Minivelle

Minivelle

Formes Posologiques Et Dosages

Système transdermique: 0,025 mg/jour, 0,0375 mg/jour, de 0,05 mg/jour, de 0,075 mg/jour, et de 0,1 mg/jour.

Stockage Et Manutention

MINIVELLE (système transdermique d'estradiol ) , 0,025 mg par jour - chaque système de 1,65 cm2 contient 0,41 mg d'estradiol USP pour une administration nominale* de 0,025 mg d'estradiol par jour.

Calendrier Patient Pack de 8 Systèmes: NDC 68968-6625-8

MINIVELLE (système transdermique d'estradiol) , 0,0375 mg par jour -chaque système de 2,48 cm2 contient 0,62 mg d'estradiol USP pour la livraison nominale* de 0,0375 mg d'estradiol par jour.

Calendrier Patient Pack de 8 Systèmes: NDC 68968-6637-8

MINIVELLE (système transdermique d'estradiol ) , 0,05 mg par jour -chaque système de 3,3 cm2 contient 0,83 mg de estradiol USP pour l'administration nominale* de 0,05 mg d'estradiol par jour.

Calendrier Patient Pack de 8 Systèmes    NDC 68968-6650-8

MINIVELLE (système transdermique d'estradiol ) , 0,075 mg par jour -chaque système de 4,95 cm2 contient 1,24 mg de estradiol USP pour l'administration nominale* de 0,075 mg d'estradiol par jour.

Calendrier Patient Pack de 8 Système: NDC 68968-6675-8

MINIVELLE (système transdermique d'estradiol ) , 0,1 mg par jour -chaque système de 6,6 cm2 contient 1,65 mg de estradiol USP pour l'administration nominale* de 0,1 mg d'estradiol par jour.

Calendrier Patient Pack de 8 Systèmes: NDC 68968-6610-8

*Voir DESCRIPTION

Conserver à la température ambiante entre 20°C et 25°C (68°F et 77°F), les excursions autorisées entre 15°C et 30°C (59°F et 86°F).

Ne stockez pas non tamponné. Appliquer immédiatement après le retrait de la pochette de protection.

Les systèmes transdermiques utilisés contiennent toujours une hormone active. Pour jeter, pliez le côté collant du système transdermique ensemble, placez-le dans un récipient robuste à l'épreuve des enfants et placez ce récipient à la poubelle. Les systèmes transdermiques utilisés ne doivent pas être rincés dans les toilettes.

Fabriqué par: Noven Pharmaceuticals Inc. Miami, FL 33186. Révisé: Novembre 2017

Traitement Des Symptômes Vasomoteurs Modérés À Sévères Dus À La Ménopause

MINIVELLE est indiqué pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause.

La Prévention De L'Ostéoporose Post-Ménopausique

MINIVELLE est indiqué pour la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique. Lors de la prescription uniquement pour la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique, le traitement ne doit être envisagé que pour les femmes à risque significatif d'ostéoporose et les médicaments non œstrogènes doivent être soigneusement pris en compte.

Limitation D'Utilisation

Lors de la prescription uniquement pour la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique, le traitement ne doit être envisagé que pour les femmes à risque significatif d'ostéoporose et les médicaments non œstrogènes doivent être soigneusement pris en compte.

Généralement, lorsque l'œstrogène est prescrit à une femme ménopausée avec un utérus, un progestatif doit être envisagé pour réduire le risque de cancer de l'endomètre. Une femme sans utérus n'a pas besoin de progestatif. Dans certains cas, cependant, les femmes hystérectomisées ayant des antécédents d'endométriose peuvent avoir besoin d'un progestatif.

L'utilisation de l'œstrogène seul, ou en combinaison avec un progestatif, doit être avec la dose efficace la plus faible et pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs de traitement et les risques pour la femme individuelle. Les femmes ménopausées doivent être réévaluées périodiquement pour déterminer si le traitement est toujours nécessaire.

Traitement Des Symptômes Vasomoteurs Modérés À Sévères

Commencez le traitement avec MINIVELLE 0,0375 mg par jour appliqué sur la peau deux fois par semaine. L'ajustement posologique doit être guidé par la réponse clinique.

Le traitement doit être commencé à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte, conformément aux objectifs du traitement. Les tentatives de réduire ou d'arrêter le médicament doivent être faites à des intervalles de 3 à 6 mois.

La Prévention De L'Ostéoporose Post-Ménopausique

Commencez le traitement avec MINIVELLE 0,025 mg par jour appliqué sur la peau deux fois par semaine. La dose peut être ajustée si nécessaire.

Instructions d'Application du Patch

Le côté adhésif de MINIVELLE doit être placé sur une zone propre et sèche du bas-ventre (sous l'ombilic) ou des fesses. MINIVELLE ne doit pas être appliqué sur les seins.

MINIVELLE doit être remplacé deux fois par semaine (tous les 3-4 jours).

Les sites d'application doivent être tournés, avec un intervalle d'au moins 1 semaine autorisé entre les applications à un site particulier.

La zone sélectionnée ne doit pas être grasse, endommagée ou irritée. La taille doit être évitée, car les vêtements serrés peuvent frotter le système. Le système doit être appliqué immédiatement après ouverture du sachet et retirer le film protecteur. Le système doit être pressé fermement en place avec la paume de la main pendant environ 10 secondes, en s'assurant qu'il y a un bon contact avec la peau, en particulier autour des bords. Dans le cas où un système de tomber, le même système peut être réappliqué. Si le même système ne peut pas être réappliqué, un nouveau système doit être appliqué à un autre emplacement. Si une femme a oublié d'appliquer un patch, elle doit appliquer un nouveau patch dès que possible. Dans les deux cas, le programme de traitement initial doit être poursuivi. L'interruption du traitement chez les femmes prenant MINIVELLE pourrait augmenter la probabilité de saignement percée, de taches et de récurrence des symptômes

MINIVELLE est contre-indiqué chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:

• Saignement génital normal non diagnostiqué
• Cancer du sein connu, suspecté ou antécédents
• Néoplasie œstrogénodépendante connue ou soupçonnée
• TVP active, EP, ou un historique de ces conditions
• Maladie thromboembolique artificielle active (par exemple, accident vasculaire cérébral et IM), ou des antécédents de ces conditions
• Réaction anaphylactique connue ou angioedème ou hypersensibilité avec MINIVELLE
• Maladie ou insuffisance hépatique connue
• Déficit connu en protéines C, en protéines S ou en antithrombine, ou autres problèmes connus thrombophiles
• Grossesse connue ou suspectée

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section

PRÉCAUTION

Troubles Cardiovasculaires

Un risque accru d'accident vasculaire cérébral et de TVP a été rapporté avec un traitement par œstrogènes seuls. Un risque accru d'EP, de TVP, d'accident vasculaire cérébral et d'IM a été rapporté avec un traitement par œstrogènes et progestatifs. Si l'un de ces symptômes survient ou est suspecté, l'œstrogène avec ou sans progestatif doit être arrêté immédiatement.

Les facteurs de risque de maladie vasculaire artérielle (par exemple, hypertension, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) et/ou de thromboembolie veineuse (TEV) (par exemple, antécédents personnels ou familiaux de TEV, obésité et lupus érythémateux disséminé) doivent être pris en charge de manière appropriée.

Coup

Dans la sous-étude de l'isoestrogène seul, un risque accru statistiquement significatif d'accident vasculaire cérébral a été rapporté chez les femmes de 50 à 79 ans recevant une EC quotidienne (0,625 mg) seule par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (45 contre 33 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée au cours de l'année 1 et a persisté. Si un accident vasculaire cérébral survient ou est suspecté, le traitement par œstrogènes seuls doit être arrêté immédiatement.

Les analyses de sous groupes de femmes de 50 à 59 ans ne suggèrent aucun risque accru d'AVC chez ces femmes recevant l'EC (0,625 mg)-seul contre ceux recevant le placebo (18 contre 21 pour 10 000 femmes-années).¹

Dans la sous-étude sur les œstrogènes et les progestatifs du WHI, une augmentation statistiquement significative du risque d'AVC a été signalée chez les femmes de 50 à 79 ans recevant un EC (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (33 contre 25 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée après la première année et a persisté.¹ Si un accident vasculaire cérébral survient ou est suspecté, le traitement par œstrogènes et progestatifs doit être arrêté immédiatement.

La Maladie Coronarienne

Dans la sous-étude WHI oestrogène seul, aucun effet global sur les événements de maladie coronarienne (CHD) (défini comme IM non mortel, MI silencieux ou décès de CHD) n'a été rapporté chez les femmes recevant oestrogène seul par rapport au placebo².

Les analyses de sous-groupes de femmes âgées de 50 à 59 ans suggèrent une réduction statistiquement non significative des événements coronariens (EC [0,625 mg]-seul par rapport au placebo) chez les femmes ayant moins de 10 ans depuis la ménopause (8 contre 16 pour 10 000 femmes-années).¹

Dans la sous-étude sur les œstrogènes et les progestatifs de l'IGH, il y avait une augmentation statistiquement non significative du risque d'événements coronariens signalés chez les femmes recevant une EC quotidienne (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (41 contre 34 pour 10 000 femmes ans).¹ Une augmentation du risque relatif a été démontrée au cours de la première année, et une tendance à la diminution du risque relatif a été signalée au cours des années 2 à 5.

Chez les femmes ménopausées ayant une maladie cardiaque documentée (n = 2 763, moyenne 66.7 ans), dans un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires (Étude sur le cœur et le remplacement des Œstrogènes/progestatifs, [HERS]), traitement par EC quotidien (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) n'a démontré aucun bénéfice cardiovasculaire. Au cours d'un suivi moyen de 4.1 ans, le traitement avec CE plus MPA n'a pas réduit le taux global d'événements de CHD chez les femmes ménopausées avec CHD établi. Il y a eu plus d'événements coronariens dans le groupe traité par EC plus MPA que dans le groupe placebo au cours de l'année 1, mais pas au cours des années suivantes. Deux mille trois cent vingt et un (2 321) femmes du premier essai HERS ont accepté de participer à une extension ouverte de HERS, HERS II. Le suivi moyen dans HERS II était de 2.7 ans, pour un total de 6.8 ans. Les taux d'événements coronariens étaient comparables chez les femmes du groupe EC plus MPA et du groupe placebo dans les groupes HERS, HERS II et global

Thromboembolie Veineuse

Dans la sous-étude WHI oestrogène seul, le risque de TEV (TVP et EP) a été augmenté chez les femmes recevant une EC quotidienne (0,625 mg) seule par rapport au placebo (30 contre 22 pour 10 000 femmes-années), bien que seul le risque accru de TVP ait atteint une signification statistique (23 contre 15 pour 10 000 femmes années). L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours des 2 premières années³. En cas de survenue ou de suspicion d'une TEV, le traitement par œstrogènes seuls doit être arrêté immédiatement.

Dans la sous-étude WHI oestrogène plus progestatif, un taux statistiquement significatif 2 fois plus élevé de TEV a été rapporté chez les femmes recevant quotidiennement de l'EC (0,625 mg) plus du MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant le placebo (35 versus 17 pour 10 000 femmes-années). Des augmentations statistiquement significatives du risque de TVP (26 contre 13 pour 10 000 femmes-années) et d'EP (18 contre 8 pour 10 000 femmes-années) ont également été démontrées. L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours de la première année et a persisté⁴. Si une TEV survient ou est suspectée, le traitement par œstrogènes et progestatifs doit être arrêté immédiatement.

Si possible, les œstrogènes doivent être arrêtés au moins 4 à 6 semaines avant une intervention chirurgicale du type associé à un risque accru de thromboembolie, ou pendant des périodes d'immobilisation prolongée.

Tumeurs Malignes

Le Cancer De L'Endomètre

Un risque accru de cancer de l'endomètre a été rapporté avec l'utilisation d'un traitement œstrogénique sans opposition chez les femmes ayant un utérus. Le risque de cancer de l'endomètre rapporté chez les utilisateurs d'œstrogènes sans opposition est environ 2 à 12 fois plus élevé que chez les non-utilisateurs, et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes. La plupart des études ne montrent aucun risque accru significatif associé à l'utilisation d'œstrogènes pendant moins de 1 an. Le plus grand risque semble être associé à une utilisation prolongée, avec des risques accrus de 15 à 24 fois pendant 5 à 10 ans ou plus. Il a été démontré que ce risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l'arrêt du traitement par œstrogènes.

La surveillance clinique de toutes les femmes utilisant un traitement par œstrogène seul ou œstrogène plus progestatif est importante. Des mesures diagnostiques adéquates, y compris un échantillonnage dirigé ou aléatoire de l'endomètre, doivent être prises pour exclure la malignité chez les femmes ménopausées présentant des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués.

Il n'existe aucune preuve que l'utilisation d'œstrogènes naturels entraîne un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques à dose équivalente d'œstrogène. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif au traitement par œstrogène postménopausique réduit le risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Le Cancer Du Sein

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est la sous-étude WHI de l'EC quotidien (0,625 mg) seul. Dans la sous-étude WHI oestrogène seul, après un suivi moyen de 7,1 ans, l'EC quotidien seul n'était pas associé à un risque accru de cancer du sein invasif (risque relatif [RR] 0,80)⁵.

L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d'œstrogènes et de progestatifs est la sous-étude WHI de l'EC quotidien (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg). Après un suivi moyen de 5.6 ans, la sous-étude œstrogène plus progestatif a signalé un risque accru de cancer du sein invasif chez les femmes qui prenaient quotidiennement de l'EC plus du MPA. Dans cette sous-étude, l'utilisation antérieure d'un traitement par œstrogène seul ou œstrogène plus progestatif a été rapportée par 26% des femmes. Le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1.24, et le risque absolu était de 41 contre 33 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui ont déclaré avoir déjà eu recours à un traitement hormonal, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1.86, et le risque absolu était de 46 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui n'ont déclaré aucune utilisation antérieure d'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1.09, et le risque absolu était de 40 contre 36 cas pour 10 000 femmes-années pour CE plus MPA par rapport au placebo. Dans la même sous-étude, les cancers du sein invasifs étaient plus importants, étaient plus susceptibles d'être positifs pour les ganglions et ont été diagnostiqués à un stade plus avancé de l'EC (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) groupe par rapport au groupe placebo. La maladie métastatique était rare, sans différence apparente entre les deux groupes. D'autres facteurs pronostiques, tels que le sous-type histologique, le grade et le statut des récepteurs hormonaux, ne différaient pas entre les groupes⁶.

Conformément à l'essai clinique WHI, des études d'observation ont également signalé un risque accru de cancer du sein pour le traitement par œstrogènes et progestatifs, et un risque accru plus faible pour le traitement par œstrogènes seuls, après plusieurs années d'utilisation. Le risque augmentait avec la durée d'utilisation et semblait revenir à la valeur initiale environ 5 ans après l'arrêt du traitement (seules les études d'observation disposent de données substantielles sur le risque après l'arrêt). Des études d'observation suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé et est devenu apparent plus tôt, avec un traitement par œstrogènes et progestatifs par rapport à un traitement par œstrogènes seuls. Cependant, ces études n'ont pas trouvé de variation significative dans le risque de cancer du sein entre les différentes combinaisons d'œstrogènes et de progestatifs, les doses ou les voies d'administration

L'utilisation d'œstrogènes seuls et d'œstrogènes plus progestatifs a entraîné une augmentation des mammographies anormales nécessitant une évaluation plus approfondie.

Toutes les femmes devraient recevoir des examens mammaires annuels par un fournisseur de soins de santé et effectuer des auto-examens mammaires mensuels. De plus, les examens de mammographie doivent être planifiés en fonction de l'âge de la patiente, des facteurs de risque et des résultats antérieurs de la mammographie.

Le Cancer De L'Ovaire

La sous-étude WHI oestrogène plus progestatif a signalé un risque accru statistiquement non significatif de cancer de l'ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif de cancer de l'ovaire pour l'EC plus MPA par rapport au placebo était de 1,58 (IC à 95%, 0,77-3,24). Le risque absolu d'EC plus MPA par rapport au placebo était de 4 contre 3 cas pour 10 000 femmes-années.⁷

Une méta-analyse de 17 études épidémiologiques prospectives et 35 études épidémiologiques rétrospectives a révélé que les femmes qui utilisaient un traitement hormonal pour les symptômes de la ménopause présentaient un risque accru de cancer de l'ovaire. L'analyse principale, utilisant des comparaisons cas-témoins, comprenait 12 110 cas de cancer dans les 17 études prospectives. Les risques relatifs associés à l'utilisation actuelle de l'hormonothérapie étaient de 1.41 (intervalle de confiance à 95% [IC] 1.32 à 1.50), il n'y avait pas de différence dans les estimations de risque selon la durée de l'exposition (moins de 5 ans [médiane de 3 ans] vs. plus de 5 ans [médiane de 10 ans] d'utilisation avant le diagnostic de cancer). Le risque relatif associé à l'utilisation combinée actuelle et récente (utilisation interrompue dans les 5 ans précédant le diagnostic de cancer) était 1.37 (IC à 95% 1.27-1.48), et le risque élevé était significatif pour les produits à base d'œstrogènes seuls et d'œstrogènes plus progestatifs. La durée exacte de l'hormonothérapie utilisation associée à un risque accru de cancer de l'ovaire, cependant, est inconnue

Démence Probable

Dans l'étude auxiliaire WHIMS sur WHI, une population de 2 947 femmes hystérectomisées de 65 à 79 ans a été randomisée en CE quotidien (0,625 mg)-seul ou placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe à œstrogènes seuls et 19 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour l'EC seul par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95%, 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour l'EC seul par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années⁸.

Dans l'étude complémentaire WHIMS oestrogène plus progestatif de WHI, une population de 4 532 femmes ménopausées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée en CE quotidien (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ou placebo.

Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes du groupe EC plus MPA et 21 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour l'EC plus MPA par rapport au placebo était de 2,05 (IC à 95%, 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour l'EC plus MPA versus placebo était de 45 contre 22 cas pour 10 000 femmes-années⁸.

Lorsque les données des deux populations dans les études WHIMS oestrogène seul et oestrogène plus progestatif ont été regroupées comme prévu dans le protocole WHIMS, le risque relatif global rapporté pour la démence probable était 1,76 (IC à 95%, 1,19-2,60). Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes⁸.

Maladie de la Vésicule Biliaire

Une augmentation de 2 à 4 fois du risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale chez les femmes ménopausées recevant des œstrogènes a été rapportée.

Hypercalcémie

L'administration d'œstrogènes peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les femmes atteintes d'un cancer du sein et de métastases osseuses. En cas d'hypercalcémie, l'utilisation du médicament doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises pour réduire le taux de calcium sérique.

Anomalies Visuelles

Une thrombose vasculaire rétinienne a été rapportée chez des patients recevant des œstrogènes. Cesser le traitement en attendant l'examen en cas de perte soudaine partielle ou complète de la vision, ou d'apparition soudaine de proptose, de diplopie ou de migraine. Si l'examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, les œstrogènes doivent être définitivement arrêtés.

Ajout D'Un Progestatif Lorsqu'Une Femme N'A Pas Subi D'Hystérectomie

Des études sur l'ajout d'un progestatif pendant 10 jours ou plus d'un cycle d'administration d'œstrogènes, ou tous les jours avec des œstrogènes dans un régime continu, ont rapporté une incidence réduite de l'hyperplasie de l'endomètre que ne serait induite par le traitement aux œstrogènes seul. Hyperplasie de l'endomètre peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Il y a, cependant, des risques possibles qui peuvent être associés à l'utilisation de progestatifs avec des œstrogènes par rapport aux régimes d'œstrogènes seuls. Ceux-ci incluent un risque accru de cancer du sein.

Pression Artérielle Élevée

Dans un petit nombre de rapports de cas, des augmentations substantielles de la pression artérielle ont été attribuées à des réactions idiosyncratiques aux œstrogènes. Dans un grand essai clinique randomisé contrôlé par placebo, aucun effet généralisé des œstrogènes sur la pression artérielle n'a été observé.

Hypertriglycéridémie

Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante, le traitement par œstrogènes peut être associé à une élévation des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite. Envisager l'arrêt du traitement en cas de pancréatite.

Insuffisance Hépatique Et / Ou Antécédents D'Ictère Cholestatique

Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Pour les femmes ayant des antécédents d'ictère cholestatique associés à une utilisation antérieure d'œstrogènes ou à une grossesse, la prudence doit être exercée et, en cas de récidive, le médicament doit être arrêté.

Hypothyroïdie

L'administration d'œstrogènes entraîne une augmentation des niveaux de globuline liant la thyroïde (TBG). Les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale peuvent compenser l'augmentation du TBG en fabriquant plus d'hormone thyroïdienne, maintenant ainsi le T libre₄ et T₃ concentrations sériques dans la plage normale. Les femmes dépendantes d'un traitement hormonal substitutif thyroïdien qui reçoivent également des œstrogènes peuvent nécessiter une augmentation des doses de leur traitement de remplacement thyroïdien. Ces femmes devraient avoir leur fonction thyroïdienne surveillée afin de maintenir leurs niveaux d'hormones thyroïdiennes libres dans une plage acceptable.

La Rétention De Liquide

Les œstrogènes peuvent provoquer un certain degré de rétention d'eau. Les femmes ayant des conditions qui pourraient être influencées par ce facteur, telles que la dysfonction cardiaque ou rénale, méritent une observation attentive lorsque l'œstrogène est prescrit.

L'hypocalcémie

La thérapie d'oestrogène devrait être employée avec la prudence dans les femmes avec l'hypoparathyroïdie comme oestrogène-induite une hypocalcémie peut survenir.

Exacerbation De L'Endométriose

Quelques cas de transformation maligne d'implants endométriaux résiduels ont été rapportés chez des femmes traitées après une hystérectomie avec un traitement par œstrogènes seuls. Pour les femmes connues pour avoir une endométriose résiduelle post-hystérectomie, l'ajout de progestatif doit être envisagé.

Réactions Anaphylactiques/Anaphylactoïdes Sévères Et Œdème De Quincke

Des cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, qui se sont développées à tout moment au cours du traitement par Minivelle et ont nécessité une prise en charge médicale d'urgence, ont été rapportés après la commercialisation. Une atteinte cutanée (urticaire, prurit, gonflement des lèvres-de la langue-du visage) et des voies respiratoires (atteinte respiratoire) ou gastro-intestinales (douleurs abdominales, vomissements) a été notée.

Un œdème de quincke impliquant les yeux/paupières, le visage, le larynx, le pharynx, la langue et les extrémités (mains, jambes, chevilles et doigts) avec ou sans urticaire nécessitant une intervention médicale est survenu après la commercialisation de l'utilisation de Minivelle. Si l'œdème de quincke implique la langue, la glotte ou le larynx, une obstruction des voies respiratoires peut survenir. Les patients qui développent un œdème de quincke à tout moment au cours du traitement par Minivelle ne doivent pas le recevoir à nouveau.

Les œstrogènes exogènes peuvent exacerber les symptômes de l'œdème de quincke chez les femmes atteintes d'œdème de quincke héréditaire.

Exacerbation D'Autres Conditions

Le traitement par œstrogènes peut provoquer une exacerbation de l'asthme, du diabète sucré, de l'épilepsie, des migraines, de la porphyrie, du lupus érythémateux disséminé et des hémangiomes hépatiques et doit être utilisé avec prudence chez les femmes atteintes de ces affections.

Les Tests De Laboratoire

Les taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'estradiol ne se sont pas révélés utiles dans gestion de modérée à sévère, les symptômes vasomoteurs.

Interactions Médicament-Test de Laboratoire

Temps de prothrombine accéléré, temps de thromboplastine partielle et temps d'agrégation plaquettaire, augmentation du nombre de plaquettes, augmentation des facteurs II, antigène VII, antigène VIII, activité coagulante VIII, complexe IX, X, XII, VII-X, complexe IIVII-X et bêta-thromboglobuline, diminution des niveaux d'anti facteur Xa et d'antithrombine III, diminution de l'activité d'antithrombine III, augmentation des niveaux de fibrinogène et

Augmentation de la globuline de liaison thyroïdienne (TBG) entraînant une augmentation des taux d'hormones thyroïdiennes totales circulantes, mesurés par l'iode lié aux protéines (PBI), T₄ niveaux (par colonne ou par radioimmunoessai) ou T₃ niveaux par radioimmunoessay. T₃ l'absorption de résine est diminuée, reflétant la TBG élevée. Gratuit T₄ et libre T₃ les concentrations sont inchangées. Les femmes sous traitement de remplacement de la thyroïde peuvent nécessiter des doses plus élevées d'hormone thyroïdienne.

D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple, la globuline de liaison aux corticostéroïdes (CBG), la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG), entraînant une augmentation du total des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d'hormones libres, telles que la testostérone et l'estradiol, peuvent être diminuées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène/rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Augmentation des lipoprotéines de haute densité plasmatiques (HDL) et HDL₂ concentrations de sous-fraction du cholestérol, réduction de la concentration de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL), augmentation des taux de triglycérides.

Altération de la tolérance au glucose.

Informations sur le Conseil des Patients

Voir l'étiquetage patient approuvé par la FDA (RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT et Instructions Pour L'Utilisation).

Des Saignements Vaginaux

Informer les femmes ménopausées de l'importance de signaler les saignements vaginaux inhabituels à leurs fournisseurs de soins de santé dès que possible

Effets Indésirables Graves Possibles avec un traitement par œstrogène seul

Informer les femmes ménopausées des effets indésirables graves possibles du traitement par œstrogène seul, y compris les troubles cardiovasculaires, les Néoplasmes malins et la Démence probable.

Effets Indésirables Possibles Moins Graves Mais Courants Avec Un Traitement Par Œstrogène Seul

Informer les femmes ménopausées des effets indésirables moins graves mais courants du traitement par œstrogènes seuls tels que maux de tête, douleurs et sensibilité mammaires, nausées et vomissements.

Toxicologie Non clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

L'administration continue à long terme d'œstrogènes naturels et synthétiques chez certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes du sein, de l'utérus, du col de l'utérus, du vagin, des testicules et du foie.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

MINIVELLE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il semble y avoir peu ou pas de risque accru de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes qui ont utilisé des œstrogènes et des progestatifs comme contraceptif oral par inadvertance au début de la grossesse.

Les Mères Qui Allaitent

MINIVELLE ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Il a été démontré que l'administration d'œstrogènes aux femmes qui allaitent diminue la quantité et la qualité du lait maternel. Des quantités détectables d'œstrogènes ont été identifiées dans le lait maternel de femmes recevant un traitement par œstrogènes. Des précautions doivent être prises lorsque MINIVELLE est administré à une femme qui allaite.

Utilisation Pédiatrique

MINIVELLE n'est pas indiqué chez les enfants. Aucune étude clinique n'a été menée dans la population pédiatrique.

Utilisation Gériatrique

Il n'y a pas eu suffisamment de femmes gériatriques impliquées dans les études cliniques utilisant MINIVELLE pour déterminer si les personnes de plus de 65 ans diffèrent des sujets plus jeunes dans leur réponse à MINIVELLE.

Études de l'Initiative Pour la Santé des Femmes

Dans la sous-étude WHI oestrogène seul (EC quotidien [0,625 mg] seul versus placebo), le risque relatif d'accident vasculaire cérébral était plus élevé chez les femmes de plus de 65 ans.

Dans la sous-étude WHI oestrogène plus progestatif (EC quotidien [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] versus placebo), il y avait un risque relatif plus élevé d'accident vasculaire cérébral non mortel et de cancer du sein invasif chez les femmes de plus de 65 ans.

Étude sur la Mémoire de l'Initiative pour la Santé des Femmes

Dans les études auxiliaires WHIMS sur les femmes ménopausées de 65 à 79 ans, il y avait un risque accru de démence probable chez les femmes recevant des œstrogènes seuls ou des œstrogènes plus progestatifs par rapport au placebo.

Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes⁸.

Insuffisance Rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de MINIVELLE n'a pas été étudié.

Insuffisance Hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de MINIVELLE n'a pas été étudié.

RÉFÉRENCE

1.Rossouw JE, et coll. Hormonothérapie Postménopausale et Risque de maladie cardiovasculaire selon l'âge et les années écoulées depuis la ménopause. JAMA. 2007,297:1465-1477.

2. Hsia J, et coll. Œstrogènes équins Conjugués et Maladie coronarienne. Arch Int Med. 2006,166:357–365.

3. Curb JD, et coll. Thrombose veineuse et œstrogène Équin Conjugué chez les femmes sans utérus. Arch Int Med. 2006, 166:772-780.

4. Cushman M, et al. Oestrogène Plus Progestatif et Risque de thrombose veineuse. JAMA. 2004,292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Effets des œstrogènes équins Conjugués sur le cancer du Sein et la mammographie Dépistage chez les femmes ménopausées avec hystérectomie.JAMA. 2006,295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influence de l'œstrogène et du Progestatif sur le cancer du sein et la mammographie chez les femmes ménopausées en bonne santé. JAMA. 2003,289:3234-3253.

7. Anderson GL, et coll. Effets de l'œstrogène Plus Progestatif sur les cancers gynécologiques et les procédures de diagnostic associées. JAMA. 2003,290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Œstrogènes équins Conjugués et Incidence de Démence Probable et de Déficience cognitive légère chez les femmes ménopausées. JAMA.2004,291:2947-2958.

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Troubles Cardiovasculaires
• Le Cancer De L''Endomètre

Expérience des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Aucun essai clinique n'a été mené avec MINIVELLE. MINIVELLE est bioéquivalent à Vivelle^®. Les effets indésirables suivants sont rapportés avec le traitement par Vivelle:

Tableau 1: Résumé des Effets Indésirables les Plus fréquemment rapportés (Vivelle versus Placebo) de la relation Signalée à une fréquence ≥5 pour cent

Au cours des études de pharmacologie clinique avec MINIVELLE, 35% ou moins des sujets ont présenté un érythème à peine perceptible. Aucun système transdermique n'a été retiré en raison d'une irritation. Trois sujets (2,2%) ont signalé un léger inconfort lors du port de MINIVELLE (N=136).

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Minivelle après approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Poitrine

L'élargissement du sein

Cardiovasculaire

Palpitations, angine instable

Le système digestif

Hémorragie, diarrhée

Peau

Réactions au site d'application, érythème, éruption cutanée, hyperhidrose, prurite, urticaire

Système Nerveux Central

Vertiges, paresthésie, migraine, sautes d'humeur, troubles émotionnels, irritabilité, nervosité

Divers

Thrombose de la veine porte, dyspnée, malaise, fatigue, œdème périphérique, spasmes musculaires, paresthésie orale, langue enflée, gonflement des lèvres, œdème pharyngé

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée pour MINIVELLE.

Interactions Métaboliques

In vitro et in vivo des études ont montré que les œstrogènes sont partiellement métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Par conséquent, les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent affecter le métabolisme des médicaments œstrogènes. Inducteurs du CYP3A4 tels que le millepertuis (Hypericum perforatum) les préparations, le phénobarbital, la carbamazépine et la rifampine peuvent réduire les concentrations plasmatiques d'œstrogènes, entraînant éventuellement une diminution des effets thérapeutiques et/ou des modifications du profil de saignement utérin. Les inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'érythromycine, la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'œstrogènes et entraîner des effets secondaires.

MINIVELLE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il semble y avoir peu ou pas de risque accru de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes qui ont utilisé des œstrogènes et des progestatifs comme contraceptif oral par inadvertance au début de la grossesse.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Troubles Cardiovasculaires
• Le Cancer De L''Endomètre

Expérience des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Aucun essai clinique n'a été mené avec MINIVELLE. MINIVELLE est bioéquivalent à Vivelle^®. Les effets indésirables suivants sont rapportés avec le traitement par Vivelle:

Tableau 1: Résumé des Effets Indésirables les Plus fréquemment rapportés (Vivelle versus Placebo) de la relation Signalée à une fréquence ≥5 pour cent

Au cours des études de pharmacologie clinique avec MINIVELLE, 35% ou moins des sujets ont présenté un érythème à peine perceptible. Aucun système transdermique n'a été retiré en raison d'une irritation. Trois sujets (2,2%) ont signalé un léger inconfort lors du port de MINIVELLE (N=136).

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Minivelle après approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Poitrine

L'élargissement du sein

Cardiovasculaire

Palpitations, angine instable

Le système digestif

Hémorragie, diarrhée

Peau

Réactions au site d'application, érythème, éruption cutanée, hyperhidrose, prurite, urticaire

Système Nerveux Central

Vertiges, paresthésie, migraine, sautes d'humeur, troubles émotionnels, irritabilité, nervosité

Divers

Thrombose de la veine porte, dyspnée, malaise, fatigue, œdème périphérique, spasmes musculaires, paresthésie orale, langue enflée, gonflement des lèvres, œdème pharyngé

Un surdosage d'œstrogène peut provoquer des nausées, des vomissements, une sensibilité des seins, des douleurs abdominales, de la somnolence et de la fatigue, et des saignements de sevrage peuvent survenir chez les femmes. Le traitement du surdosage consiste en l'arrêt du traitement par MINIVELLE avec l'établissement de soins symptomatiques appropriés.

Il n'existe pas de données pharmacodynamiques pour MINIVELLE.

Absorption

Dans une étude clinique à dose unique, croisée dans les deux sens, menée chez 96 femmes ménopausées en bonne santé et non fumeuses sous alimentation, MINIVELLE (0,1 mg par jour) était bioéquivalent à Vivelle (0,1 mg par jour) en fonction de l'exposition à l'estradiol (ASC0-84) et de la concentration maximale d'estradiol (Cmax) après une dose unique sur le bas-ventre pendant 84 heures.

La pharmacocinétique de l'estradiol a été caractérisée dans une étude croisée à trois voies, ouverte, à centre unique, randomisée, à dose unique, menée chez 36 femmes ménopausées en bonne santé et non fumeuses (âgées de 40 à 65 ans). Des systèmes transdermiques MINIVELLE délivrant de l'estradiol nominal d'environ 0,025 mg, 0,05 mg et 0,1 mg par jour ont été appliqués sur le bas-ventre à l'état nourri de façon croisée pendant 84 heures. Les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'estradiol sont résumés dans le tableau 2. L'ASC et la Cmax sont proportionnelles à la dose de 0,025 mg à 0,1 mg par jour.

Tableau 2: Paramètres Pharmacocinétiques sérieux Moyens (SD) de l'Estradiol non corrigé à l'inclusion après une dose unique de MINIVELLE (N=36)

La figure 1 illustre les concentrations sériques moyennes d'estradiol non corrigées au départ de MINIVELLE à trois concentrations différentes.

Figure 1: Concentration sérique moyenne d'Estradiol non corrigée à l'inclusion - Profils temporels Après une dose unique de MINIVELLE 0,1 mg par jour (Traitement A), 0,05 mg par jour (Traitement B) et 0,025 mg par jour (Traitement C) (N=36)

Distribution

Aucune étude spécifique de la distribution tissulaire de l'estradiol absorbé par Minivelle chez l'homme n'a été réalisée. La distribution des œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les œstrogènes circulent dans le sang en grande partie liés à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et à l'albumine.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations ont lieu principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite urinaire majeur. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique par conjugaison de sulfate et de glucuronide dans le foie, une sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et une hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une partie importante des œstrogènes circulants existe sous forme de conjugués de sulfate, en particulier le sulfate d'estrone, qui sert de réservoir de circulation pour la formation d'œstrogènes plus actifs

Excrétion

L'estradiol, l'estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec des conjugués de glucuronide et de sulfate. Les valeurs moyennes de demi-vie de l'estradiol calculées à partir des groupes de traitement dans l'étude de bioéquivalence et l'étude de proportionnalité de la dose après administration du MINIVELLE variaient de 6,2 à 7,9 heures. Après élimination des systèmes transdermiques, les concentrations sériques d'estradiol et d'estrone sont revenues aux concentrations initiales dans les 24 heures.

Adhérence Et Résidu D'Adhésif

Sur la base des données combinées des études de bioéquivalence et de proportionnalité de dose comprenant 208 observations de MINIVELLE, environ 98 pour cent des observations avaient un score d'adhésion de 0 (c.-à-d. que le taux d'adhésion de la peau était supérieur ou égal à 90 pour cent) au cours de la période d'usure de 84 heures. Un sujet avait un détachement complet pendant la période d'usure. Environ 65% des systèmes transdermiques évalués dans ces études étaient avec MINIVELLE 0,1 mg par jour (6,6 cm² active en surface).

Après l'élimination de MINIVELLE, les sujets n'avaient pas de résidu d'adhésif (score de 0) ou de résidu d'adhésif léger (score de 1). Aucun sujet n'avait de résidu adhésif moyen. Sur les 208 observations de MINIVELLE, 54% présentaient un résidu d'adhésif léger et 46% aucun résidu d'adhésif.

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Nov 2017