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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 13.03.2022
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Hypertension
Les capsules de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de benazepril sont indiquées pour le traitement de l'hypertension chez les patients non contrôlés de manière adéquate en monothérapie avec l'un ou l'autre agent.
L'amlodipine est un traitement efficace de l'hypertension à des doses une fois par jour de 2,5 mg à 10 mg tandis que le benazepril est efficace à des doses de 10 mg à 80 mg. Dans les essais cliniques de l'association amlodipine / bénazépril utilisant des doses d'amlodipine de 2,5 mg à 10 mg et des doses de benazépril de 10 mg à 40 mg, les effets antihypertenseurs ont augmenté avec l'augmentation de la dose d'amlodipine dans tous les groupes de patients, et les effets ont augmenté avec l'augmentation de la dose de benazepril dans les groupes non noirs.
L'effet antihypertenseur des capsules de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de benazepril est largement atteint en 2 semaines.
Il est généralement approprié de commencer le traitement par des capsules de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de benazepril uniquement après qu'un patient a (a) échoué à obtenir l'effet antihypertenseur souhaité avec l'une ou l'autre monothérapie, ou (b) démontré son incapacité à obtenir un effet antihypertenseur adéquat avec thérapie à l'amlodipine sans développer d'œdème.
Insuffisance rénale
Les schémas thérapeutiques avec des capsules de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de benazepril ne doivent pas tenir compte de la fonction rénale tant que la clairance de la créatinine du patient est> 30 ml / min / 1,73 m2 (créatinine sérique à peu près ≤3 mg / dL ou 265 μmol / L). Les capsules de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de benazepril ne sont pas recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale plus sévère.
Insuffisance hépatique et patients âgés
La dose initiale recommandée d'amlodipine, en monothérapie ou en tant que composant d'une association thérapeutique, est de 2,5 mg.
Add-On Therapy
Un patient dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec de l'amlodipine (ou une autre dihydropyridine) seul ou avec du benazepril (ou un autre inhibiteur de l'ECA) seul peut être remplacé par un traitement d'association avec des capsules de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de benazepril.
Chez les patients dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l'amlodipine mais qui présentent un œdème inacceptable, une thérapie combinée peut obtenir un contrôle de la pression artérielle similaire (ou supérieur) avec moins d'œdème.
Thérapie de remplacement
Les capsules de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de benazepril peuvent remplacer les composants titrés.
Aucune information fournie
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Anaphylactoïde et peut-être des réactions connexes
Vraisemblablement parce que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine affectent le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, y compris la bradykinine endogène, les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA (y compris le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril) peuvent être soumis à divers effets indésirables, dont certains graves. Ces réactions se produisent généralement après l'une des premières doses de l'inhibiteur de l'ECA, mais elles n'apparaissent parfois qu'après des mois de traitement. Les patients noirs recevant des inhibiteurs de l'ECA ont une incidence plus élevée d'œdème de Quincke par rapport aux non-Noirs.
Angioedème de tête et de cou
Un œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et du larynx a été rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. Dans les essais cliniques aux États-Unis, des symptômes compatibles avec un œdème de Quincke n'ont été observés chez aucun des sujets ayant reçu un placebo et chez environ 0,5% des sujets ayant reçu du benazepril. L'œdème de Quincke associé à un œdème laryngé peut être mortel. En cas de stridor laryngé ou d'œdème de Quincke du visage, de la langue ou de la glotte, interrompre le traitement par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril et traiter immédiatement. Lorsque l'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx semble susceptible de provoquer une obstruction des voies respiratoires, une thérapie appropriée, par ex., administrer rapidement l'injection sous-cutanée d'épinéphrine 1: 1000 (0,3-0,5 ml)..
Angioedème intestinal
Un œdème de Quincke intestinal a été rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n'y avait aucun antécédent d'œdème de Quincke facial et les taux d'estérase C-1 étaient normaux. L'œdème de Quincke a été diagnostiqué par des procédures comprenant une tomodensitométrie abdominale ou une échographie, ou en chirurgie, et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'inhibiteur de l'ECA. L'œdème de Quincke intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous inhibiteurs de l'ECA présentant des douleurs abdominales.
Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation
Deux patients subissant un traitement désensibilisant avec du venin d'hyménoptère tout en recevant des inhibiteurs de l'ECA ont subi des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les inhibiteurs de l'ECA ont été temporairement retenus, mais elles sont réapparues lors d'une nouvelle contestation par inadvertance.
Réactions anaphylactoïdes pendant l'exposition à la membrane
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut flux et traités en concomitance avec un inhibiteur de l'ECA. Des réactions anaphylactoïdes ont également été rapportées chez des patients subissant une aphérèse lipoprotéique de faible densité avec absorption de sulfate de dextran.
Augmentation de l'infarctus de l'angine de poitrine et / ou du myocarde
Rarement, les patients, en particulier ceux atteints d'une maladie coronarienne obstructive sévère, ont développé une fréquence, une durée ou une gravité accrues documentées de l'angine de poitrine ou de l'infarctus aigu du myocarde au début du traitement par inhibiteur calcique ou au moment de l'augmentation de la posologie. Le mécanisme de cet effet n'a pas été élucidé.
Hypotension
Le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril peuvent provoquer une hypotension symptomatique. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de se produire chez les patients dont le volume ou le sel a été épuisé à la suite d'un traitement diurétique prolongé, d'une restriction alimentaire en sel, d'une dialyse, d'une diarrhée ou de vomissements.
Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans insuffisance rénale associée, le traitement par inhibiteur de l'ECA peut provoquer une hypotension excessive, qui peut être associée à une oligurie, une azotémie et (rarement) à une insuffisance rénale aiguë et à la mort. Chez ces patients, commencer le traitement par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril sous étroite surveillance médicale; suivre de près pendant les 2 premières semaines de traitement et chaque fois que la dose du composant benazepril est augmentée ou qu'un diurétique est ajouté ou que sa dose augmente.
Une hypotension symptomatique est également possible chez les patients présentant une sténose aortique sévère.
En cas d'hypotension, placez le patient en décubitus dorsal et, si nécessaire, traitez avec une perfusion intraveineuse de solution saline physiologique. Le traitement par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril peut généralement être poursuivi après la restauration de la pression artérielle et du volume.
Morbidité et mortalité fœtales / néonatales
Le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril peuvent nuire au fœtus lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Les médicaments qui agissent sur le système rénine angiotensine peuvent provoquer une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales lorsqu'ils sont utilisés pendant la grossesse. Dans plusieurs dizaines de cas publiés, l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à une lésion fœtale et néonatale, y compris une hypotension, une hypoplasie néonatale du crâne, une anurie, une insuffisance rénale réversible ou irréversible et la mort.
Insuffisance hépatique
Rarement, les inhibiteurs de l'ECA ont été associés à un syndrome qui commence par une jaunisse cholestatique et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et, parfois, la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA qui développent un ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter l'inhibiteur de l'ECA et recevoir un suivi médical approprié.
Chez les patients présentant une dysfonction hépatique due à une cirrhose, les niveaux de benazeprilate sont essentiellement inchangés.
Cependant, comme l'amlodipine est largement métabolisée par le foie et la demi-vie d'élimination plasmatique (t1/2) est de 56 heures chez les patients atteints de la fonction hépatique, du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazépril lentement chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Fonction rénale altérée
Le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (créatinine de clairance <30 ml / min), (DOSAGE ET ADMINISTRATION)
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système réninangiotensine-aldostérone, le traitement par le benazepril peut être associé à une oligurie ou une azotémie progressive et (rarement) à une insuffisance rénale aiguë et / ou à la mort.
Dans une petite étude portant sur des patients hypertendus atteints de sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, le traitement par le benazépril a été associé à une augmentation de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique; ces augmentations étaient réversibles à l'arrêt du traitement par le benazépril, un traitement diurétique concomitant, ou les deux. Lorsque ces patients sont traités par du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazepril, surveiller la fonction rénale au cours des premières semaines de traitement.
Certains patients hypertendus traités par le benazépril sans maladie vasculaire rénale préexistante ont développé une augmentation de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, généralement mineure et transitoire, en particulier lorsque le benazépril a été administré en concomitance avec un diurétique. Une réduction de la posologie du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazepril peut être nécessaire.
La fonction rénale doit être surveillée périodiquement chez les patients recevant du benazépril.
Hyperkaliémie
Aux États-Unis, des essais contrôlés contre placebo sur le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazépril, une hyperkaliémie (potassium sérique au moins 0,5 mEq / L supérieur à la limite supérieure de la normale) non présente au départ ont été survenus chez environ 1,5% des patients hypertendus recevant du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazépril. Les augmentations de potassium sérique étaient généralement réversibles. Les facteurs de risque de développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments de potassium et / ou de substituts de sel contenant du potassium. Le potassium sérique doit être surveillé périodiquement chez les patients recevant du benazepril.
Toux
Vraisemblablement en raison de l'inhibition de la dégradation de la bradykinine endogène, une toux non productive persistante a été rapportée avec tous les inhibiteurs de l'ECA, disparaissant généralement après l'arrêt du traitement. Considérez la toux induite par les inhibiteurs de l'ECA dans le diagnostic différentiel de la toux.
Chirurgie / Anesthésie
Chez les patients subissant une intervention chirurgicale ou lors d'une anesthésie avec des agents qui produisent une hypotension, le benazepril bloquera la formation d'angiotensine II qui pourrait autrement se produire secondaire à la libération compensatoire de rénine. L'hypotension qui se produit à la suite de ce mécanisme peut être corrigée par l'expansion du volume.
Information sur le conseil aux patients
Grossesse
Dites aux patientes en âge de procréer que l'utilisation de médicaments comme le benazepril qui agissent sur le système rénine-angiotensine peut causer de graves problèmes au fœtus et au nourrisson, notamment: une pression artérielle basse, un mauvais développement des os du crâne, une insuffisance rénale et la mort. Discutez d'autres options de traitement avec des patientes prévoyant de devenir enceintes. Dites aux femmes utilisant du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazepril qui tombent enceintes d'aviser leur médecin dès que possible.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité et de mutagénicité n'a été menée avec cette combinaison. Cependant, ces études ont été menées avec l'amlodipine et le benazepril seuls (voir ci-dessous). Aucun effet indésirable sur la fertilité n'est survenu lorsque l'association benazepril: amlodipine a été administrée par voie orale à des rats des deux sexes à des doses allant jusqu'à 15: 7,5 mg (bénazépril: amlodipine) / kg / jour, avant l'accouplement et tout au long de la gestation.
Benazepril
Aucun signe de cancérogénicité n'a été trouvé lorsque le benazepril a été administré à des rats et à des souris pendant une période maximale de deux ans à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour. Par rapport à la base de la surface corporelle, cette dose est de 18 et 9 fois (rats et souris, respectivement) la dose humaine maximale recommandée (les calculs supposent un poids de patient de 60 kg). Aucune activité mutagène n'a été détectée dans le test d'Ames chez les bactéries, dans un in vitro tester les mutations vers l'avant dans les cellules de mammifères cultivées ou dans un test d'anomalie du noyau. À des doses de 50 mg / kg / jour à 500 mg / kg / jour (6 à 60 fois la dose humaine maximale recommandée sur la base de la surface corporelle), le benazepril n'a eu aucun effet néfaste sur les performances de reproduction des rats mâles et femelles.
Amlodipine
Les rats et les souris traités avec de l'amlodipine maléate dans l'alimentation pendant une période allant jusqu'à deux ans, à des concentrations calculées pour fournir des doses quotidiennes de 0,5 mg, 1,25 mg et 2,5 mg d'amlodipine / kg / jour, n'ont montré aucun signe d'effet cancérogène du médicament. Pour la souris, la dose la plus élevée était, sur la base de la surface corporelle, similaire à la dose humaine maximale recommandée [MRHD] de 10 mg d'amlodipine / jour. Pour le rat, la dose la plus élevée était, sur la base de la surface corporelle, environ deux fois et demie le MRHD. (Calculs basés sur un patient de 60 kg.) Les études de mutagénicité menées avec le maléate d'amlodipine n'ont révélé aucun effet lié au médicament au niveau du gène ou du chromosome. Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine (hommes pendant 64 jours et femmes pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine / kg / jour (environ 10 fois le MRHD de 10 mg / jour sur une base corporelle).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D
L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à une lésion fœtale et néonatale, y compris une hypotension, une hypoplasie néonatale du crâne, une anurie, une insuffisance rénale réversible ou irréversible et la mort. Des oligohydramnios ont également été rapportés, résultant vraisemblablement d'une diminution de la fonction rénale fœtale; des oligohydramnios dans ce contexte ont été associés à des contrats de membres fœtaux, à une déformation crâniofaciale et à un développement pulmonaire hypoplasique. Une prématurité, un retard de croissance intra-utérin et un canal artériel verni ont également été signalés, bien qu'il ne soit pas clair si ces occurrences étaient dues à l'exposition des inhibiteurs de l'ECA.
De plus, l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse a été associée à un risque potentiellement accru de malformations congénitales. Chez les femmes qui prévoient de devenir enceintes, les inhibiteurs de l'ECA (y compris le benazepril) ne doivent pas être utilisés.
Sensibiliser les femmes en âge de procréer au risque potentiel et ne donner du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazepril qu'après un conseil minutieux et une prise en compte des risques et avantages individuels.
Rarement (probablement moins souvent qu'une fois sur mille grossesses), aucune alternative aux inhibiteurs de l'ECA ne sera trouvée. Dans ces rares cas, informez les mères des dangers potentiels pour leurs fœtus et effectuez des échographies en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique.
Si des oligohydramnios sont observés, arrêtez le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril, sauf s'il est considéré comme salvateur pour la mère. Les tests de résistance à la contraction (CST), un test de non-stress (NST) ou un profilage biophysique (BPP) peuvent être appropriés, selon la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant être conscients que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible.
Observez étroitement les nourrissons avec des histoires de in utero exposition aux inhibiteurs de l'ECA pour l'hypotension, l'oligurie et l'hyperkaliémie. En cas d'oligurie, dirigez l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion d'échange ou une dialyse péritonéale peut être nécessaire pour inverser l'hypotension ou remplacer une fonction rénale désordonnée. Le benazépril, qui traverse le placenta, peut théoriquement être retiré de la circulation néonatale par ces moyens; il y a des rapports occasionnels de bénéfice de ces manœuvres, mais l'expérience est limitée.
Travail et livraison
L'effet du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazepril sur le travail et l'accouchement n'a pas été étudié.
Mères infirmières
Des quantités minimales de benazepril inchangé et de benazeprilate sont excrétées dans le lait maternel des femmes allaitantes traitées au benazepril, de sorte qu'un nouveau-né n'ingérant que du lait maternel recevrait moins de 0,1% des doses maternelles de benazepril et de benazeprilate.
On ne sait pas si l'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. Les soins infirmiers ou les médicaments doivent être interrompus.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazepril chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Sur le nombre total de patients ayant reçu du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazepril dans les études cliniques américaines sur le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril, plus de 19% avaient 65 ans ou plus, tandis qu'environ 2% avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'efficacité ou d'innocuité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. L'expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Le benazepril et le benazeprilate sont considérablement excrétés par le rein. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.
L'amlodipine est largement métabolisée dans le foie. Chez les personnes âgées, la clairance de l'amlodipine diminue, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques maximales, une demi-vie d'élimination et une courbe de sous-plasmaconcentration. Ainsi, une dose initiale plus faible peut être nécessaire chez les patients plus âgés.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique. Les informations sur les effets indésirables des essais cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent liés à la consommation de drogues et pour approximer les taux.
Le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril ont été évalués pour leur sécurité chez plus de 2 991 patients souffrant d'hypertension; plus de 500 de ces patients ont été traités pendant au moins 6 mois et plus de 400 ont été traités pendant plus d'un an.
Dans une analyse groupée de 5 essais contrôlés contre placebo impliquant des doses de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de benazepril jusqu'à 5/20, les effets indésirables rapportés étaient généralement légers et transitoires, et il n'y avait aucune relation entre les effets secondaires et l'âge, le sexe, la race ou la durée de la thérapie. L'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires était nécessaire chez environ 4% des patients traités par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril et chez 3% des patients traités par placebo.
Les raisons les plus courantes de l'arrêt du traitement par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril dans ces études étaient la toux et l'œdème (y compris l'œdème de Quincke).
L'œdème périphérique associé à l'utilisation de l'amlodipine dépend de la dose. Lorsque le benazepril est ajouté à un régime d'amlodipine, l'incidence de l'œdème est considérablement réduite.
L'ajout de benazepril à un régime d'amlodipine ne devrait pas fournir d'effet antihypertenseur supplémentaire chez les Afro-Américains. Cependant, tous les groupes de patients bénéficient de la réduction de l'œdème induit par l'amlodipine.
Les effets indésirables considérés comme pouvant ou probablement liés au médicament à l'étude survenus dans ces essais chez plus de 1% des patients traités par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril sont présentés dans le tableau ci-dessous. La toux était le seul événement indésirable ayant au moins une relation possible avec un traitement plus fréquent sous amlodipine bésylate et chlorhydrate de benazepril (3,3%) que sous placebo (0,2%).
INCIDENCE PERCENTE DANS LES ESSAI CONTRÔLÉS AU PLACEBO
Benazepril / Amlodipine N = 760 | Benazepril N = 554 | Amlodipine N = 475 | Placebo N = 408 | |
Toux | 3.3 | 1.8 | 0,4 | 0,2 |
Maux de tête | 2.2 | 3.8 | 2.9 | 5.6 |
Vertiges | 1.3 | 1.6 | 2.3 | 1.5 |
Œdème* | 2.1 | 0,9 | 5.1 | 2.2 |
* Edema fait référence à tous les œdèmes, tels que œdème dépendant, œdème de Quincke, œdème facial. |
L'incidence de l'œdème était plus élevée chez les patients traités par amlodipine en monothérapie (5,1%) que chez les patients traités par amlodipine bésylate et chlorhydrate de benazepril (2,1%) ou placebo (2,2%).
D'autres effets secondaires considérés comme pouvant ou probablement liés au médicament à l'étude survenus dans des essais de placebo aux États-Unis de patients traités par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril ou dans une expérience post-commercialisation étaient les suivants:
Corps dans son ensemble : Asthénie et fatigue.
CNS: Insomnie, nervosité, anxiété, tremblements et diminution de la libido.
Dermatologique: bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, éruption cutanée, nodule cutané et dermatite.
Digestif: Bouche sèche, nausées, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dyspepsie et œsophagite.
Hématologique: Neutropénie
Métabolique et nutritionnel : Hypokaliémie.
Musculo-squelettique: Douleurs dorsales, douleurs musculo-squelettiques, crampes et crampes musculaires.
Respiratoire: Pharyngite.
Urogénital: Problèmes sexuels tels que l'impuissance et la polyurie.
Les monothérapies de benazepril et d'amlodipine ont été évaluées pour l'innocuité des essais cliniques chez plus de 6 000 et 11 000 patients, respectivement. Les effets indésirables observés aux monothérapies dans ces essais étaient similaires à ceux observés dans les essais sur le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril.
Expérience post-commercialisation
Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Dans l'expérience post-commercialisation avec le benazépril, de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson, de pancréatite, d'anémie hémolytique, de pemphigus et de thrombocytopénie ont été signalés. Des élévations de la jaunisse et des enzymes hépatiques (principalement compatibles avec la cholestase) suffisamment graves pour nécessiter une hospitalisation ont été rapportées en association avec l'utilisation de l'amlodipine. Les autres expériences indésirables potentiellement importantes attribuées à d'autres inhibiteurs de l'ECA et aux inhibiteurs calciques comprennent: la pneumonite éosinophile (inhibiteurs de l'ACE) et la gynécomastie (CCB). Les autres événements rarement signalés comprenaient des douleurs thoraciques, une extrasystole ventriculaire, de la goutte, une névrite, des acouphènes, de l'alopécie, une infection des voies respiratoires supérieures, des palpitations et de la somnolence.
Seuls quelques cas de surdosage humain avec de l'amlodipine ont été signalés. Un patient était asymptomatique après une ingestion de 250 mg; un autre, qui a combiné 70 mg d'amlodipine avec une grande quantité inconnue de benzodiazépine, a développé un choc réfractaire et est décédé.
Aucune surdose humaine avec une combinaison d'amlodipine et de benazepril n'a été rapportée. Dans des rapports épars de surdoses humaines avec du benazepril et d'autres inhibiteurs de l'ECA, aucun décès n'est signalé.
Traitement
Pour obtenir des informations à jour sur le traitement des surdoses, une bonne ressource est votre centre régional de lutte contre les poisons certifié. Les numéros de téléphone des centres de lutte contre les poisons certifiés sont répertoriés dans la référence du bureau du médecin (PDR). Dans la gestion du surdosage, tenez compte des possibilités de surdoses de médicaments multiples, d'interactions médicamenteuses et de cinétique inhabituelle de médicaments chez votre patient.
L'effet le plus probable d'un surdosage avec le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazepril est la vasodilatation, avec une hypotension et une tachycardie conséquentes. Une simple récupération du volume de liquide central (positionnement de Trendelenburg, perfusion de cristalloïdes) peut être une thérapie suffisante, mais des agents presseurs (noradinéphrine ou dopamine à haute dose) peuvent être nécessaires. Avec un retour brutal du ton vasculaire périphérique, les surdoses d'autres inhibiteurs calciques de la dihydropyridine ont parfois évolué vers un œdème pulmonaire, et les patients doivent être surveillés pour cette complication.
Les analyses des fluides corporels pour les concentrations d'amlodipine, de benazepril ou de leurs métabolites ne sont pas largement disponibles. De telles analyses ne sont en aucun cas connues pour avoir une valeur dans la thérapie ou le pronostic.
Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manœuvres physiologiques (par ex., manœuvres pour modifier le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination de l'amlodipine, du benazepril ou de leurs métabolites. Le bénazéprilat n'est que légèrement dialyzable; aucune tentative de clairance de l'amlodipine par hémodialyse ou hémo-perfusion n'a été signalée, mais la forte liaison protéique de l'amlodipine rend peu probable que ces interventions soient utiles.
L'angiotensine II pourrait vraisemblablement servir d'antagoniste-antidote spécifique au benazepril, mais l'angiotensine II n'est essentiellement pas disponible en dehors des laboratoires de recherche dispersés.
Benazepril
Des doses uniques et multiples de 10 mg ou plus de benazepril provoquent une inhibition de l'activité plasmatique de l'ECA d'au moins 80% à 90% pendant au moins 24 heures après l'administration. Jusqu'à 4 heures après une dose de 10 mg, les réponses des presseurs à l'angiotensine exogène I ont été inhibées de 60% à 90%.
L'administration de benazepril à des patients souffrant d'hypertension légère à modérée entraîne une réduction de la pression artérielle couchée et debout à peu près dans la même mesure, sans tachycardie compensatoire. L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente, bien qu'elle puisse survenir chez les patients qui sont épuisés par le sel et / ou le volume.
Les effets antihypertenseurs du benazepril n'étaient pas sensiblement différents chez les patients recevant un régime riche en sodium ou faible.
Chez les volontaires humains normaux, des doses uniques de benazepril ont provoqué une augmentation du flux sanguin rénal mais n'ont eu aucun effet sur le taux de filtration glomérulaire.
Amlodipine
Après administration de doses thérapeutiques à des patients souffrant d'hypertension, l'amlodipine produit une vasodilatation entraînant une réduction des pressions sanguines en décubitus dorsal et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamine avec une posologie chronique. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec l'effet chez les patients jeunes et âgés.
Comme avec d'autres inhibiteurs calciques, mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou rythme) chez les patients dont la fonction ventriculaire normale est traitée avec de l'amlodipine, il a généralement démontré une légère augmentation de l'indice cardiaque sans influence significative sur le dP / dt ou sur la pression ou le volume diastolique à extrémité ventriculaire gauche. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'elle est administrée dans la plage de doses thérapeutiques à des animaux et des humains intacts, même lorsqu'elle est co-administrée avec des bêta-bloquants à l'homme.
L'amlodipine ne modifie pas la fonction nodale sino-auriculaire (SA) ni la conduction auriculo-ventriculaire (AV) chez les animaux ou les humains intacts. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants à des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques n'a été observé.
Le taux et le degré d'absorption du benazepril et de l'amlodipine du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazepril ne sont pas significativement différents, respectivement, du taux et du degré d'absorption du benazepril et de l'amlodipine des différentes formulations de comprimés. L'absorption des comprimés individuels n'est pas influencée par la présence de nourriture dans le tractus gastro-intestinal; les effets alimentaires sur l'absorption du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazepril n'ont pas été étudiés.
Après administration orale de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de benazepril, les concentrations plasmatiques maximales de benazepril sont atteintes en 0,5 à 2 heures. Le clivage du groupe ester (principalement dans le foie) convertit le benazepril en son métabolite actif, le benazeprilate, qui atteint des concentrations plasmatiques maximales en 1,5 à 4 heures. Le degré d'absorption du benazepril est d'au moins 37%.
Les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes 6 à 12 heures après l'administration de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de benazepril; le degré d'absorption est de 64% à 90%.
Les volumes apparents de distribution d'amlodipine et de benazeprilate sont respectivement d'environ 21 L / kg et 0,7 L / kg. Environ 93% de l'amlodipine en circulation est liée aux protéines plasmatiques et la fraction liée du benazéprilate est légèrement plus élevée. Sur la base de in vitro les études, le degré de liaison aux protéines du benazeprilat ne doit pas être affecté par l'âge, par la dysfonction hépatique ou - sur la plage de concentration thérapeutique - par la concentration.
Le bénazéprilate a une activité inhibitrice de l'ECA beaucoup plus importante que le bénazépril, et le métabolisme du benazépril en bénazéprilate est presque terminé. Seules les traces d'une dose administrée de benazepril peuvent être récupérées inchangées dans l'urine; environ 20% de la dose est excrétée sous forme de benazeprilate, 8% sous forme de glucuronide de benazeprilate et 4% sous forme de glucuronide de benazepril.
L'amlodipine est largement métabolisée dans le foie, avec 10% du composé d'origine et 60% des métabolites excrétés dans l'urine. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique, une diminution de la clairance de l'amlodipine peut augmenter la courbe de concentration de la zone sous le plasma de 40% à 60%, et une réduction de la posologie peut être nécessaire (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pratiquement pas affectée.
La demi-vie d'élimination effective du bénazéprilat est de 10 à 11 heures, tandis que celle de l'amlodipine est d'environ 2 jours, de sorte que les niveaux à l'état d'équilibre des deux composants sont atteints après environ une semaine de doses une fois par jour. La clairance du benazeprilate dans le plasma est principalement rénale, mais l'excrétion biliaire représente 11% à 12% de l'élimination du benazepril chez les sujets normaux. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min), les niveaux maximaux de benazéprilate et le temps nécessaire pour l'état d'équilibre peuvent être augmentés (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, en revanche, la pharmacocinétique du benazeprilate n'est pas affectée.
Bien que la pharmacocinétique du benazepril et du benazeprilate ne soit pas affectée par l'âge, la clairance de l'amlodipine est diminuée chez les personnes âgées, avec des augmentations résultantes de 35% à 70% des concentrations plasmatiques maximales, de la demi-vie d'élimination et de la zone sous le plasma. courbe de concentration. Un ajustement de la dose peut être nécessaire.