Amturnide

Amturnide

L'Amturnide est indiqué pour le traitement de l'hypertension, pour abaisser la pression artérielle. En abaissant la pression artérielle réduit le risque de décès et les événements cardiovasculaires non fatals, principalement les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris l'amlodipine et hydrochlorothiazide (HCTZ). Il n'y a pas d'essais contrôlés démontrant risque réduction avec Amturnide.

Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie de gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, les lipides contrôle, gestion du diabète, traitement antithrombotique, sevrage tabagique, exercice et apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus de 1 médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et gestion,

De nombreux médicaments antihypertenseurs, d'une variété de des classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrées dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit d'une réduction de la pression artérielle, et non d'une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est en grande partie responsable de ceux avantage. Le bénéfice cardiovasculaire le plus important et le plus constant a la diminution du risque d'avc, mais les réductions dans l'infarctus du myocarde et la mortalité cardiovasculaire a également été observée régulièrement.

La pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation risque cardiovasculaire, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus grande à une pression artérielle plus élevée, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peut fournir un avantage substantiel. Réduction Relative du risque lié à la pression artérielle la réduction est similaire entre les populations présentant un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus grand chez les patients qui sont à risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (p. ex., les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie), et on s'attendrait à ce que les patients bénéficient d'un traitement plus agressif objectif de pression artérielle.

Certains antihypertenseurs ont une pression artérielle plus faible effets (en monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs avoir des indications et des effets supplémentaires approuvés (par exemple, sur l'angine de poitrine, le cœur l'échec, ou diabétique, maladie des reins). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Ce médicament combiné fixe n'est pas indiqué pour la préparation initiale le traitement de l'hypertension.

Considérations Générales

Dose une fois par jour. La posologie peut être augmentée après 2 semaines de traitement. La dose maximale recommandée D'Amturnide est de 300/10/25 mg.

Thérapie complémentaire / Switch

Utiliser L'Amturnide chez les patients insuffisamment contrôlés par l'un des 2 suivants: aliskiren, dihydropyridine inhibiteurs des canaux calciques, et les diurétiques thiazidiques.

Changer un patient qui présente des effets indésirables limitant la dose réactions attribuées à un composant individuel - lors de toute combinaison double des composants de L'Amturnide - à L'Amturnide à une dose plus faible de ce composant pour obtenir des réductions similaires de la pression artérielle.

Thérapie De Remplacement

Pour les patients recevant aliskiren, amlodipine, et HCTZ à partir de comprimés séparés, remplacez L'Amturnide contenant le même composant dose.

Relation Aux Repas

Les Patients doivent établir un schéma de routine pour prendre Amturnide, avec ou sans repas. Les repas riches en graisses diminuent l'absorption de l'aliskirène considérablement .

Ne pas utiliser aliskiren avec ARBs ou ACEIs chez les patients présentant diabète .

L'Amturnide est contre-indiqué chez les patients atteints d'anurie ou hypersensibilité aux médicaments dérivés du sulfonamide comme le HCTZ ou à l'un des composant . Les réactions d'hypersensibilité peuvent aller de l'urticaire à l'anaphylaxie.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Toxicité Pour Le Foetus

Grossesse Catégorie D

Utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit le rein fœtal fonction et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Résulter oligohydramnios peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et squelettique déformation. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, anurie, hypotension, insuffisance rénale et décès. Lorsque la grossesse est détectée, cesser L'Amturnide dès que possible .

Les thiazidiques traversent le placenta et l'utilisation de thiazidiques pendant la grossesse est associée à un risque d'ictère fœtal ou néonatal, thrombocytopénie, et d'autres effets indésirables possibles survenus dans adulte.

Insuffisance Rénale / Hyperkaliémie / Hypotension Lorsque L'Amturnide Est Donné En Association Avec ARBs Ou ACEIs

L'Amturnide est contre indiqué chez les patients diabétiques qui reçoivent ARBs ou ACEIs en raison du risque accru de déficience, hyperkaliémie et hypotension. En général, évitez l'utilisation combinée de aliskiren avec des inhibiteurs de L'ECA ou des Ara, en particulier chez les patients atteints de créatinine clairance (Lcrc) inférieure à 60 mL / min .

Réactions Anaphylactiques Et Angioedème De La Tête Et Du Cou

L'aliskirène

Réactions d'hypersensibilité telles que réactions anaphylactiques et œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres,de la langue, de la glotte et / ou du larynx ont été rapportés chez des patients traités par l'aliskiren et ont nécessité hospitalisation et intubation. Cela peut se produire à tout moment pendant le traitement et est survenue chez des patients avec et sans antécédents d'angioedème avec ACEIs ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées de l'expérience post-commercialisation avec une fréquence inconnue. Si l'œdème de Quincke implique la gorge, la langue, la glotte ou le larynx, ou si le patient a des antécédents de chirurgie respiratoire, obstruction des voies respiratoires peut survenir et être fatale. Les Patients qui l'expérience de ces effets, même sans détresse respiratoire, exigent prolongé observation et mesures de surveillance appropriées depuis le traitement par antihistaminiques et les corticostéroïdes peuvent ne pas être suffisants pour prévenir l'atteinte respiratoire. Administration rapide de solution sous-cutanée d'épinéphrine 1: 1000 (0.3 mL à 0.5 mL) et des mesures pour assurer un brevet des voies respiratoires peuvent être nécessaires

Cesser immédiatement L'Amturnide chez les patients qui développent réactions anaphylactiques ou œdème de Quincke, et ne pas ré-administrer .

Hypotension

Une hypotension symptomatique peut survenir après l'instauration du traitement par Amturnide chez les patients présentant une déplétion volumique marquée, les patients avec l'épuisement du sel, ou avec l'utilisation combinée d'aliskiren et d'autres agents agissant sur le RAAS. L'épuisement du volume ou du sel doit être corrigé avant l'administration D'Amturnide, ou le traitement devrait commencer sous médical étroit supervision.

Une réponse hypotensive transitoire n'est pas un contre-indication à un traitement ultérieur, qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle stabilisée.

Bésylate D'Amlodipine

Une hypotension symptomatique est possible, en particulier dans les patients présentant une sténose aortique sévère. En raison du début progressif de l'action, l'hypotension aiguë est peu probable.

Risque D'Infarctus Du Myocarde Ou D'Angine Accrue

L'aggravation de l'angine et l'infarctus aigu du myocarde peuvent se développent après avoir commencé ou augmenté la dose d'amlodipine, en particulier avec maladie coronarienne obstructive sévère.

Altération De La Fonction Rénale

Surveiller périodiquement la fonction rénale chez les patients traités avec Amturnide. Modifications de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë, peut être causé par des médicaments qui affectent le RAAS et par des diurétiques. Patients dont le rein la fonction peut dépendre en partie de l'activité du RAAS (e.g., les patients atteints de sténose de l'artère rénale, insuffisance cardiaque sévère, infarctus post-myocardique ou déplétion volumique) ou les patients recevant ARB, ACEI, ou nonsteroidal médicament anti-inflammatoire (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (Inhibiteurs de la COX-2), le traitement peut présenter un risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë échec sur Amturnide . Considérer la rétention ou l'arrêt du traitement chez les patients qui développent un diminution significative de la fonction rénale sous Amturnide

Réactions D'Hypersensibilité

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Des réactions d'hypersensibilité à L'HCTZ peuvent survenir chez les patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais sont plus susceptibles chez les patients avec une telle histoire.

Lupus Érythémateux Disséminé

Des diurétiques thiazidiques ont été rapportés pour causer exacerbation ou activation du lupus érythémateux disséminé (LED).

Anomalies De L'Électrolyte Sérique

Amturnide

Dans un essai contrôlé à court terme, l'incidence de patients souffrant d'hypertension non traités de manière concomitante par un ARB ou un IEC qui l'hypokaliémie développée (potassium sérique inférieur à 3,5 mEq/L) était de 11,0% de Patients traités par Amturnide par rapport à 19,0% des patients traités par amlodipine/HCTZ, 4,4% chez les patients atteints d'aliskiren / HCTZ et chez 2,1% des patients atteints d'aliskiren / amlodipine, l'incidence de l'hyperkaliémie (potassium sérique supérieur à 5,5 mEq / L)était de 3,0% par rapport à 2,0% des patients amlodipine / HCTZ, 0,7% des patients aliskiren / HCTZ, et 0,7% des patients aliskiren/amlodipine. Aucun patient traité par L'Amturnide arrêté en raison d'une augmentation ou d'une diminution du potassium sérique.

L'aliskirène

Surveiller périodiquement le potassium sérique chez les patients la réception de l'aliskirène. Les médicaments qui affectent le RAAS peuvent provoquer une hyperkaliémie. Risque les facteurs de développement d'une hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, diabète, utilisation combinée avec des ARBs ou des ACEIs, des AINS ou des suppléments de potassium ou diurétiques épargneurs de potassium.

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

HCTZ peut provoquer une hypokaliémie et une hyponatrémie. L'hypomagnésémie peut entraîner une hypokaliémie qui semble difficile à traiter malgré la replétion de potassium.

Si l'hypokaliémie s'accompagne de signes cliniques (p. ex., faiblesse musculaire, parésie ou altérations de L'ECG), L'Amturnide devrait être interrompre. La Correction de l'hypokaliémie et de toute hypomagnésémie coexistante est recommandé avant l'initiation des thiazidiques.

Cyclosporine Ou Itraconazole

Lorsque l'aliskiren a été administré avec de la cyclosporine ou itraconazole, les concentrations sanguines d'aliskiren étaient significativement augmenter. Éviter l'utilisation concomitante D'Amturnide avec la cyclosporine ou l'itraconazole .

Myopie Aiguë Et Glaucome Secondaire À Angle Fermé

HCTZ, un sulfonamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique, entraînant une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Symptômes inclure l'apparition aiguë d'une diminution de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et généralement se produire dans les heures à semaines suivant l'initiation du médicament. Angle aigu non traité-fermeture le glaucome peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement primaire consiste à cesser HCTZ aussi rapidement que possible. Traitements médicaux ou chirurgicaux rapides peut devoir être considéré si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents de sulfamides ou d'allergie à la pénicilline.

Troubles Métaboliques

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Hydrochlorothiazide peut modifier la tolérance au glucose et augmenter taux sériques de cholestérol et de triglycérides.

HYDROCHLOROTHIAZIDE peut augmenter le taux sérique d'acide urique en raison de la réduction la clairance de l'acide urique et peut causer ou exacerber l'hyperuricémie et précipiter la goutte chez les patients sensibles.

HCTZ diminue l'excrétion urinaire de calcium et peut causer une élévation des taux sériques de calcium. Surveiller les niveaux de calcium chez les patients atteints de hypercalcémie recevant de L'Amturnide.

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Conseillez au patient de lire le patient approuvé PAR LA FDA étiquetage (informations sur le PATIENT).

Grossesse

Conseiller les patientes en âge de procréer sur l' conséquences de l'exposition à L'Amturnide pendant la grossesse. Discuter du traitement options avec les femmes qui envisagent de devenir enceintes. Conseillez aux patients de signaler grossesses à leurs médecins dès que possible.

Hypotension Symptomatique

Attention les patients recevant Amturnide que les étourdissements peut se produire, surtout pendant les premiers jours de traitement, et qu'il devrait être signalé au médecin prescripteur. Dites aux patients que si une syncope se produit, cesser L'Amturnide jusqu'à ce que le médecin ait été consulté.

Attention tous les patients que l'apport hydrique inadéquat, une transpiration excessive, une diarrhée ou des vomissements peuvent entraîner une chute excessive la pression artérielle, avec les mêmes conséquences de l'étourdissement et possible syncope.

Réactions anaphylactiques et œdème de Quincke

Conseiller aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptômes suggérant une réaction allergique sévère (difficulté à respirer ou déglutition, oppression thoracique, urticaire, éruption cutanée générale, gonflement, démangeaisons, vertiges, vomissements ou douleurs abdominales) ou angio-œdème (gonflement du visage, des membres, des yeux, des lèvres, de la langue, difficulté à avaler ou à respirer) et à ne prenez plus de médicament avant d'avoir consulté le médecin prescripteur. Un œdème de Quincke, y compris un œdème laryngé, peut survenir à tout moment pendant le traitement avec de L'Amturnide.

Suppléments De Potassium

Dites aux patients recevant de L'Amturnide de ne pas utiliser de potassium suppléments ou substituts de sel contenant du potassium sans consulter le médecin prescripteur.

Relation aux repas

Conseillez aux patients d'établir un schéma de routine pour la prise Amturnide avec ou sans repas. Les repas riches en graisses diminuent l'absorption sensiblement.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Études avec L'Hémifumarate D'Aliskiren, le bésylate D'Amlodipine et HCTZ

Aucune étude de cancérogénicité, de mutagénicité ou de fertilité ont été menées avec l'association d'aliskiren hemifumarate, amlodipine bésylate et HCTZ. Cependant, ces études ont été menées pour l'aliskirène hémifumarate, bésylate d'amlodipine et HCTZ seuls.

Études avec L'Hémifumarate D'Aliskiren

Le potentiel cancérigène a été évalué dans une étude de 2 ans chez le rat et une étude de souris transgénique (rasH2) de 6 mois avec l'hémifumarate d'aliskiren à des doses orales allant jusqu'à 1500 mg d'aliskiren/kg/jour. Bien qu'il n'y avait pas de augmentation statistiquement significative de l'incidence tumorale associée à l'exposition à l'aliskiren, hyperplasie épithéliale muqueuse (avec ou sans érosion / ulcération) a été observée dans le tractus gastro-intestinal inférieur aux doses de 750 mg/kg/jour ou plus chez les deux espèces, avec un adénome du côlon identifié dans un rat et un adénocarcinome caecal identifiés dans un autre, des tumeurs rares dans le souche de rats étudiés. Sur une base d'exposition systémique (ASC0-24h) , 1500 mg / kg / jour chez le rat était environ 4 fois et chez la souris environ 1.5 fois la MRHD (300 mg l'aliskirène/jour). L'hyperplasie muqueuse dans le caecum ou le côlon des rats était également observé à des doses de 250 mg / kg / jour (la plus faible dose testée) ainsi qu'à des doses plus élevées dans les études de 4 et 13 Semaines

L'hémifumarate d'Aliskiren était dépourvu de potentiel génotoxique dans le test de mutation inverse D'Ames avec S. typhimurium et E. coli, l'in test d'aberration chromosomique de cellules ovariennes de hamster chinois vitro, le in vitro Test de mutation du gène de la cellule du hamster chinois V79 et le in vivo la moelle osseuse de rat dosage du micronoyau.

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée aux doses jusqu'à 250 mg/kg/jour d'aliskiren (8 fois la MRHD d'aliskiren 300 mg/60 kg sur mg/m2).

Études avec le bésylate D'Amlodipine

Rats et souris traités avec du maléate d'amlodipine dans l'alimentation jusqu'à 2 ans, à des concentrations calculées pour fournir des doses quotidiennes de 0,5 à 1,25 et 2,5 mg d'amlodipine/kg/jour n'ont pas montré d'un effet cancérigène du médicament. Chez la souris, la dose la plus élevée était, en mg / m2, similaire à la MRHD de 10 mg d'amlodipine/jour. Pour le rat, la dose la plus élevée était, sur une base mg / m2, environ deux fois la MRHD.

Études de mutagénicité menées avec le maléate d'amlodipine n'a révélé aucun effet lié au médicament au niveau des gènes ou des chromosomes.

Aucun effet n'a été observé sur la fertilité des rats traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses de 10 mg d'amlodipine/kg/jour (environ 8 fois la DMRH de 10 mg / jour sur une base mg/m2).

Études avec HCTZ

Études d'alimentation de deux ans chez la souris et le rat les auspices du Programme national de Toxicologie (PNT) n'ont révélé aucune preuve de un potentiel cancérogène du HCTZ chez la souris femelle (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg/kg/jour) ou chez les rats mâles et femelles (à des doses allant jusqu'à environ 100 mg/kg/jour). Ces doses chez les souris et les rats sont d'environ 117 et 39 fois, respectivement, le MRHD de 25 mg / jour, lorsqu'il est basé sur un mg / m2base d'un 60 kg individuel. Le NTP, cependant, a trouvé des preuves équivoques pour hépatocarcinogénicité chez la souris mâle.

HCTZ n'était pas génotoxique in vitro dans la mutagénicité Ames analyse des souches de S. typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 et dans le test de L'ovaire de Hamster chinois (CHO) pour les aberrations chromosomiques, ou dans vivo dans des tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris, os de hamster chinois chromosomes de moelle, et le gène de caractère létal récessif lié au sexe de la drosophile. Des résultats positifs ont été obtenus uniquement dans le in vitro Chromatide sœur CHO Tests d'échange (clastogénicité) et dans la cellule de lymphome de souris (Mutagénicité), en utilisant des concentrations de HCTZ de 43 à 1300 mcg / mL, et dans L'aspergille Nidulans dosage sans disjonction à une concentration non spécifiée.

HCTZ n'a pas été tératogène et n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité des souris et des rats de l'un ou l'autre sexe dans les études dans lesquelles ces espèces ont été exposés, via leur alimentation, à des doses allant jusqu'à 100 et 4 mg/kg, respectivement, avant l'accouplement et tout au long de la gestation. Ces doses de HCTZ chez les souris et les rats représentent respectivement 19 et 1,5 fois la MRHD en mg / m2. (Les calculs supposent une dose orale de 25 mg/jour et un patient de 60 kg.)

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie D

Utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit rénale fœtale fonction et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Résulter oligohydramnios peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et squelettique déformation. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, anurie, hypotension, insuffisance rénale et décès. Lorsque la grossesse est détectée, cesser L'Amturnide dès que possible. Ces effets indésirables sont généralement associé à l'utilisation de médicaments dans les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à l'utilisation antihypertensive au cours du premier trimestre n'a pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine d'autres agents antihypertenseurs. Une prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante optimiser les résultats pour la mère et le fœtus

Dans le cas inhabituel qu'il n'y a pas approprié alternative au traitement avec des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, informer la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des examens échographiques en série pour évaluer l'intra-amniotique environnement. Si oligohydramnios est observé, cesser L'Amturnide, à moins qu'il est considéré comme salvateur pour la mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, basé sur la semaine de grossesse. Les Patients et les médecins doivent être au courant, cependant, cet oligohydramnios peut ne pas apparaître jusqu'à ce que le fœtus ait blessures irréversibles. Observer de près les nourrissons ayant des antécédents de exposition utero à L'Amturnide pour l'hypotension, l'oligurie et l'hyperkaliémie

Les Données Sur Les Animaux

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été menée avec l'association d'aliskiren, de bésylate d'amlodipine et de HCTZ. Cependant, ces des études ont été menées pour l'aliskiren, le bésylate d'amlodipine et L'HCTZ seul.

L'aliskirène

Dans les études de toxicité sur le développement, les rats gravides et les lapins ont reçu de l'hémifumarate d'aliskiren par voie orale au cours de l'organogenèse à des doses allant jusqu'à à 20 et 7 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) basée sur le corps surface (mg / m2), respectivement, chez le rat et le lapin. (Les doses réelles chez l'animal étaient jusqu'à 600 mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le lapin.) Aucun la tératogénicité a été observée, cependant, le poids fœtal à la naissance a été diminué dans lapins à des doses 3,2 fois la MRHD en fonction de la surface corporelle (mg/m2). L'Aliskiren était présent dans les placentas, le liquide amniotique et les fœtus de femmes enceintes lapin.

Amlodipine

Aucune preuve de tératogénicité ou de toxicité embryo/fœtale a été trouvé lorsque des rats et des lapins gravides ont été traités par voie orale avec de l'amlodipine maléate à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine / kg / jour pendant leurs périodes respectives d'organogenèse majeure. Cependant, la taille de la portée a été significativement réduite (par environ 50%) et le nombre de décès intra-utérins a été significativement augmenté (environ 5 fois). Il a été démontré que l'Amlodipine prolonge à la fois la période de gestation et la durée du travail chez les rats à cette dose.

HCTZ

Lorsque des souris et des rats enceintes ont reçu de L'HCTZ à des doses allant jusqu'à à 3000 et 1000 mg / kg / jour, respectivement (environ 600 et 400 fois le MRHD), au cours de leurs périodes respectives d'organogenèse majeure, il n'y avait aucune preuve de pour le fœtus.

Les thiazidiques peuvent traverser le placenta et les concentrations atteint dans la veine ombilicale approchez ceux dans le plasma maternel. HCTZ, comme d'autres diurétiques, peuvent provoquer une hypoperfusion placentaire. Il s'accumule dans le liquide amniotique, avec des concentrations rapportées jusqu'à 19 fois plus élevées que dans plasma veineux ombilical. L'utilisation de thiazidiques pendant la grossesse est associée à un risque d'ictère fœtal ou néonatal ou de thrombocytopénie. Puisqu'ils ne sont pas prévenir ou modifier L'évolution de L'EPH (œdème, protéinurie, Hypertension) gestose (pré-éclampsie), ces médicaments ne doivent pas être utilisés pour traiter l'hypertension chez les les femmes enceintes. L'utilisation de HCTZ pour d'autres indications (e.g., les maladies du cœur) dans la grossesse doit être évitée

Les Mères Qui Allaitent

Il ne sait pas si l'aliskiren ou l'amlodipine est excrété dans le lait humain, mais les diurétiques thiazidiques sont excrétés dans le lait humain. Les deux l'aliskiren et l'amlodipine sont sécrétés dans le lait des rats allaitants. En raison de le potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons nourris au lait maternel Amturnide, une décision devrait être prise d'interrompre les soins infirmiers ou arrêter L'Amturnide, en tenant compte de l'importance du médicament pour l' mère.

Utilisation Pédiatrique

Sécurité et efficacité de L'Amturnide en pédiatrie les patients n'ont pas été établies.

Nouveau-Nés Ayant Des Antécédents D'Exposition In Utero À L'Amturnide

En cas d'oligurie ou d'hypotension, attention directe vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Transfusions d'échange ou la dialyse peut être nécessaire comme moyen d'Inverser l'hypotension et / ou de substituer pour la fonction rénale désordonnée.

Utilisation Gériatrique

En tant que composants individuels, l'exposition à l'aliskiren, amlodipine et HCTZ est augmenté chez les patients âgés, donc envisager plus faible doses initiales D'Amturnide .

Dans l'essai clinique contrôlé à court terme de L'Amturnide, 19% des patients traités par Amturnide étaient âgés de 65 ans et plus. Dans l'ensemble, pas des différences d'innocuité ou d'efficacité ont été observées entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Autre expérience clinique rapportée n'a pas identifié différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais plus la sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Insuffisance Hépatique

L'exposition à l'amlodipine est augmentée chez les patients présentant insuffisance hépatique, envisagez donc d'utiliser des doses plus faibles D'Amturnide .

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Des altérations mineures de l'équilibre des fluides et des électrolytes peuvent coma hépatique précipité chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou maladie hépatique évolutive.

Insuffisance Rénale

L'exposition à L'HCTZ augmente chez les patients atteints de insuffisance, envisagez donc d'utiliser des doses plus faibles D'Amturnide .

Innocuité et efficacité de L'Amturnide chez les patients présentant insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (CrCl) inférieure à 30 mL/min) ont n'a pas été établi car ces patients ont été exclus dans les essais cliniques .

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée entre Amturnide et autres médicaments. Dans une sous-étude de phase III, il n'y avait pas aux changements dans l'exposition de l'aliskirène, l'amlodipine et HYDROCHLOROTHIAZIDE observé avec Amturnide comparé aux combinaisons doubles d'aliskiren et d'amlodipine, amlodipine et HCTZ, et aliskiren et HCTZ. Etudes avec l'individu les composants aliskiren, amlodipine et HCTZ sont décrits ci-dessous.

L'aliskirène

La Cyclosporine: Éviter la coadministration de la cyclosporine avec l'aliskirène .

Itraconazole: Éviter la coadministration de l'itraconazole avec l'aliskirène .

Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2): Dans les patients âgés, dont le volume est épuisé (y compris ceux sous diurétique traitement), ou avec une fonction rénale compromise, la coadministration d'AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 avec des agents qui affectent le RAAS, y compris l'aliskiren, peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, notamment insuffisance rénale aiguë possible. Ces effets sont généralement réversibles. Moniteur rénale fonction périodique chez les patients recevant un traitement par aliskiren et AINS.

L'effet antihypertenseur de l'aliskirène peut être atténué par les AINS.

Double gel de la rénine-angiotensine-aldostérone Système (RAAS): L'utilisation concomitante d'aliskiren avec d'autres agents agissant sur le RAAS tel que ACEIs ou ARBs est associé à un risque accru de hypotension, hyperkaliémie et modifications de la fonction rénale (y compris rénale aiguë l'échec) par rapport à la monothérapie. La plupart des patients recevant la combinaison de deux médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine n'en obtiennent aucun avantage supplémentaire par rapport à la monothérapie. En général, évitez l'utilisation combinée de aliskiren avec des inhibiteurs de L'ECA ou des Ara, en particulier chez les patients avec moins de CrCl que 60 mL / min.

Surveiller la pression artérielle, la fonction rénale et les électrolytes chez les patients sous aliskiren et d'autres agents qui affectent le RAAS .

L'utilisation concomitante d'aliskiren avec un ARB ou un IEC chez les patients diabétiques est contre-indiqué R.

Furosemide: Coadministration orale de l'aliskiren et furosémide réduit l'exposition au furosémide. Surveiller les effets diurétiques lorsque lasix est administré avec de l'aliskirène.

Amlodipine

Simvastatine: Administration concomitante de simvastatine avec l'amlodipine augmente l'exposition systémique à la simvastatine. Limiter la dose de simvastatine chez les patients sous amlodipine à 20 mg par jour.

Inhibiteurs du CYP3A4: Coadministration avec CYP3A les inhibiteurs (modérés et forts) entraînent une exposition systémique accrue à amlodipine justifiant la réduction de dose. Surveiller les symptômes d'hypotension et oedème lorsque l'amlodipine est coadministrée avec des inhibiteurs du CYP3A4 pour déterminer le besoin d'ajustement de la dose.

Inducteurs CYP3A4: Aucune information n'est disponible sur les effets quantitatifs des inducteurs de la CYP3A4 sur l'amlodipine. Hypertension doit être surveillé lorsque l ' amlodipine est administrée en association avec des inducteurs du CYP3A4.

HCTZ

Lorsqu'ils sont administrés simultanément, les médicaments suivants peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques.

Médicaments antidiabétiques (agents oraux et insuline): Dosage réglage du médicament antidiabétique peut être nécessaire.

Lithium: Agents diurétiques augmentent le risque de l'intoxication par le lithium. Augmentation des concentrations sériques de lithium et de lithium des cas de toxicité ont été rapportés lors de l'administration concomitante de lithium l'angiotensine II antagonistes des récepteurs de l'. La surveillance des taux sériques de lithium est recommandé lors de l'utilisation concomitante.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et COX-2 agents sélectifs: Lorsque L'Amturnide et les AINS sont utilisés de manière concomitante, observez le patient pour déterminer si l'effet désiré du diurétique est obtenu.

Des Résines échangeuses d'ions: Échelonner le dosage de HCTZ et résine (par exemple, cholestyramine, colestipol) telle que HCTZ est administré à moins 4 heures avant ou 4 à 6 heures après l'administration de résines serait minimiser potentiellement l'interaction .

Expérience En Études Cliniques

Les effets indésirables graves suivants sont discutés dans plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Toxicité Pour Le Fœtus
• Réactions anaphylactiques et angioedème de la tête et du cou
• Hypotension

Parce que les essais cliniques sont menés sous largement des conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Amturnide

L'innocuité de l'Amturnide a été évaluée chez 1 155 patients traités par Amturnide, dont 182 patients pendant plus d ' 1 an.

Dans un essai contrôlé à court terme, il y avait 60,5% d'hommes, 84.1% Caucasiens, 10% noirs, 6.4% Hispaniques, et 19.1% qui étaient 65 ans de âge et plus âgés. Dans cette étude, l'incidence globale des effets indésirables sur le traitement par L'Amturnide était similaire à celui observé chez l'individu composant. La fréquence globale des effets indésirables était similaire chez les hommes et les femmes. femmes et patients noirs et caucasiens. L'arrêt du traitement en raison d'un l'événement indésirable clinique dans cette étude est survenu chez 3,6% des patients traités par Amturnide contre 2,4% dans l'aliskiren/amlodipine, 0,7% dans l'aliskiren/HCTZ et 2,7% dans l'amlodipine / HCTZ.

Tableau 1: Effets indésirables à court terme contrôlés Essai ayant eu lieu chez au moins 2% des Patients traités par L'Amturnide

Dans un essai de sécurité à long terme, le profil de sécurité était similaire à celle observée dans l'essai contrôlé à court terme.

L'aliskirène

L'innocuité de l'Aliskiren a été évaluée chez 6 460 patients, y compris 1740 traités pendant plus de 6 mois et 1250 pendant plus de 1 an. Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, l'arrêt du traitement d'un événement indésirable clinique, y compris une hypertension non contrôlée, s'est produit dans 2,2% des patients traités par aliskiren, contre 3,5% des patients sous placebo. Ces données ne comprennent pas les informations de L'étude D'ALTITUDE qui a évalué l'utilisation d'aliskiren en association avec ARBs ou ACEIs .

Deux cas d'œdème de Quincke avec symptômes respiratoires ont été rapportés avec l'aliskirène utilisation dans les études cliniques. Deux autres cas de périorbital oedème sans symptômes respiratoires ont été signalés comme possible angioedème et entraîné l'abandon du traitement. Le taux de ces cas d'œdème de Quincke dans le les études terminées étaient de 0,06%.

En outre, 26 autres cas d'œdème impliquant le visage, les mains ou le corps entier ont été rapportés avec l'utilisation d'aliskiren, y compris 4 conduisant à l'arrêt du traitement.

Dans les études contrôlées versus placebo, cependant, l'incidence l'aliskiren représentait 0,4% des œdèmes du visage, des mains ou du corps entier comparativement à 0,5% avec le placebo. Dans une étude contrôlée active à long terme avec aliskiren et HCTZ bras, l'incidence de l'œdème impliquant le visage, les mains, ou le corps entier était de 0,4% dans les deux bras de traitement.

L'Aliskiren produit des effets gastro-intestinaux liés à la dose (IG) effets indésirables. La diarrhée a été rapportée par 2.3% des patients à 300 mg, comparé à 1.2% chez les patients sous placebo. Chez les femmes et les personnes âgées (65 ans des augmentations des taux de diarrhée étaient évidentes à partir d'une dose de 150 mg par jour, avec des taux pour ces sous-groupes à 150 mg similaires à ceux observés à 300 mg pour les hommes ou les patients plus jeunes (tous les taux environ 2%). Autres symptômes gastro-intestinaux inclus douleurs abdominales, dyspepsie et reflux gastro-oesophagien, bien qu'augmentées les taux de douleurs abdominales et de dyspepsie ont été distingués du placebo seulement à 600 mg par jour. La diarrhée et d'autres symptômes gastro intestinaux étaient généralement légers et rarement dirigés l'arrêt du traitement

L'Aliskiren a été associé à une légère augmentation de la toux dans les études contrôlées versus placebo (1,1% pour toute utilisation d'aliskiren versus 0,6% pour placebo). Dans les essais contrôlés actifs avec inhibiteur de L'ECA (ramipril, lisinopril) les taux de toux pour les bras aliskiren étaient d'environ un tiers à la moitié des taux dans les bras inhibiteurs de L'ECA.

Autres effets indésirables avec des taux accrus pour l'aliskiren comparé au placebo comprenait des éruptions cutanées (1% contre 0,3%) et des calculs rénaux (De 0,2% contre 0%).

Épisodes uniques de crises tonico-cloniques avec perte de des cas de conscience ont été rapportés chez 2 patients traités par l'aliskiren les essais cliniques. Un patient avait des causes prédisposantes pour les convulsions et avait un électroencéphalogramme négatif (EEG) et imagerie cérébrale suite à la les convulsions, pour l'autre patient, L'EEG et les résultats d'imagerie n'ont pas été rapportés. L'Aliskiren a été arrêté et il n'y a pas eu de nouvelle contestation dans les deux cas.

Aucun changement cliniquement significatif dans les signes vitaux ou dans L'ECG (y compris l'intervalle QTc) ont été observés chez les patients traités par aliskiren.

Amlodipine

La sécurité de l'Amlodipine (Norvasc®) a été évaluée dans plus de 11 000 patients dans des essais cliniques américains et étrangers. D'autres effets indésirables événements qui ont été signalés à moins de 1% mais plus de 0,1% de les patients dans les essais cliniques contrôlés ou dans des conditions d'essais ou l'expérience de marketing où une relation causale est incertaine ont été:

Cardiovasculaire: arythmie (y compris ventriculaire tachycardie et fibrillation auriculaire), bradycardie, douleur thoracique, périphérique ischémie, syncope, tachycardie, vascularite

Système nerveux central et périphérique: neuropathie périphérique, paresthésie, tremblements, vertige

Le système digestif: anorexie, constipation, dysphagie, diarrhée, flatulences, pancréatite, vomissements, hyperplasie gingivale

Général: réaction allergique, asthénie, * * maux de dos, bouffées de chaleur, malaise, douleur, rigueurs, prise de poids, diminution de poids

Système Musculo-Squelettique: arthralgie, arthrose, crampes musculaires, * * myalgie

Psychiatrique: dysfonction sexuelle (mâle * * et femme), insomnie, nervosité, dépression, rêves anormaux, anxiété, la dépersonnalisation

Système Respiratoire: dyspnée, épistaxis

De la peau et des Phanères: l'œdème de quincke, érythème polymorphe, prurit,** éruption cutanée,** éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculopapulaire

**Ces événements se sont produits dans moins de 1% des essais contrôlés par placebo, mais l'incidence de ces effets secondaires était entre 1% et 2% dans toutes les études à doses multiples.

Sens Spéciaux: vision anormale, conjonctivite, diplopie, douleur oculaire, acouphènes

Système Urinaire: pollakiurie, miction trouble, la nycturie

Système Nerveux Autonome: sécheresse de la bouche, de la transpiration augmenter

Métabolique et nutritionnel: l'hyperglycémie, de la soif

Hématopoïétiques: leucopénie, purpura, thrombocytopénie

Autres événements rapportés avec l'amlodipine à une fréquence de inférieur ou égal à 0,1% des patients comprennent: insuffisance cardiaque, pouls irrégularité, extrasystoles, décoloration de la peau, urticaire, sécheresse de la peau, alopécie, dermatite, faiblesse musculaire, contractions, ataxie, hypertonie, migraine, peau froide et moite, apathie, agitation, amnésie, gastrite, augmentation appétit, selles molles, rhinite, dysurie, polyurie, parosmie, goût perversion, accommodation visuelle anormale et xérophtalmie. D'autres réactions sont survenues sporadiquement et ne peuvent être distinguées des médicaments ou états de maladie concomitants tels que l'infarctus du myocarde et l'angine de poitrine.

HCTZ

Autres effets indésirables non énumérés ci-dessus qui ont été signalées avec HCTZ, Sans égard à la causalité, sont énumérés ci-dessous:

Corps dans son ensemble: faiblesse

Digestif: pancréatite, ictère (intrahépatique ictère cholestatique), sialadénite, crampes, irritation gastrique

Hématologiques: anémie aplasique, agranulocytose, anémie hémolytique

Hypersensibilité: photosensibilité, urticaire, nécrosante angiite (vascularite et vascularite cutanée), fièvre, détresse respiratoire y compris la pneumonite et l'œdème pulmonaire, les réactions anaphylactiques

Musculo-squelettiques: spasme musculaire

Système Nerveux / Psychiatrique: agitation

Rénale: insuffisance rénale, dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle

Peau: érythème polymorphe comprenant Syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative incluant épidermique toxique nécrolyse

Sens Spéciaux: vision floue transitoire, xanthopsia

Anomalies Des Tests De Laboratoire Clinique

Résultats de laboratoire clinique pour L'Amturnide chez les patients avec l'hypertension aucun traitement concomitant avec un ARB ou un IEC n'a été obtenu dans un essai contrôlé d'Amturnide administré à la dose maximale de 300/10/25 mg par rapport aux doses maximales de bithérapies, c.-à-d., l'aliskirène/amlodipine 300/10 mg d'aliskiren/HYDROCHLOROTHIAZIDE 300/25 mg et de l'amlodipine/HYDROCHLOROTHIAZIDE 10/25 mg.

Nombre de globules rouges, hémoglobine et hématocrite

De petits changements moyens par rapport aux valeurs initiales ont été observés dans le nombre de RBC, hémoglobine et hématocrite chez les patients traités par Amturnide. Cet effet est aussi vu avec d'autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine. Dans aliskiren essais en monothérapie, ces diminutions ont conduit à de légères augmentations des taux de l'anémie par rapport au placebo (0,1% pour toute utilisation d'aliskiren, 0,3% pour l'aliskiren 600 mg par jour, contre 0% pour le placebo). Aucun patient n'a arrêté L'Amturnide en raison de l'anémie.

Azote uréique sanguin (pain)/créatinine

Aucun patient souffrant d'hypertension non traité de manière concomitante avec un ARB ou un IEC traité par L'Amturnide avait des élévations en chignon supérieures à 40 mg / dL ou créatinine supérieure à 2,0 mg / dL.

Tests De La Fonction Hépatique

Élévations occasionnelles (supérieures à 150% par rapport à la valeur initiale) des ALT (SGPT) ont été observés chez 2,7% des patients traités par Amturnide, par rapport à 1,7% à 2,7% chez les patients traités par les combinaisons doubles. Aucun les patients ont été arrêtés en raison de tests anormaux de la fonction hépatique.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'aliskiren, de l'amlodipine ou de L'HCTZ. Parce que ces les réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il est pas toujours possible d'estimer leur fréquence ou d'établir une causalité relation avec l'exposition aux médicaments:

L'aliskirène

Hypersensibilité: réactions anaphylactiques et angioedème nécessitant une prise en charge des voies respiratoires et une hospitalisation.

Œdème périphérique, effets indésirables cutanés sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, l'urticaire, augmentation des enzymes hépatiques avec symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique, prurit, érythème, nausée, vomissement.

Amlodipine

L'événement post commercialisation suivant a été signalé rarement où une relation causale est incertaine: gynécomastie. Dans expérience post-commercialisation, ictère et élévation des enzymes hépatiques (principalement compatible avec la cholestase ou l'hépatite), dans certains cas assez graves pour nécessitent une hospitalisation, ont été signalés en association avec l'utilisation de l'amlodipine.

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Insuffisance rénale aiguë, trouble rénal, anémie aplasique, érythème polymorphe, pyrexie, spasme musculaire, asthénie, fermeture angulaire aiguë glaucome, insuffisance médullaire, aggravation du contrôle du diabète, hypokaliémie, augmentation des lipides sanguins, hyponatrémie, hypomagnésémie, hypercalcémie, alcalose hyperchlorémique, impuissance, déficience visuelle.

Changements pathologiques dans la glande parathyroïde des patients avec une hypercalcémie et une hypophosphatémie ont été observées chez quelques patients sur traitement thiazidique prolongé. En cas d'hypercalcémie, un diagnostic plus approfondi une évaluation est nécessaire.

L'aliskirène

On dispose de données limitées sur le surdosage en humain. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait l'hypotension. Si une hypotension symptomatique se produit, fournir un traitement de soutien.

L'Aliskiren est mal dialysé. Par conséquent, l'hémodialyse est pas adéquat pour traiter la surexposition à l'aliskiren .

Amlodipine

Le surdosage peut causer excessive vasodilatation périphérique avec hypotension marquée et éventuellement réflexe tachycardie. Hypotension systémique marquée et potentiellement prolongée jusqu'à et y compris un choc Avec issue fatale ont été signalés. Chez l'homme, l'expérience avec un surdosage intentionnel d'amlodipine est limité.

Doses orales uniques de maléate d'amlodipine équivalentes à 40 mg amlodipine/kg et 100 mg d'amlodipine/kg chez la souris et le rat, respectivement, ont entraîné le décès. Doses orales uniques de maléate d'amlodipine équivalentes à 4 mg ou plus d'amlodipine / kg ou plus chez le chien (11 fois ou plus la MRHD en mg / m2) a provoqué une vasodilatation périphérique marquée et une hypotension.

En cas de surdosage massif, initier une surveillance respiratoire. Des mesures fréquentes de la pression artérielle sont essentielles. Si hypotension se produit, fournir un soutien cardiovasculaire, y compris l'élévation de la extrémités et l'administration judicieuse de fluides. Si l'hypotension demeure ne répondant pas à ces mesures conservatrices, envisager l'administration de vasopresseurs (tels que la phényléphrine), avec attention au volume circulant et la production d'urine. Comme l'amlodipine est fortement liée aux protéines, l'hémodialyse n'est pas probable pour bénéficier. Administration de charbon actif à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à 2 heures après l'ingestion d'amlodipine il a été démontré que diminuer significativement l'absorption de l'amlodipine

HCTZ

Les signes et symptômes les plus courants de surdosage observés chez l'homme sont ceux causés par l'épuisement des électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Si digitalis a également été administré, hypokaliémie peut accentuer cardiaque arythmie. Le degré auquel HCTZ est éliminé par hémodialyse n'a pas été créé. La DL50 orale de HCTZ est supérieure à 10 g/kg chez les souris et rat. Ces doses sont 1946 et 3892 fois, respectivement, le MRHD de 25 mg / jour, lorsqu'il est basé sur une base mg / m2 d'un individu de 60 kg.

Mécanisme D'Action

Amturnide

Les effets du traitement combiné de l'aliskirène, l'amlodipine et le HCTZ résultent des actions de ces 3 agents sur différents mais mécanismes complémentaires qui régulent la pression artérielle. Ensemble, inhibition de le RAAS, inhibition de la vasoconstriction médiée par les canaux calciques, et augmentation l'excrétion de chlorure de sodium abaisse la pression artérielle à un degré plus élevé que le composants individuels.

L'aliskirène

La rénine est sécrétée par le rein en réponse à des diminutions dans le volume sanguin et la perfusion rénale. La rénine Clive l'angiotensinogène pour former le décapeptide inactif angiotensine I (Ang I). Ang I est converti en actif octapeptide angiotensine II (Ang II) par voie ACE et non ACE. Ang II est un puissant vasoconstricteur et conduit à la libération de catécholamines de la médullosurrénale et terminaisons nerveuses pré-fonctionnelles. Il favorise également l'aldostérone sécrétion et réabsorption du sodium. Ensemble, ces effets augmentent le sang pression. Ang II inhibe également la libération de rénine, fournissant ainsi un négatif commentaires au système. Ce cycle, de la rénine par l'angiotensine à aldostérone et sa boucle de rétroaction négative associée, est connu comme le système rénine-angiotensine-aldostérone système (RAAS). L'Aliskiren est une rénine directe inhibiteur, diminution de l'activité rénine plasmatique (PRA) et inhibition de la conversion de l'angiotensinogène à Ang I. Si l'aliskiren affecte d'autres composants RAAS, e.g., Voies ACE ou non ACE, n'est pas connu

Tous les agents qui inhibent le RAAS, y compris la rénine inhibiteurs, suppriment la boucle de rétroaction négative, conduisant à une augmentation compensatoire dans la concentration plasmatique de rénine. Lorsque cette augmentation se produit pendant le traitement avec Le résultat est une augmentation des niveaux de PRA. Pendant le traitement avec l'aliskirène, cependant, l'effet de l'augmentation de la rénine niveaux est bloqué, de sorte que PRA, Ang I et Ang II sont tous réduits, que l'aliskiren soit utilisé en monothérapie ou en combinaison avec d'autres agents antihypertenseurs.

Amlodipine

L'Amlodipine est un inhibiteur des canaux calciques de la dihydropyridine cela inhibe l'afflux transmembranaire d'ions calcium dans les vaisseaux lisses muscle et muscle cardiaque. Les données expérimentales suggèrent que l'amlodipine se lie à sites de liaison à la dihydropyridine et à la nondihydropyridine. Le contractile les processus du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépendent de l' le mouvement des ions calcium extracellulaires dans ces cellules par des ions canal. L'Amlodipine inhibe l'afflux d'ions calcium à travers les membranes cellulaires sélectivement, avec un plus grand effet sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur cellules musculaires cardiaques. Effets inotropes négatifs peuvent être détectés in vitro mais de tels effets n'ont pas été observés chez des animaux intacts à des doses thérapeutiques. Sérum la concentration en calcium n'est pas affectée par l'amlodipine. Dans le pH physiologique l'amlodipine est un composé ionisé (pKa=8,6), et son interaction cinétique avec le récepteur du canal calcique est caractérisé par un taux progressif de association et dissociation avec le site de liaison du récepteur, résultant en un apparition progressive de l'effet.

L'Amlodipine est un vasodilatateur artériel périphérique qui agit directement sur le muscle lisse vasculaire pour provoquer une réduction des vaisseaux périphériques résistance et réduction de la pression artérielle.

HCTZ

Le mécanisme d'action de l'effet antihypertenseur de la thiazidiques est inconnu.

HYDROCHLOROTHIAZIDE est un diurétique thiazidique. Les thiazidiques affectent le rein mécanismes tubulaires de réabsorption électrolytique, augmentant directement l'excrétion de sodium et de chlorure en quantités approximativement équivalentes. Indirectement, la L'action diurétique de HCTZ réduit le volume plasmatique, avec des augmentations conséquentes de activité plasmatique de la rénine, augmentation de la sécrétion d'aldostérone, augmentation de l'urine perte de potassium et diminution du potassium sérique. Le lien rénine-aldostérone est médiée par l'angiotensine II, de sorte que la coadministration des agents qui bloquent le la production ou la fonction de l'angiotensine II tend à inverser la perte de potassium associé à ces diurétiques.

Pharmacodynamie

Amturnide

Dans un essai contrôlé actif qui a établi l'efficacité clinique de L'Amturnide chez les patients hypertendus, L'Amturnide était associée à une réduction de 34% de L'ARP par rapport à une réduction de 63% avec aliskiren / amlodipine, réduction de 64% avec aliskiren / HCTZ et élévation de 170% avec amlodipine / HCTZ.

L'aliskirène

Les réductions D'ARP dans les essais cliniques variaient de environ 50% à 80%, n'étaient pas liés à la dose et n'étaient pas corrélés avec les baisses de tension artérielle. Les implications cliniques des différences dans les effets sur les PRA ne sont pas connus.

Amlodipine

Après administration de doses thérapeutiques aux patients avec l'hypertension, l'amlodipine produit une vasodilatation entraînant une réduction de décubitus dorsaux et tensioactifs. Ces diminutions de la pression artérielle ne sont pas accompagné d'un changement significatif de la fréquence cardiaque ou de la catécholamine plasmatique niveaux avec administration chronique. Bien que l'administration intraveineuse aiguë de amlodipine diminue la pression artérielle et augmente la fréquence cardiaque dans études hémodynamiques de patients atteints d'angine stable chronique, chronique orale l'administration d'amlodipine dans les essais cliniques n'a pas conduit à changements significatifs de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle chez les patients normotensifs avec l'angine de poitrine

Avec administration chronique une fois par jour, antihypertenseur l'efficacité est maintenue pendant au moins 24 heures. Concentrations plasmatiques corréler avec l'effet chez les patients jeunes et âgés. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l'amlodipine est également corrélée avec la hauteur de l'élévation de prétraitement, ainsi, les personnes souffrant d'hypertension modérée (pression diastolique de 105 mmHg à 114 mmHg) a eu une réponse environ 50% plus grande que patients présentant une hypertension légère (pression diastolique de 90 mmHg à 104 mmHg). Les sujets normotensifs n'ont présenté aucune modification cliniquement significative du sang pression (1 / -2 mmHg).

Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace sans changement dans la fraction de filtration ou la protéinurie.

Comme avec d'autres bloqueurs des canaux calciques, hémodynamique mesures de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou la stimulation) dans les patients ayant une fonction ventriculaire normale traités par l'amlodipine ont généralement démontré une petite augmentation de l'indice cardiaque sans significative influence sur le dP / dt ou sur la pression ou le volume diastolique de l'extrémité ventriculaire gauche. Dans études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un négatif effet inotrope lorsqu'il est administré dans une plage de doses thérapeutiques à des animaux intacts et l'homme, même lorsqu'il est coadministré avec des bêta-bloquants à l'homme. Des résultats similaires, cependant, ont été observés dans les patients normaux ou bien compensés avec le coeur échec avec des agents possédant des effets inotropes négatifs significatifs

L'Amlodipine ne modifie pas la fonction nodale sino-auriculaire ou conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux intacts ou l'homme. Chez les patients atteints de maladies chroniques angine stable, l'administration intraveineuse de 10 mg n'a pas modifié de manière significative Temps de récupération de la conduction A-h et H-V et du nœud sinusal après stimulation. Similaire les résultats ont été obtenus chez des patients recevant de l'amlodipine et concomitante les bêta-bloquants. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée dans association avec des bêta-bloquants chez les patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, aucun effet indésirable des paramètres électrocardiographiques n'a été observé. Dans les essais cliniques chez des patients souffrant d'angine de poitrine seuls, le traitement par l'amlodipine n'a pas altéré intervalles électrocardiographiques ou produire des degrés plus élevés de blocs AV

L'Amlodipine a des indications autres que l'hypertension, qui se trouve dans la notice Norvasc®.

HCTZ

Après administration orale de HCTZ, la diurèse commence à 2 heures, les pics en environ 4 heures, et dure environ 6 à 12 heures.

Interactions Médicamenteuses

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Alcool, barbituriques ou stupéfiants: Potentialisation une hypotension orthostatique peut survenir.

Les Myorelaxants: Augmentation Possible de l' réactivité aux myorelaxants tels que les dérivés du curare.

Glucosides digitaliques: Hypokaliémie induite par les thiazidiques ou l'hypomagnésémie peut prédisposer le patient à la toxicité de la digoxine.

Pharmacocinétique

Absorption et Distribution

Amturnide

Après administration orale de l'association fixe de aliskiren, amlodipine, et HCTZ, les concentrations maximales ont été atteintes dans 1 à 2 heures, 6 à 12 heures et 1 à 4 heures pour l'aliskiren, l'amlodipine et L'HCTZ, respectivement. Le taux et le degré d'absorption de l'aliskirène, l'amlodipine, et HCTZ après administration de la combinaison fixe sont similaires à quand ils sont administrés sous forme posologique individuelle.

Lorsque L'Amturnide est pris avec de la nourriture, L'ASC et la Cmax moyennes de aliskiren sont diminués de 78% et 89%, respectivement. Il n'y a aucun impact de la aliments sur les expositions à l'amlodipine et à L'HCTZ.

L'aliskirène

L'Aliskiren est mal absorbé (biodisponibilité environ 2.5%). Après administration orale, concentrations plasmatiques maximales d ' aliskiren sont atteints dans les 1 à 3 heures. Lorsqu'il est pris avec un repas riche en matières grasses, l'ASC moyenne et La Cmax de l'aliskiren est diminuée respectivement de 71% et 85%. Dans la clinique essais de l'aliskirène, il a été administré sans nécessiter une relation fixe de administration aux repas.

Amlodipine

Les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes de 6 à 12 heures après une administration orale d ' amlodipine. Biodisponibilité absolue a été estimé entre 64% et 90%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas altéré par la présence de nourriture.

Le volume apparent de distribution de l'amlodipine est environ 21 L / kg. Environ 93% de l'amlodipine circulante est liée au plasma protéines chez les patients hypertendus.

HCTZ

La biodisponibilité absolue estimée de HCTZ après oral l'administration est d'environ 70%. Les concentrations plasmatiques maximales de HCTZ (Cmax) sont atteintes dans les 2 à 5 heures suivant l'administration orale. Il n'est pas cliniquement effet significatif des aliments sur la biodisponibilité du HCTZ.

HCTZ se lie à l'albumine (40% à 70%) et distribue dans érythrocytes. Après administration orale, hydrochlorothiazide plasmatique les concentrations diminuent de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie de distribution moyenne de environ 2 heures et une demi-vie d'élimination d'environ 10 heures.

Métabolisme et élimination

L'aliskirène

La demi-vie effective de l'aliskirène est de 24 heures. Stable les taux sanguins d'état sont atteints en environ 7 à 8 jours. Environ un quart de la la dose absorbée apparaît dans l'urine en tant que médicament parent. Combien de l'absorbée la dose est métabolisée est inconnue. Basé sur le in vitro études, l'enzyme majeure le CYP3A4 semble être responsable du métabolisme de l'aliskiren. Aliskiren ne le fait pas inhiber les isoenzymes CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A) ou induire le CYP3A4.

Transporteur: Pgp (MDR1/Mdr1a / 1b) s'est avéré être le principal système d'efflux impliqué dans l'absorption et l'élimination de l'aliskiren dans les études précliniques. Le potentiel d'interactions médicamenteuses au site Pgp probablement dépendre du degré d'inhibition de ce transporteur.

Amlodipine

L'Amlodipine est largement convertie (environ 90%) en métabolites inactifs par métabolisme hépatique, avec 10% du composé parent et 60% des métabolites excrétés dans l'urine.

L'élimination de l'amlodipine du plasma est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. L'état stationnaire les concentrations plasmatiques sont atteintes après une administration quotidienne pendant 7 à 8 jours.

HCTZ

Environ 70% d'une dose administrée par voie orale de HCTZ est éliminé dans l'urine sous forme inchangée.

Interactions Médicamenteuses

L'aliskirène

Les effets des médicaments coadministrés sur le la pharmacocinétique de l'aliskiren, et vice versa, a été étudiée dans plusieurs et de doses multiples études. Mesures pharmacocinétiques indiquant l'ampleur de ces interactions sont présentées à la Figure 1 (impact des médicaments coadministrés sur aliskiren) et Figure 2 (impact de l'aliskiren sur les médicaments coadministrés).

Figure 1: L'impact des médicaments Coadministrés sur Pharmacocinétique de L'aliskiren

* Kétoconazole: une dose de 400 mg une fois par jour n'a pas été étudiée, mais d'augmenter l'aliskirène des niveaux sanguins plus loin.

** Ramipril, valsartan, irbésartan: en général, éviter utilisation combinée de l'aliskiren avec des inhibiteurs de L'ECA ou des Ara, en particulier chez les patients avec CrCl moins de 60 mL / min .

Warfarine: il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif dose unique de warfarine 25 mg Sur la pharmacocinétique de l'aliskiren.

Figure 2: L'impact de L'aliskiren sur le Pharmacocinétique des médicaments Coadministrés

* Furosémide: les Patients recevant du furosémide peuvent effets diminués après le début de l'aliskiren. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante d'aliskiren (300 mg/jour) a réduit L'ASC plasmatique et la Cmax de l'administration orale furosémide (60 mg/jour) de 17% et 27%, respectivement, et réduit 24 heures excrétion urinaire de furosémide de 29%. Ce changement d'exposition n'a pas entraîné différence statistiquement significative dans le volume total d'urine et le sodium urinaire excrétion sur 24 heures. Cependant, une diminution transitoire du sodium urinaire des effets d'excrétion et de volume d'urine jusqu'à 12 heures ont été observés lorsque le furosémide a été administré en association avec l ' aliskiren 300 mg / jour.

** Ramipril, valsartan: en général, éviter l'utilisation combinée de aliskiren avec des inhibiteurs de L'ECA ou des Ara, en particulier chez les patients avec moins de CrCl que 60 mL / min .

Amlodipine

In vitro données dans le plasma humain indiquent que l'amlodipine n'a aucun effet sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, la warfarine, et l'indométacine.

La cimétidine: Coadministration d'amlodipine Avec la cimétidine n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Le jus de pamplemousse: L'administration concomitante de 240 mL de jus de pamplemousse avec une dose orale unique d'amlodipine 10 mg dans 20 sain les volontaires n'ont eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Maalox® (anti-acide): Coadministration de l'antiacide Maalox avec une dose unique d'amlodipine n'a pas eu d'effet significatif sur pharmacocinétique de l'amlodipine.

Sildenafil: Une dose unique de 100 mg de sildénafil dans les sujets souffrant d'hypertension essentielle n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique paramètres de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été utilisés dans combinaison, chaque agent a indépendamment exercé son propre abaissement de la pression artérielle effet.

Atorvastatine: Administration concomitante de multiples 10 mg les doses d'amlodipine Avec 80 mg d'atorvastatine n'ont pas entraîné de modification des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.

Digoxine: Coadministration d'amlodipine Avec la digoxine n'a pas modifié les taux sériques de digoxine ni la clairance rénale de la digoxine dans des volontaires normaux.

L'éthanol (alcool): Doses uniques et multiples de 10 mg du amlodipine a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.

Warfarine: Coadministration d'amlodipine Avec la warfarine n'a pas modifié le temps de réponse de la prothrombine warfarine.

Simvastatine: Administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine Avec 80 mg de simvastatine ont entraîné une augmentation de 77% l'exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule.

Inhibiteurs du CYP3A: L'administration concomitante d'une dose de 180 mg dose quotidienne de diltiazem avec 5 mg d'amlodipine chez les hypertendus âgés a entraîné une augmentation de 60% de l'exposition systémique à l'amlodipine. L'érythromycine la coadministration chez des volontaires sains n'a pas modifié significativement l'amlodipine exposition systémique. Cependant, des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques d'amlodipine pour une plus grande mesure.

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Médicaments qui modifient la motilité gastro-intestinale: Le la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique peut être augmentée par anticholinergique agents (par exemple atropine, bipéridène), apparemment en raison d'une diminution de motilité gastro-intestinale et taux de vidange de l'estomac. Inversement, pro-cinétiques médicaments peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

La Cholestyramine: Dans une interaction médicamenteuse étude, l'administration de cholestyramine 2 heures avant HCTZ a abouti à un 70% réduction de l'exposition au HCTZ. En outre, L'administration de HCTZ 2 heures avant la cholestyramine a entraîné une réduction de 35% de l'exposition à l'hydrochlorothiazide.

Agents antinéoplasiques (p. ex. cyclophosphamide, le méthotrexate): L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut réduire excrétion d'agents cytotoxiques et d'améliorer leurs effets myélosuppresseurs.

Populations Particulières

Les Patients Pédiatriques

La pharmacocinétique de L'Amturnide n'a pas été étudié chez des patients de moins de 18 ans.

Les Patients Gériatriques

L'Impact du vieillissement sur la pharmacocinétique de l'aliskirène a été évaluer. Par rapport aux jeunes adultes (18 à 40 ans), L'ASC moyenne de l'aliskiren et Cmax chez les sujets âgés (65 ans et plus) sont augmentés de 57% et 28%, respectivement. Chez les personnes âgées, la clairance de l'amlodipine est diminuée avec augmentation des concentrations plasmatiques maximales, demi-vie d'élimination et courbe d'aire sous la concentration plasmatique. Des données limitées suggèrent que l' la clairance systémique de HCTZ est réduite chez les personnes âgées en bonne santé et hypertendues sujets comparés aux jeunes volontaires en bonne santé .

Course

Avec L'Amturnide, différences pharmacocinétiques dues à la race n'ont pas été étudiés. Les différences pharmacocinétiques chez les noirs, Les Caucasiens et les Japonais sont minimes avec le traitement à l'aliskiren.

Insuffisance Hépatique

La pharmacocinétique de l'aliskiren n'est pas significative affecté chez les patients atteints d'une maladie hépatique légère à sévère. Patients avec hépatique insuffisance ont diminué la clairance de l'amlodipine Avec une augmentation résultante de ASC d'environ 40% à 60%.

Insuffisance Rénale

La pharmacocinétique de l'aliskiren a été évaluée dans les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Taux et étendue de l'exposition (ASC et Cmax) de l'aliskiren chez les sujets présentant une insuffisance rénale n'a pas montré corrélation cohérente avec la gravité de l'insuffisance rénale.

La pharmacocinétique de l'aliskirène suivants l'administration d'une dose orale unique de 300 mg a été évaluée chez les patients présentant Maladie rénale terminale (IRT) en hémodialyse. Lorsque comparé à d' des sujets sains appariés, les changements dans le taux et l'étendue de l'aliskirène exposition (Cmax et ASC) chez les patients IRT ayant subi une hémodialyse n'ont pas été cliniquement significatif. Le moment de l'hémodialyse n'a pas modifié significativement la pharmacocinétique de l'aliskiren chez les patients IRT.

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencé par une insuffisance rénale.

Dans une étude chez des personnes présentant une insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination moyenne de HCTZ a été doublée chez les personnes avec insuffisance rénale légère / modérée (30 < Clcr < 90 mL/min) et insuffisance rénale sévère (Clcr inférieure ou égale à 30 mL/min), par rapport à personnes ayant une fonction rénale normale (Clcr supérieure à 90 mL/min) .

Toxicologie Animale Et / Ou Pharmacologie

Toxicologie De La Reproduction Des Études De

Des Études Cliniques

Amturnide

L'Amturnide a été étudié en double aveugle, étude contrôlée active chez 1181 patients hypertendus traités, dont 773 étaient classé comme modérément hypertensif (SBP 160 à 180 mmHg) et 408 comme sévère hypertensive (SBP 180 à 200 mmHg) à l'inclusion. La ligne de base moyenne la pression artérielle systolique/diastolique chez tous les patients randomisés était d'environ 173/105 mmHg. Au total, 61% des patients étaient des hommes, 19% étaient âgés de 65 ans ou plus, 84% étaient de race blanche, et 10% étaient noirs.

Au début de l'étude, les patients affectés à la les traitements combinés ont reçu des doses plus faibles de leur association de traitement (aliskiren 150 mg plus amlodipine 5 mg, aliskiren 150 mg plus HCTZ 12.5 mg, ou amlodipine 5 mg plus HCTZ 12.5 mg), tandis que les patients affectés au bras Amturnide ont reçu l'aliskirène/HYDROCHLOROTHIAZIDE 150/12.5 mg. Après 3 jours, les patients atteints D'Amturnide ont été titrés à l'aliskirène/amlodipine/HYDROCHLOROTHIAZIDE 150/5/12.5 mg, tandis que tous les autres patients ont continué recevoir leurs doses initiales. Après 4 semaines, tous les patients ont été titrés à leurs doses cibles complètes d'aliskiren / amlodipine / HCTZ 300/10/25 mg, l'aliskirène/amlodipine 300/10, aliskirène/HYDROCHLOROTHIAZIDE 300/25 mg, ou de l'amlodipine/HYDROCHLOROTHIAZIDE 10/25 mg

L'Amturnide a produit de plus grandes réductions de la pression artérielle que n'importe lequel des 3 traitements à double combinaison (valeur de p inférieure à 0,001 pour les deux diastolique et la pression artérielle systolique des réductions). Les réductions la pression artérielle systolique/diastolique avec L'Amturnide était supérieure de 9,9 / 6,3 mmHg à avec l'aliskiren / HCTZ, 7,2 / 3,6 mmHg De plus qu'avec l'amlodipine / HCTZ, et 6,6 / 2,6 mmHg De plus qu'avec l'aliskiren / amlodipine.

Chez les patients hypertendus sévères, l'Amturnide produit une plus grande réduction de la pression artérielle que chacune des 3 combinaisons doubles traitements (valeur p inférieure à 0,001 pour le sang diastolique et systolique réduction de la pression). Les réductions de la pression artérielle systolique / diastolique avec L'Amturnide était 16,3 / 8,2 mmHg plus élevé qu'avec l'aliskiren / HCTZ, 9,6 / 4,8 mmHg plus grand qu'avec amlodipine / HCTZ, et 11.4 / 4.9 mmHg plus grand qu'avec l'aliskirène/amlodipine.

La répartition des réductions de la pression artérielle sur chaque le traitement est montré à la Figure 3 pour la pression artérielle diastolique et à la Figure 4 pour la pression artérielle systolique. Par exemple, la Figure 3 montre que 50% des patients sur Amturnide avait plus de 20.Réduction de 2 mmHg De La pression artérielle diastolique comparé à 18.7 mmHg sous association aliskiren / amlodipine, 12.7 mmHg sur combinaison aliskiren / HCTZ, et 15.3 mmHg sur la combinaison amlodipine/HCTZ. De même, la Figure 4 montre que 50% des patients sous Amturnide avaient plus de 36.3 mmHg réduction de la pression artérielle systolique par rapport à 30.8 mmHg sur association aliskiren / amlodipine, 28.3 mmHg sous combinaison aliskiren / HCTZ, et 31.0 mmHg sur la combinaison amlodipine / HCTZ. Le temps sur lequel le sang les effets de pression développés sont illustrés dans les Figures 5 et 6. Alors que le procès n'avait pas de le contrôle de placebo, les effets de traitement montrés dans les Figures 3-6 incluent un placebo effet de taille inconnue

L'effet antihypertenseur de L'Amturnide était similaire dans patients avec et sans diabète, patients obèses et non obèses, chez les patients De 65 ans et plus et de moins de 65 ans et chez les femmes et les hommes.

Figure 3: Distribution de la pression artérielle diastolique Les réponses sur L'Amturnide et les combinaisons de deux médicaments

Figure 4: Distribution de la pression artérielle systolique Les réponses sur L'Amturnide et les combinaisons de deux médicaments

Figure 5: Pression artérielle diastolique ambulatoire moyenne à Paramètre par traitement et heure D'horloge

Figure 6: Pression artérielle systolique ambulatoire moyenne à Paramètre par traitement et heure D'horloge

Il n'y a pas d'essais de la triple combinaison Amturnide comprimé démontrant une réduction du risque cardiovasculaire chez les patients souffrant d'hypertension, mais 2 des composants, amlodipine et HCTZ, ont démontré de tels avantages.

L'aliskirène Chez les Patients Diabétiques traités Avec le CEA Ou IECA (Étude ALTITUDE)

Les Patients atteints de diabète avec une maladie rénale (définie soit par la présence d'albuminurie ou de DFG réduit) ont été randomisés en aliskiren 300 mg par jour (n=4296) ou placebo (n = 4310). Tous les patients recevaient des antécédents thérapie avec un ARB ou un IEC. Le principal résultat d'efficacité était le temps de premier événement du critère d'évaluation composite primaire consistant en cardiovasculaire décès, mort subite réanimée, infarctus du myocarde non mortel, non mortel accident vasculaire cérébral, hospitalisation non planifiée pour insuffisance cardiaque, début du stade terminal rénal maladie, mort rénale et doublement de la concentration sérique de créatinine de référence maintenue pendant au moins 1 mois. Après un suivi médian d'environ 32 mois, l'essai a été arrêté tôt pour manque d'efficacité. Risque plus élevé de une insuffisance rénale, une hypotension et une hyperkaliémie ont été observées dans l'aliskiren par rapport aux patients traités par placebo, comme indiqué dans le tableau 2

Tableau 2: Incidence de certains événements irréalisables la phase de traitement en ALTITUDE

Le risque d'accident vasculaire cérébral (3,4% aliskiren versus 2,7% placebo) et le décès (8,4% d'aliskiren versus 8,0% de placebo) étaient également numériquement plus élevés dans aliskiren a traité des patients.

Formes Posologiques Et Dosages

Les comprimés sont convexes ovaloïdes avec un bord biseauté, pelliculé, et non scoré, dans les forces suivantes:

Stockage Et Manutention

Les comprimés sont convexes ovaloïdes avec un bord biseauté, pelliculé, et non scoré, dans les forces et les paquets suivants:

Stockage

Conserver à 25°C (77°F), excursions autorisées à 15 ° C à 30°C (59°F à 86°F) dans le récipient d'origine.

Protéger de la chaleur et de l'humidité.

Distribuer dans le récipient d'origine.

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation, est Hanovre, New Jersey 07936. Révisé: Mars 2015