RasilAmlo

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Toxicité fœtale

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez RasilAmlo dès que possible.

Insuffisance rénale / hyperkaliémie / hypotension lorsque RasilAmlo est administré en association avec des ARB ou des ACEI

RasilAmlo est contre-indiqué chez les patients diabétiques qui reçoivent des ARB ou des ACEI en raison du risque accru d'insuffisance rénale, d'hyperkaliémie et d'hypotension. En général, évitez l'utilisation combinée d'aliskiren avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARB, en particulier chez les patients dont la clairance de la créatinine (CrCl) est inférieure à 60 ml / min.

Réactions anaphylactiques et angioedème de la tête et du cou

Aliskiren

Des réactions d'hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et un œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et / ou du larynx ont été rapportées chez des patients traités par l'aliskiren et ont nécessité une hospitalisation et une intubation. Cela peut survenir à tout moment pendant le traitement et s'est produit chez des patients avec et sans antécédents d'œdème de Quincke avec des ACEI ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées de l'expérience post-commercialisation avec une fréquence inconnue. Si l'œdème de Quincke implique la gorge, la langue, la glotte ou le larynx, ou si le patient a des antécédents de chirurgie des voies respiratoires supérieures, une obstruction des voies respiratoires peut survenir et être mortelle. Les patients qui présentent ces effets, même sans détresse respiratoire, nécessitent une observation prolongée et des mesures de surveillance appropriées car le traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut ne pas être suffisant pour empêcher l'atteinte respiratoire. Administration rapide de la solution sous-cutanée d'épinéphrine 1: 1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et mesures pour garantir la disponibilité d'une voie aérienne brevetée.

Arrêtez RasilAmlo immédiatement chez les patients qui développent des réactions anaphylactiques ou un œdème de Quincke et ne réadministrez pas.

Hypotension

Une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par RasilAmlo chez les patients présentant une déplétion volumique marquée, les patients présentant une déplétion en sel ou une utilisation combinée d'aliskiren et d'autres agents agissant sur le système rénangiotensine-aldostérone (RAAS). L'épuisement du volume ou du sel doit être corrigé avant l'administration de RasilAmlo, ou le traitement doit commencer sous étroite surveillance médicale.

Une réponse hypotenseur transitoire n'est pas une contre-indication à un traitement ultérieur, qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle stabilisée.

Besylate d'amlodipine

Une hypotension symptomatique est possible, en particulier chez les patients atteints de sténose aortique sévère. En raison du début progressif de l'action, une hypotension aiguë est peu probable.

Risque d'infarctus du myocarde ou d'augmentation de l'angine de poitrine

L'aggravation de l'angine de poitrine et un infarctus aigu du myocarde peuvent se développer après le début ou l'augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier avec une maladie obstructive sévère de l'artère coronaire.

Fonction rénale altérée

Surveiller périodiquement la fonction rénale chez les patients traités par RasilAmlo. Les changements dans la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, peuvent être causés par des médicaments qui affectent le RAS. Les patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie de l'activité du RAS (par ex., patients atteints de sténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque sévère, d'infarctus post-myocardique ou d'épuisement volumique) ou patients recevant ARB, ACEI ou anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2), le traitement peut être particulièrement à risque de développer une insuffisance rénale aiguë sur RasilAmlo. Envisagez de retenir ou d'arrêter le traitement chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale.

Cyclosporine ou Itraconazole

Aliskiren

Lorsque l'aliskiren a été administré avec de la cyclosporine ou de l'itraconazole, les concentrations sanguines d'aliskiren ont été considérablement augmentées. Évitez l'utilisation concomitante d'aliskiren avec la cyclosporine ou l'itraconazole.

Hyperkaliémie

Aliskiren

Surveiller périodiquement le potassium sérique chez les patients recevant de l'aliskiren. Les médicaments qui affectent le RAS peuvent provoquer une hyperkaliémie. Les facteurs de risque de développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète, l'utilisation combinée avec des ARB ou de l'AECI, des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2), ou des suppléments de potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES)

Grossesse

Informer les patientes en âge de procréer des conséquences de l'exposition à RasilAmlo pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Conseiller aux patients de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.

Allaitement

Informez les femmes qui allaitent que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par RasilAmlo.

Hypotension symptomatique

Attention aux patients recevant RasilAmlo que des étourdissements peuvent survenir, en particulier pendant les premiers jours du traitement, et qu'il doit être signalé au médecin prescripteur. Dites aux patients que si la syncope se produit, arrêtez RasilAmlo jusqu'à ce que le médecin soit consulté.

Attention à tous les patients qu'un apport hydrique insuffisant, une transpiration excessive, une diarrhée ou des vomissements peuvent entraîner une chute excessive de la pression artérielle, avec les mêmes conséquences de vertiges et d'une éventuelle syncope.

Réactions anaphylactiques et angioedème

Conseiller aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme suggérant une réaction allergique sévère (difficulté à respirer ou à avaler, oppression thoracique, urticaire, éruption cutanée générale, gonflement, démangeaisons, vertiges, vomissements, ou douleur abdominale) ou œdème de Quincke (gonflement du visage, extrémités, yeux, lèvres, langue, difficulté à avaler ou à respirer) et de ne plus prendre de médicament tant qu'ils n'auront pas consulté le médecin prescripteur. Un œdème de Quincke, y compris un œdème laryngé, peut survenir à tout moment pendant le traitement par RasilAmlo.

Suppléments de potassium

Dites aux patients recevant RasilAmlo de ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter le médecin prescripteur.

Relation avec les repas

Conseillez aux patients d'établir un schéma de routine pour prendre RasilAmlo en ce qui concerne les repas. Les repas riches en graisses diminuent considérablement l'absorption.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Études avec Aliskiren Hemifumarate et Amlodipine Besylate

Aucune étude de cancérogénicité, de mutagénicité ou de fertilité n'a été menée avec la combinaison d'hémifumarate d'aliskiren et de bésylate d'amlodipine. Cependant, ces études ont été menées pour l'hémifumarate d'aliskiren et le bésylate d'amlodipine seul.

Études avec Aliskiren Hemifumarate

Le potentiel cancérogène a été évalué dans une étude de 2 ans sur le rat et une étude de souris transgénique (rasH2) de 6 mois avec de l'hémifumarate d'aliskiren à des doses orales allant jusqu'à 1500 mg d'aliskiren / kg / jour. Bien qu'il n'y ait eu aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs associée à l'exposition à l'aliskiren, hyperplasie épithéliale muqueuse (avec ou sans érosion / ulcération) a été observée dans le tractus gastro-intestinal inférieur à des doses de 750 mg / kg / jour ou plus chez les deux espèces, avec un adénome colique identifié chez 1 rat et un adénocarcinome cécal identifié dans un autre, tumeurs rares dans la souche de rat étudiée. Sur une base d'exposition systémique (ASC0-24 heures), 1500 mg / kg / jour chez le rat est environ 4 fois et chez la souris environ 1,5 fois le MRHD (300 mg d'aliskiren / jour). Une hyperplasie muqueuse du caecum ou du côlon de rats a également été observée à des doses de 250 mg / kg / jour (la dose testée la plus faible) ainsi qu'à des doses plus élevées dans des études de 4 et 13 semaines.

L'hémifumarate d'aliskiren était dépourvu de potentiel génotoxique dans le test de mutation inverse d'Ames avec S. typhimurium et E. coli, le in vitro Dosage d'aberration chromosomique des cellules ovariennes de hamster chinois, le in vitro Test de mutation du gène cellulaire du hamster chinois V79 et le in vivo dosage du micronoyau de moelle osseuse de rat.

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg / jour d'aliskiren (8 fois le MRHD de 300 mg / 60 kg sur un mg / m² base).

Études avec la bésylate d'amlodipine

Les rats et les souris traités avec du maléate d'amlodipine dans l'alimentation pendant une période allant jusqu'à 2 ans, à des concentrations calculées pour fournir des doses quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg d'amlodipine / kg / jour, n'ont montré aucun signe d'effet cancérogène du médicament. Pour la souris, la dose la plus élevée était, en mg / m² base, similaire au MRHD de 10 mg d'amlodipine / jour. Pour le rat, la dose la plus élevée était, en mg / m² base, environ le double du MRHD .

Les études de mutagénicité menées avec le maléate d'amlodipine n'ont révélé aucun effet lié au médicament au niveau du gène ou du chromosome.

Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine (hommes pendant 64 jours et femmes pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine / kg / jour (environ 10 fois le MRHD de 10 mg / jour en mg / m² base).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

RasilAmlo peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système réninangiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à une utilisation antihypertenseur au premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénangiotensine d'autres antihypertenseurs. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez RasilAmlo dès que possible.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d'anomalie congénitale, de perte ou d'autres effets indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie

L'hypertension pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie, de diabète gestationnel, d'accouchement prématuré et de complications d'accouchement (par ex., besoin de césarienne et hémorragie post-partum). L'hypertension augmente le risque fœtal de restriction de croissance intra-utérine et de décès intra-utérin. Les femmes enceintes souffrant d'hypertension doivent être étroitement surveillées et gérées en conséquence.

Effets indésirables fœtaux / néonatals

Aliskiren

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut entraîner les éléments suivants: réduction de la fonction rénale fœtale entraînant une anurie et une insuffisance rénale, oligohydramnios, hypoplasie pulmonaire fœtale et déformations squelettiques, y compris hypoplasie crânienne, hypotension et mort. Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement par des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, informez la mère du risque potentiel pour le fœtus.

Chez les patientes prenant RasilAmlo pendant la grossesse, effectuez des échographies en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Les tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de gestation. Les patients et les médecins doivent cependant être conscients que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observez étroitement les nourrissons avec des histoires de in utero exposition à RasilAmlo pour hypotension, oligurie et hyperkaliémie. Si l'oligurie ou l'hypotension se produit chez les nouveau-nés ayant des antécédents de in utero exposition à RasilAmlo, soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des transfusions ou une dialyse d'échange peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et remplacer une fonction rénale désordonnée.

Données

Données animales

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été menée avec la combinaison d'aliskiren et de bésylate d'amlodipine. Cependant, ces études ont été menées pour l'aliskiren et l'amlodipine bésylate seul.

Aliskiren

Dans les études de toxicité sur le développement, des rates et des lapines gravides ont reçu de l'hémifumarate d'aliskiren par voie orale pendant l'organogenèse à des doses allant jusqu'à 20 et 7 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) en fonction de la surface corporelle (mg / m²), respectivement, chez le rat et le lapin. (Les doses réelles d'animaux étaient allant jusqu'à 600 mg / kg / jour chez le rat et jusqu'à 100 mg / kg / jour chez le lapin.) Aucune tératogénicité n'a été observée; cependant, le poids à la naissance fœtale a diminué chez le lapin à des doses de 3,2 fois le MRHD en fonction de la surface corporelle (mg / m²). L'aliskiren était présent dans les placentas, le liquide amniotique et les fœtus de lapines gravides.

Amlodipine

Aucun signe de tératogénicité ou de toxicité embryonnaire / fœtale n'a été trouvé lorsque des rates et des lapines gravides ont été traitées par voie orale avec du maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine / kg / jour (environ 10 et 20 fois le MRHD sur la base de la surface corporelle, respectivement) pendant leurs périodes respectives d'organogenèse majeure. Cependant, pour les rats, la taille des portées a été considérablement réduite (d'environ 50%) et le nombre de décès intra-utérins a été considérablement augmenté (environ 5 fois). Il a été démontré que l'amlodipine prolonge à la fois la période de gestation et la durée du travail chez le rat à cette dose.

Ces études animales ont été menées selon les normes de l'époque.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de RasilAmlo ou d'aliskiren dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Des études publiées limitées indiquent que l'amlodipine est présente dans le lait maternel. Cependant, les informations sont insuffisantes pour déterminer les effets de l'amlodipine sur le nourrisson allaité. Il n'y a aucune information disponible sur les effets de l'amlodipine sur la production laitière. En raison du risque d'effets indésirables graves, y compris l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'insuffisance rénale chez les nourrissons allaitants, informez une femme allaitante que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par RasilAmlo.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de RasilAmlo chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Les études précliniques indiquent un potentiel d'augmentation substantielle de l'exposition à l'aliskiren chez les patients pédiatriques.

Néonates avec une histoire d'exposition in Utero à RasilAmlo

En cas d'oligurie ou d'hypotension, dirigez l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des transfusions ou une dialyse d'échange peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et / ou remplacer une fonction rénale désordonnée.

Utilisation gériatrique

L'exposition à l'aliskiren et à l'amlodipine est augmentée chez les patients âgés de 65 ans et plus. Pensez à commencer par la dose d'amlodipine disponible la plus faible. La concentration la plus faible de RasilAmlo contient 5 mg d'amlodipine.

Dans les essais cliniques contrôlés à court terme de RasilAmlo, 17% des patients traités par RasilAmlo avaient 65 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Insuffisance hépatique

L'exposition à l'amlodipine est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, envisagez donc d'utiliser des doses plus faibles de RasilAmlo.

Insuffisance rénale

Il n'y a aucun impact de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'aliskiren et de l'amlodipine. Cependant, l'innocuité et l'efficacité de RasilAmlo chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (CrCl) inférieure à 30 ml / min) n'ont pas été établies car ces patients ont été exclus dans les essais cliniques.

Expérience en études cliniques

Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Toxicité fœtale
• Réactions anaphylactiques et angioedème de la tête et du cou
• Hypotension

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

RasilAmlo

RasilAmlo a été évalué pour l'innocuité chez plus de 2800 patients, dont 372 patients pendant 1 an ou plus.

Dans une étude contrôlée contre placebo, 51% d'hommes, 62% de Caucasiens, 20% de Noirs, 18% d'Hispaniques et 17% avaient plus de 65 ans. Dans cette étude, l'incidence globale des événements indésirables sous traitement par RasilAmlo était similaire aux composants individuels. L'arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable clinique dans cette étude s'est produit chez 1,7% des patients traités par RasilAmlo (2,2% dans le groupe de dose le plus élevé) contre 1,5% des patients sous placebo.

L'œdème périphérique est un effet indésirable connu et dépendant de la dose d'amlodipine. L'incidence de l'œdème périphérique pour RasilAmlo dans les études à court terme contrôlées versus placebo en double aveugle était inférieure ou égale à celle des doses d'amlodipine correspondantes.

L'événement indésirable d'un essai contrôlé par placebo survenu chez au moins 2% des patients traités par RasilAmlo et à une incidence plus élevée que le placebo était un œdème périphérique (6,2% contre 1,0%). Le taux d'incidence de l'œdème périphérique à forte dose était de 8,9%.

Dans un essai de sécurité à long terme, le profil de sécurité des événements indésirables était similaire à celui observé dans les essais contrôlés à court terme.

Aliskiren

L'aliskiren a été évalué pour l'innocuité chez 6460 patients, dont 1740 traités pendant plus de 6 mois et 1250 pendant plus d'un an. Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, l'arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable clinique, y compris une hypertension non contrôlée, s'est produit chez 2,2% des patients traités par l'aliskiren contre 3,5% des patients sous placebo. Ces données ne contiennent pas d'informations de l'étude ALTITUDE qui a évalué l'utilisation de l'aliskiren en combinaison avec des ARB ou des ACEI.

Deux cas d'œdème de Quincke avec symptômes respiratoires ont été rapportés avec l'utilisation d'aliskiren dans les études cliniques. Deux autres cas d'œdème périorbitaire sans symptômes respiratoires ont été rapportés comme œdème de Quincke possible et ont entraîné l'arrêt du traitement. Le taux de ces cas d'œdème de Quincke dans les études terminées était de 0,06%.

De plus, 26 autres cas d'œdème impliquant le visage, les mains ou tout le corps ont été signalés avec une utilisation d'aliskiren, dont 4 conduisant à l'arrêt.

Dans les études contrôlées contre placebo, cependant, l'incidence de l'œdème impliquant le visage, les mains ou tout le corps était de 0,4% avec l'aliskiren contre 0,5% avec le placebo. Dans une étude à long terme contrôlée par des bras aliskiren et HCTZ, l'incidence des œdèmes impliquant le visage, les mains ou tout le corps était de 0,4% dans les deux bras de traitement.

L'aliskiren produit des effets indésirables gastro-intestinaux (GI) liés à la dose. Une diarrhée a été rapportée par 2,3% des patients à 300 mg, contre 1,2% chez les patients sous placebo. Chez les femmes et les personnes âgées (65 ans et plus), les taux de diarrhée étaient évidents à partir d'une dose de 150 mg par jour, avec des taux pour ces sous-groupes à 150 mg similaires à ceux observés à 300 mg pour les hommes ou les jeunes patients (tous taux environ 2%). Les autres symptômes de l'IG comprenaient des douleurs abdominales, une dyspepsie et un reflux gastro-œsophagien, bien que des taux accrus de douleurs abdominales et de dyspepsie n'aient été distingués du placebo qu'à 600 mg par jour. La diarrhée et d'autres symptômes gastro-intestinaux étaient généralement légers et conduisaient rarement à l'arrêt.

L'aliskiren a été associé à une légère augmentation de la toux dans les études contrôlées contre placebo (1,1% pour toute utilisation d'aliskiren contre 0,6% pour le placebo). Dans les essais contrôlés actifs avec des bras inhibiteurs de l'ECA (ramipril, lisinopril), les taux de toux pour les bras aliskiren étaient d'environ un tiers à la moitié des taux dans les bras inhibiteurs de l'ECA.

Les autres effets indésirables avec des taux accrus d'aliskiren par rapport au placebo comprenaient une éruption cutanée (1% contre 0,3%), une élévation de l'acide urique (0,4% contre 0,1%), de la goutte (0,2% contre 0,1%) et des calculs rénaux (0,2% contre 0%).

Des épisodes uniques de crises tonico-cloniques avec perte de conscience ont été rapportés chez 2 patients traités par l'aliskiren dans les essais cliniques. Un patient avait des causes prédisposantes de convulsions et avait un électroencéphalogramme négatif (EEG) et une imagerie cérébrale après les convulsions; pour l'autre patient, les résultats de l'EEG et de l'imagerie n'ont pas été rapportés. Aliskiren a été abandonné et il n'y a eu aucun nouveau défi dans les deux cas.

Aucun changement cliniquement significatif des signes vitaux ou de l'ECG (y compris l'intervalle QTc) n'a été observé chez les patients traités par l'aliskiren.

Besylate d'amlodipine

Amlodipine (Norvasc^®) a été évalué pour la sécurité de plus de 11 000 patients dans des essais cliniques aux États-Unis et à l'étranger. Les autres événements indésirables signalés moins de 1% mais plus de 0,1% des patients dans des essais cliniques contrôlés ou dans des conditions d'essais ouverts ou d'expérience en marketing où une relation causale est incertaine étaient:

Cardiovasculaire: arythmie (y compris tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire), bradycardie, douleur thoracique, ischémie périphérique, syncope, tachycardie, vascularite

Système nerveux central et périphérique: hypoesthésie, neuropathie périphérique, paresthésie, tremblements, vertiges

Gastro-intestinal: anorexie, constipation, dysphagie, diarrhée, flatulences, pancréatite, vomissements, hyperplasie gingivale

Général: réaction allergique, asthénie, ** maux de dos, bouffées de chaleur, malaise, douleur, rigueurs, gain de poids, diminution de poids

Système musculo-squelettique: arthralgie, arthrose, crampes musculaires, ** myalgie

Psychiatrique: dysfonction sexuelle (hommes ** et femmes), insomnie, nervosité, dépression, rêves anormaux, anxiété, dépersonnalisation

Système respiratoire: dyspnée, ** épistaxis

Peau et appendices: œdème de Quincke, érythème polymorphe, prurit, ** éruption cutanée, ** éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse

** Ces événements se sont produits dans moins de 1% dans les essais contrôlés contre placebo, mais l'incidence de ces effets indésirables était comprise entre 1% et 2% dans toutes les études à doses multiples.

Sens spéciaux: vision anormale, conjonctivite, diplopie, douleur oculaire, acouphènes

Système urinaire: fréquence de miction, trouble de miction, nocturie

Système nerveux autonome: bouche sèche, transpiration accrue

Métabolique et nutritionnel : hyperglycémie, soif

Hémopoïétique: leucopénie, purpura, thrombocytopénie

Les autres événements rapportés avec l'amlodipine à une fréquence inférieure ou égale à 0,1% des patients comprennent: une insuffisance cardiaque, impulsion irrégularité, extrasystoles, décoloration de la peau, urticaire, sécheresse cutanée, alopécie, dermatite, faiblesse musculaire, secousses, ataxie, hypertonie, migraine, peau froide et moite, apathie, agitation, amnésie, gastrite, augmentation de l'appétit, tabourets lâches, rhinite, dysurie, polyurie, parosmie, perversion gustative, hébergement visuel anormal, et xérophtalmie. D'autres réactions se sont produites sporadiquement et ne peuvent être distinguées des médicaments ou des états concomitants de la maladie tels que l'infarctus du myocarde et l'angine de poitrine.

Anomalies des tests de laboratoire cliniques

Nombre de globules rouges, hémoglobine et hématocrite :

De petits changements moyens par rapport à la ligne de base ont été observés chez les patients sous globicule RBC, hémoglobine et hématocrite chez les patients traités par RasilAmlo et aliskiren en monothérapie. Cet effet est également observé avec d'autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine. Dans les essais de monothérapie à l'aliskiren, ces diminutions ont entraîné de légères augmentations des taux d'anémie par rapport au placebo (0,1% pour toute utilisation d'aliskiren, 0,3% pour l'aliskiren 600 mg par jour, contre 0% pour le placebo). Aucun patient arrêté en raison d'une anémie.

Urée sanguine Nitrogène (BUN) / Créatinine:

Chez les patients souffrant d'hypertension non traités en concomitance avec un ARB ou un ACEI, les élévations du BUN (supérieur à 40 mg / dL) et de la créatinine (supérieure à 2,0 mg / dL) chez les patients traités par RasilAmlo étaient inférieures à 1,0%.

Potassium sérique:

Chez les patients souffrant d'hypertension non traités en concomitance avec un ARB ou un ACEI, des augmentations de potassium sérique supérieures à 5,5 mEq / L étaient peu fréquentes (0,9% contre 0,6% avec le placebo).

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'aliskiren ou de l'amlodipine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament:

Aliskiren

Œdème périphérique, effets indésirables cutanés sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, urticaire, augmentation de l'enzyme hépatique avec symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique, prurit, érythème, hyponatrémie, nausées, vomissements

Hypersensibilité

réactions anaphylactiques et œdème de Quincke nécessitant une gestion et une hospitalisation des voies respiratoires

Amlodipine

L'événement post-commercialisation suivant a été rarement signalé lorsqu'une relation causale est incertaine: gynécomastie. Dans l'expérience post-commercialisation, des élévations de l'ictère et des enzymes hépatiques (principalement compatibles avec la cholestase ou l'hépatite), dans certains cas suffisamment graves pour nécessiter une hospitalisation, ont été rapportées en association avec l'utilisation de l'amlodipine.

Aliskiren

Des données limitées sont disponibles concernant les surdosages chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension. Si une hypotension symptomatique devait se produire, fournir un traitement de soutien.

L'aliskiren est mal dialysé. Par conséquent, l'hémodialyse n'est pas suffisante pour traiter la surexposition de l'aliskiren.

Besylate d'amlodipine

Un surdosage pourrait entraîner une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et potentiellement prolongée jusqu'à un choc avec issue fatale inclusivement a été rapportée. Chez l'homme, l'expérience d'un surdosage intentionnel d'amlodipine est limitée.

Des doses orales uniques de maléate d'amlodipine équivalentes à 40 mg d'amlodipine / kg et 100 mg d'amlodipine / kg chez la souris et le rat, respectivement, ont causé la mort. Doses de maléate d'amlodipine orale unique équivalentes à 4 mg d'amlodipine / kg ou plus chez le chien (11 fois ou plus de MRHD sur un mg / m² base) a provoqué une vasodilatation périphérique et une hypotension marquées.

En cas de surdosage massif, initiez une surveillance cardiaque et respiratoire active. Des mesures de pression artérielle fréquentes sont essentielles. En cas d'hypotension, fournir un soutien cardiovasculaire, y compris l'élévation des extrémités et l'administration judicieuse de fluides. Si l'hypotension ne répond pas à ces mesures conservatrices, envisagez l'administration de vasopresseurs (tels que la phényléphrine) en tenant compte du volume circulant et du débit urinaire. L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, l'hémodialyse ne devrait pas être bénéfique. Il a été démontré que l'administration de charbon activé à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à 2 heures après l'ingestion d'amlodipine diminue considérablement l'absorption d'amlodipine.

Aliskiren

Les réductions de PRA dans les essais cliniques variaient d'environ 50% à 80%, n'étaient pas liées à la dose et n'étaient pas en corrélation avec les réductions de la pression artérielle. Les implications cliniques des différences d'effet sur l'ARP ne sont pas connues.

Besylate d'amlodipine

Après administration de doses thérapeutiques à des patients souffrant d'hypertension, l'amlodipine produit une vasodilatation entraînant une réduction des pressions sanguines en décubitus dorsal et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamine avec une posologie chronique. Bien que l'administration intraveineuse aiguë d'amlodipine diminue la pression artérielle et augmente la fréquence cardiaque dans les études hémodynamiques des patients souffrant d'angine de poitrine stable chronique, l'administration orale chronique d'amlodipine dans les essais cliniques n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la fréquence cardiaque ou des pressions sanguines chez les patients normotenseurs souffrant d'angine de poitrine.

Avec une administration chronique une fois par jour, l'efficacité antihypertensive est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec l'effet chez les patients jeunes et âgés. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l'amlodipine est également corrélée à la hauteur de l'élévation du prétraitement; ainsi, les personnes souffrant d'hypertension modérée (pression diastolique 105 mmHg à 114 mmHg) ont eu une réponse environ 50% plus élevée que les patients souffrant d'hypertension légère (pression diastolique 90 mmHg à 10 mmHg). Les sujets normotendus n'ont connu aucune variation cliniquement significative de la pression artérielle (+1 / -2 mmHg).

Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et un débit plasmatique rénal efficace sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Comme avec d'autres inhibiteurs calciques, mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou rythme) chez les patients dont la fonction ventriculaire normale est traitée avec de l'amlodipine, il a généralement démontré une légère augmentation de l'indice cardiaque sans influence significative sur le dP / dt ou sur la pression ou le volume diastolique à extrémité ventriculaire gauche. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'elle est administrée dans la plage de doses thérapeutiques à des animaux et à un homme intacts, même lorsqu'elle est co-administrée avec des bêta-bloquants à l'homme. Des résultats similaires, cependant, ont été observés chez des patients normaux ou bien compensés atteints d'insuffisance cardiaque avec des agents possédant des effets inotropes négatifs importants.

L'amlodipine ne change pas la fonction nodale sino-auriculaire ou la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux ou l'homme intacts. Chez les patients souffrant d'angor stable chronique, l'administration intraveineuse de 10 mg n'a pas modifié de manière significative la conduction A-H et HV et le temps de récupération des nœuds sinusaux après la stimulation. Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients recevant de l'amlodipine et des bêta-bloquants concomitants. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants à des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, aucun effet indésirable des paramètres électrocardiographiques n'a été observé. Dans les essais cliniques avec des patients souffrant d'angine de poitrine seuls, le traitement par l'amlodipine n'a pas modifié les intervalles électrocardiographiques ni produit des degrés plus élevés de blocs AV.

L'amlodipine a des indications autres que l'hypertension qui peuvent être trouvées dans le Norvasc^® insert de paquet.

RasilAmlo

Dans une étude contrôlée contre placebo chez des patients hypertendus, l'amlodipine a été associée à une augmentation de l'ARP (augmentation de 59% à 73%) tandis que la monothérapie à l'aliskiren a été associée à une réduction de 61% à 68% de l'ARP. L'aliskiren en association avec l'amlodipine a réduit l'ARP (réc 55% à 68% à 68%).

Absorption et distribution

RasilAmlo

Après administration orale des comprimés combinés aliskiren / amlodipine, les temps médians de concentration plasmatique maximale sont dans les 3 heures pour l'aliskiren et 8 heures pour l'amlodipine. Le taux et l'étendue de l'absorption de l'aliskiren et de l'amlodipine de RasilAmlo sont les mêmes que lorsqu'ils sont administrés en comprimés individuels. Lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture, l'ASC et la Cmax moyennes de l'aliskiren diminuent respectivement de 79% et 90%, alors qu'il n'y a aucun impact de la nourriture sur l'ASC et la Cmax de l'amlodipine.

Aliskiren

L'aliskiren est mal absorbé (biodisponibilité environ 2,5%) avec une demi-vie d'accumulation d'environ 24 heures. Les taux sanguins stables sont atteints en 7 à 8 jours environ. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d'aliskiren sont atteintes en 1 à 3 heures. Lorsqu'ils sont pris avec un repas riche en graisses, l'ASC et la Cmax moyennes de l'aliskiren diminuent respectivement de 71% et 85%. Dans les essais cliniques, l'aliskiren a été administré sans relation fixe avec les repas.

Besylate d'amlodipine

Les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes 6 à 12 heures après l'administration orale d'amlodipine. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64% et 90%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas altérée par la présence de nourriture.

Le volume apparent de distribution de l'amlodipine est d'environ 21 L / kg. Environ 93% de l'amlodipine en circulation est liée aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.

Métabolisme et élimination

Aliskiren

Environ un quart de la dose absorbée apparaît dans l'urine sous forme de médicament parent. La quantité de dose absorbée métabolisée est inconnue. Basé sur le in vitro études, la principale enzyme responsable du métabolisme de l'aliskiren semble être le CYP3A4. L'aliskiren n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A) ou induit le CYP3A4.

Transporteurs:

La Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) s'est avérée être le principal système d'efflux impliqué dans l'absorption et l'élimination intestinales via l'excrétion biliaire de l'aliskiren dans les études précliniques. Le potentiel d'interactions médicamenteuses sur le site Pgp dépendra probablement du degré d'inhibition de ce transporteur.

Interactions médicamenteuses:

L'effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique de l'aliskiren et vice versa, a été étudié dans plusieurs études à dose unique et multiple. Les mesures pharmacocinétiques indiquant l'ampleur de ces interactions sont présentées à la figure 5 (impact des médicaments co-administrés sur l'aliskiren) et à la figure 6 (impact de l'aliskiren sur les médicaments co-administrés).

Figure 5: L'impact des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique de l'aliskiren

* Kétoconazole: Une dose de 400 mg une fois par jour n'a pas été étudiée, mais devrait augmenter encore les taux sanguins d'aliskiren.

** Ramipril, valsartan, irbésartan: En général, évitez l'utilisation combinée d'aliskiren avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARB, en particulier chez les patients atteints de CrCl inférieur à 60 ml / min. Warfarine: Il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif d'une dose unique de warfarine 25 mg sur la pharmacocinétique de l'aliskiren.

Figure 6: L'impact de l'aliskiren sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

* Furosémide: les patients recevant du furosémide peuvent voir ses effets diminués après le début de l'aliskiren. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, la co-administration d'aliskiren (300 mg / jour) a réduit l'ASC plasmatique et la Cmax du furosémide oral (60 mg / jour) de 17% et 27%, respectivement, et a réduit l'excrétion urinaire de furosémide de 24 heures de 29%. Ce changement d'exposition n'a pas entraîné de différence statistiquement significative dans le volume total d'urine et l'excrétion urinaire de sodium sur 24 heures. Cependant, une diminution transitoire de l'excrétion urinaire de sodium et des effets du volume urinaire jusqu'à 12 heures a été observée lorsque le furosémide était co-administré avec de l'aliskiren 300 mg / jour. ** Ramipril, valsartan, irbésartan: En général, évitez l'utilisation combinée d'aliskiren avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARB, en particulier chez les patients atteints de CrCl inférieur à 60 ml / min.

Besylate d'amlodipine

L'amlodipine est largement (environ 90%) convertie en métabolites inactifs via le métabolisme hépatique avec 10% du composé d'origine et 60% des métabolites excrétés dans l'urine.

L'élimination de l'amlodipine du plasma est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints après un dosage une fois par jour pendant 7 à 8 jours.