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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 09.04.2022
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Amlodipine, Bénazépril
Hypertension
Le bésylate d'Amlodipine et les gélules de chlorhydrate de bénazépril sont indiqués pour le traitement de l'hypertension chez les patients insuffisamment contrôlés en monothérapie avec l'un ou l'autre agent.
L'Amlodipine est un traitement efficace de l'hypertension à des doses une fois par jour de 2,5 mg à 10 mg, tandis que le bénazépril est efficace à des doses de 10 mg à 80 mg. Dans les essais cliniques de l'association amlodipine / bénazépril utilisant des doses d'amlodipine de 2,5 mg à 10 mg et des doses de benazépril de 10 mg à 40 mg, les effets antihypertenseurs augmentaient avec l'augmentation de la dose d'amlodipine dans tous les groupes de patients, et les effets augmentaient avec l'augmentation de la dose de benazépril dans les groupes non noirs.
L'effet antihypertenseur du bésylate d'amlodipine et des gélules de chlorhydrate de bénazépril est largement atteint en 2 semaines.
Il est généralement approprié de commencer le traitement par le bésylate d'amlodipine et les gélules de chlorhydrate de bénazépril seulement après qu'un patient a (a) échoué à obtenir l'effet antihypertenseur souhaité avec l'une ou l'autre monothérapie, ou (b) démontré une incapacité à obtenir un effet antihypertenseur adéquat avec le traitement par amlodipine sans développer d'œdème.
Insuffisance Rénale
Les schémas thérapeutiques avec le bésylate d'amlodipine et les gélules de chlorhydrate de bénazépril ne doivent pas tenir compte de la fonction rénale tant que la clairance de la créatinine du patient est >30 mL / min / 1,73 m2 (créatinine sérique approximativement ≤3 mg / dL ou 265 µmol / L). Le bésylate d'Amlodipine et les gélules de chlorhydrate de bénazépril ne sont pas recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale plus sévère.
Insuffisance Hépatique Et Patients Âgés
La dose initiale recommandée d'amlodipine, en monothérapie ou en association, est de 2,5 mg.
Add-On De Thérapie
Un patient dont la pression artérielle n 'est pas suffisamment contrôlée par l' amlodipine (ou une autre dihydropyridine) seul ou par le bénazépril (ou un autre inhibiteur de l 'ECA) seul peut être mis en association avec le bésylate d' amlodipine et les gélules de chlorhydrate de benazépril.
Chez les patients dont la pression artérielle est correctement contrôlée par l'amlodipine mais qui présentent un œdème inacceptable, la thérapie combinée peut obtenir un contrôle similaire (ou meilleur) de la pression artérielle avec moins d'œdème.
Thérapie De Remplacement
Le bésylate d'Amlodipine et les gélules de chlorhydrate de bénazépril peuvent être substitués aux composants titrés.
Aucune Information Fournie
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section
PRÉCAUTION
Réactions Anaphylactoïdes Et Éventuellement Apparentées
Vraisemblablement parce que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine affectent le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, y compris la bradykinine endogène, les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA (y compris le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril) peuvent être sujets à divers effets indésirables, dont certains graves. Ces réactions se produisent habituellement après que l'une des premières doses de l'inhibiteur de l'ECA, mais parfois ils n'apparaissent qu'après des mois de thérapie. Les patients noirs recevant des inhibiteurs de l'ECA ont une incidence plus élevée d'œdème de Quincke par rapport aux non-noirs.
Œdème De Quincke De La Tête Et Du Cou
Un œdème de Quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et du larynx a été rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de L'ECA. Dans U.S. essais cliniques, des symptômes compatibles avec un œdème de Quincke n'ont été observés chez aucun des sujets ayant reçu un placebo et chez environ 0.5% des sujets ayant reçu du bénazépril. L'œdème de Quincke associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas de stridor laryngé ou d'œdème de Quincke du visage, de la langue ou de la glotte, interrompre le traitement par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril et traiter immédiatement. Lorsque l'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx semble susceptible de provoquer une obstruction des voies respiratoires, un traitement approprié, e.g., administrer une injection sous-cutanée d'épinéphrine 1:1000 (0.3-0.5 mL), rapidement
Œdème De Quincke Intestinal
Un œdème de Quincke Intestinal a été rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements), dans certains cas, il n'y avait pas d'antécédents d'œdème de Quincke facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. L'angioedème a été diagnostiqué par des procédures comprenant une tomodensitométrie abdominale ou une échographie, ou lors d'une intervention chirurgicale, et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'inhibiteur de l'ECA. L'œdème de Quincke Intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous inhibiteurs de l'ECA présentant des douleurs abdominales.
Réactions Anaphylactoïdes Pendant La Désensibilisation
Deux patients subissant un traitement désensibilisant avec du venin d'hyménoptères tout en recevant des inhibiteurs de l'ECA ont subi des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les inhibiteurs de l'ECA ont été temporairement retenus, mais elles sont réapparues lors d'un nouveau recours par inadvertance.
Réactions Anaphylactoïdes Lors D'Une Exposition Membranaire
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut flux et traités de manière concomitante avec un inhibiteur de l'ECA. Des réactions anaphylactoïdes ont également été rapportées chez des patients subissant une aphérèse de lipoprotéines de basse densité avec absorption de sulfate de dextrane.
Augmentation De L'Angine De Poitrine Et / Ou Infarctus Du Myocarde
Rarement, les patients, en particulier ceux atteints de coronaropathie obstructive sévère, ont développé une augmentation documentée de la fréquence, de la durée ou de la gravité de l'angine de poitrine ou de l'infarctus aigu du myocarde au début du traitement par inhibiteur des canaux calciques ou au moment de l'augmentation de la posologie. Le mécanisme de cet effet n'a pas été élucidé.
Hypotension
Le bésylate d'Amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril peuvent provoquer une hypotension symptomatique. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients qui ont été appauvris en volume ou en sel à la suite d'un traitement diurétique prolongé, d'une restriction alimentaire en sel, d'une dialyse, d'une diarrhée ou de vomissements.
Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans insuffisance rénale associée, le traitement par inhibiteur de l'ECA peut provoquer une hypotension excessive, qui peut être associée à une oligurie, une azotémie et (rarement) à une insuffisance rénale aiguë et à la mort. Chez ces patients, commencer le traitement par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de benazépril sous surveillance médicale étroite, suivre de près pendant les 2 premières semaines de traitement et chaque fois que la dose du composant benazépril est augmentée ou qu'un diurétique est ajouté ou que sa dose est augmentée.
Une hypotension symptomatique est également possible chez les patients présentant une sténose aortique sévère.
En cas d'hypotension, placez le patient en décubitus dorsal et, si nécessaire, traitez avec une perfusion intraveineuse de solution saline physiologique. Le traitement par le bésylate d'Amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril peut généralement être poursuivi après la restauration de la pression artérielle et du volume.
Morbidité Et Mortalité Fœtales/Néonatales
Le bésylate d'Amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril peuvent causer des dommages au fœtus lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Les médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine peuvent causer la morbidité et la mortalité fœtales et néonatales lorsqu'ils sont utilisés pendant la grossesse. Dans plusieurs dizaines de cas publiés, l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des lésions fœtales et néonatales, notamment une hypotension, une hypoplasie crânienne néonatale, une anurie, une insuffisance rénale réversible ou irréversible et la mort.
Insuffisance Hépatique
Rarement, les inhibiteurs de L'ECA ont été associés à un syndrome qui commence par un ictère cholestatique et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et, parfois, la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas compris. Les Patients recevant des inhibiteurs de l'ECA qui développent un ictère ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent cesser l'inhibiteur de l'ECA et bénéficier d'un suivi médical approprié.
Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique dû à une cirrhose, les taux de benazeprilat sont essentiellement inchangés.
Cependant, étant donné que l'amlodipine est largement métabolisée par le foie et la demi-vie d'élimination plasmatique (t1/2) est de 56 heures chez les patients présentant une fonction hépatique, titrer le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril lentement chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Altération De La Fonction Rénale
Le bésylate d'Amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL / min), (POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système réninangiotensine - aldostérone, le traitement par bénazépril peut être associé à une oligurie ou à une azotémie progressive et (rarement) à une insuffisance rénale aiguë et/ou à la mort.
Dans une petite étude chez des patients hypertendus présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, le traitement par le bénazépril a été associé à une augmentation de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, ces augmentations étant réversibles à l'arrêt du traitement par le bénazépril, un traitement diurétique concomitant ou les deux. Lorsque ces patients sont traités par du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de bénazépril, surveiller la fonction rénale pendant les premières semaines de traitement.
Certains patients hypertendus traités par le bénazépril sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente ont développé des augmentations de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, généralement mineures et transitoires, en particulier lorsque le bénazépril a été administré en même temps qu'un diurétique. Une réduction posologique du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de bénazépril peut être nécessaire.
La fonction rénale doit être surveillée périodiquement chez les patients recevant bénazépril.
L'hyperkaliémie
Dans U.S. essais contrôlés contre placebo du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de bénazépril, hyperkaliémie (potassium sérique au moins 0.5 mEq / L supérieur à la limite supérieure de la normale) non présent à l'inclusion s'est produit dans environ 1.5% des patients hypertendus recevant du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de bénazépril. Les augmentations de potassium sérique étaient généralement réversibles. Les facteurs de risque de développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète sucré et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments de potassium et / ou de substituts de sel contenant du potassium. La kaliémie doit être surveillée périodiquement chez les patients recevant benazepril
Toux
Vraisemblablement en raison de l'inhibition de la dégradation de la bradykinine endogène, une toux persistante non productive a été rapportée avec tous les inhibiteurs de L'ECA, se résolvant généralement après l'arrêt du traitement. Considérez la toux induite par un inhibiteur de l'ECA dans le diagnostic différentiel de la toux.
Chirurgie / Anesthésie
Chez les patients subissant une intervention chirurgicale ou pendant l'anesthésie avec des agents qui produisent une hypotension, le bénazépril bloquera la formation d'angiotensine II qui pourrait autrement se produire secondaire à la libération compensatoire de rénine. L'Hypotension résultant de ce mécanisme peut être corrigée par expansion volumique.
Informations Sur Le Conseil Des Patients
Grossesse
Dites aux patientes en âge de procréer que l'utilisation de médicaments comme le bénazépril qui agissent sur le système rénine-angiotensine peut causer de graves problèmes chez le fœtus et le nourrisson, notamment: une pression artérielle basse, un mauvais développement des os du crâne, une insuffisance rénale et la mort. Discutez d'autres options de traitement avec les patientes qui envisagent de devenir enceintes. Dites aux femmes utilisant le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril qui tombent enceintes d'en informer leur médecin dès que possible.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Aucune étude de cancérogénicité et de mutagénicité n'a été menée avec cette association. Cependant, ces études ont été menées avec l'amlodipine et le bénazépril seuls (voir ci-dessous). Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé lorsque l'association bénazépril:amlodipine a été administrée par voie orale à des rats de l'un ou l'autre sexe à des doses allant jusqu'à 15:7,5 mg (bénazépril:amlodipine)/kg/jour, avant l'accouplement et tout au long de la gestation.
Benazepril
Aucun signe de cancérogénicité n'a été trouvé lorsque le bénazépril a été administré à des rats et à des souris pendant une période allant jusqu'à deux ans à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour. En comparaison sur la base de la surface corporelle, cette dose est 18 et 9 fois (rats et souris, respectivement) la dose maximale recommandée chez l'homme (les calculs supposent un poids du patient de 60 kg). Aucune activité mutagène n'a été détectée dans le test D'Ames chez des bactéries, dans un in vitro test pour les mutations en avant dans les cellules de mammifères en culture, ou dans un test d'anomalie du noyau. Aux doses de 50 mg/kg/jour à 500 mg/kg/jour (6 à 60 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de la surface corporelle), le bénazépril n'a eu aucun effet néfaste sur les performances de reproduction des rats mâles et femelles.
Amlodipine
Rats et souris traités avec du maléate d'amlodipine dans l'alimentation pendant jusqu'à deux ans, à des concentrations calculées pour fournir des doses quotidiennes de 0.5 mg, 1.25 mg et 2.5 mg d'amlodipine / kg / jour, n'a montré aucune preuve d'un effet cancérigène du médicament. Chez la souris, la dose la plus élevée était, sur la base de la surface corporelle, similaire à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de 10 mg d'amlodipine / jour. Chez le rat, la dose la plus élevée était, sur la base de la surface corporelle, environ deux fois et demie la MRHD. (Calculs basés sur un patient de 60 kg.) Les études de mutagénicité menées avec le maléate d'amlodipine n'ont révélé aucun effet lié au médicament au niveau des gènes ou des chromosomes. Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine / kg / jour (environ 10 fois la MRHD de 10 mg / jour sur une base de surface corporelle)
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Grossesse Catégorie D
L'utilisation d'inhibiteurs de L'ECA au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse a été associée à des lésions fœtales et néonatales, notamment une hypotension, une hypoplasie crânienne néonatale, une anurie, une insuffisance rénale réversible ou irréversible et la mort. Oligohydramnios a également été rapporté, résultant vraisemblablement d'une diminution de la fonction rénale fœtale, oligohydramnios dans ce contexte a été associé à des contractures des membres fœtaux, déformation craniofaciale, et développement pulmonaire hypoplasique. La prématurité, le retard de croissance intra-utérin et le canal artériel de brevet ont également été rapportés, bien qu'il ne soit pas clair si ces événements étaient dus à l'exposition à l'inhibiteur de L'ECA
En outre, l'utilisation d'inhibiteurs de L'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse a été associée à un risque potentiellement accru de malformations congénitales. Chez les femmes qui envisagent de devenir enceintes, les inhibiteurs de l'ECA (y compris le bénazépril) ne doivent pas être utilisés.
Sensibiliser les femmes en âge de procréer au risque potentiel et ne donner du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de benazépril qu'après un conseil attentif et une prise en compte des risques et des avantages individuels.
Rarement (probablement moins d'une fois sur mille grossesses), aucune alternative aux inhibiteurs de l'ECA ne sera trouvée. Dans ces rares cas, informer les mères des dangers potentiels pour leurs fœtus et effectuer des échographies en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique.
Si des oligohydramnios sont observés, cesser le bésylate d ' amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril, sauf si cela est considéré comme salvateur pour la mère. Un test de stress de Contraction( CST), un test de non stress (NST) ou un profilage biophysique (BPP) peuvent être appropriés, selon la semaine de grossesse. Les Patients et les médecins doivent cependant savoir que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible.
Observez de près les nourrissons ayant des antécédents de in utero exposition aux inhibiteurs de L'ECA pour l'hypotension, l'oligurie et l'hyperkaliémie. En cas d'oligurie, dirigez l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion d'échange ou une dialyse péritonéale peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension ou remplacer une fonction rénale désordonnée. Benazepril, qui traverse le placenta, peut théoriquement être retiré de la circulation néonatale par ces moyens, il y a des rapports occasionnels de bénéfice de ces manœuvres, mais l'expérience est limitée.
Le Travail Et L'Accouchement
L'effet du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de bénazépril sur le travail et l'accouchement n'a pas été étudié.
Les Mères Qui Allaitent
Des quantités minimales de bénazépril inchangé et de bénazéprilat sont excrétées dans le lait maternel des femmes allaitantes traitées par le bénazépril, de sorte qu'un nouveau-né n'ingérant que du lait maternel recevrait moins de 0,1% des doses maternelles de bénazépril et de bénazéprilat.
On ne sait pas si l'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. Les soins infirmiers ou le médicament doivent être interrompus.
Utilisation Pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de bénazépril chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation Gériatrique
Sur le nombre total de patients ayant reçu du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de bénazépril dans les études cliniques menées aux États-Unis sur le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril, plus de 19% étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis qu'environ 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'efficacité ou d'innocuité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. L'expérience clinique n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Le bénazépril et le bénazéprilat sont essentiellement excrétés par le rein. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution de la fonction rénale, des précautions doivent être prises dans la sélection de la dose, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.
L'Amlodipine est largement métabolisée dans le foie. Chez les personnes âgées, la clairance de l'amlodipine est diminuée, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques maximales, de la demi-vie d'élimination et de la courbe d'aire sous la plasmaconcentration. Ainsi, une dose initiale plus faible peut être nécessaire chez les patients âgés.
Expérience Des Essais Cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. Les renseignements sur les effets indésirables tirés des essais cliniques fournissent toutefois une base pour identifier les effets indésirables qui semblent être liés à la consommation de drogues et pour approximer les taux.
L'innocuité du bésylate d'Amlodipine et du chlorhydrate de bénazépril a été évaluée chez plus de 2 991 patients souffrant d'hypertension, plus de 500 de ces patients ont été traités pendant au moins 6 mois et plus de 400 ont été traités pendant plus de 1 an.
Dans une analyse groupée de 5 essais contrôlés contre placebo impliquant du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de bénazépril à des doses allant jusqu'à 5/20, les effets secondaires rapportés étaient généralement légers et transitoires, et il n'y avait aucune relation entre les effets secondaires et l'âge, le sexe, la race ou la durée du traitement. L'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été nécessaire chez environ 4% des patients traités par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril et chez 3% des patients traités par placebo.
Les raisons les plus courantes d'arrêt du traitement par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril dans ces études étaient la toux et l'œdème (y compris l'œdème de Quincke).
L'œdème périphérique associé à l'utilisation de l'amlodipine dépend de la dose. Lorsque benazepril est ajouté à un régime d'amlodipine, l'incidence de l'œdème est considérablement réduite.
L'ajout de bénazépril à un régime d'amlodipine ne devrait pas avoir d'effet antihypertenseur supplémentaire chez les Afro-Américains. Cependant, tous les groupes de patients bénéficient de la réduction de l'œdème induit par l'amlodipine.
Les effets secondaires considérés comme éventuellement ou probablement liés au médicament à l'étude qui se sont produits dans ces essais chez plus de 1% des patients traités par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril sont présentés dans le tableau ci-dessous. La toux était le seul effet indésirable ayant au moins une relation possible avec le traitement qui était plus fréquent sous le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril (3,3%) que sous le placebo (0,2%).
INCIDENCE EN POURCENTAGE DANS LES ESSAIS CONTRÔLÉS PAR PLACEBO AUX ÉTATS-UNIS
Bénazépril / Amlodipine N = 760 | Benazepril N = 554 | Amlodipine N=475 | Placebo N=408 | |
Toux | 3.3 | 1.8 | 0.4 | 0.2 |
Mal | 2.2 | 3.8 | 2.9 | 5.6 |
Vertige | 1.3 | 1.6 | 2.3 | 1.5 |
Œdème* | 2.1 | 0.9 | 5.1 | 2.2 |
* L'œdème se réfère à tous les œdèmes, tels que l'œdème dépendant, l'œdème de Quincke, l'œdème visage. |
L'incidence de l'œdème a été plus élevée chez les patients traités par amlodipine en monothérapie (5,1%) que chez les patients traités par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril (2,1%) ou le placebo (2,2%).
Les autres effets secondaires considérés comme possiblement ou probablement liés au médicament à l'étude qui se sont produits dans les essais placebocontrolés aux États-Unis chez des patients traités par le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril ou dans l'expérience post-commercialisation ont été les suivants:
Corps dans son ensemble: L'asthénie et la fatigue.
CNS: Insomnie, nervosité, anxiété, tremblements et diminution de la libido.
Dermatologique: Bouffées de chaleur, éruption cutanée, nodule cutané et dermatite.
Digestif: Bouche sèche, nausées, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dyspepsie et œsophagite.
Hématologiques: Neutropénie
Métabolique et nutritionnel: L'hypokaliémie.
Musculo-squelettiques: Maux de dos, douleurs musculo-squelettiques, crampes et crampes musculaires.
Respiratoire: Pharyngite.
Génito: Problèmes sexuels tels que l'impuissance et la polyurie.
L'innocuité des monothérapies du bénazépril et de l'amlodipine a été évaluée au cours d'essais cliniques chez plus de 6 000 et 11 000 patients, respectivement. Les effets indésirables observés aux monothérapies dans ces essais étaient similaires à ceux observés dans les essais sur le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril.
Expérience Post-Commercialisation
Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Après la commercialisation du bénazépril, de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson, de pancréatite, d'anémie hémolytique, de pemphigus et de thrombocytopénie ont été rapportés. Des cas d'ictère et d'élévation des enzymes hépatiques (la plupart du temps compatibles avec une cholestase) suffisamment graves pour nécessiter une hospitalisation ont été rapportés en association avec l'utilisation de l'amlodipine. D'autres expériences indésirables potentiellement importantes attribuées à d'autres inhibiteurs de L'ECA et bloqueurs des canaux calciques comprennent: pneumonite éosinophile (inhibiteurs de L'ECA) et gynécomastie (CCBs). Parmi les autres événements rarement rapportés, mentionnons la douleur thoracique, l'extrasystole ventriculaire, la goutte, la névrite, les acouphènes, l'alopécie, l'infection des voies respiratoires supérieures, les palpitations et la somnolence
Seuls quelques cas de surdosage avec l'amlodipine ont été signalés. Un patient était asymptomatique après une ingestion de 250 mg, un autre, qui a combiné 70 mg d'amlodipine Avec une grande quantité inconnue de benzodiazépine, a développé un choc réfractaire et est décédé.
Aucun surdosage chez l 'homme avec une association quelconque d' amlodipine et de bénazépril n ' a été rapporté. Dans les rapports épars de surdoses humaines avec le bénazépril et d'autres inhibiteurs de l'ECA, il n'y a aucun rapport de décès.
Traitement
Pour obtenir des informations à jour sur le traitement du surdosage, une bonne ressource est votre centre antipoison régional certifié. Les numéros de téléphone des centres antipoison certifiés sont indiqués dans le document de référence des médecins (PDR). Dans la gestion du surdosage, tenez compte des possibilités de surdoses multiples, des interactions médicament-médicament et de la cinétique inhabituelle du médicament chez votre patient.
L'effet le plus probable d'un surdosage avec le bésylate d'amlodipine et le chlorhydrate de bénazépril est la vasodilatation, avec hypotension et tachycardie conséquentes. Une simple replétion du volume de liquide central (positionnement de Trendelenburg, perfusion de cristalloïdes) peut être un traitement suffisant, mais des agents presseurs (noradrénaline ou dopamine à forte dose) peuvent être nécessaires. Avec le retour brutal du tonus vasculaire périphérique, les surdoses d'autres inhibiteurs calciques de la dihydropyridine ont parfois évolué vers un œdème pulmonaire, etles patients doivent être surveillés pour cette complication.
Les analyses des fluides corporels pour les concentrations d'amlodipine, de bénazépril ou de leurs métabolites ne sont pas largement disponibles. De telles analyses ne sont, en tout état de cause, pas connues pour être utiles pour le traitement ou le pronostic.
Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manœuvres physiologiques (p. ex., des manœuvres pour modifier le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination de l'amlodipine, du bénazépril ou de leurs métabolites. Benazeprilat n'est que légèrement dialysable, une tentative de clairance de l'amlodipine par hémodialyse ou hémo-perfusion n'a pas été rapportée, mais la forte liaison de l'amlodipine aux protéines rend peu probable que ces interventions soient utiles.
L'angiotensine II pourrait vraisemblablement servir d'antagoniste-antidote spécifique au bénazépril, mais l'angiotensine II est essentiellement indisponible en dehors de laboratoires de recherche dispersés.
Benazepril
Des doses uniques et multiples de 10 mg ou plus de bénazépril provoquent une inhibition de l'activité de L'ECA plasmatique d'au moins 80% à 90% pendant au moins 24 heures après l'administration. Jusqu'à 4 heures après une dose de 10 mg, les réponses pressives à l'angiotensine I exogène ont été inhibées de 60% à 90%.
L'Administration de bénazépril à des patients souffrant d'hypertension légère à modérée entraîne une réduction de la pression artérielle en position couchée et debout à peu près dans la même mesure, sans tachycardie compensatoire. L'hypotension posturale symptomatique est peu fréquente, bien qu'elle puisse survenir chez les patients dont le sel et/ou le volume sont épuisés.
Les effets antihypertenseurs du bénazépril n'étaient pas sensiblement différents chez les patients recevant un régime riche ou faible en sodium.
Chez des volontaires humains normaux, des doses uniques de bénazépril ont provoqué une augmentation du débit sanguin rénal mais n'ont eu aucun effet sur le taux de filtration glomérulaire.
Amlodipine
Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients souffrant d'hypertension, l'amlodipine produit une vasodilatation entraînant une réduction de la pression artérielle en position couchée et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines avec un dosage chronique. Les concentrations plasmatiques sont corrélées à l'effet chez les patients jeunes et âgés.
Comme pour les autres inhibiteurs calciques, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou la stimulation) chez les patients ayant une fonction ventriculaire normale traités par amlodipine ont généralement démontré une légère augmentation de l'index cardiaque sans influence significative sur le dP/dt ou sur la pression ou le volume diastolique de l'extrémité ventriculaire gauche. Dans les études hémodynamiques, l 'amlodipine n' a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu 'elle est administrée dans la plage de doses thérapeutiques à des animaux et à des humains intacts, même en cas d' administration concomitante de bêta-bloquants chez l ' homme.
L'Amlodipine ne modifie pas la fonction nodale sino-auriculaire (SA) ou la conduction auriculo-ventriculaire (AV) chez les animaux ou les humains intacts. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants à des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques n'a été observé.
Le taux et l'étendue de l'absorption de l'amlodipine benazepril et de bésylate d'amlodipine and benazepril hydrochloride ne sont pas significativement différents, respectivement, de la vitesse et le degré d'absorption de l'amlodipine benazepril et individuels de la formulation en comprimés. L'Absorption des comprimés individuels n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal, les effets des aliments sur l'absorption du bésylate d'amlodipine et du chlorhydrate de bénazépril n'ont pas été étudiés.
Après administration orale de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de bénazépril, les concentrations plasmatiques maximales de bénazépril sont atteintes en 0,5 à 2 heures. Le clivage du groupe ester (principalement dans le foie) convertit le bénazépril en son métabolite actif, le benazéprilat, qui atteint des concentrations plasmatiques maximales en 1,5 à 4 heures. Le degré d'absorption du bénazépril est d'au moins 37%.
Les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes 6 à 12 heures après l'administration de bésylate d'amlodipine et de chlorhydrate de bénazépril, le degré d'absorption est de 64% à 90%.
Les volumes apparents de distribution de l'amlodipine et du bénazéprilat sont respectivement d'environ 21 L/kg et 0,7 L/kg. Environ 93% de l'amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques, et la fraction liée de benazeprilat est légèrement plus élevée. Sur la base de in vitro études, le degré de liaison aux protéines de benazeprilat ne doit pas être affecté par l'âge, par un dysfonctionnement hépatique ou—sur la plage de concentration thérapeutique—par la concentration.
Benazeprilat a une activité inhibitrice de L'ECA beaucoup plus grande que benazepril, et le métabolisme du benazepril en benazeprilat est presque complet. Seules des traces d'une dose administrée de bénazépril peuvent être récupérées inchangées dans l'urine, environ 20% de la dose est excrétée sous forme de benazéprilat, 8% sous forme de glucuronide de benazépril et 4% sous forme de glucuronide de benazépril.
L'Amlodipine est largement métabolisée dans le foie, avec 10% du composé parent et 60% des métabolites excrétés dans l'urine. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, une diminution de la clairance de l'amlodipine peut augmenter la courbe de concentration plasmatique de 40% à 60% et une réduction de la posologie peut être nécessaire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale la pharmacocinétique de l'amlodipine sont essentiellement inchangées.
La demi-vie d'élimination efficace de Benazeprilat est de 10-11 heures, tandis que celle de l'amlodipine est d'environ 2 jours, de sorte que les niveaux à l'état d'équilibre des deux composants sont atteints après environ une semaine d'administration une fois par jour. La clairance plasmatique du bénazépril est principalement rénale, mais l'excrétion biliaire représente 11% à 12% de l'élimination du bénazépril chez les sujets normaux. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL / min), Les concentrations maximales de benazéprilat et le temps d'équilibre peuvent être augmentés (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Chez les patients atteints d 'insuffisance hépatique, en revanche, la pharmacocinétique de benazeprilat n' est essentiellement pas affectée.
Bien que la pharmacocinétique du bénazépril et du bénazéprilat ne soit pas affectée par l'âge, la clairance de l'amlodipine est diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne des augmentations de 35% à 70% des niveaux plasmatiques maximaux, de la demi-vie d'élimination et de la courbe de la surface sous la concentration plasmatique. Ajustement de la Dose peut être nécessaire.