Orvirem

Orvirem (rimantadine) est indiqué pour la prophylaxie et le traitement des maladies causées par diverses souches du virus de la grippe A chez les adultes (17 ans et plus).

Orvirem (rimantadine) est indiqué pour la prophylaxie contre le virus de la grippe A chez les enfants (âgés de 1 an à 16 ans).

Prophylaxie

Dans des études contrôlées d'enfants (1 an à 16 ans) adultes en bonne santé (17 ans et plus) et les patients âgés (65 ans et plus) Orvirem (rimantadine) s'est révélé sûr et efficace pour prévenir les signes et symptômes d'infection causés par diverses souches du virus de la grippe A. Étant donné qu'Orvirem (rimantadine) n'empêche pas complètement la réponse immunitaire de l'hôte à l'infection par la grippe A, les personnes qui prennent ce médicament peuvent toujours développer des réponses immunitaires aux maladies naturelles ou à la vaccination et peuvent être protégées lorsqu'elles sont ensuite exposées à des virus liés à l'antigène. Après la vaccination lors d'une épidémie de grippe, la prophylaxie d'Orvirem (rimantadine) doit être envisagée pendant la période de 2 à 4 semaines requise pour développer une réponse en anticorps. Cependant, l'innocuité et l'efficacité de la prophylaxie d'Orvirem (rimantadine) n'ont pas été démontrées depuis plus de 6 semaines.

Traitement

Le traitement par Orvirem (rimantadine) doit être envisagé pour les adultes (17 ans et plus) qui développent une maladie pseudo-grippale lors d'une infection grippale connue ou suspectée dans la communauté. Lorsqu'il est administré dans les 48 heures suivant le début des signes et symptômes d'infection causés par les souches du virus de la grippe A, Orvirem (rimantadine) a réduit la durée de la fièvre et des symptômes systémiques.

Les points suivants doivent être pris en compte avant d'initier un traitement ou une prophylaxie avec Orvirem (rimantadine):

• Orvirem (rimantadine) ne remplace pas la vaccination précoce sur une base annuelle, comme le recommande le Comité consultatif des centres de contrôle et de prévention des maladies sur les pratiques de vaccination.
• Les virus grippaux changent avec le temps. L'émergence de mutations de résistance pourrait diminuer l'efficacité du médicament. D'autres facteurs (par exemple, les changements de virulence virale) pourraient également diminuer le bénéfice clinique des médicaments antiviraux. Les prescripteurs doivent tenir compte des informations disponibles sur les schémas de sensibilité aux médicaments antigrippaux et les effets du traitement lorsqu'ils décident d'utiliser Orvirem (rimantadine).

Pour la prophylaxie chez les adultes et les enfants

Adultes (17 ans et plus)

La dose adulte recommandée d'Orvirem (rimantadine) est de 100 mg deux fois par jour. Les durées d'étude variaient de 11 jours à 6 semaines chez les patients adultes et âgés. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère, une insuffisance rénale sévère (CrCl 5 à 29 ml / min) ou une insuffisance rénale (CrCI ≤ 10 ml / min) et chez les patients âgés en maison de soins infirmiers, une réduction de la dose à 100 mg par jour est recommandée. En raison du potentiel d'accumulation de métabolites de la rimantadine pendant plusieurs doses, les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale doivent être surveillés pour détecter les effets indésirables.

Enfants (âgés de 1 an à 16 ans)

• Les durées d'étude variaient de 5 semaines à 6 semaines chez les sujets pédiatriques.
• Chez les enfants de 1 an à 9 ans, Orvirem (rimantadine) doit être administré une fois par jour, à une dose de 5 mg / kg mais n'excédant pas 150 mg.
• Pour les enfants de 10 à 16 ans, utilisez la dose adulte.

(voir Instructions pour le composé d'une suspension buvable des comprimés d'Orvirem (rimantadine) préparer une suspension buvable pour administration aux enfants et aux patients ayant des difficultés à avaler les comprimés).

Enfants (naissance à 11 mois)

L'innocuité et l'efficacité d'Orvirem (rimantadine) pour la prophylaxie de la grippe chez les patients pédiatriques de moins d'un an n'ont pas été établies.

Pour le traitement chez les adultes

Adultes (17 ans et plus)

La dose adulte recommandée d'Orvirem (rimantadine) est de 100 mg deux fois par jour pendant 7 jours. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère, une insuffisance rénale sévère (CrCl 5 à 29 ml / min) ou une insuffisance rénale (CrCI ≤ 10 ml / min) et les patients âgés en maison de soins infirmiers, une réduction de la dose à 100 mg par jour est recommandée. En raison du potentiel d'accumulation de métabolites de la rimantadine pendant plusieurs doses, les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale doivent être surveillés pour détecter les effets indésirables. Le traitement par Orvirem (rimantadine) doit être instauré dès que possible, de préférence dans les 48 heures suivant le début des signes et symptômes de l'infection par la grippe A. Le traitement doit être poursuivi pendant environ sept jours à compter de l'apparition initiale des symptômes.

Enfants (16 ans et moins)

Orvirem (rimantadine) n'est pas indiqué pour le traitement de la grippe chez les patients pédiatriques de 16 ans ou moins.

Instructions pour le rapprochement d'une suspension buvable des comprimés d'Orvirem (rimantadine) (concentration finale = 10 mg / ml)¹

Ces instructions ne sont prévues que dans les situations d'urgence, pour les patients qui ont des difficultés à avaler des comprimés ou où des doses plus faibles sont nécessaires. Le pharmacien peut composer une suspension (10 mg / ml) des comprimés Orvirem (rimantadine HCl), 100 mg à l'aide d'Ora-Sweet®.† Les autres véhicules n'ont pas été étudiés.

Pour faire une suspension buvable (10 mg / ml) à partir de comprimés d'Orvirem (rimantadine) à 100 mg, vous aurez besoin des éléments suivants:

• Comprimés à 100 mg d'Orvirem (rimantadine)
• Ora-Sweet® (un véhicule fabriqué par les laboratoires Paddock)
• un cylindre gradué
• un mortier et un pilon
• une bouteille en verre ambré ou en polyéthylène téréphtalate plastique (PET)
• un entonnoir (facultatif)

Procédures composées

Un comprimé à 100 mg d'Orvirem (rimantadine) est nécessaire pour chaque 10 ml de suspension buvable composée afin de faire une concentration de 10 mg / ml

Une suspension buvable composée est stable pendant 14 jours. Par conséquent, la quantité maximale de suspension buvable pouvant être distribuée à un patient ne doit pas dépasser un approvisionnement de 14 jours.

Étape A: Guide pour déterminer le nombre de comprimés et le volume total nécessaires pour composer une suspension buvable de 10 mg / ml pour chaque patient

1. Vérifiez que la dose prescrite est correcte.
2. Calculez la quantité de mg d'Orvirem (rimantadine) nécessaire pendant la durée du traitement.
   (Dose quotidienne) x (Nombre de jours) = (mg d'Orvirem (rimantadine))
   Par exemple, 75 mg / jour x 10 jours = 750 mg
3. Arrondir le mg d'Orvirem (rimantadine) jusqu'à la prochaine désignation de 100 mg.
   Par exemple, arrondissez 750 mg à 800 mg
4. Calculez le nombre de comprimés de 100 mg requis pour la suspension buvable composée.
   (Moment de comprimés arrondis d'Orvirem (rimantadine)) Ã · (100 mg / comprimé) = (Nombre de comprimés)
   Par exemple, 800 mg à 100 mg / comprimé = 8 comprimés
5. Calculez le volume total de la suspension buvable composée (10 mg / ml)
   (Moment de l'Orvirem (rimantadine)) Ã · (10 mg / ml) = (Volume total)
   Par exemple, 800 mg à · 10 mg / mL = 80 ml

Étape B: Une fois le nombre total de comprimés et le volume déterminés, suivez les procédures ci-dessous pour composer la suspension buvable (10 mg / ml) des comprimés Orvirem (rimantadine) 100 mg

Vérifiez vos calculs avant de commencer à composer une suspension buvable.

Un comprimé de 100 mg d'Orvirem (rimantadine) est requis pour chaque 10 ml de suspension buvable composée pour faire une concentration de 10 mg / ml

1. Placer le nombre requis de comprimés Orvirem (rimantadine) à 100 mg dans un mortier propre de taille suffisante pour contenir les comprimés et le volume du véhicule, Ora-Sweet® utilisé à l'étape 3.
2. Broyer les comprimés et les triturer en une fine poudre à l'aide d'un pilon. La poudre sur les côtés du mortier ou du pilon doit être retirée à l'aide d'une spatule et incorporée dans la trituration tout au long du processus.
3. Ajouter lentement environ un tiers (1/3) du volume total du véhicule au mortier tout en triturant jusqu'à ce qu'une suspension uniforme soit obtenue.
4. Transférer la suspension dans une bouteille en verre ambré ou en plastique PET. D'autres types de bouteilles, telles que des bouteilles en plastique non PET ou non colorées, n'ont pas été évaluées et ne doivent pas être utilisées. Un entonnoir peut être utilisé pour éliminer tout déversement.
5. Ajouter lentement le deuxième tiers (1/3) du volume total du véhicule au mortier, rincer le pilon et le mortier par un mouvement de trituration et transférer le contenu dans la bouteille.
6. Répétez le rinçage (étape 5) avec le tiers restant (1/3) du véhicule, en transférant le contenu restant dans toute la mesure du possible. Vérifiez que la suspension est au volume total souhaité ou ajoutez un véhicule supplémentaire si nécessaire.
7. Fermez le flacon à l'aide d'un bouchon à l'épreuve des enfants.
8. Bien agiter pour assurer une suspension homogène. (Remarque: le médicament actif, la rimantadine HCl se dissout facilement dans le véhicule spécifié. La suspension est causée par certains des ingrédients inertes des comprimés Orvirem (rimantadine) 100 mg qui sont insolubles dans ce véhicule.)

Informations d'étiquetage et de distribution pour la suspension buvable aggravée

1. Inclure une étiquette accessoire sur le flacon indiquant «Passer doucement avant utilisation.»Cette suspension composée doit être agitée doucement avant l'administration afin de minimiser la tendance au piégeage de l'air avec la préparation Ora-Sweet®. La nécessité de secouer doucement la suspension buvable composée avant l'administration doit être examinée avec le parent ou le tuteur lorsque la suspension est dispensée.
2. Fournir un dispositif de dosage oral (une seringue ou une cuillère orale graduée) qui mesurera la dose prescrite (en ml). Si possible, marquez ou mettez en évidence la graduation correspondant à la dose appropriée sur la seringue ou la cuillère orale pour chaque patient.
3. Inclure une étiquette Date d'expiration en fonction des conditions de stockage (voir ci-dessous) et une étiquette «Décarter toute portion inutilisée» dans la bouteille. Demandez au parent ou au tuteur que tout matériel restant après la fin du traitement ou après la date d'expiration sur l'étiquette doit être jeté.
   
   STOCKAGE DE LA SUSPENSION DE LA PHARMACIE
   Température ambiante: stable pendant 14 jours lorsqu'il est conservé dans des conditions de température ambiante. Les autres conditions de stockage n'ont pas été étudiées.
   
   Remarque: Les conditions de stockage sont basées sur des études de stabilité des suspensions orales composées, utilisant le véhicule susmentionné, qui a été placé dans des bouteilles en verre ambré et en plastique PET à 25 ° C (77 ° F). Aucune étude de stabilité n'a été menée avec d'autres véhicules ou types de bouteilles.

Orvirem (rimantadine) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux médicaments de la classe adamantane, y compris la rimantadine et l'amantadine.

RÉFÉRENCES

7. Casey DE. N Engl J Med. 1978; 298 (9): 516.

AVERTISSEMENTS

Aucune information fournie.

PRÉCAUTIONS

Général

Une incidence accrue de convulsions a été rapportée chez des patients ayant des antécédents d'épilepsie qui ont reçu le médicament amantadine connexe. Dans les essais cliniques d'Orvirem (rimantadine), la survenue d'une activité semblable à une crise a été observée chez un petit nombre de patients ayant des antécédents de convulsions qui ne recevaient pas de médicaments anticonvulsivants pendant la prise d'Orvirem (rimantadine). Si des crises se développent, Orvirem (rimantadine) doit être arrêté.

L'innocuité et la pharmacocinétique de la rimantadine dans l'insuffisance hépatique n'ont été évaluées qu'après administration d'une dose unique. Dans une étude portant sur 14 sujets atteints d'une maladie hépatique chronique (principalement des cirrhotiques stabilisés), aucune altération de la pharmacocinétique n'a été observée après l'administration d'une dose unique de rimantadine. Cependant, la clairance apparente de la rimantadine après une dose unique à 10 patients présentant une dysfonction hépatique sévère était de 50% inférieure à celle rapportée chez les sujets sains. En raison du potentiel d'accumulation de rimantadine et de ses métabolites dans le plasma, la prudence est de mise lorsque les patients atteints d'insuffisance hépatique sont traités par la rimantadine.

Après l'administration de doses multiples de rimantadine, il n'y a eu aucune différence cliniquement pertinente dans l'exposition systémique à la rimantadine entre les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée par rapport aux sujets sains. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique à la rimantadine a augmenté de 81% par rapport aux sujets sains. En raison du potentiel d'accumulation accrue de métabolites de la rimantadine chez les sujets insuffisants rénaux, la prudence est de mise lorsque ces patients sont traités par la rimantadine.

La transmission du virus résistant à la rimantadine doit être envisagée lors du traitement de patients dont les contacts sont à haut risque de syndrome grippal A. Des souches du virus de la grippe A résistantes à la rimantadine peuvent émerger pendant le traitement et ces souches résistantes se sont révélées transmissibles et provoquer une maladie grippale typique (Réf. 3). Bien que la fréquence, la rapidité et l'importance clinique de l'émergence d'un virus résistant aux médicaments ne soient pas encore établies, plusieurs petites études ont démontré que 10% à 30% des patients atteints d'un virus initialement sensible, lors du traitement par la rimantadine, éliminent le virus résistant à la rimantadine. (Réf. 3, 4, 5, 6)

La réponse clinique à la rimantadine, bien que plus lente chez les patients qui ont ensuite éliminé un virus résistant, n'était pas significativement différente de celles qui n'ont pas éliminé le virus résistant. (Réf. 3) Aucune donnée n'est disponible chez l'homme qui traite de l'activité ou de l'efficacité du traitement par la rimantadine chez les sujets infectés par un virus résistant.

Les infections bactériennes graves peuvent commencer par des symptômes pseudo-grippaux ou peuvent coexister ou survenir en tant que complications au cours de la grippe. Il n'a pas été démontré que l'orvirem (rimantadine) prévient de telles complications.

RÉFÉRENCES

3. Hayden FG, Belshe RB, Clover RD, et al. N Engl J Med. 1989; 321 (25): 1696-1702.

4. Hall CB, Dolin R, Gala CL, et al. Pédiatrie. 1987; 80 (2): 275-282.

5. Thompson J, Fleet W, Lawrence E, et al. J Med Virol. 1987; 21 (3): 249-255.

6. Belshe RB, Smith MH, Hall CB, et al. J Virol. 1988; 62 (5): 1508-1512.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Cancérogenèse

L'administration orale de rimantadine à des rats pendant 2 ans à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / j [environ 11 à 14 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) basée sur l'ASC] n'a montré aucun signe d'augmentation de l'incidence des tumeurs.

Mutagenèse

Aucun effet mutagène n'a été observé lorsque la rimantadine a été évaluée dans plusieurs tests standard de mutagénicité.

Insuffisance de la fertilité

Une étude de reproduction chez des rats mâles et femelles n'a pas montré d'altération détectable de la fertilité à des doses allant jusqu'à 60 mg / kg / j (3 fois le MRHD basé sur mg / m²).

Grossesse

Effets tératogènes: catégorie de grossesse C. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. La rimantadine traverserait le placenta chez la souris. La rimantadine s'est révélée embryotoxique chez le rat lorsqu'elle est administrée à une dose de 200 mg / kg / j (11 fois le MRHD basé sur mg / m²). À cette dose, l'effet embryotoxique a consisté en une résorption fœtale accrue chez le rat; cette dose a également produit une variété d'effets maternels, notamment l'ataxie, les tremblements, les convulsions et une prise de poids significativement réduite. Aucune embryotoxicité n'a été observée lorsque les lapins ont reçu des doses allant jusqu'à 50 mg / kg / j (environ 0,1 fois le MRHD basé sur l'ASC), mais des signes d'anomalie du développement sous la forme d'un changement dans le rapport des fœtus avec 12 ou 13 côtes a été noté. Ce rapport est normalement d'environ 50:50 dans une litière mais était de 80:20 après le traitement par la rimantadine. Cependant, dans une étude de toxicité embryofœtale répétée chez le lapin à des doses allant jusqu'à 50 mg / kg / j (environ 0,1 fois le MRHD basé sur l'ASC), cette anomalie n'a pas été observée.

Effets non tératogènes

La rimantadine a été administrée à des rates gravides dans une étude de toxicité pour la reproduction péri- et postnatale à des doses de 30, 60 et 120 mg / kg / j (1,7, 3,4 et 6,8 fois le MRHD basé sur mg / m²). La toxicité maternelle pendant la gestation a été notée aux deux doses plus élevées de rimantadine, et à la dose la plus élevée, 120 mg / kg / jour, il y a eu une augmentation de la mortalité des petits au cours des 2 à 4 premiers jours post-partum. Une baisse de la fertilité de la génération F1 a également été notée pour les deux doses plus élevées.

Pour ces raisons, Orvirem (rimantadine) ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque pour le fœtus.

Mères infirmières

Orvirem (rimantadine) ne doit pas être administré aux mères allaitantes en raison des effets indésirables observés chez la progéniture de rats traités par la rimantadine pendant la période d'allaitement. La rimantadine est concentrée dans le lait de rat d'une manière liée à la dose: 2 à 3 heures après l'administration de rimantadine, les taux de lait maternel de rat étaient environ le double de ceux observés dans le sérum.

Utilisation pédiatrique

Chez les enfants (âgés de 1 an à 16 ans), Orvirem (rimantadine) est recommandé pour la prophylaxie de la grippe A. L'innocuité et l'efficacité d'Orvirem (rimantadine) dans le traitement de l'infection symptomatique par la grippe chez les enfants (de 1 an à 16 ans) n'ont pas été établis. Aucune étude de prophylaxie avec Orvirem (rimantadine) n'a été réalisée chez des enfants de moins de 1 an.

Chez 1 027 patients traités par Orvirem (rimantadine) dans des essais cliniques contrôlés à la dose recommandée de 200 mg par jour, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont impliqué les systèmes gastro-intestinal et nerveux.

Incidence> 1%: les événements indésirables rapportés le plus fréquemment (1 à 3%) à la dose recommandée dans les essais cliniques contrôlés sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les événements indésirables moins fréquents (0,3 à 1%) à la dose recommandée dans les essais cliniques contrôlés étaient les suivants: Système gastro-intestinal: diarrhée, dyspepsie ; Système nerveux: altération de la concentration, ataxie, somnolence, agitation, dépression ; Peau et appendices: éruption cutanée; Audition et vestibulaire: acouphènes; Respiratoire: dyspnée.

D'autres événements indésirables (moins de 0,3%) signalés aux doses recommandées dans les essais cliniques contrôlés l'ont été: Système nerveux: anomalie de la marche, euphorie, hyperkinésie, tremblements, hallucinations, confusion, convulsions ; Respiratoire: bronchospasme, toux ; Cardiovasculaire: pâleur, palpitations, hypertension, troubles cérébrovasculaires, insuffisance cardiaque, œdème pédalaire, bloc cardiaque, tachycardie, syncope ; Reproduction: lactation non puerpérale; Sens spéciaux: perte / changement de goût, parosmie. Les taux d'événements indésirables, en particulier ceux impliquant les systèmes gastro-intestinal et nerveux, ont augmenté de manière significative dans les études contrôlées en utilisant des doses d'Orvirem (rimantadine) plus élevées que celles recommandées. Dans la plupart des cas, les symptômes ont disparu rapidement à l'arrêt du traitement. En plus des événements indésirables rapportés ci-dessus, les doses suivantes ont également été signalées à des doses plus élevées que celles recommandées: larmoiement accru, augmentation de la fréquence de miction, fièvre, rigueurs, agitation, constipation, diaphorèse, dysphagie, stomatite, hypesthésie et douleur oculaire.

Effets indésirables dans les essais de Rimantadine et d'Amantadine: Dans une étude de prophylaxie de six semaines portant sur 436 adultes en bonne santé comparant la rimantadine à l'amantadine et au placebo, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence> 1%.

Utilisation gériatrique

Environ 200 sujets de plus de 65 ans ont été évalués pour leur sécurité dans des essais cliniques contrôlés avec Orvirem (chlorhydrate de rimantadine). Les sujets gériatriques qui ont reçu 200 mg ou 400 mg de rimantadine par jour pendant 1 à 50 jours ont connu beaucoup plus de système nerveux central et d'événements indésirables gastro-intestinaux que les sujets gériatriques comparables recevant un placebo. Les événements du système nerveux central, notamment les étourdissements, les maux de tête, l'anxiété, l'asthénie et la fatigue, sont survenus jusqu'à deux fois plus souvent chez les sujets traités par la rimantadine que chez ceux traités par placebo. Les symptômes gastro-intestinaux, en particulier les nausées, les vomissements et les douleurs abdominales, sont survenus au moins deux fois plus fréquemment chez les sujets recevant de la rimantadine que chez ceux recevant un placebo. Les symptômes gastro-intestinaux semblaient être liés à la dose. Chez les patients de plus de 65 ans, la dose recommandée est de 100 mg par jour (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Comme pour tout surdosage, un traitement de soutien doit être administré comme indiqué. Des surdoses d'un médicament apparenté, l'amantadine, ont été rapportées avec des effets indésirables consistant en une agitation, des hallucinations, une arythmie cardiaque et la mort. L'administration de physiostigmine intraveineuse (un agent cholinergique) à des doses de 1 à 2 mg chez l'adulte (Réf. 7) et 0,5 mg chez les enfants (Réf. 8) répété au besoin tant que la dose ne dépassait pas 2 mg / heure a été rapporté anecdotiquement bénéfique chez les patients présentant des effets sur le système nerveux central d'une surdose d'amantadine.