Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 03.04.2022
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Combigan
Formes Posologiques Et Dosages
Solution contenant 2 mg/mL de tartrate de brimonidine et 5 mg/mL de timolol (6,8 mg/mL de maléate de timolol).
Stockage Et Manutention
COMBIGAN® est fourni stérile, en blanc opaque bouteilles et astuces en plastique de LDPE, avec les chapeaux à haute impression bleus de polystyrène (HIPS) as suivre:
5 mL dans un flacon de 10 mL NDC 0023-9211-05
10 mL dans un flacon de 10 mL NDC 0023-9211-10
Stockage
Conserver à 15 ° -25 ° C (59°-77°F). Protéger de la lumière.
Allergan, Inc., Irvine, CA 92612, États-Unis révisé: Oct 2015
COMBIGAN® (tartrate de brimonidine / maléate de timolol solution ophtalmique) 0,2%/0,5% est un agoniste des récepteurs alpha-adrénergiques avec un inhibiteur des récepteurs bêta-adrénergiques indiqué pour la réduction de pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome ou d'hypertension oculaire OMS nécessitent un traitement d'appoint ou de remplacement en raison d'une PIO insuffisamment contrôlée, L'abaissement de la PIO de COMBIGAN® administré deux fois par jour était légèrement inférieur à cela a été observé avec l'administration concomitante de maléate de timolol à 0,5% solution ophtalmique dosée deux fois par jour et tartrate de brimonidine à 0,2% ophtalmique solution dosée trois fois par jour.
La dose recommandée est d'une goutte de COMBIGAN® dans deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle. Si plus d'un le produit ophtalmique actuel doit être employé, les différents produits devraient être instillé au moins 5 minutes d'intervalle.
Maladie réactive des voies respiratoires, y compris L'asthme, la MPOC
COMBIGAN® est contre-indiqué chez les patients présentant maladie réactive des voies respiratoires, y compris l'asthme bronchique, une histoire de bronchique l'asthme, une grave maladie pulmonaire obstructive chronique.
Bradycardie sinusale, bloc AV, insuffisance cardiaque, cardiogénique Choc
COMBIGAN® est contre-indiqué chez les patients présentant bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou troisième degré, cardiaque manifeste l'échec , l'état de choc cardiogénique.
Les nouveau-nés Et les Nourrissons (âgés de moins de 2 Ans)
COMBIGAN® est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de 2 ans).
Réactions D'Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité locales sont survenues après L'utilisation de différents composants de COMBIGAN®.
COMBIGAN® est contre-indiqué chez les patients qui ont présenté une réaction d'hypersensibilité à tout composant de ce médicament dans passé.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Risque De Réactions Respiratoires Ou Cardiaques Graves
COMBIGAN® contient du maléate de timolol, et bien que administrée par voie topique peut être absorbé par voie systémique. Par conséquent, les mêmes types des effets indésirables trouvés avec l'administration systémique de bêta-adrénergique des agents bloquants peuvent survenir avec une administration topique. Par exemple, de graves réactions respiratoires et cardiaques y compris décès par bronchospasme chez les patients asthmatiques, et rarement décès en association avec une insuffisance cardiaque ont été rapportés après administration systémique ou ophtalmique de timolol maléate de timolol. En outre, ophtalmologiques, les bêta-bloquants peut altérer la tachycardie compensatoire et augmenter le risque d'hypotension.
L'Insuffisance Cardiaque
La stimulation sympathique peut être essentielle pour le soutien de la circulation dans les personnes avec la contractilité myocardique diminuée, et son inhibition par le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peut précipiter plus sévère échec.
Chez les patients sans antécédents d'insuffisance cardiaque, dépression continue du myocarde avec des agents bêta-bloquants sur une période de temps peut, dans certains cas, conduire à une insuffisance cardiaque. Au premier signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque, COMBIGAN® doit être arrêté.
Maladie Pulmonaire Obstructive
Patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (p. ex., bronchite chronique, emphysème) de gravité légère ou modérée, maladie bronchospastique ou antécédents de maladie bronchospastique (autres que asthme bronchique ou antécédents d'asthme bronchique, dans lesquels COMBIGAN® est contre-indiqué) devrait, en général, ne pas recevoir agents bêta-bloquants, y compris COMBIGAN®.
Potentialisation De L'Insuffisance Vasculaire
COMBIGAN® peut potentialiser les syndromes associés à insuffisance vasculaire. COMBIGAN® doit être utilisé avec prudence dans patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronaire, de Raynaud phénomène, hypotension orthostatique ou thromboangiite oblitérante.
Réactivité Accrue Aux Allergènes
Tout en prenant des bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents de atopie ou antécédents de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes peut être plus réactif à la répétition accidentelle, diagnostique ou thérapeutique défi avec de tels allergènes. Ces patients peuvent ne pas répondre à l'habituel doses d'épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.
Potentialisation De La Faiblesse Musculaire
Blocage bêta-adrénergique potentialise faiblesse musculaire compatible avec certains symptômes myasthéniques (p. ex. diplopie, ptosis, et faiblesse généralisée). Timolol a été rapporté rarement pour augmenter faiblesse musculaire chez certains patients présentant une myasthénie grave ou des symptômes myasthéniques.
Masquage Des Symptômes Hypoglycémiques Chez Les Patients Diabétiques Sucré
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à une hypoglycémie spontanée ou à un diabète patients (en particulier ceux atteints de diabète labile) qui reçoivent de l'insuline ou hypoglycémiants oraux. Des récepteurs bêta-adrénergiques bloquants peuvent masquer les les signes et les symptômes de l'hypoglycémie aiguë.
Masquage De La Thyrotoxicose
Les bêta-bloquants peuvent masquer certains clinique signes (par exemple, tachycardie) d'hyperthyroïdie. Les Patients soupçonnés de développer thyrotoxicose doit être géré avec soin pour éviter le retrait brusque de bêtaadrenergic bloquant les agents qui pourraient précipiter une tempête thyroïdienne.
Hypersensibilité Oculaire
Des réactions d'hypersensibilité oculaire ont été rapportées avec tartrate de brimonidine solutions ophtalmiques 0,2% , avec certains signalés à être associé à une augmentation de la pression intraoculaire.
Contamination Des Produits Ophtalmiques Topiques Après Utilisation
Il y a eu des rapports de kératite bactérienne associée avec l'utilisation de flacons multidoses de produits ophtalmiques topiques. Ils les contenants avaient été contaminés par inadvertance par des patients qui, dans la plupart des cas,, avait une maladie concomitante de la cornée ou une perturbation de l'épithélial oculaire surface.
Altération des réflexes à médiation bêta-adrénergique Au Cours De La Chirurgie
La nécessité ou l'opportunité du retrait de les bêta-bloquants avant une intervention chirurgicale majeure est controversée. Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques nuit à la capacité du cœur à répondre pour les stimuli réflexes à médiation adrénergique. Cela peut augmenter le risque de anesthésie générale dans les procédures chirurgicales. Certains patients recevant les agents de blocage des récepteurs bêta-adrénergiques ont connu une hypotension pendant l'anesthésie. Difficulté à redémarrer et à maintenir le des battements cardiaques ont également été rapportés. Pour ces raisons, chez les patients subissant chirurgie élective, certaines autorités recommandent le retrait progressif de agents de blocage des récepteurs bétaadrénergiques
Si nécessaire pendant la chirurgie, les effets de les bêta-bloquants peuvent être inversés par des doses suffisantes de agonistes adrénergiques.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Avec le tartrate de brimonidine, aucun composé-lié des effets cancérigènes ont été observés chez la souris ou le rat après 21 mois et étude de 24 mois, respectivement. Dans ces études, l'administration alimentaire de tartrate de brimonidine à des doses allant jusqu'à 2,5 mg/kg/jour chez la souris et 1 mg/kg/jour en les rats ont atteint 150 et 210 fois, respectivement, le médicament Cmax plasmatique concentration chez les humains traités avec une goutte de COMBIGAN® dans les deux yeux deux fois par jour, la dose humaine quotidienne recommandée.
Dans une étude de deux ans de maléate de timolol administré oralement aux rats, il y avait une augmentation statistiquement significative de l'incidence des phéochromocytomes surrénaliens chez les rats mâles administrés 300 mg / kg / jour [environ 25 000 fois la dose oculaire maximale recommandée chez l'homme de 0,012 mg/kg/jour sur une base mg/kg (DOMRH)].
Des différences similaires n'ont pas été observées chez les rats doses orales administrées équivalant à environ 8 300 fois la dose quotidienne de COMBIGAN® chez l'homme.
Dans une étude orale de vie du maléate de timolol chez la souris, il y a eu des augmentations statistiquement significatives de l'incidence de tumeurs pulmonaires malignes, polypes utérins bénins et adénocarcinomes mammaires chez la souris femelle à 500 mg / kg / jour, (environ 42 000 fois la MRHOD), mais pas à 5 ou 50 mg / kg / jour (environ 420 à 4 200 fois plus élevé, respectivement, que le MRHOD). Dans une étude ultérieure chez des souris femelles, dans laquelle les examens post-mortem ont été limités à l'utérus et aux poumons, un une augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs pulmonaires a été encore observé à 500 mg / kg / jour.
L'augmentation de la fréquence des adénocarcinomes mammaires était associée à des élévations de la prolactine sérique survenues chez la souris femelle administré par voie orale timolol à 500 mg / kg / jour, mais pas à des doses de 5 ou 50 mg/kg/jour. Une incidence accrue d'adénocarcinomes mammaires chez les rongeurs a a été associé à l'administration de plusieurs autres agents thérapeutiques qui augmenter la prolactine sérique, mais pas de corrélation entre les niveaux de prolactine sérique et des tumeurs mammaires ont été établies chez l'homme. En outre, dans l'homme adulte femmes ayant reçu des doses orales allant jusqu'à 60 mg de maléate de timolol (la dose orale humaine maximale recommandée), il n'y avait aucun cliniquement changements significatifs dans la prolactine sérique
Le tartrate de Brimonidine n'était ni mutagène ni clastogène dans une série de in vitro et des études in vivo y compris la réversion bactérienne Ames test, test d'aberration chromosomique dans les cellules de L'ovaire de Hamster chinois (CHO), et trois études in vivo chez la souris CD-1: un test médié par l'hôte, étude cytogénétique, et analyse létale dominante.
Le maléate de Timolol était dépourvu de potentiel mutagène lorsque testé in vivo (souris) dans le test du micronoyau et le test cytogénétique (doses en hausse à la dose de 800 mg/kg) et in vitro dans un test de transformation néoplasique (jusqu'à 100 mcg / mL). Dans les tests Ames, les concentrations les plus élevées de timolol utilisées, 5 000 ou 10 000 mcg / plaque, ont été associés à des élévations statistiquement significatives de révertants observés avec la souche TA100 du testeur (dans sept dosages répliqués), mais pas dans les trois autres souches. Dans les analyses avec la souche TA100 d'appareil de contrôle, aucun une relation dose-réponse cohérente a été observée, et le rapport entre le test et les réversibles de contrôle n'ont pas atteint 2. Un rapport de 2 est généralement considéré comme le critère pour un test Ames positif.
Études de Reproduction et de fertilité chez le rat avec le timolol le maléate et chez le rat avec le tartrate de brimonidine n'ont montré aucun effet indésirable sur fertilité masculine ou féminine à des doses allant jusqu'à environ 100 fois la dose systémique exposition suivant la dose ophtalmique humaine maximale recommandée de COMBIGAN®.
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Des études de tératogénicité ont été réalisées chez l'animal. Le tartrate de Brimonidine n'était pas tératogène lorsqu'il était administré par voie orale pendant la gestation jours 6 à 15 chez le rat et jours 6 à 18 chez le lapin. Les doses les plus élevées de tartrate de brimonidine chez le rat (2,5 mg/kg/jour) et des lapins (5 mg/kg/jour) des valeurs d'exposition AUC 580 et 37 fois plus élevées, respectivement, que des valeurs similaires valeurs estimées chez les humains traités par COMBIGAN®, 1 goutte dans les deux cas yeux deux fois par jour.
Études de tératogénicité avec le timolol chez la souris, le rat et lapins à des doses orales allant jusqu'à 50 mg / kg / jour [4 200 fois le maximum recommandé dose oculaire humaine de 0,012 mg/kg/jour sur une base mg / kg (MRHOD)] Non démontrée preuve de malformations fœtales. Bien que l'ossification fœtale retardée ait été observé à cette dose chez le rat, il n'y a pas eu d'effets indésirables sur le postnatal développement de la progéniture. Doses de 1 000 mg / kg / jour (83 000 fois la MRHOD) ont été maternotoxiques chez la souris et ont entraîné une augmentation du nombre de foetus résorption. Une augmentation des résorptions fœtales a également été observée chez le lapin à des doses 8 300 fois la MRHOD sans maternotoxicité apparente.
Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée des études en les femmes enceintes, cependant, dans les études animales, la brimonidine a traversé le placenta et est entré dans la circulation fœtale dans une mesure limitée. Parce que les animaux les études de reproduction ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, COMBIGAN® devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Les Mères Qui Allaitent
Timolol a été détecté dans le lait maternel humain après et administration de médicaments ophtalmiques. On ne sait pas si la brimonidine le tartrate est excrété dans le lait humain, bien que dans les études animales, la brimonidine il a été démontré que le tartrate était excrété dans le lait maternel. En raison de la possibilité pour les effets indésirables graves de COMBIGAN® chez les nourrissons qui allaitent, une décision doit être fait si d'arrêter les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament, compte tenu de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation Pédiatrique
COMBIGAN® est contre-indiqué chez les enfants à l'âge de 2 ans. Pendant la post-commercialisation surveillance, apnée, bradycardie, coma, hypotension, hypothermie, hypotonie, léthargie, pâleur, dépression respiratoire et somnolence ont été rapportés dans nourrissons recevant de la brimonidine. L'innocuité et l'efficacité de brimonidine le tartrate et le maléate de timolol n'ont pas été étudiés chez les enfants de moins de 2 ans.
La sécurité et l'efficacité de COMBIGAN® ont a été établi dans les groupes d'âge de 2 à 16 ans. Utilisation de COMBIGAN® dans ces groupes d'âge sont étayés par des preuves provenant de données adéquates et bien contrôlées études de COMBIGAN® chez l'adulte avec des données supplémentaires provenant d'une étude de utilisation concomitante de tartrate de brimonidine solution ophtalmique 0.2% et timolol solution ophtalmique de maléate chez les patients pédiatriques atteints de glaucome (âgés de 2 à 7 ans). Dans cette étude, tartrate de brimonidine solution ophtalmique 0.2% a été dosé trois fois par jour comme traitement d'appoint aux bêta-bloquants. Le plus souvent observé les effets indésirables ont été la somnolence (50% -83% chez les patients de 2 à 6 ans) et diminution de la vigilance. Chez les patients pédiatriques âgés de 7 ans ou plus ( > 20 kg), la somnolence semble survenir moins fréquemment (25%). Environ 16% des patients sous tartrate de brimonidine solution ophtalmique étude due à la somnolence
Utilisation Gériatrique
Aucune différence globale dans la sécurité ou l'efficacité n'a ont été observés chez des patients âgés et d'autres patients adultes.
EFFETS SECONDAIRES
Expérience En Études Cliniques
Parce que les études cliniques sont menées sous largement des conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques de un médicament ne peut pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
COMBIGAN®
Dans les essais cliniques D'une durée de 12 mois avec COMBIGAN®, les réactions les plus fréquentes associées à son utilisation se produisant dans environ 5% à 15% des patients inclus: conjonctivite allergique, conjonctivite folliculose, hyperémie conjonctivale, prurit oculaire, brûlure oculaire et picotement. Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans 1% à 5% des cas patients: asthénie, blépharite, érosion cornéenne, dépression, épiphore, oeil décharge, sécheresse oculaire, irritation des yeux, douleur oculaire, œdème des paupières, paupière érythème, prurit des paupières, sensation de corps étranger, maux de tête, hypertension, par voie orale sécheresse, somnolence, kératite ponctuelle superficielle et troubles visuels
Autres effets indésirables qui ont été rapportés avec les composants individuels sont énumérés ci-dessous.
Tartrate De Brimonidine (0,1% -0,2%)
Timolol (Administration Oculaire)
Corps dans son ensemble: douleur à la poitrine, Cardiovasculaire: Arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, claudication, mains et pieds froids, œdème, cœur bloc, palpitations, œdème pulmonaire, phénomène de Raynaud, syncope et l'aggravation de l'angine de poitrine, Digestif: anorexie, diarrhée, nausée, Immunologique: Lupus érythémateux disséminé, Système Nerveux / Psychiatrique: Augmentation signes et symptômes de myasthénie grave, insomnie, cauchemars, paresthésie, changements de comportement et troubles psychiques y compris la confusion, hallucinations, anxiété, désorientation, nervosité et perte de mémoire, Peau: Alopécie, éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, Hypersensibilité: Signes et symptômes de réactions allergiques, y compris l'anaphylaxie, œdème de Quincke, urticaire et éruption cutanée généralisée et localisée, Respiratoire: Bronchospasme (principalement chez les patients présentant un bronchospasme préexistant maladie), dyspnée, congestion nasale, respiratoire échec, infections des voies respiratoires supérieures, Endocrinien: Masquage des symptômes de hypoglycémie chez les patients diabétiques , Spécial Sen: diplopie, décollement choroïdien suite à une chirurgie de filtration, oedème maculaire cystoïde, diminution de la sensibilité cornéenne, pseudopemphigoïde, ptosis, changements de réfraction, acouphènes, urogénital: diminution de la libido, impuissance, Maladie de La Peyronie, fibrose rétropéritonéale.
Expérience Post-Commercialisation
Les réactions suivantes ont été identifiées pendant utilisation post-commercialisation des solutions ophtalmiques de tartrate de brimonidine, timolol solutions ophtalmiques, ou les deux en combinaison, en pratique clinique. Parce ils sont déclarés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, estimations de la fréquence ne peut pas être faite. Les réactions qui ont été choisis en raison de leur gravité, fréquence des rapports, de causalité connexion aux solutions ophtalmiques de tartrate de brimonidine, timolol ophtalmique les solutions, ou une combinaison de ces facteurs, comprennent: érythème des paupières extension à la joue ou au front, hypersensibilité, iritis, kératoconjonctivite sicca, myosis, nausées, réactions cutanées (y compris érythème, et vasodilatation), et tachycardie. Chez les nourrissons, apnée, bradycardie, coma, hypothermie, hypotonie, léthargie, pâleur, dépression respiratoire et somnolence ont été signalés
Timolol Oral / bêta-bloquants oraux
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapporté dans l'expérience clinique avec le maléate de timolol ORAL ou autre bêta-bloquant ORAL agents et peuvent être considérés comme des effets potentiels du maléate de timolol ophtalmique: Allergique: Éruption érythémateuse, fièvre associée à des douleurs et des maux de gorge, laryngospasme avec détresse respiratoire, Corps dans son ensemble: Diminution de l'exercice tolérance, douleur d'extrémité, perte de poids, Cardiovasculaire: Vasodilatation, aggravation de l'insuffisance artérielle, Digestif: Les douleurs gastro-intestinales, hépatomégalie, colite ischémique, thrombose artérielle mésentérique, vomissements, Hématologiques: Agranulocytose, purpura Non thrombocytopénique, purpura thrombocytopénique, Endocrinien: Hyperglycémie, hypoglycémie, Peau: Augmentation de la pigmentation, prurit, irritation de la peau, transpiration, Musculo-squelettiques: Arthralgie, Nerveux Système / Psychiatrique: Un syndrome réversible aigu caractérisé par désorientation pour le temps et le lieu, diminution des performances en neuropsychométrie, diminution de la concentration, labilité émotionnelle, faiblesse locale, mental réversible dépression progressant vers la catatonie, sensorium légèrement opacifié, vertige, Respiratoire: Obstruction bronchique, râles, Génito: La miction difficultés.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Antihypertenseurs / Glycosides Cardiaques
Parce que COMBIGAN® peut réduire la tension artérielle, prudence lors de l'utilisation de médicaments tels que des antihypertenseurs et / ou des glycosides cardiaques avec COMBIGAN® est conseillé.
Les bêta-bloquants
Les Patients qui reçoivent un blocage bêta-adrénergique l'agent soit par voie orale ou intraveineuse et COMBIGAN® doit être observé pour les effets additifs potentiels du blocage bêta, à la fois systémique et sur la pression intra-oculaire. L'utilisation concomitante de deux bêta-adrénergiques topiques les agents de blocage ne sont pas recommandés.
Antagonistes Du Calcium
Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de les agents de blocage bêta-adrénergiques, tels que COMBIGAN®, et antagonistes du calcium intraveineux en raison de la conduction auriculo ventriculaire possible troubles, insuffisance ventriculaire gauche et hypotension. Chez les patients atteints de altération de la fonction cardiaque, la co-administration doit être évitée.
Médicaments appauvrissant les catécholamines
Une observation étroite du patient est recommandée lorsque le bêtabloquant est administré aux patients recevant l'appauvrissement de catécholamine médicaments tels que la réserpine, en raison des effets additifs possibles et de la production d'hypotension et / ou de bradycardie marquée, pouvant entraîner vertige, syncope ou hypotension posturale.
Dépresseurs du SNC
Bien que les études spécifiques d'interaction médicamenteuse n'aient pas été réalisée avec COMBIGAN®, la possibilité d'un additif ou effet potentialisant avec les dépresseurs du SNC (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs, ou anesthésiques) devraient être considérés.
Antagonistes De La Digitale Et Du Calcium
L'utilisation concomitante de bêta-bloquants avec la digitale et les antagonistes du calcium peuvent avoir des effets additifs dans la prolongation le temps de conduction auriculo-ventriculaire.
Inhibiteurs du CYP2D6
Blocage bêta systémique potentialisé (p. ex., diminution du cœur taux, dépression) a été rapporté pendant le traitement combiné avec le CYP2D6 inhibiteurs (p. ex. quinidine, ISRS) et timolol.
Antidépresseurs Tricycliques
Des antidépresseurs tricycliques ont été rapportés pour émousser le effet hypotenseur de la clonidine systémique. Il n'est pas connu si l' l'utilisation concomitante de ces agents avec COMBIGAN® chez L'homme peut conduire à interférence résultante avec l'effet d'abaissement de la PIO. La prudence, cependant, est conseillé chez les patients prenant des antidépresseurs tricycliques qui peuvent affecter le métabolisme et absorption des amines circulantes.
Inhibiteurs De La Monoamine Oxydase
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) peuvent théoriquement interférer avec le métabolisme de la brimonidine et entraîner des augmentation des effets secondaires systémiques tels que l'hypotension. La prudence, cependant, est conseillé chez les patients prenant des inhibiteurs de la MAO qui peuvent affecter le métabolisme et absorption d'amines circulantes.
Des études de tératogénicité ont été réalisées chez l'animal. Le tartrate de Brimonidine n'était pas tératogène lorsqu'il était administré par voie orale pendant la gestation jours 6 à 15 chez le rat et jours 6 à 18 chez le lapin. Les doses les plus élevées de tartrate de brimonidine chez le rat (2,5 mg/kg/jour) et des lapins (5 mg/kg/jour) des valeurs d'exposition AUC 580 et 37 fois plus élevées, respectivement, que des valeurs similaires valeurs estimées chez les humains traités par COMBIGAN®, 1 goutte dans les deux cas yeux deux fois par jour.
Études de tératogénicité avec le timolol chez la souris, le rat et lapins à des doses orales allant jusqu'à 50 mg / kg / jour [4 200 fois le maximum recommandé dose oculaire humaine de 0,012 mg/kg/jour sur une base mg / kg (MRHOD)] Non démontrée preuve de malformations fœtales. Bien que l'ossification fœtale retardée ait été observé à cette dose chez le rat, il n'y a pas eu d'effets indésirables sur le postnatal développement de la progéniture. Doses de 1 000 mg / kg / jour (83 000 fois la MRHOD) ont été maternotoxiques chez la souris et ont entraîné une augmentation du nombre de foetus résorption. Une augmentation des résorptions fœtales a également été observée chez le lapin à des doses 8 300 fois la MRHOD sans maternotoxicité apparente.
Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée des études en les femmes enceintes, cependant, dans les études animales, la brimonidine a traversé le placenta et est entré dans la circulation fœtale dans une mesure limitée. Parce que les animaux les études de reproduction ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, COMBIGAN® devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Expérience En Études Cliniques
Parce que les études cliniques sont menées sous largement des conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques de un médicament ne peut pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
COMBIGAN®
Dans les essais cliniques D'une durée de 12 mois avec COMBIGAN®, les réactions les plus fréquentes associées à son utilisation se produisant dans environ 5% à 15% des patients inclus: conjonctivite allergique, conjonctivite folliculose, hyperémie conjonctivale, prurit oculaire, brûlure oculaire et picotement. Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans 1% à 5% des cas patients: asthénie, blépharite, érosion cornéenne, dépression, épiphore, oeil décharge, sécheresse oculaire, irritation des yeux, douleur oculaire, œdème des paupières, paupière érythème, prurit des paupières, sensation de corps étranger, maux de tête, hypertension, par voie orale sécheresse, somnolence, kératite ponctuelle superficielle et troubles visuels
Autres effets indésirables qui ont été rapportés avec les composants individuels sont énumérés ci-dessous.
Tartrate De Brimonidine (0,1% -0,2%)
Timolol (Administration Oculaire)
Corps dans son ensemble: douleur à la poitrine, Cardiovasculaire: Arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, claudication, mains et pieds froids, œdème, cœur bloc, palpitations, œdème pulmonaire, phénomène de Raynaud, syncope et l'aggravation de l'angine de poitrine, Digestif: anorexie, diarrhée, nausée, Immunologique: Lupus érythémateux disséminé, Système Nerveux / Psychiatrique: Augmentation signes et symptômes de myasthénie grave, insomnie, cauchemars, paresthésie, changements de comportement et troubles psychiques y compris la confusion, hallucinations, anxiété, désorientation, nervosité et perte de mémoire, Peau: Alopécie, éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, Hypersensibilité: Signes et symptômes de réactions allergiques, y compris l'anaphylaxie, œdème de Quincke, urticaire et éruption cutanée généralisée et localisée, Respiratoire: Bronchospasme (principalement chez les patients présentant un bronchospasme préexistant maladie), dyspnée, congestion nasale, respiratoire échec, infections des voies respiratoires supérieures, Endocrinien: Masquage des symptômes de hypoglycémie chez les patients diabétiques , Spécial Sen: diplopie, décollement choroïdien suite à une chirurgie de filtration, oedème maculaire cystoïde, diminution de la sensibilité cornéenne, pseudopemphigoïde, ptosis, changements de réfraction, acouphènes, urogénital: diminution de la libido, impuissance, Maladie de La Peyronie, fibrose rétropéritonéale.
Expérience Post-Commercialisation
Les réactions suivantes ont été identifiées pendant utilisation post-commercialisation des solutions ophtalmiques de tartrate de brimonidine, timolol solutions ophtalmiques, ou les deux en combinaison, en pratique clinique. Parce ils sont déclarés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, estimations de la fréquence ne peut pas être faite. Les réactions qui ont été choisis en raison de leur gravité, fréquence des rapports, de causalité connexion aux solutions ophtalmiques de tartrate de brimonidine, timolol ophtalmique les solutions, ou une combinaison de ces facteurs, comprennent: érythème des paupières extension à la joue ou au front, hypersensibilité, iritis, kératoconjonctivite sicca, myosis, nausées, réactions cutanées (y compris érythème, et vasodilatation), et tachycardie. Chez les nourrissons, apnée, bradycardie, coma, hypothermie, hypotonie, léthargie, pâleur, dépression respiratoire et somnolence ont été signalés
Timolol Oral / bêta-bloquants oraux
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapporté dans l'expérience clinique avec le maléate de timolol ORAL ou autre bêta-bloquant ORAL agents et peuvent être considérés comme des effets potentiels du maléate de timolol ophtalmique: Allergique: Éruption érythémateuse, fièvre associée à des douleurs et des maux de gorge, laryngospasme avec détresse respiratoire, Corps dans son ensemble: Diminution de l'exercice tolérance, douleur d'extrémité, perte de poids, Cardiovasculaire: Vasodilatation, aggravation de l'insuffisance artérielle, Digestif: Les douleurs gastro-intestinales, hépatomégalie, colite ischémique, thrombose artérielle mésentérique, vomissements, Hématologiques: Agranulocytose, purpura Non thrombocytopénique, purpura thrombocytopénique, Endocrinien: Hyperglycémie, hypoglycémie, Peau: Augmentation de la pigmentation, prurit, irritation de la peau, transpiration, Musculo-squelettiques: Arthralgie, Nerveux Système / Psychiatrique: Un syndrome réversible aigu caractérisé par désorientation pour le temps et le lieu, diminution des performances en neuropsychométrie, diminution de la concentration, labilité émotionnelle, faiblesse locale, mental réversible dépression progressant vers la catatonie, sensorium légèrement opacifié, vertige, Respiratoire: Obstruction bronchique, râles, Génito: La miction difficultés.
Il y a eu des rapports de surdosage par inadvertance avec solution ophtalmique de timolol entraînant des effets systémiques similaires à ceux observés avec systémique de bêta-bloquants, tels que des étourdissements, des maux de tête, essoufflement, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque. Avec l' exception de l'hypotension, il existe des informations très limitées sur ingestion de brimonidine chez l'adulte. Les symptômes d'un surdosage en brimonidine ont été signalées chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants recevant de la brimonidine ophtalmique solutions dans le cadre du traitement médical du glaucome congénital ou par accident ingestion orale. Le traitement par voie orale d'une le surdosage comprend un traitement de soutien et symptomatique, une voie aérienne brevetée devrait être exploité
Absorption
L'absorption systémique de la brimonidine et du timolol était Evalué chez des volontaires sains et des patients après administration topique de COMBIGAN®. Des volontaires normaux ont reçu une goutte de COMBIGAN® deux fois par jour dans les deux cas les yeux pendant sept jours ont montré des concentrations plasmatiques maximales de brimonidine et de timolol de 30 pg/mL et 400 pg/mL, respectivement. Concentrations plasmatiques de brimonidine atteint son pic 1 à 4 heures après l'administration oculaire. Concentrations plasmatiques maximales de le timolol est apparu environ 1 à 3 heures après l'administration.
Dans une étude croisée de COMBIGAN®, la brimonidine tartrate 0.2%, et timolol 0.5% administré deux fois par jour pendant 7 jours en les bénévoles, la moyenne de la brimonidine zone-sous-les-plasma-la courbe concentration-temps (ASC) pour COMBIGAN® était de 128 ± 61 pg * h / mL contre 141 ± 106 pg * h/mL pour les traitements respectifs en monothérapie, les valeurs moyennes de Cmax de la brimonidine étaient comparable après traitement COMBIGAN® par rapport à la monothérapie (32.7 ± 15 pg / mL contre 34.7 ± 22.6 pg / mL, respectivement). L'ASC moyenne de timolol pour COMBIGAN®était similaire à celle du traitement respectif en monothérapie (2919 ± 1679 pg * hr / mL versus 2909 ± 1231 PG * hr/ mL, respectivement), la Cmax moyenne du timolol était de environ 20% de moins après le traitement COMBIGAN® que en monothérapie
Dans une étude parallèle chez des patients traités deux fois par jour avec COMBIGAN®, deux fois par jour avec timolol 0,5%, ou trois fois par jour avec le tartrate de brimonidine 0,2%, une heure après la dose, les concentrations plasmatiques de timolol et de brimonidine étaient environ 30-40% de moins avec COMBIGAN® que leurs respectifs valeurs de monothérapie. Les concentrations plasmatiques plus faibles de brimonidine avec COMBIGAN®semblent être dues à une administration deux fois par jour de COMBIGAN® versus trois fois l'administration de tartrate de brimonidine 0,2%.
Distribution
La liaison aux protéines du timolol est d'environ 60%. Le la liaison aux protéines de la brimonidine n'a pas été étudiée.
Métabolisme
Chez l'homme, la brimonidine est largement métabolisée par le foie. Le Timolol est partiellement métabolisé par le foie.
Excrétion
Dans l'étude croisée chez des volontaires sains, le plasma la concentration de brimonidine a diminué avec une demi-vie systémique de environ 3 heures. La demi-vie systémique apparente du timolol était d'environ 7 heures après l'administration oculaire.
L'excrétion urinaire est la principale voie d'élimination de brimonidine et ses métabolites. Environ 87% d'un médicament administré par voie orale la dose radioactive de brimonidine a été éliminée dans les 120 heures, avec 74% trouvé dans l'urine. Le timolol inchangé et ses métabolites sont excrétés par le rein.
Oct 2015