Brimolol

Brimolol

Brimonidine, Timolol

Brimolol® (tartrate de brimonidine/maléate de timolol solution ophtalmique) 0,2%/0,5% est un agoniste des récepteurs alpha-adrénergiques avec un inhibiteur des récepteurs bêta-adrénergiques indiqué pour la réduction de la pression intraoculaire élevée (PIO) chez les patients atteints de glaucome ou d'hypertension oculaire nécessitant un traitement d'appoint ou de remplacement en raison d'une PIO insuffisamment contrôlée, la solution ophtalmique de maléate de timolol dosée deux fois par jour et solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2% dosée trois fois par jour.

La dose recommandée est d'une goutte de brimolol® dans l'œil affecté deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle. Si plus d'un produit ophtalmique topique doit être utilisé, les différents produits doivent être instillés à au moins 5 minutes d'intervalle.

Maladie réactive des voies respiratoires, y compris L'asthme, la MPOC

Brimolol® est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie réactive des voies respiratoires, y compris l'asthme bronchique, des antécédents d'asthme bronchique, une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère.

Bradycardie sinusale, bloc AV, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique

Brimolol® est contre-indiqué chez les patients présentant une bradycardie sinusale, un bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou troisième degré, une insuffisance cardiaque manifeste , un choc cardiogénique.

Les nouveau-nés Et les Nourrissons (âgés de moins de 2 Ans)

Brimolol® est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans).

Réactions D'Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité locales sont survenues suite à l'utilisation de différents composants de Brimolol®.

Brimolol® est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà présenté une réaction d'hypersensibilité à un composant de ce médicament.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Risque De Réactions Respiratoires Ou Cardiaques Graves

Brimolol ® contient du maléate de timolol et, bien qu'administré par voie topique, peut être absorbé par voie systémique. Par conséquent, les mêmes types d'effets indésirables observés lors de l'administration systémique d'agents bloquants bêta-adrénergiques peuvent survenir lors de l'administration topique. Par exemple, des réactions respiratoires sévères et des réactions cardiaques, y compris le décès par bronchospasme chez les patients asthmatiques, et rarement le décès associé à une insuffisance cardiaque, ont été rapportés après administration systémique ou ophtalmique de maléate de timolol. De plus, les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent altérer la tachycardie compensatoire et augmenter le risque d'hypotension.

L'Insuffisance Cardiaque

La stimulation sympathique peut être essentielle pour le soutien de la circulation dans les personnes avec la contractilité myocardique diminuée, et son inhibition par le blocage de récepteur bêta-adrénergique peut précipiter l'échec plus grave.

Chez les patients sans antécédents d'insuffisance cardiaque, une dépression continue du myocarde avec des agents bêta-bloquants sur une période de temps peut, dans certains cas, entraîner une insuffisance cardiaque. Au premier signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque, Brimolol® doit être arrêté.

Maladie Pulmonaire Obstructive

Les Patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (p. ex. bronchite chronique, emphysème) de gravité légère ou modérée, de bronchospasme ou d'antécédents de bronchospasme (autres que l'asthme bronchique ou des antécédents d'asthme bronchique, dans lesquels Brimolol® est contre-indiqué ) ne devraient généralement pas recevoir d'agents bêta-bloquants, y compris Brimolol®.

Potentialisation De L'Insuffisance Vasculaire

Brimolol® peut potentialiser les syndromes associés à une insuffisance vasculaire. Brimolol® doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronaire, de phénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangiite oblitérante.

Réactivité Accrue Aux Allergènes

Lors de la prise de bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents d'atopie ou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à une variété d'allergènes peuvent être plus réactifs au défi accidentel, diagnostique ou thérapeutique répété avec de tels allergènes. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Potentialisation De La Faiblesse Musculaire

Le blocage bêta-adrénergique a été rapporté pour potentialiser la faiblesse musculaire compatible avec certains symptômes myasthéniques (p. ex., diplopie, ptosis et faiblesse généralisée). Timolol a été rapporté rarement pour augmenter la faiblesse musculaire chez certains patients présentant une myasthénie grave ou des symptômes myasthéniques.

Masquage Des Symptômes Hypoglycémiques Chez Les Patients Atteints De Diabète Sucré

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à une hypoglycémie spontanée ou chez les patients diabétiques (en particulier ceux atteints de diabète labile) recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux. Des récepteurs bêta-adrénergiques bloquants peuvent masquer les signes et symptômes de l'hypoglycémie aiguë.

Masquage De La Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants peuvent masquer certains signes cliniques (par exemple, tachycardie) de l'hyperthyroïdie. Les Patients suspectés de développer une thyrotoxicose doivent être pris en charge avec soin afin d'éviter un retrait brutal des agents bloquants bétaadrénergiques qui pourraient précipiter une tempête thyroïdienne.

Hypersensibilité Oculaire

Des réactions d'hypersensibilité oculaire ont été rapportées avec des solutions ophtalmiques de tartrate de brimonidine à 0,2%, certaines étant associées à une augmentation de la pression intraoculaire.

Contamination Des Produits Ophtalmiques Topiques Après Utilisation

Il y a eu des rapports de kératite bactérienne associée à l'utilisation de contenants à doses multiples de produits ophtalmiques topiques. Ces contenants avaient été contaminés par inadvertance par des patients qui, dans la plupart des cas, présentaient une maladie concomitante de la cornée ou une perturbation de la surface épithéliale oculaire.

Altération des réflexes à médiation bêta-adrénergique pendant la chirurgie

La nécessité ou l'opportunité du retrait des agents bloquants bêta-adrénergiques avant une intervention chirurgicale majeure est controversée. Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques altère la capacité du cœur à répondre aux stimuli réflexes à médiation bêta-adrénergique. Cela peut augmenter le risque d'anesthésie générale dans les interventions chirurgicales. Certains patients recevant des agents bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques ont présenté une hypotension sévère prolongée pendant l'anesthésie. Des difficultés à redémarrer et à maintenir le rythme cardiaque ont également été signalées. Pour ces raisons, chez les patients subissant une chirurgie élective, certaines autorités recommandent le retrait progressif des agents bloquant les récepteurs bétaadrénergiques

Si nécessaire pendant la chirurgie, les effets des agents bloquants bêta-adrénergiques peuvent être inversés par des doses suffisantes d'agonistes adrénergiques.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Avec le tartrate de brimonidine, aucun effet cancérigène lié au composé n'a été observé chez la souris ou le rat à la suite d'une étude de 21 mois et de 24 mois, respectivement. Dans ces études, l'administration alimentaire de tartrate de brimonidine à des doses allant jusqu'à 2,5 mg/kg/jour chez la souris et 1 mg/kg/jour chez le rat a atteint 150 et 210 fois, respectivement, la concentration plasmatique Cmax du médicament chez l'homme traité avec une goutte de brimolol® dans les deux yeux deux fois par jour, la dose quotidienne recommandée chez l'homme.

Dans une étude de deux ans sur le maléate de timolol administré par voie orale à des rats, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des phéochromocytomes surrénaliens chez les rats mâles ayant reçu 300 mg/kg/jour [environ 25 000 fois la dose oculaire maximale recommandée chez l'homme de 0,012 mg/kg/jour sur une base mg/kg (MRHOD)].

Des différences similaires n'ont pas été observées chez des rats ayant reçu des doses orales équivalentes à environ 8 300 fois la dose quotidienne de brimolol® chez l'homme.

Dans une étude orale sur le maléate de timolol chez la souris, il y a eu des augmentations statistiquement significatives de l'incidence des tumeurs pulmonaires bénignes et malignes, des polypes utérins bénins et des adénocarcinomes mammaires chez la souris femelle à 500 mg/kg/jour (environ 42 000 fois la MRHOD), mais pas à 5 ou 50 mg/kg/jour (environ 420 à 4 200 fois plus, respectivement, que la MRHOD). Dans une étude ultérieure chez des souris femelles, dans laquelle les examens post-mortem étaient limités à l'utérus et aux poumons, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs pulmonaires a de nouveau été observée à 500 mg/kg/jour.

L'augmentation de la fréquence des adénocarcinomes mammaires a été associée à des élévations de la prolactine sérique survenues chez des souris femelles administrées par voie orale à 500 mg/kg/jour, mais pas à des doses de 5 ou 50 mg / kg / jour. Une incidence accrue d'adénocarcinomes mammaires chez les rongeurs a été associée à l'administration de plusieurs autres agents thérapeutiques qui augmentent la prolactine sérique, mais aucune corrélation entre les taux de prolactine sérique et les tumeurs mammaires n'a été établie chez l'homme. En outre, chez les femmes adultes ayant reçu des doses orales allant jusqu'à 60 mg de maléate de timolol (la dose orale maximale recommandée chez l'homme), il n'y a pas eu de modification cliniquement significative de la prolactine sérique

Tartrate de Brimonidine n'a pas été mutagène ou clastogène dans une série de in vitro et des études in vivo, y compris le test de réversion bactérienne D'Ames, le test d'aberration chromosomique dans des cellules de L'ovaire de Hamster chinois (CHO) et trois études in vivo chez des souris CD-1: un test médié par l'hôte, une étude cytogénétique et un test létal dominant.

Le maléate de Timolol était dépourvu de potentiel mutagène lorsqu'il a été testé in vivo (souris) dans le test du micronoyau et le test cytogénétique (doses allant jusqu'à 800 mg/kg) et in vitro dans un test de transformation néoplasique (jusqu'à 100 µg/mL). Dans les tests Ames, les concentrations les plus élevées de timolol utilisées, 5 000 ou 10 000 mcg/plaque, étaient associées à des élévations statistiquement significatives des révertants observées avec la souche TA100 (dans sept essais répétés), mais pas dans les trois souches restantes. Dans les essais avec la souche TA100 de l'appareil de contrôle, aucune relation dose-réponse cohérente n'a été observée, et le rapport entre l'essai et les révertants témoins n'a pas atteint 2. Un rapport de 2 est généralement considéré comme le critère d'un test d'Ames positif.

Les études sur la Reproduction et la fertilité chez le rat avec le maléate de timolol et chez le rat avec le tartrate de brimonidine n'ont montré aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine à des doses allant jusqu'à environ 100 fois l'exposition systémique après la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'homme de Brimolol®.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Des études de tératogénicité ont été réalisées chez l'animal. Le tartrate de Brimonidine n'a pas été tératogène lorsqu'il a été administré par voie orale pendant les jours de gestation 6 à 15 chez le rat et les jours 6 à 18 chez le lapin. Les doses les plus élevées de tartrate de brimonidine chez le rat (2,5 mg/kg/jour) et le lapin (5 mg/kg/jour) ont atteint des valeurs D'exposition à L'ASC 580 et 37 fois plus élevées, respectivement, que des valeurs similaires estimées chez les humains traités par Brimolol®, 1 goutte dans les deux yeux deux fois par jour.

Les études de tératogénicité avec le timolol chez la souris, le rat et le lapin à des doses orales allant jusqu'à 50 mg/kg/jour [4 200 fois la dose oculaire maximale recommandée chez l'homme de 0,012 mg/kg/jour sur une base mg/kg (MRHOD)] n'ont montré aucun signe de malformations fœtales. Bien qu'une ossification fœtale retardée ait été observée à cette dose chez le rat, aucun effet indésirable n'a été observé sur le développement postnatal de la progéniture. Des Doses de 1 000 mg / kg / jour (83 000 fois la MRHOD) ont été maternotoxiques chez la souris et ont entraîné une augmentation du nombre de résorptions fœtales. Des résorptions fœtales accrues ont également été observées chez le lapin à des doses 8 300 fois supérieures à la MRHOD sans maternotoxicité apparente.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes, cependant, dans les études animales, la brimonidine a traversé le placenta et est entrée dans la circulation fœtale dans une mesure limitée. Étant donné que les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Brimolol® ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Les Mères Qui Allaitent

Le Timolol a été détecté dans le lait humain après administration orale et ophtalmique de médicaments. On ne sait pas si le tartrate de brimonidine est excrété dans le lait humain, bien que dans les études animales, il ait été démontré que le tartrate de brimonidine était excrété dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves de Brimolol® chez le nourrisson, il faut décider soit d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique

Brimolol® est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans. Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas d'apnée, de bradycardie, de coma, d'hypotension, d'hypothermie, d'hypotonie, de léthargie, de pâleur, de dépression respiratoire et de somnolence ont été rapportés chez des nourrissons recevant de la brimonidine. L'innocuité et l'efficacité du tartrate de brimonidine et du maléate de timolol n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans.

La sécurité et l'efficacité de Brimolol® ont été établies dans les groupes d'âge de 2 à 16 ans. L'utilisation de Brimolol® dans ces groupes d'âge est étayée par des preuves provenant d'études adéquates et bien contrôlées de brimolol® chez l'adulte avec des données supplémentaires provenant d'une étude sur l'utilisation concomitante de tartrate de brimonidine solution ophtalmique 0.Solution ophtalmique de maléate de 2% et de timolol chez les patients pédiatriques atteints de glaucome (âgés de 2 à 7 ans). Dans cette étude, tartrate de brimonidine solution ophtalmique 0.2% ont été administrés trois fois par jour en traitement d'appoint aux bêta-bloquants. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient la somnolence (50% -83% chez les patients de 2 à 6 ans) et une diminution de la vigilance. Chez les patients pédiatriques âgés de 7 ans ou plus ( > 20 kg), la somnolence semble moins fréquente (25%). Environ 16% des patients sous tartrate de brimonidine solution ophtalmique ont cessé de l'étude en raison de somnolence

Utilisation Gériatrique

Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les autres patients adultes.

Expérience En Études Cliniques

Parce que les études cliniques sont menées dans des conditions très différentes, taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Brimolol®

Dans les essais cliniques d'une durée de 12 mois avec Brimolol®, les réactions les plus fréquentes associées à son utilisation survenant chez environ 5% à 15% des patients comprenaient: conjonctivite allergique, folliculose conjonctivale, hyperémie conjonctivale, prurit oculaire, brûlure oculaire et picotement. Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez 1% à 5% des patients: asthénie, blépharite, érosion cornéenne, dépression, épiphore, écoulement oculaire, sécheresse oculaire, irritation oculaire, douleur oculaire, œdème des paupières, érythème des paupières, prurit des paupières, sensation de corps étranger, maux de tête, hypertension, sécheresse buccale, somnolence, kératite ponctuelle superficielle et troubles visuels

D'autres effets indésirables qui ont été rapportés avec les composants individuels sont énumérés ci-dessous.

Tartrate De Brimonidine (0,1% -0,2%)

Timolol (Administration Oculaire)

Corps dans son ensemble: douleur à la poitrine, Cardiovasculaire: Arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, claudication, mains et pieds froids, œdème, bloc cardiaque, palpitations, œdème pulmonaire, phénomène de Raynaud, syncope et aggravation de l'angine de poitrine, Digestif: anorexie, diarrhée, nausée, Immunologique: Lupus érythémateux disséminé, Système Nerveux / Psychiatrique: Augmentation des signes et symptômes de myasthénie grave, insomnie, cauchemars, paresthésie, changements de comportement et troubles psychiques, y compris confusion, hallucinations, anxiété, désorientation, nervosité et perte de mémoire, Peau: Alopécie, éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, Hypersensibilité: Signes et symptômes de réactions allergiques systémiques, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke, urticaire et éruption cutanée généralisée et localisée, Respiratoire: Bronchospasme (principalement chez les patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), dyspnée, congestion nasale, insuffisance respiratoire, infections des voies respiratoires supérieures, Endocrinien: Symptômes masqués de l'hypoglycémie chez les patients diabétiques , Sens Spéciaux: diplopie, décollement choroïdien suite à la chirurgie de filtration, œdème maculaire cystoïde, diminution de la sensibilité cornéenne, pseudopemphigoïde, ptosis, changements de réfraction, acouphènes, urogénital: diminution de la libido, impuissance, maladie de La Peyronie, fibrose rétropéritonéale.

Expérience Post-Commercialisation

Les réactions suivantes ont été identifiées lors de l'utilisation post-commercialisation de solutions ophtalmiques de tartrate de brimonidine, de solutions ophtalmiques de timolol, ou des deux en combinaison, en pratique clinique. Parce qu'ils sont déclarés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, les estimations de la fréquence ne peuvent pas être faites. Les réactions, qui ont été choisies pour être incluses en raison de leur gravité, de leur fréquence de signalement, d'un lien causal possible avec les solutions ophtalmiques de tartrate de brimonidine, les solutions ophtalmiques de timolol, ou d'une combinaison de ces facteurs, comprennent: érythème des paupières s'étendant jusqu'à la joue ou au front, hypersensibilité, iritis, kératoconjonctivite sicca, myosis, nausées, réactions cutanées. Chez les nourrissons, des cas d'apnée, de bradycardie, de coma, d'hypothermie, d'hypotonie, de léthargie, de pâleur, de dépression respiratoire et de somnolence ont été rapportés

Timolol Oral / bêta-bloquants oraux

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés dans l'expérience clinique avec le maléate de timolol ORAL ou d'autres agents bêta-bloquants oraux et peuvent être considérés comme des effets potentiels du maléate de timolol ophtalmique: Allergique: Éruption érythémateuse, fièvre associée à des douleurs et des maux de gorge, laryngospasme avec détresse respiratoire, Corps dans son ensemble: Diminution de la tolérance à l'exercice, douleur aux extrémités, perte de poids, Cardiovasculaire: Vasodilatation, aggravation de l'insuffisance artérielle, Digestif: Douleur gastro-intestinale, hépatomégalie, colite ischémique, thrombose artérielle mésentérique, vomissements, Hématologiques: Agranulocytose, purpura Non thrombocytopénique, purpura thrombocytopénique, Endocrinien: Hyperglycémie, hypoglycémie, Peau: Augmentation de la pigmentation, prurit, irritation de la peau, transpiration, Musculo-squelettiques: Arthralgie, Système Nerveux / Psychiatrique: Syndrome réversible aigu caractérisé par une désorientation du temps et du lieu, une diminution des performances neuropsychométriques, une diminution de la concentration, une labilité émotionnelle, une faiblesse locale, une dépression mentale réversible évoluant vers une catatonie, un sensorium légèrement trouble, des vertiges, Respiratoire: Obstruction bronchique, râles, Génito: La miction difficultés.

Des cas de surdosage par inadvertance avec une solution ophtalmique de timolol ont été signalés, entraînant des effets systémiques similaires à ceux observés avec des agents de blocage bêta-adrénergiques systémiques tels que vertiges, maux de tête, essoufflement, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque. À l'exception de l'hypotension, les informations sur l'ingestion accidentelle de brimonidine chez l'adulte sont très limitées. Des symptômes de surdosage de brimonidine ont été rapportés chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants recevant des solutions ophtalmiques de brimonidine dans le cadre du traitement médical du glaucome congénital ou par ingestion orale accidentelle. Le traitement d'un surdosage par voie orale comprend un traitement de soutien et symptomatique, une voie aérienne brevetée doit être maintenue

Absorption

L'absorption systémique de la brimonidine et du timolol a été évaluée chez des volontaires sains et des patients après administration topique de Brimolol®. Des volontaires normaux ayant reçu une goutte de brimolol® deux fois par jour dans les deux yeux pendant sept jours ont présenté des concentrations plasmatiques maximales de brimonidine et de timolol de 30 pg/mL et 400 pg/mL, respectivement. Les concentrations plasmatiques de brimonidine ont atteint un pic 1 à 4 heures après l'administration oculaire. Les concentrations plasmatiques maximales de timolol se sont produites environ 1 à 3 heures après l'administration.

Dans une étude croisée de brimolol®, tartrate de brimonidine 0.2%, et timolol 0.5% administré deux fois par jour pendant 7 jours chez des volontaires sains, la courbe moyenne de l'aire sous la concentration plasmatique (ASC) de brimolol® était de 128 ± 61 pg•h/mL contre 141 ± 106 pg•h/mL pour les traitements respectifs en monothérapie, les valeurs de Cmax moyennes de brimonidine étaient comparables après le traitement par Brimolol® .7 ± 15 pg / mL contre 34.7 ± 22.6 pg / mL, respectivement). L'ASC moyenne du timolol pour Brimolol®était similaire à celle du traitement en monothérapie respectif (2919 ± 1679 pg•hr/mL contre 2909 ± 1231 pg•hr/mL, respectivement), la Cmax moyenne du timolol était environ 20% plus faible après le traitement par Brimolol® par rapport à la monothérapie

Dans une étude parallèle chez des patients ayant reçu deux doses quotidiennes de brimolol®, deux fois par jour avec du timolol 0,5% ou trois fois par jour avec du tartrate de brimonidine 0,2%, les concentrations plasmatiques de timolol et de brimonidine après une heure étaient environ 30 à 40% plus faibles avec Brimolol® que leurs valeurs respectives en monothérapie. Les concentrations plasmatiques plus faibles de brimonidine avec Brimolol®semblent être dues à une administration deux fois par jour de brimolol® par rapport à une administration trois fois par tartrate de brimonidine 0,2%.

Distribution

La liaison aux protéines du timolol est d'environ 60%. La liaison protéique de la brimonidine n'a pas été étudiée.

Métabolisme

Chez l'homme, la brimonidine est largement métabolisée par le foie. Le Timolol est partiellement métabolisé par le foie.

Excrétion

Dans l'étude croisée chez des volontaires sains, la concentration plasmatique de brimonidine a diminué avec une demi-vie systémique d'environ 3 heures. La demi-vie systémique apparente du timolol était d'environ 7 heures après l'administration oculaire.

L'excrétion urinaire est la principale voie d'élimination de brimonidine et de ses métabolites. Environ 87% d'une dose radioactive de brimonidine administrée par voie orale ont été éliminés en 120 heures, et 74% ont été retrouvés dans les urines. Le timolol inchangé et ses métabolites sont excrétés par le rein.