraîné de différence statistiquement significative dans le volume total d'urine et l'excrétion de sodium dans l'urine sur 24 heures. Cependant, une diminution temporaire de l'excrétion urinaire de sodium et du volume urinaire pouvant aller jusqu'à 12 heures a été observée lorsque le furosémide était co-administré avec de l'aliskiren 300 mg / jour. ** Ramipril, valsartan, irbésartan: évitez généralement l'utilisation combinée d'aliskiren avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARB, en particulier chez les patients atteints de CrCl inférieur à 60 ml / min.
Besylate d'amlodipine
L'amlodipine est largement (environ 90%) convertie en métabolites inactifs par métabolisme hépatique, 10% du composé mère et 60% des métabolites étant excrétés dans l'urine.
L'élimination de l'amlodipine du plasma est en deux phases avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les taux plasmatiques stationnaires sont atteints après une dose unique pendant 7 à 8 jours.