Rasilam

Rasilam est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle seule ou avec d'autres agents antihypertenseurs pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, en particulier les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés avec des médicaments antihypertenseurs de diverses classes pharmacologiques, y compris l'amlodipine. Aucune étude contrôlée ne démontre une atténuation des risques avec Rasilam.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium, le cas échéant. De nombreux patients ont besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion se trouvent dans les directives publiées, telles que celle du Comité national mixte de prévention, de détection, d'évaluation et de traitement de l'hypertension (JNC) du Programme national d'éducation à haute pression artérielle.

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été présentés dans des études contrôlées randomisées pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et il peut être fermé, qu'il s'agit d'une baisse de la pression artérielle et non d'une autre propriété pharmacologique du médicament, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice le plus important et le plus constant pour les résultats cardiovasculaires a été une réduction du risque d'AVC, mais une diminution de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire a également été régulièrement observée.

L'augmentation de la pression systolique ou diastolique entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même une réduction modeste de l'hypertension sévère peut apporter des avantages importants. La réduction du risque relatif par la baisse de la pression artérielle est similaire dans les populations présentant différents risques absolus, de sorte que l'utilisation absolue chez les patients, où le risque est plus élevé quelle que soit votre hypertension (Par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) on s'attendrait à ce que ces patients grandissent, que vous bénéficiez d'un traitement plus agressif à une cible de pression artérielle plus basse.

Certains médicaments antihypertenseurs ont moins d'effets de pression artérielle (que la monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex. angine de poitrine, insuffisance cardiaque ou maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Les données de l'étude multifactorielle à forte dose fournissent des estimations de la probabilité de pression artérielle cible avec Rasilam par rapport à la monothérapie à l'aliskiren ou à l'amlodipine. Les figures 1 à 4 donnent des estimations de la probabilité d'atteindre un contrôle de la pression artérielle systolique ou diastolique avec Rasilam 300 mg / 10 mg sur la base de la pression artérielle systolique ou diastolique de base. La courbe de chaque groupe de traitement a été estimée par modélisation de régression logistique. La probabilité estimée à l'extrémité droite de chaque courbe est moins fiable en raison d'un petit nombre de sujets souffrant d'hypertension artérielle de base.

Figure 1: Probabilité d'atteindre une pression artérielle systolique (SBP) inférieure à 140 mmHg

Figure 2: Probabilité d'atteindre une pression artérielle diastolique (DBP) inférieure à 90 mmHg

Figure 3: Probabilité d'atteindre une pression artérielle systolique (SBP) inférieure à 130 mmHg

Figure 4: Probabilité d'atteindre une pression artérielle diastolique (DBP) inférieure à 80 mmHg

Les figures 1 et 3 fournissent une approximation de la probabilité d'atteindre un objectif de pression artérielle ciblé (par ex., SBP inférieur à 140 mmHg ou inférieur à 130 mmHg) pour les groupes à forte dose évalués dans l'étude. À tous les niveaux de la pression artérielle de base, la combinaison est plus susceptible d'atteindre un objectif diastolique ou systolique spécifique que toute monothérapie. Par exemple, fraude du SPP / DBP de base moyen pour les patients participant à cette étude multifactorielle, 157/100 mmHg. Un patient avec une tension artérielle de sortie de 157/100 mmHg a une probabilité de 49%, une cible inférieure à 140 mmHg (systolique) et une probabilité de 50%, moins de 90 mmHg (diastolique) pour atteindre seul à l'aliskiren, et la probabilité, atteindre ces objectifs avec l'amlodipine seule, est d'environ 62% (systolique) et 69% (diastolique).). La probabilité d'atteindre ces objectifs avec Rasilam augmente à environ 74% (systolique) et 83% (diastolique). La probabilité d'atteindre ces objectifs sous placebo est d'environ 25% (systolique) et 27% (diastolique).

AVERTISSEMENTS

Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

toxicité fœtale

L'utilisation de médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort du fœtus et du nouveau-né. L'oligohydramnion résultant peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets secondaires néonatals possibles sont l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Si une grossesse est trouvée, arrêtez le rasilam dès que possible.

Insuffisance rénale / hyperkaliémie / hypotension lorsque Rasilam est administré en association avec des ARB ou des ACEI

Rasilam est contre-indiqué chez les patients diabétiques qui reçoivent des ARB ou des ACEI en raison du risque accru de dysfonctionnement rénal, d'hyperkaliémie et d'hypotension. Évitez généralement l'utilisation combinée d'aliskiren avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARB, en particulier chez les patients dont la clairance de la créatinine (CrCl) est inférieure à 60 ml / min.

Réactions anaphylactiques et œdème angio de la tête et du cou

Aliskiren

Des réactions d'hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et un œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et / ou du larynx ont été rapportées chez des patients traités par l'aliskiren et ont nécessité une hospitalisation et une intubation. Cela peut se produire à tout moment pendant le traitement et s'est produit chez des patients avec et sans antécédents d'œdème de Quincke avec des ACEI ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées avec une fréquence inconnue de l'expérience post-commercialisation. Si l'œdème de Quincke affecte le cou, la langue, la glotte ou le larynx, ou si le patient a des antécédents de chirurgie des voies respiratoires supérieures, une obstruction des voies respiratoires peut survenir et être mortelle. Les patients qui subissent ces effets sans essoufflement ont besoin d'une observation prolongée et de mesures de surveillance appropriées, car le traitement par les antihistaminiques et les corticostéroïdes peut ne pas être suffisant pour empêcher l'atteinte respiratoire. Administration immédiate de la solution d'adrénaline sous-cutanée 1: 1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et des mesures pour garantir la sécurité des voies respiratoires peuvent être nécessaires.

Arrêtez Rasilam immédiatement chez les patients qui développent et ne lisent pas les réactions anaphylactiques ou l'œdème de Quincke.

Hypotension

Une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Rasilam chez les patients présentant une déplétion volumique prononcée, chez les patients présentant une déplétion en sel ou avec l'utilisation combinée d'aliskiren et d'autres agents qui affectent le système rénangiotensine aldostérone (RAAS). La dégradation du volume ou du sel doit être corrigée avant l'administration de Rasilam, ou le traitement doit commencer sous une surveillance médicale stricte.

Une réponse hypotenseur temporaire n'est pas une contre-indication à un traitement ultérieur qui peut normalement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle stabilisée.

besylate d'amlodipine

L'hypotension symptomatique est particulièrement possible chez les patients atteints de sténose aortique sévère. Une hypotension aiguë est peu probable en raison de l'apparition progressive de la réalité.

Risque d'infarctus du myocarde ou augmentation de l'angine de poitrine

L'angine de poitrine et l'infarctus aigu du myocarde peuvent s'aggraver après le début ou l'augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier dans les maladies obstructives graves de l'artère coronaire.

Fonction rénale altérée

Surveiller régulièrement la fonction rénale chez les patients traités par Rasilam. Les changements dans la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, peuvent être causés par des médicaments qui affectent le RAS. Les patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie de l'activité du RAS (e). Patients atteints de sténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque sévère, d'infarctus post-myocardique ou d'épuisement volumique) ou patients recevant des médicaments anti-ARB, ACEI ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2), le traitement peut avoir un risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë. Envisagez de retenir ou d'arrêter le traitement chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale.

Cyclosporine ou itraconazole

Aliskiren

Lorsque l'aliskiren a été administré avec de la cyclosporine ou de l'itraconazole, les concentrations sanguines d'aliskiren ont été considérablement augmentées. Évitez d'utiliser de l'aliskiren avec de la ciclosporine ou de l'itraconazole en même temps.

Hyperkaliémie

Aliskiren

Surveiller régulièrement le potassium sérique chez les patients recevant de l'aliskiren. Les médicaments qui affectent le RAS peuvent provoquer une hyperkaliémie. Les facteurs de risque de développement de l'hyperkaliémie sont l'insuffisance rénale, le diabète, l'utilisation combinée avec des ARB ou des ACEI, des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2) ou des suppléments de potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium.

Informations sur les conseils aux patients

Conseiller au patient d'utiliser l'étiquette du patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES) lire

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Informer les patientes en âge de procréer des conséquences de l'exposition à Rasilam pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Informez les patientes à signaler les grossesses à votre médecin dès que possible.

Allaitement

Informez les femmes qui allaitent pendant le traitement par Rasilam qui ne sont pas recommandées.

Hypotension symptomatique

Méfiez-vous des patients recevant Rasilam que la somnolence peut survenir, en particulier pendant les premiers jours du traitement, et que cela doit être signalé au médecin prescripteur. Informez le patient que vous arrêtez Rasilam si une syncope se produit jusqu'à ce que le médecin soit consulté.

Méfiez-vous de tous les patients qu'un apport hydrique insuffisant, une transpiration excessive, une diarrhée ou des vomissements peuvent entraîner une baisse excessive de la pression artérielle, avec les mêmes conséquences de somnolence et une éventuelle syncope.

Réactions anaphylactiques et œdème de Quincke

Recommandez le patient, signaler immédiatement les signes ou symptômes, qui indiquent une réaction allergique sévère (Difficulté à respirer ou à avaler, Serrement thoracique, Des ruches, éruption cutanée générale, Gonflement, Démangeaisons, Vertiges, Douleurs vomissantes ou abdominales) ou œdème de Quincke (Gonflement du visage, Extrémités, Yeux, Lèvres, Langue, Difficulté à avaler ou à respirer) et arrêtez de prendre des médicaments, jusqu'à ce que vous ayez consulté le médecin prescripteur. Un œdème de Quincke, y compris un œdème de larynx, peut survenir à tout moment pendant le traitement par Rasilam.

Préparations de potassium

Demandez aux patients recevant Rasilam de ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter le médecin prescripteur.

Relation avec les repas

Conseillez aux patients de définir un schéma de routine pour prendre Rasilam pour les repas. Les repas riches en graisses réduisent considérablement l'absorption.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Études avec l'hémifumarate d'aliskiren et le bésylate d'amlodipine

Aucune étude de cancérogénicité, de mutagénicité ou de fertilité n'a été réalisée avec l'association d'aliskirenhemifumarate et d'amlodipinbesylate. Cependant, ces études ont été réalisées seules pour l'hémifumarate d'aliskiren et le bésylate d'amlodipine.

Études avec l'hémifumarate d'aliskiren

Le potentiel cancérogène a été évalué dans une étude de 2 ans sur le rat et une étude de souris transgénique (rasH2) de 6 mois avec de l'hémifumarate d'aliskiren à des doses orales allant jusqu'à 1500 mg d'aliskiren / kg / jour. Bien qu'il n'y ait eu aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs associée à l'exposition à l'aliskiren, est devenue une hyperplasie épithéliale muqueuse dans le tractus gastro-intestinal inférieur (avec ou sans érosion / ulcération) observé à des doses de 750 mg / kg / jour ou plus chez les deux espèces, un colodénome chez 1 rat et un darmadénocarcinome aveugle chez un autre, des tumeurs rares ont été identifiées dans la souche de rat examinée.. En cas d'exposition systémique (ASC0-24 heures), 1500 mg / kg / jour est environ 4 fois chez le rat et environ 1,5 fois chez la souris le MRHD (300 mg d'aliskiren / jour). Une hyperplasie muqueuse en annexe ou en côlon de rats a également été observée à des doses de 250 mg / kg / jour (la dose la plus faible testée) et à des doses plus élevées dans des études de 4 et 13 semaines.

Aliskiren hemifumarat avait un test de mutation inverse avec S. typhimurium et E. coli, le in vitro Dosage d'aberration chromosomique des cellules ovariennes de hamster chinois, le in vitro Test de mutation du gène cellulaire du hamster chinois V79 et le in vivo Le dos du micronoyau de moelle osseuse n'a aucun potentiel génotoxique.

La fertilité des rats mâles et femelles était à des doses allant jusqu'à 250 mg d'aliskiren / kg / jour (8 fois MRHD d'aliskiren 300 mg / 60 kg à mg / m₂ - base) pas influencé.

Etudes avec la bésylate d'amlodipine

Les rats et les souris traités avec de l'amlodipine maléate dans les aliments pendant une période allant jusqu'à 2 ans en concentrations calculées pour la dose quotidienne de 0,5, 1,25 et 2,5 mg d'amlodipine / kg / jour n'ont montré aucun signe d'effet cancérogène du médicament. La dose la plus élevée pour la souris était de mg / m₂ - base similaire au MRHD de 10 mg d'amlodipine / jour. La dose la plus élevée pour le rat était de mg / m₂ - base environ deux fois plus élevée que le MRHD .

Les études de mutagénicité réalisées avec le maléate d'amlodipine n'ont montré aucun effet lié au médicament au niveau du gène ou du chromosome.

Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine (hommes 64 jours et femmes 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine / kg / jour (environ 10 fois le MRHD de 10 mg / jour à mg / m₂ - base).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Aperçu des risques

Rasilam peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'utilisation de médicaments qui affectent le système réninangiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort du fœtus et du nouveau-né. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à une utilisation antihypertenseur au premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments qui affectent le système réninangiotensine d'autres antihypertenseurs. Si une grossesse est trouvée, arrêtez le rasilam dès que possible.

Le risque de fond estimé pour les malformations congénitales graves et les fausses couches pour la population spécifiée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque sous-jacent de malformations congénitales, de pertes ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé pour les malformations graves et les fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% ou.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryon / fœtal lié à la maladie

L'hypertension pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie, de diabète gestationnel, d'accouchement prématuré et de complications à l'accouchement (par ex. besoin de césarienne et de saignement post-partum). L'hypertension augmente le risque fœtal de restreindre la croissance intra-utérine et la mort intra-utérine. Les femmes enceintes souffrant d'hypertension artérielle doivent être soigneusement surveillées et traitées en conséquence.

Effets secondaires fœtaux / néonatals

Aliskiren

L'utilisation de médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut conduire à ce qui suit: diminution de la fonction rénale fœtale, qui entraîne une anurie et une insuffisance rénale, oligohydramnione, hypoplasie pulmonaire fœtale et déformations squelettiques, y compris hypoplasie crânienne, hypotension et mort. Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement par des médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, la mère souligne le risque potentiel pour le fœtus.

Chez les patientes prenant Rasilam pendant la grossesse, effectuez des échographies en série pour évaluer l'environnement intraamniotique. Des tests fœtaux peuvent être appropriés en fonction de la semaine de grossesse. Cependant, les patients et les médecins doivent être conscients que l'oligohydramnion ne peut survenir qu'après que le fœtus a subi des blessures irréversibles. Regardez les enfants avec vous in utero Exposition à Rasilam en hypotension, oligurie et hyperkaliémie. Quand oligurie ou hypotension chez les nouveau-nés avec des antécédents de in utero Si vous ressentez une exposition au rasilam, vous soutenez la pression artérielle et la perfusion rénale. Des transfusions ou des dialyseurs d'échange peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et remplacer une insuffisance rénale.

Données

Données animales

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée avec la combinaison d'aliskiren et de bésylate d'amlodipine, cependant, ces études ont été réalisées seules pour l'aliskiren et le bésylate d'amlodipine.

Aliskiren

Dans les études de toxicité sur le développement, des rates et des lapines gravides ont reçu de l'hémifumarate d'aliskiren par voie orale à des doses allant jusqu'à 20 et 7 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) pendant l'organogenèse, en fonction de la surface corporelle (mg / m₂), respectivement. chez le rat et le lapin. (Les doses réelles d'animaux étaient allant jusqu'à 600 mg / kg / jour chez le rat et jusqu'à 100 mg / kg / jour chez le lapin.) Aucune tératogénicité n'a été observée; cependant, le poids à la naissance du fœtus a été réduit chez le lapin à des doses de 3, 2 fois le MRHD en fonction de la surface corporelle (mg / m₂) s'élevait à. L'aliskiren était présent dans le placenta, le liquide amniotique et les fœtus de lapines gravides.

Amlodipine

Dans le traitement oral des rates gravides et des lapines avec du maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine / kg / jour (environ 10 et 20 fois le MRHD basé sur la surface corporelle) pendant leurs périodes respectives d'organogenèse principale, aucun signe de tératogénicité ou de toxicité embryonnaire / fœtale trouvé. Chez le rat, cependant, la taille de la litière a été considérablement réduite (d'environ 50%) et le nombre de décès intra-utérins a considérablement augmenté (environ 5 fois). Il a été démontré que l'amlodipine prolonge à la fois la période de gestation et la durée du travail chez le rat à cette dose.

Ces expériences sur les animaux ont été réalisées selon les normes de l'époque.

Allaitement

Aperçu des risques

Il n'y a aucune information sur la présence de rasilam ou d'aliskiren dans le lait maternel, les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. Des études publiées limitées indiquent que l'amlodipine est présente dans le lait maternel. Cependant, il n'y a pas suffisamment d'informations pour déterminer les effets de l'amlodipine sur l'enfant allaité. Il n'y a aucune information sur les effets de l'amlodipine sur la production laitière. En raison du potentiel d'effets secondaires graves, y compris l'hypotension, l'hyperkaliémie et la dysfonction rénale chez les nourrissons allaités, vous informez une femme qui allaite que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Rasilam.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Rasilam chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Les études précliniques montrent un potentiel d'augmentation significative de l'exposition à l'aliskiren chez les patients pédiatriques.

Nouveau-nés ayant des antécédents d'exposition à Rasilam à Utero

En cas d'oligurie ou d'hypotension, attention directe au soutien de la pression artérielle et à la perfusion rénale. Des transfusions ou des dialyseurs d'échange peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et / ou remplacer une insuffisance rénale.

Application gériatrique

L'exposition à l'aliskiren et à l'amlodipine est augmentée chez les patients âgés de 65 ans et plus. Pensez à commencer par la dose d'amlodipine disponible la plus faible. La concentration la plus faible de Rasilam contient 5 mg d'amlodipine.

Dans les essais cliniques contrôlés à court terme avec Rasilam, 17% des patients traités par Rasilam avaient 65 ans et plus. Aucune différence générale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont trouvé aucune différence dans les réactions entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Insuffisance hépatique

L'exposition à l'amlodipine est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, de sorte que des doses de rasilam plus faibles doivent être envisagées.

Insuffisance rénale

Il n'y a aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'aliskiren et de l'amlodipine. Cependant, l'innocuité et l'efficacité de Rasilam chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (CrCl) inférieure à 30 ml / min) n'ont pas été établies car ces patients ont été exclus des essais cliniques.

Aliskiren

Les données sur les surdoses chez l'homme sont limitées. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension. Si une hypotension symptomatique devait survenir, vous devez fournir un traitement de soutien.

L'aliskiren est mal dialysé. Par conséquent, l'hémodialyse n'est pas suffisante pour traiter la surexposition de l'aliskiren.

Besylate d'amlodipine

Un surdosage peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension prononcée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et éventuellement persistante, y compris un choc mortel, a été rapportée. Chez l'homme, l'expérience d'une surdose intentionnelle d'amlodipine est limitée.

Doses orales individuelles de maléate d'amlodipine, 40 mg d'amlodipine / kg et 100 mg d'amlodipine / kg chez la souris ou. Doses individuelles de maléate d'amlodipine par voie orale de 4 mg ou plus d'amlodipine / kg ou plus chez le chien (11 fois ou plus de MRHD en mg / m₂ - base) a provoqué une vasodilatation périphérique et une hypotension prononcées.

En cas de surdosage massif, initiez une surveillance cardiaque et respiratoire active. Des mesures de pression artérielle fréquentes sont essentielles. Si une hypotension se produit, vous fournissez un soutien cardiovasculaire, y compris l'augmentation des extrémités et l'administration sensible de fluides. Si l'hypotension ne répond pas à ces mesures conservatrices, envisager l'administration de vasopresseur (comme la phényléphrine), en tenant compte du volume circulant et de l'excrétion d'urine. L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, l'hémodialyse n'est probablement pas un avantage. Il a été démontré que l'administration de charbon actif à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à 2 heures après la prise d'amlodipine réduit considérablement l'absorption d'amlodipine.

Aliskiren

Les pré-réductions dans les essais cliniques se situaient entre environ 50% et 80%, n'étaient pas dose-dépendantes et n'étaient pas en corrélation avec les réductions de la pression artérielle. Les implications cliniques des différences dans les effets sur l'ARP sont inconnues.

Besylate d'amlodipine

Après administration de doses thérapeutiques à des patients souffrant d'hypertension artérielle, l'amlodipine entraîne une vasodilatation, ce qui entraîne une réduction de la pression artérielle en position couchée et en position debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne vont pas de pair avec un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des taux de catécholamine dans le plasma avec des doses chroniques. Bien que l'administration intraveineuse aiguë d'amlodipine abaisse la pression artérielle et augmente la fréquence cardiaque dans les études hémodynamiques chez les patients souffrant d'angine de poitrine chronique stable, L'administration orale chronique d'amlodipine dans les études cliniques n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle chez les patients normotensifs souffrant d'angine de poitrine.

Avec une administration chronique une fois par jour, l'efficacité hypotenseur est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec l'effet chez les garçons et les personnes âgées. L'ampleur de la baisse de la pression artérielle avec l'amlodipine est également en corrélation avec le niveau de l'augmentation du prétraitement; par conséquent, les personnes souffrant d'hypertension modérée (pression diastolique 105 mmHg à 114 mmHg) ont réagi environ 50% plus fortement que les patients souffrant d'hypertension légère (pression diastolique 90 mmHg à 104 mmHg). Les sujets normotenseurs n'ont pas eu de variation cliniquement significative de la pression artérielle (+ 1 / -2 mmHg).

Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et un débit plasmatique rénal efficace sans modifier la fraction de filtration ou la protéinurie.

Comme avec d'autres inhibiteurs calciques, mesures de la fonction cardiaque hémodynamique au repos et pendant l'exercice (ou stimulation) chez les patients dont la fonction ventriculaire normale est traitée avec de l'amlodipine, il y a généralement une légère augmentation de l'indice cardiaque sans effet significatif sur le dP / dt ou la pression diastolique de l'extrémité ventriculaire gauche ou le volume indiqué. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'elle est administrée à des animaux et des humains intacts dans des gammes de doses thérapeutiques, même lorsqu'elle est administrée à l'homme en même temps que les bêta-bloquants. Cependant, des résultats similaires ont été observés chez des patients normaux ou bien compensés atteints d'insuffisance cardiaque avec des substances actives ayant des effets inotropes négatifs importants.

L'amlodipine ne change pas la fonction du nœud sinusal ni la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux ou les humains intacts. Chez les patients atteints d'angine de poitrine chroniquement stable, l'administration intraveineuse de 10 mg n'a pas modifié de manière significative la conduction a-H et HV et le temps de récupération du nœud sinusal après stimulation. Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients recevant de l'amlodipine et des bêta-bloquants concomitants. Aucun effet indésirable des paramètres électrocardiographiques n'a été observé dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants chez les patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine. Dans les études cliniques avec des patients souffrant d'angine de poitrine seuls, le traitement par l'amlodipine n'a pas modifié les intervalles électrocardiographiques ni conduit à des blocs AV plus élevés.

L'amlodipine a des indications autres que l'hypertension qui peuvent être trouvées dans le Norvasc_® Insert de paquet.

Rasilam

Dans une étude contrôlée contre placebo chez des patients hypertendus, l'amlodipine a été associée à une augmentation de l'ARP (augmentation de 59% à 73%), tandis que la monothérapie à l'aliskiren s'est accompagnée d'une diminution de 61% à 68% de l'ARP. Aliskiren en association avec l'amlodipine réduit l'AR (réc 55% à 6% à 68%).

Absorption et distribution

Rasilam

Après administration orale des comprimés combinés aliskiren / amlodipine, les temps de concentration plasmatique moyens de l'aliskiren sont dans les 3 heures et de l'amlodipine dans les 8 heures. Le taux et le degré d'absorption du basciren et de l'amlodipine de Rasilam sont les mêmes que lorsqu'ils sont administrés en comprimés individuels. Lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture, l'aruc et la Cmax de l'aliskiren sont augmentés de 79% ou. Réduit de 90%, tandis que l'amlodipine auc et la Cmax n'ont aucun effet sur les aliments.

Aliskiren

L'aliskiren est mal absorbé (biodisponibilité environ 2,5%) avec une accumulation de demi-vie d'environ 24 heures. Les taux sanguins à l'état d'équilibre sont atteints en 7 à 8 jours environ. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d'aliskiren sont atteintes en 1 à 3 heures. S'il est pris avec un repas riche en graisses, l'ASC et la Cmax moyennes de l'aliskiren sont d'environ 71% ou. Dans les études cliniques, l'aliskiren a été administré sans référence fixe aux repas.

Besylate d'amlodipine

Les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes 6 à 12 heures après l'administration orale d'amlodipine. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64% et 90%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée par la présence de nourriture.

Le volume apparent de distribution de l'amlodipine est d'environ 21 L / kg. Environ 93% de l'amlodipine en circulation est liée aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.

Métabolisme et élimination

Aliskiren

Environ un quart de la dose absorbée apparaît dans l'urine sous forme de médicament. La quantité de dose absorbée métabolisée est inconnue. Basé sur le in vitro - Les études semblent être la principale enzyme CYP3A4 responsable du métabolisme de l'aliskiren. L'aliskiren n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A) ou induit le CYP3A4.

Transporteur :

Des études précliniques ont révélé que la Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) est le système d'efflux le plus important impliqué dans l'absorption et l'élimination intestinales par l'excrétion biliaire de l'aliskiren. Le potentiel d'interactions médicamenteuses sur le site Pgp dépend probablement du degré d'inhibition de ce transporteur.

Interaction avec les drogues:

Les effets des médicaments non enregistrés sur la pharmacocinétique de l'aliskiren et vice versa ont été étudiés dans plusieurs études à dose unique et multiple. Les mesures pharmacocinétiques qui indiquent l'étendue de ces interactions sont illustrées à la figure 5 (Effets des médicaments co-administrés sur l'aliskiren) et à la figure 6 (Effets de l'aliskiren sur les médicaments co-administrés).

Figure 5: L'effet administre les médicaments sur la pharmacocinétique de l'aliskiren

* Kétoconazole: une dose quotidienne de 400 mg n'a pas été étudiée, mais les taux sanguins d'aliskiren devraient continuer d'augmenter.

** Ramipril, valsartan, irbésartan: évitez généralement l'utilisation combinée d'aliskiren avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARB, en particulier chez les patients atteints de CrCl inférieur à 60 ml / min. Warfarine: Il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif d'une dose unique de 25 mg de warfarine sur la pharmacocinétique de l'aliskiren.

Figure 6: Effets de l'aliskiren sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

* Furosémide: les patients recevant du furosémide peuvent constater que les effets diminuent après le début de l'aliskiren. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante d'aliskiren (300 mg / jour) a réduit l'ASC plasmatique et la Cmax du furosémide oral (60 mg / jour) de 17% et.%. Ce changement d'exposition n'a pas entraîné de différence statistiquement significative dans le volume total d'urine et l'excrétion de sodium dans l'urine sur 24 heures. Cependant, une diminution temporaire de l'excrétion urinaire de sodium et du volume urinaire pouvant aller jusqu'à 12 heures a été observée lorsque le furosémide était co-administré avec de l'aliskiren 300 mg / jour. ** Ramipril, valsartan, irbésartan: évitez généralement l'utilisation combinée d'aliskiren avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARB, en particulier chez les patients atteints de CrCl inférieur à 60 ml / min.

Besylate d'amlodipine

L'amlodipine est largement (environ 90%) convertie en métabolites inactifs par métabolisme hépatique, 10% du composé mère et 60% des métabolites étant excrétés dans l'urine.

L'élimination de l'amlodipine du plasma est en deux phases avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les taux plasmatiques stationnaires sont atteints après une dose unique pendant 7 à 8 jours.