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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 27.03.2022
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Alkor Plus
L'Ézétimibe Simvastatin
Le traitement par modificateurs lipidiques ne doit être Qu'une composante de L'Intervention avec plusieurs facteurs de risque chez les personnes présentant un risque significativement accru de maladie vasculaire athéroscléreuse due à L'hypercholestérolémie. Le traitement médicamenteux est indiqué en complément du régime alimentaire si la réponse à un régime alimentaire limité aux graisses saturées et au cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques était insuffisante.
Primaire Hyperlipidémie
Alkor Plus
Hypercholestérolémie Familiale Homozygote (HoFH)
Alkor Plus est indiqué pour la réduction de L'augmentation du C total et du LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipidémiants (p. ex. aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.
Restrictions d'utilisation
Aucun bénéfice supplémentaire d'Alkor plus pour la morbidité et la mortalité cardiovasculaires supérieur à celui démontré pour la simvastatine n'a été constaté.
Alkor plus n'a pas été étudié dans les dyslipidémies de Fredrickson de type I, III, IV et V.
Posologie Recommandée
La plage de doses habituelle est de 10/10 mg/jour à 10/40 mg / jour. La dose initiale habituelle recommandée est de 10/10 mg / jour ou de 10/20 mg / jour. Alkor plus doit être pris en une seule dose quotidienne le soir, avec ou sans nourriture. Les patients nécessitant une réduction plus importante du LDL-C (plus de 55%) peuvent être traités à 10/40 mg/jour sans insuffisance rénale modérée à sévère (taux de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m2). Après le début ou le titrage D'Alkor plus, les taux de lipides peuvent être analysés après 2 semaines ou plus et, si nécessaire, la posologie peut être ajustée.
dose limitée pour 10/80 mg
En raison du risque accru de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, en particulier pendant la première année de traitement, L'utilisation de la dose de 10/80 mg D'Alkor plus doit être limitée aux patients ayant pris Alkor Plus 10/80 mg de façon chronique (par exemple pendant 12 mois ou plus) sans aucun signe de toxicité musculaire.
Les patients qui tolèrent actuellement la dose de 10/80 mg D'Alkor plus et qui doivent être initiés avec un médicament en interaction contre-indiqué ou associé à un bouchon de dose de simvastatine doivent être transférés vers un autre traitement à base de statine ou de statine avec moins de potentiel D'interaction médicamenteuse / médicamenteuse.
En raison du risque accru de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse associée à la dose de 10/80 mg D'Alkor plus, les patients qui ne sont pas en mesure d'atteindre leur objectif de LDL-C avec la dose de 10/40 mg d'Alkor plus ne doivent pas être titrés à la dose de 10/80 mg, mais doivent être traités avec D'autres traitements abaissant le LDL-C qui ont un taux plus élevé de LDL-C.
Co-Administration Avec D'Autres Médicaments
Patients prenant du vérapamil, du Diltiazem ou de la dronédarone
- la dose d'Alkor plus ne doit pas laisser 10/10 mg/jour.
Patients prenant de L'amiodarone, de L'amlodipine ou de la Ranolazine
- la dose d'Alkor plus ne doit pas laisser 10/20 mg/jour.
Patients prenant des séquestrants D'acide biliaire
- la posologie d'Alkor plus doit être supérieure ou égale à 2 heures avant ou supérieure ou égale à 4 heures après l'administration d'un séquestrant d'acide biliaire.
Patients atteints D'hypercholestérolémie familiale homozygote
La posologie recommandée pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est Alkor Plus 10/40 mg / jour le soir. Alkor plus doit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipidémiants (p. ex. aphérèse LDL) chez ces patients ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.
L'Exposition à la simvastatine est approximativement doublée lors de l'administration simultanée de lomitapide, de sorte que la dose D'Alkor Plus doit être réduite de 50% lors de l'initiation du lomitapide. La posologie d'Alkor plus ne doit pas dépasser 10/20 mg/jour (ou 10/40 mg/jour pour les patients ayant déjà pris de la simvastatine 80 mg / jour de façon chronique, par exemple pendant 12 mois ou plus, sans aucun signe de toxicité musculaire) pendant la prise de lomitapide.
Patients Atteints D'Insuffisance Rénale / Insuffisance Rénale Chronique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFG estimé supérieur ou égal à 60 mL/min/1,73 m2). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et dont le débit de filtration glomérulaire est estimé à moins de 60 mL/min/1,73 m2, la dose D'Alkor plus est de 10/20 mg/jour le soir. Chez ces patients, des doses plus élevées doivent être utilisées avec prudence et surveillance étroite.
Les Patients Gériatriques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients gériatriques.
patients chinois prenant des doses modificatrices de lipides (supérieures ou égales à 1 g/jour de niacine) de produits contenant de la niacine
En raison d'un risque accru de Myopathie chez les patients chinois prenant de la simvastatine 40 mg En association avec des doses de modification lipidique (niacine supérieure ou égale à 1 g/jour) de produits contenant de la niacine, la prudence est recommandée lorsque les patients chinois sont traités avec des doses D'Alkor plus supérieures à 10/20 mg/jour en même temps que des doses de modification lipidique (niacine supérieure ou égale à 1 g/jour) de produits contenant de la niacine. Étant donné que le risque de Myopathie est dose-dépendant, les patients chinois ne doivent pas recevoir Alkor Plus 10/80 mg avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine. La cause du risque accru de myopathie n'est pas connue. On ne sait pas non plus si le risque de Myopathie associé à l'administration simultanée de simvastatine avec des doses modificatrices lipidiques de produits contenant de la niacine observés chez des patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques.
Alkor Plus est contre-indiqué dans les Conditions suivantes:
- Administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (e. g., itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et produits contenant du cobicistat).
- Utilisation simultanée de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol.
- Hypersensibilité à l'un des compositeurs de ce médicament.
- Maladie cardiaque active ou augmentation persistante inexpliquée des taux de transaminase cardiaque.
- Femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentés pendant la grossesse normale, et les produits du cholestérol ou du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus. Étant donné que les inhibiteurs de L'HMG-CoA rédactase (statines) tels que la simvastatine réduisent la synthèse du cholestérol et évitent la synthèse d'autres substances biologiques actives du cholestérol, Alkor plus peut causer des dommages au fœtus alors Qu'il est administré à une femme enceinte. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse doit avoir peu d'effet sur le résultat du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Il n'y a pas d'études avancées et bien contrôlées sur l'utilisation d'Alkor plus pendant la grossesse, mais des anomalies congénitales ont été observées dans de rares cas après une Exposition intra-utérine aux statines. Dans les études de reproduction chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a montré aucune prétention de tératogénicité. Alkor plus ne doit être administré aux femmes en âge de procéder que s'il est très peu probable que ces patients deviennent enceintes. Si le patient devient enceinte pendant la prise de ce médicament, Alkor plus doit être immédiatement arrêté et le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.
- Les Mères Qui Allaitent. On ne sait pas si la simvastatine est excrétée dans le lait maternel, mais une petite quantité d'un autre médicament de cette classe passe dans le lait maternel. Étant donné que les statines peuvent avoir des effets secondaires graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui ont besoin d'un traitement Alkor plus ne doivent pas allaiter leurs nourrissons.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre de Precautions Section.
Précautions
Myopathie / Rhabdomyolyse
La simvastatine provoque parfois une Myopathie qui se manifeste par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse, la créatine kinase dépassant dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La Myopathie prend parfois la forme d'une Rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë à la suite d'une myoglobinurie et de rares décès sont survenus. Le risque de Myopathie est augmenté par une forte activité des statines dans le plasma. Les facteurs prédisposants à la Myopathie sont L'âge avancé (≥65 ans), le sexe féminin, L'hypothyroïdie incontrôlée et le dysfonctionnement rénal.
le risque de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, dépendance de la dose. Dans une base de données clinique dans laquelle 41 413 patients ont été traités par la simvastatine, dont 24 747 (environ 60%) ont été inscrits dans des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans, l'incidence de la Myopathie était d'environ 0, 03% et L'incidence de la Myopathie à 80 mg (0, 61%) était disproportionnellement supérieure à celle des doses plus faibles. Dans ces études, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.
Dans une étude clinique dans laquelle 12,064 patients ayant des antécédents D'infarctus du myocarde ont été traités par la simvastatine (suivi moyen 6.7 ans), L'incidence de la Myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois supérieure à la normale [LSN]) chez les patients à 80 mg/jour était d'environ 0.9% contre 0.02% pour les patients avec 20 mg / jour. L'incidence de la Rhabdomyolyse (définie comme une Myopathie avec une CK > 40 fois LSN) chez les patients à 80 mg / jour était d'environ 0.4% contre 0% chez les patients recevant 20 mg / jour. L'incidence de la Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, était la plus élevée au cours de la première année, puis a sensiblement diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cette étude, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus
le risque de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, est 80 mg plus élevé chez les patients recevant de la simvastatine qu'avec d'autres statines ayant une efficacité similaire ou supérieure à la réduction du LDL-C et par rapport à des doses plus faibles de simvastatine. Par conséquent, la dose de 10/80 mg e D'Alkor plus ne doit être utilisée que chez les patients ayant pris Alkor plus 10/80 mg de visage chronique (e.g., pendant 12 mois ou plus) sans signes de toxicité musculaire. Toutefois, si un patient qui tolère actuellement la dose de 10/80 mg d'Alkor plus doit commenter par un médicament en interaction contre-indiqué ou associé à un bouchon de dose de simvastatine, ce patient doit être transféré vers un autre traitement à base de statine ou de statine avec moins de potentiel d'interaction médicamenteuse / médicamenteuse. Les patients doivent être avertis du risque accru de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, et signaler immédiatement toute douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse inexpliquée. Si des symptômes apparaissent, le traitement doit être arrêté immédiatement
Dans L'étude de protection du cœur et des reins (SHARP), 9270 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ont reçu Alkor Plus 10/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). Au cours d'une période de suivi moyenne de 4, 9 ans, L'incidence de la Myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec une créatine kinase sérique [CK] > 10 fois supérieure à la normale [LSN]) était de 0,2% pour Alkor Plus et 0,1% pour le placebo: L'incidence de la Rhabdomyolyse (définie comme une Myopathie avec une CK > 40 fois LSN) était de 0,09% pour Alkor Plus et 0,02% pour le placebo.
Des cas de Myopathie et de Rhabdomyolyse ont été rapportés dans des expériences post-marketing avec L'ézétimibe. La plupart des patients qui ont développé une Rhabdomyolyse ont pris une statine avant le début de L'ézétimibe. Cependant, des cas de Rhabdomyolyse ont été rapportés avec L'ézétimibe en monothérapie et avec L'ajout d'ézétimibe à des médicaments connus pour être associés à un risque accru de Rhabdomyolyse comme les dérivés de l'acide fibrine. Alkor plus et un fénofibrate doivent être immédiatement arrêtés en cas de diagnostic ou de suspicion de Myopathie.
Il y a eu de rares cas de Myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune associée aux statines. IMNM se caractérise par: faiblesse musculaire proximale et augmentation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine, biopsie musculaire avec Myopathie nécrosante sans inflammation significative, amélioration avec immunosuppresseurs.
tous les patients qui commencent un traitement par Alkor plus ou dont la dose est augmentée par Alkor plus doivent être informés du risque de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, et être invités à signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle s'accomplit d'un malaise ou d'une fièvre, ou s'il existe des signes et symptômes musculaires après L'arrêt D'Alkor plus. Alkor plus le traitement doit être arrêté immédiatement si myopathyis est diagnostiqué ou suspect. dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les élévations de la ck ont été corrigés lorsque le traitement par simvastatine a été arrêté immédiatement. Des mesures périodiques de la CK peuvent être envisagées chez les patients qui commencent un traitement par Alkor plus ou dont la dose est augmentée, mais il n'est pas certain qu'une telle surveillance prévienne une Myopathie.
Beaucoup de patients qui ont développé une Rhabdomyolyse lors du traitement par la simvastatine avaient des antécédents médicaux compliqués, y compris une insuffisance rénale généralement à la suite d'un diabète sucré de longue date. Les patients prenant Alkor plus doivent être surveillés de plus près.
Le traitement par Alkor plus doit être interrompu si des taux de CPK significativement élevés apparaissent ou si une Myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement par Alkor plus doit également être temporairement retenu chez les patients présentant une maladie aiguë ou grave prédisposant au développement D'une insuffisance rénale à la suite d'une Rhabdomyolyse, par exemple une septicémie, une hypotension, une intervention chirurgicale majeure, un traumatisme, des troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves, ou une épilepsie incontrôlée.
Interactions médicamenteuses
Le risque de Myopathie et de Rhabdomyolyse est augmenté par une forte activité des statines dans le plasma. La simvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 isoforme 3A4. Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les taux plasmatiques de simvastatine et augmenter le risque de Myopathie. Ceux-ci incluent L'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole et le voriconazole, les antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, ainsi que l'antibiotique kétolide télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir, L'antidépresseur néfazodone, les produits contenant du cobicistat ou le jus de pamplemousse. La Combinaison de ces Médicaments avec Alkor Plus est contre-indiqué. Si un traitement à court terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement par Alkor plus doit être interrompu au cours du traitement.
L'utilisation combinée D'Alkor plus avec le gemfibrozil, la cyclosporine ou le danazol est contre-indiquée.
Des précautions doivent être prises lors de la prescription de fénofibrates avec Alkor plus, car ces agents peuvent entraîner une Myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls et le risque est accru lorsqu'ils sont administrés en même temps.
Des cas de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, ont été rapportés avec l'utilisation simultanée de simvastatine et de colchicine, et la prudence est recommandée lors de la prescription D'Alkor plus avec la colchicine.
Les avantages de L'utilisation combinée D'Alkor plus avec les médicaments suivants doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques potentiels d'association: autres médicaments hypolipidémiants (fénofibrate, ≥ 1 g/jour niacine ou pour les patients atteints de hofh, lomitapide), amiodarone, dronédarone, vérapamil, diltiazem, amlodipine ou Ranolazine [voir aussi DOSAGE et ADMINISTRATION, Patients attestés d'hypercholestérolémie familiale homozygote].
Des cas de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, ont été observés lorsque la simvastatine était coadministrée avec des doses modificatrices de lipides ( ≥ 1 g/jour de niacine) de produits contenant de la niacine. Dans une étude randomisée en double aveugle en cours avec des résultats cardiovasculaires, un comité indépendant de surveillance de la sécurité a constaté que L'incidence de la Myopathie chez les patients chinois était plus élevée que chez les patients non chinois prenant de la simvastatine 40 mg ou de L'ézétimibe/simvastatine 10/40 mg En même temps que des doses modificatrices de lipides. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients chinois par Alkor plus à des doses supérieures à 10/20 mg / jour administrées en association avec des doses modificatives lipidiques de produits contenant de la niacine. puisque le risque de Myopathie est dose-dépendant, les patients chinois ne devraient pas recevoir Alkor Plus 10/80 mg avec des doses modificatrices de lipides de produits contenant de la niacine. On ne sait pas si le risque de Myopathie associé à l'administration simultanée de simvastatine avec des doses modificatrices lipidiques de produits contenant de la niacine observés chez des patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques
Les recommandations de prescription pour les substances interactives sont résumées dans le tableau 1.
Tableau 1: interactions médicamenteuses associées à un risque accru de Myopathie / Rhabdomyolyse
Substances interactives | Recommandations de prescription |
Inhibiteurs puissants du CYP3A4, E. g. max.g., pendant 12 mois ou plus) sans signes de toxicité musculaire ne pas laisser 10/4 0 mg d'Alkor plus lors de la prise de lomitapide. |
Enzymes hépatiques
Dans trois études contrôlées versus placebo de 12 Semaines, l'incidence des élévations successives (≥3 X LSN) dans les transaminases sériques était de 1.7% au total chez les patients traités par Alkor Plus et qui semblaient avoir une incidence de 2 doses.6% pour les Patients avec Alkor Plus 10/80. Dans les prolongements contrôlés à long terme (48 semaines) impliquant à la fois des patients nouvellement traités et des patients précédemment traités, L'incidence des élévations successives (≥3 X LSN) dans les transaminases sériques était de 1.8% au total et 3.6% pour les Patients avec Alkor Plus 10/80. Ces élévations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, non associées à la Cholestase et revenaient à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement ou la poursuite du traitement
En outre, 9270 patients atteints d'insuffisance rénale chronique ont reçu Alkor Plus 10/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). Au cours d'une période de suivi moyenne de 4, 9 ans, L'incidence des augmentations successives des transaminases (> 3 x LSN) a augmenté de 0,7% pour Alkor Plus et de 0,6% pour le placebo.
Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement par Alkor Plus et après, si cela est cliniquement indiqué. Il y a eu de rares rapports post-marketing d'insuffisance hépatique fatale et non fatale chez les patients prenant des statines, y compris la simvastatine. En cas de lésion hépatique grave accompagnée de symptômes cliniques et/ou D'hyperbilirubinémie ou D'ictère pendant le traitement par Alkor Plus, interrompre immédiatement le traitement. Si aucune étiologie Alternative n'est trouvée, ne redémarrez pas Alkor Plus. Notez que L'ALT peut provenir du muscle, donc une augmentation de L'ALT avec CK peut indiquer une Myopathie
Alkor plus doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool et/ou qui ont des antécédents de maladie du foie. Les maladies hépatiques actives ou les élévations persistantes inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à L'utilisation D'Alkor plus.
Fonction Endocrine
Des augmentations de la glycémie sérique et de L'HbA1c et du jeûne ont été rapportées avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, y compris la simvastatine.
Orientation Des Informations
Conseillez au patient de lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (Information pour les PATIENTS ).
Il est conseillé aux patients de suivre leur programme national D'éducation au cholestérol (NCEP) - régime recommandé, programme D'exercice régulier et Tests réguliers d'un panneau lipidique à jeun.
Les patients doivent être informés des substances qu'ils ne doivent pas prendre en même temps Qu'Alkor plus. Il est également recommandé aux patients d'informer les autres professionnels de la santé qui prescrivent un nouveau médicament ou d'augmenter la dose d'un médicament existant Qu'ils prennent Alkor plus.
Douleurs musculaires
Tous les patients qui commencent un traitement par Alkor plus doivent être avertis du risque de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, et être invités à signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée d'un malaise ou D'une fièvre, ou si ces signes ou symptômes musculaires persistent après l'arrêt D'Alkor plus. Les patients prenant la dose de 10/80 mg doivent être informés que le risque de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, est augmenté avec la dose us e de 10/80 mg. le risque de Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, qui survient lors de L'utilisation D'Alkor plus, est accru lorsque certains types de médicaments sont pris ou que du jus de pamplemousse est consommé. Les patients doivent discuter de tous les médicaments sur ordonnance et en vente libre avec leur médecin.
Enzymes hépatiques
Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique avant le début D'Alkor Plus et après, s'il est cliniquement indiqué. Il est conseillé à tous les patients traités par Alkor plus de signaler immédiatement tout symptôme pouvant indiquer une atteinte hépatique, y compris fatigue, Anorexie, gêne dans l'abdomen supérieur droit, urine foncée ou jaunisse.
Grossesse
Les femmes en âge de procréer devraient être conseillées d'utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances pour prévenir la grossesse tout en utilisant Alkor plus. Discutez des futurs plans de grossesse avec vos patients et discutez du moment où vous devez arrêter de prendre Alkor plus si vous souhaitez devenir enceinte. Les patients doivent être informés que S'ils deviennent enceintes, ils doivent arrêter de prendre Alkor plus et appeler leur médecin.
L'allaitement
Les femmes qui allaitent devraient être conseillées de ne pas utiliser Alkor plus. Les patients qui souffrent d'un trouble lipidique et qui allaitent doivent être invités à discuter des options avec leur médecin.
Toxicologie Cliniques
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération de la Fertilité
Alkor Plus
Aucune étude de carcinogénicité animale ou de fertilité n'a été réalisée avec L'association de L'ézétimibe et de la simvastatine. L'association de L'ézétimibe et de la simvastatine n'a montré aucune preuve de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans Activation métabolique. In vitro, aucun signe de clastogénicité n'a été observé lors d'un test d'aberration chromosomique dans des lymphocytes sanguins périphériques humains avec ézétimibe et simvastatine avec ou sans activation métabolique . Il n'y avait pas eu de génotoxicité à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine (1: 1) dans le in vivo - Test de micronoyau de souris.
L'ézétimibe
Une étude de carcinogénicité alimentaire de 104 semaines avec L'ézétimibe a été réalisée chez le rat à des doses allant jusqu'à 1500 mg/kg/jour (hommes) et 500 mg/kg/jour (Femmes) (~20 fois l'Exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0-24h pour L'ézétimibe total). Une étude de carcinogénicité alimentaire de 104 semaines avec L'ézétimibe a également été menée chez la souris à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour (> 150 fois l'Exposition humaine à 10 mg par jour sur la base AUC0-24h pour L'ézétimibe totale). Il n'y a pas eu d'augmentation statistiquement significative des taux d'incidence tumorale chez les rats ou les souris traités avec des médicaments.
Aucune preuve de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli observé avec ou sans activation métabolique. In vitro, aucun signe de clastogénicité n'a été observé lors d'un test d'aberration chromosomique dans des lymphocytes sanguins périphériques humains avec ou sans activation métabolique. En outre, il n'y a pas eu de génotoxicité dans le in vivo Test de micronoyau de souris.
Dans les études de fertilité par voie orale (gavage) sur L'ézétimibe réalisées chez le rat, aucune toxicité sur la reproduction n'a été mise en évidence à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour chez le rat mâle ou femelle (Exposition humaine~7 fois à 10 mg par jour sur la base de L'ASC pour L'ézétimibe Total).
Simvastatine
Dans une étude de cancérogénicité de 72 semaines, des doses quotidiennes de simvastatine de 25, 100 et 400 mg/kg de poids corporel ont été administrées à des souris, ce qui a entraîné des taux plasmatiques moyens d'environ 1, 4 et 8 fois supérieurs aux taux plasmatiques moyens (en tant Qu'activité inhibitrice totale basée sur L'ASC) après une dose orale de 80 mg. Les cancers du foie ont été significativement augmentés chez les femmes à forte dose et les hommes à dose moyenne et élevée avec une incidence maximale de 90% chez les hommes. L'incidence des adénomes hépatiques a été significativement augmentée chez les femmes à doses moyennes et élevées. Le traitement médicamenteux a également augmenté de manière significative l'incidence de l'adénome pulmonaire chez les hommes et les femmes à dose moyenne et élevée. Les adénomes de la glande de valériane (une glande de L'œil des rongeurs) étaient significativement plus élevés chez les souris à forte dose que chez les témoins. Aucune preuve d'effet tumoral n'a été observée à 25 mg / kg / jour
Dans une étude de carcinogénicité séparée de 92 semaines chez la souris, à des doses allant jusqu'à 25 mg / kg / jour, aucun effet tumoral n'a été observé (les taux plasmatiques moyens étaient 1 fois plus élevés que chez l'homme qui a reçu 80 mg de simvastatine, mesurée par ASC).
Dans une étude de deux ans menée chez des rats à 25 mg / kg / jour, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes folliculaires thyroïdiens chez des rats femelles exposés à des taux de simvastatine environ 11 fois plus élevés que chez des personnes ayant reçu 80 mg de simvastatine (mesurée par ASC).
Une deuxième étude de carcinogénicité chez le rat de deux ans à des doses de 50 et 100 mg / kg / jour a conduit à des adénomes hépatocellulaires et à des carcinomes (chez les rats femelles aux deux doses et chez les hommes à 100 mg / kg / jour). Les adénomes des cellules folliculaires thyroïdiennes ont été augmentés chez les hommes et les femmes aux deux doses, les carcinomes folliculaires thyroïdiens ont été augmentés à 100 mg/kg/jour chez les femmes. L'incidence accrue des néoplasmes thyroïdiens semble correspondre aux résultats d'autres statines. Ces niveaux de traitement ont représenté des concentrations plasmatiques (ASC) d'environ 7 et 15 fois (hommes) et 22 et 25 fois (Femmes) l'Exposition moyenne des médicaments plasmatiques humains après une dose quotidienne de 80 mg
Aucune preuve de mutagénicité n'a été observée dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec ou sans activation métabolique du foie chez le rat ou la souris. En outre, aucune preuve de Dommages au matériel génétique a été mentionné dans une in vitro essai d'élution alcaline avec des hépatocytes de rat, une étude de mutation V-79 cellule de mammifère vers l'avant, un in vitro - Étude de l'aberration chromosomique dans les cellules CHO, ou un in vivo essai d'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de la souris.
Il y a eu une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités par la simvastatine à 25 mg/kg de poids corporel pendant 34 semaines (4 fois l'Exposition humaine maximale basée sur L'ASC chez les patients recevant 80 mg/jour), mais cet effet n'a pas été observé lors d'une étude de fertilité ultérieure dans laquelle la simvastatine a été administrée à la même dose). Aucun changement microscopique n'a été observé dans les testicules des rats des deux études. Une dégénérescence des canaux séminaux (nécrose et perte de l'épithélium spermatogène) a été observée à 180 mg / kg / jour (ce qui entraîne une exposition 22 fois plus élevée que chez l'homme qui prend 80 mg/jour en fonction de la surface, mg / m2).. Chez le chien, il y avait une atrophie testiculaire médicamenteuse, une diminution de la spermatogenèse, une dégénérescence spermatocytaire et une formation de cellules géantes à 10 mg / kg / jour (environ 2 fois L'Exposition chez l'homme, basée sur L'ASC, à 80 mg / jour). La Signification clinique de ces Résultats n'est pas claire
Utilisation dans Certaines Populations
Grossesse
Grossesse Catégorie X.
Alkor Plus
Alkor plus est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Les médicaments hypolipidémiants n'offrent aucun avantage pendant la grossesse, car les dérivés du cholestérol et du cholestérol sont nécessaires au développement normal du fœtus. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats à long terme du traitement primaire de L'hypercholestérolémie. Il n'y a pas D'études adéquates et bien contrôlées sur L'utilisation D'Alkor plus pendant la grossesse, mais il existe de rares cas d'anomalies congénitales chez les nourrissons exposés aux statines in utero. Les études animales sur la simvastatine chez le rat et le lapin n'ont montré aucune preuve de tératogénicité. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et les dérivés du cholestérol ou du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus. Étant donné que les statines telles que la simvastatine réduisent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres substances biologiquement actives du cholestérol, Alkor plus peut causer des dommages au fœtus Lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si Alkor plus est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte pendant la prise de ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus
Les femmes en âge de procréer qui ont besoin d'un traitement Alkor Plus pour un trouble lipidique doivent être invitées à utiliser une contraception efficace. Pour les femmes qui tentent de concevoir, l'arrêt D'Alkor Plus doit être envisagé. En cas de grossesse, Alkor plus doit être arrêté immédiatement.
L'ézétimibe
Dans les études orales (gavage) de développement Embryo-foetal de L'ézétimibe réalisées au cours de L'organogenèse chez le rat et le lapin, il n'y avait aucune preuve d'effets embryolethaliques aux doses testées (250.500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, une augmentation de l'incidence des anomalies squelettiques fœtales fréquentes (paire supplémentaire de côtes thoraciques, vertèbres cervicales Non cosifiées, côtes raccourcies) a été observée à 1000 mg/kg/jour (~10 fois l'Exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0-24hr pour L'ézétimibe total).). Chez les lapins traités par ézétimibe, une augmentation de l'incidence des côtes extra thoraciques a été observée à 1000 mg/kg/jour (Exposition 150 fois chez l'homme à 10 mg par jour sur la base de L'ASC0-24hr pour L'ézétimibe total). L'ézétimibe a traversé le placenta lorsque les rats et les lapins enceintes ont reçu plusieurs doses orales
Des études à doses multiples avec L'ézétimibe, coadministrées pendant L'organogenèse avec les statines chez le rat et le lapin, conduisent à des expositions plus élevées à l'ézétimibe et aux statines. Les résultats de reproduction se produisent à des doses plus faibles en coadministration par rapport à la monothérapie.
Simvastatine
La simvastatine n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin à des doses (25, 10 mg/kg/jour), ce qui a entraîné une Exposition humaine 3 fois supérieure à la surface en mg/m2. Cependant, dans des études avec une autre statine structurellement apparentée, des malformations squelettiques ont été observées chez le rat et la souris.
Il existe de rares cas D'anomalies congénitales après une Exposition intra-utérine aux statines. Dans un aperçu1 sur environ 100 grossesses prospectives chez des femmes exposées à la simvastatine ou à une autre statine structurellement liée, l'incidence des anomalies congénitales, des avortements spontanés et des décès/mortinaissances fœtales n'a pas dépassé ce qui était attendu dans la population générale. Le nombre de cas est suffisant pour exclure une augmentation de 3 à 4 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% des grossesses suivantes, le traitement médicamenteux a été initié avant la grossesse et interrompu à un moment donné au cours du premier trimestre où une grossesse a été détectée
Mères Allaitantes
On ne sait pas si la simvastatine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné qu'une petite quantité d'un autre médicament de cette classe est excrétée dans le lait maternel et que des effets secondaires graves peuvent survenir chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui prennent de la simvastatine ne doivent pas allaiter leurs nourrissons. Compte tenu de l'importance du médicament pour la mère, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le médicament.
Dans les études chez le rat, l'exposition à L'ézétimibe chez les chiots allaitants était Jusqu'à la moitié de celle observée dans le plasma maternel. On ne sait pas si L'ézétimibe ou la simvastatine sont excrétés dans le lait maternel humain. Étant donné qu'une petite quantité d'un autre médicament de la même classe que la simvastatine est excrétée dans le lait maternel et que des effets secondaires graves peuvent survenir chez les nourrissons qui allaitent, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre Alkor plus.
Utilisation Pédiatrique
Les effets de L'ézétimibe administré en association avec la simvastatine (n=126) par rapport à la simvastatine en monothérapie (n=122) ont été étudiés chez les adolescents garçons et filles atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH).). Dans une étude contrôlée multicentrique, en double aveugle, suivie d'une phase openlabel, 142 garçons et 106 filles post-ménopausées âgées de 10 à 17 ans (14 ans en moyenne.2 ans, 43% Femmes, 82% Caucasiens, 4% asiatiques, 2% noirs, 13% multiraciaux) avec HeFH ont été randomisés pour recevoir L'ézétimibe coadministré avec la simvastatine ou la simvastatine en monothérapie. L'inclusion dans l'étude a nécessité 1) une valeur initiale de LDL-C comprise entre 160 et 400 mg / dL et 2) des antécédents médicaux et un aspect clinique en accord avec HeFH. La valeur initiale moyenne de LDL-C était de 225 mg / dL (gamme: 161-351 mg/dL) dans le groupe Coadministré par L'ézétimibe contre 219 mg / dL (gamme: 149-336 mg/dL) dans le groupe simvastatine en monothérapie. Les patients ont reçu de L'ézétimibe et de la simvastatine (10 mg, 20 mg ou 40 mg) ou de la simvastatine en monothérapie (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pendant 6 semaines, de L'ézétimibe et de la simvastatine à 40 mg ou de la simvastatine en monothérapie pendant les 27 prochaines semaines et de L'ézétimibe et de la simvastatine en open-label (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pendant 20 semaines après
Les résultats de l'étude de la semaine 6 sont résumés dans le tableau 3. Les résultats de la Semaine 33 étaient identiques à ceux de la semaine 6.
Tableau 3: différence Moyenne en pourcentage à la semaine 6 entre le groupe Coadministré par ézétimibe de simvastatine et le groupe groupé de simvastatine en monothérapie chez les patients adolescents attachés D'hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Total-C | LDL-C | Apo B | Non-HDL-C | TG* | HDL-C | |
Différence Moyenne en pourcentage entre les groupes de traitement intervalles de confiance de 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, 4) | 0.1% (-3, 3) |
* pour les triglycérides, variation moyenne en % par rapport à la valeur initiale. |
Entre le début de l'étude et la fin de la Semaine 33, 7 (6%) patients dans le groupe Coadministré par ézétimibe et 2 (2%) patients dans le groupe monothérapie par simvastatine ont présenté un arrêt dû à des effets indésirables.
Au cours de l'étude, des élévations hépatiques des transaminases (deux mesures consécutives d'ALAT et/ou D'AST ≥ 3 x LSN) ont été observées chez quatre (3%) personnes dans le groupe Coadministré par ézétimibe et chez deux (2%) personnes dans le groupe simvastatine en monothérapie. Des augmentations de la CPK (≥ 10 X LSN) ont été observées chez deux (2%) personnes dans le groupe Coadministré par L'ézétimibe simvastatine et chez zéro personne dans le groupe simvastatine en monothérapie.
Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y a eu aucun effet significatif sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les garçons ou les filles adolescents ou sur la longueur du cycle menstruel chez les filles.
L'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine à des doses supérieures à 40 mg/jour n'a pas été étudiée chez les adolescents. Alkor Plus n'a pas non plus été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles préménarchales.
L'ézétimibe
Basé sur L'ézétimibe total (ézétimibe ézétimibe glucuronide), il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre les adolescents et les adultes. Les Données pharmacocinétiques dans la Population pédiatrique < 10 Ans ne sont pas disponibles.
Simvastatine
La pharmacocinétique de la simvastatine n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.
Gériatrique Application
Sur les 10.189 patients ayant reçu Alkor plus dans les essais cliniques étaient 3242 (32%) âgés de 65 ans et plus (dont 844 (8%) âgés de 75 ans et plus). Aucune différence générale de sécurité ou D'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont révélé aucune différence de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue. Étant donné que L'âge avancé (≥ 65 ans) est un facteur prédisposant à la Myopathie, Alkor plus doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.
L'âge avancé (≥ 65 ans) étant un facteur prédisposant à la Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, Alkor plus doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées. Dans un essai clinique avec des patients qui ont été traités avec simvastatine 80 mg / jour, les patients âgés de 65 ans avaient un risque accru de Myopathie, y compris Rhabdomyolyse, par rapport aux patients < 65 ans.
Insuffisance rénale
Dans L'étude SHARP chez 9270 patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (6247 patients non dialysés avec créatinine sérique médiane 2.5 mg / dL et débit de filtration glomérulaire moyen estimé 25.6 mL / min / 1.73 m
Insuffisance hépatique
Alkor plus est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique active ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases hépatiques.
Les effets secondaires graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:
- Rhabdomyolyse et Myopathie
- anomalies des enzymes hépatiques
essais cliniques expérience
Alkor Plus
Étant donné que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très différentes, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Dans la base de données des essais cliniques contrôlés versus placebo D'Alkor Plus (ézétimibe et simvastatine) avec 1420 patients (groupe D'âge 20-83 ans, 52% femmes, 87% Caucasiens, 3% noirs, 5% hispaniques, 3% asiatiques) avec une durée moyenne de traitement de 27 semaines, 5% des patients sous Alkor Plus et 2,2% des patients sous placebo ont été arrêtés en raison d'effets indésirables.
Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par Alkor plus, qui ont entraîné L'arrêt du traitement et sont survenus à un taux supérieur au placebo, étaient:
- Augmentation ALT (0, 9%)
- Myalgie (0, 6%)
- AST évitée (0, 4%)
- Maux de dos (0, 4%)
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieure au placebo) dans les essais cliniques contrôlés étaient: maux de tête (5,8%), augmentation des ALAT (3,7%), Myalgie (3,6%), infections des voies respiratoires supérieures (3,6%) et diarrhée (2,8%).
Alkor plus a été étudié dans des essais cliniques chez plus de 10,189 patients.
Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables cliniques rapportés chez ≥2% des patients traités par Alkor Plus (n=1420) et avec une incidence supérieure au placebo, indépendamment de l'évaluation de causalité de quatre études contrôlées contre placebo.
Tableau 2*: Effets indésirables cliniques chez ≥2% des patients traités par Alkor plus avec une incidence supérieure au Placebo, dépendance de la cause
Système corporel / classe d'organes Effets secondaires | Placebo (%) n=371 | L'ézétimibe 10 mg (%) n=371 | L'ézétimibe 10 mg (%) 302 | Simvastatine ‡ (%) N=1234 | Alkor Plus ‡ ( % ) N=1420 |
Corps dans son ensemble-troubles généraux | |||||
Maux de tête | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 | |
Maladies du système gastro-intestinal | |||||
La diarrhée | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 | |
Infections et infestations | |||||
La grippe | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 | |
Infection des voies Respiratoires Supérieures | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 | |
Maladies du système musculaire-squelettique et du tissu conjonctif | |||||
Myalgie | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 | |
Douleur dans le membre | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 | |
* Comprend deux études d'association contrôlées contre placebo dans quelles les agents valant Alkor plus ont été corrigés et deux études contrôlées contre placebo dans quelles Alkor plus a été administré. †Toutes Les Doses. |
Examen de la protection cardiaque et rénale
En outre, 9270 patients ont été affectés à Alkor plus 10/20 mg par jour (n=4650) ou placebo (n=4620) pour une période de suivi moyenne de 4.9 ans. Le pourcentage de patients qui ont arrêté définitivement le traitement à l'étude en raison d'un événement indésirable ou d'un résultat sanguin anormal était de 10.4% vs. 9.8% parmi les patients recevant Alkor plus ou. Comparaison des Alkor Plus vs attribué. placebo, L'incidence de la Myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec une CK sérique >10 fois LSN) était 0.2% vs. 0.1% et L'incidence de la Rhabdomyolyse (définie comme une Myopathie avec une CK > 40 fois LSN) était de 0.09% vs. 0.02%, ou. Augmentations successives de transaminases (>3 x LSN) se sont produites en 0.7% vs. 0.6%, ou. Lors de chaque visite D'étude, les patients ont été interrogés sur L'apparition de douleurs ou de faiblesses musculaires inexpliquées: 21.5% vs. 20.9% des patients ont déjà signalé des symptômes musculaires dans L'Alkor plus ou. Le cancer a été diagnostiqué au cours de l'étude dans 9.4% vs. 9.5% des patients recevant Alkor plus ou
L'ézétimibe
Autres effets indésirables rapportés avec L'ézétimibe dans des études contrôlées versus placebo, indépendamment de l'évaluation de la causalité:
Troubles du système musculaire-squelettique: Arthralgie,
Infections et Infestations: la sinusite,
Corps dans son ensemble-troubles généraux: Fatigue.
Simvastatine
Dans une étude clinique dans laquelle 12,064 patients ayant des antécédents D'infarctus du myocarde ont été traités par la simvastatine (suivi moyen 6.7 ans), L'incidence de la Myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec une créatine kinase sérique [CK] >10 fois supérieure à la normale [LSN]) chez les patients à 80 mg/jour était d'environ 0.9% contre 0.02% pour les patients avec 20 mg / jour. L'incidence de la Rhabdomyolyse (définie comme une Myopathie avec une CK > 40 fois LSN) chez les patients à 80 mg / jour était d'environ 0.4% contre 0% chez les patients recevant 20 mg / jour. L'incidence de la Myopathie, y compris la Rhabdomyolyse, était la plus élevée au cours de la première année, puis a sensiblement diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cette étude, les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus
Autres effets indésirables rapportés avec la simvastatine dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, indépendamment de l'évaluation de la causalité:
Maladies cardiaques: La fibrillation auriculaire,
Troubles de l'oreille et du labyrinthes: Vertiges,
Maladies Gastro-Intestinal: Douleurs abdominales, constipation, Dyspepsie, flatulence, gastrite,
Maladies de la peau et du tissu sous-coupé: Eczéma, Éruption Cutanée,
Les Troubles Endocriniens: diabète sucré,
Infections et Infestations: bronchite, sinusite, infections des voies urinaires,
Corps dans son ensemble-troubles généraux: Asthénie, œdème / Gonflements,
Troubles Psychiatriques: Insomnie.
Tests de laboratoire
Une augmentation significative des transaminases hépatiques sériques a été observée. Phosphatase alcaline élevée et
Expérience Post-Marketing
Étant donné que les réactions suivantes sont volontairement signalées à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de cause à effet avec l'exposition aux médicaments.
Les effets secondaires suivants ont été rapportés dans L'expérience post-marketing pour Alkor plus ou ézétimibe ou simvastatine: prurit, alopécie, érythème polymorphe, une variété de lésions cutanées (e.g. Peau / muqueuses, cheveux / ongles), vertiges, spasmes musculaires, Myalgie, Arthralgie, pancréatite, paresthésie, Neuropathie périphérique, vomissements, nausées, anémie, dysfonction érectile, maladie pulmonaire interstitielle, Myopathie / Rhabdomyolyse, hépatite / jaunisse, insuffisance hépatique fatale et non fatale, dépression, cholélithiase, cholécystite, thrombocytopénie, élévation des transaminases hépatiques, élévation de la créatine phosphokinase
Il y a eu de rares cas de Myopathie nécrosante à médiation immunitaire associés à l'utilisation de statines.
Des réactions d'hypersensibilité, y compris Anaphylaxie, angioedème, éruption cutanée et urticaire, ont été rapportées.
De plus, un syndrome d'hypersensibilité manifeste présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes a été rarement rapporté: Anaphylaxie, angio-œdème, Lupus érythémateux, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, ANA positive, augmentation de la vs, éosinophilie, arthrite, Arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.
Il y a eu de rares rapports post-marketing de troubles cognitifs (p. ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) liés à la consommation de statines. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports ne sont généralement pas sérieux et réversibles après l'arrêt de la statine, avec des périodes variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour à années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).
Alkor Plus
Aucun traitement spécifique de surdosage avec Alkor plus ne peut être recommandé. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être prises.
L'ézétimibe
Dans les essais cliniques, L'administration D'ézétimibe 50 mg/jour à 15 volontaires sains pendant 14 jours ou 40 mg/jour à 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire pendant 56 jours a été généralement bien tolérée.
Certains cas de surdosage ont été rapportés, la plupart n'ont pas été associés à des expériences défavorables. Les expériences indésirables rapportées n'étaient pas graves.
Simvastatine
Une létalité significative a été observée chez la souris après une dose orale unique de 9 g/m2. Aucun signe de létalité n'a été observé chez les rats ou les chiens traités à des doses de 30 et 100 g/m2. Aucun signe diagnostique spécifique n'a été observé chez les rongeurs. À ces doses, les seuls signes chez les chiens étaient des vomissements et des selles mucoïdes.
Quelques Cas de surdosage avec la simvastatine ont été rapportés, la Dose maximale était de 3,6 G. Tous les Patients se sont rétablis sans séquelles.
Les dialysierbarkeit de la simvastatine et de ses Métabolites chez l'Homme est actuellement pas connue.
Des études cliniques ont montré que des niveaux élevés de total-C, LDL-C et Apo B, le principal composant protéique du LDL, favorisent l'athérosclérose humaine. En outre, une diminution des niveaux de HDL-C est associée au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le Niveau de Total-C et LDL-C et inversement avec le Niveau de HDL-C. Comme les LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides enrichies en cholestérol, y compris les VLDL, les lipoprotéines de densité moyenne (IDL) et les restes, peuvent également favoriser l'athérosclérose. L'effet indépendant de L'augmentation du HDL-C ou de la réduction du TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronarienne et cardiovasculaire n'a pas été déterminé
Les résultats d'une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains ont montré que les comprimés D'association Alkor plus (ézétimibe et simvastatine) sont bioéquivalents de 10 mg/10 mg à 10 mg/80 mg pour L'administration simultanée de doses appropriées D'ézétimibe (ZETIA®) et de simvastatine (ZOCOR®) sous forme de comprimés individuels.
Absorption
L'ézétimibe
Après administration orale, L'ézétimibe est absorbé et largement conjugué en un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide).
Simvastatine
Il a été constaté que la disponibilité du β-hydroxyacide pour la circulation systémique après une dose orale de simvastatine représente moins de 5% de la dose, ce qui correspond à une importante extraction hépatique de premier passage.
Effet des aliments sur L'absorption Orale
L'ézétimibe
L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou sans gras) n'a pas affecté le niveau d'absorption de L'ézétimibe lorsqu'il a été administré sous forme de comprimés de 10 mg. La Cmax de L'ézétimibe a été augmentée de 38% en mangeant des repas riches en graisses.
Simvastatine
Par rapport à l'état de jeûne, les profils plasmatiques des inhibiteurs actifs et totaux de L'HMG-CoA réductase n'ont pas été affectés lorsque la simvastatine a été administrée immédiatement avant un repas faible en gras recommandé par L'American Heart Association.
Distribution
L'ézétimibe
L'ézétimibe et le glucuronide D'ézétimibe sont fortement liés (>90%) aux protéines plasmatiques humaines.
Simvastatine
La simvastatine et son métabolite β-hydroxyacide sont fortement liés (environ 95%) aux protéines plasmatiques humaines. Lors de l'administration de simvastatine radiomarquée à des rats, la radioactivité dérivée de la simvastatine a traversé la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme Et Excrétion
L'ézétimibe
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par conjugaison des glucuronides suivie d'une excrétion biliaire et rénale. Un métabolisme oxydatif minimal a été observé chez toutes les espèces étudiées.
Chez l'homme, L'ézétimibe est rapidement métabolisé en ézétimibe-glucuronide. L'ézétimibe et l'ézétimibeglucuronide sont les principaux dérivés du médicament détectés dans le plasma, qui sont respectivement d'environ 10 à 20% et L'ézétimibe et l'Ézétimibeglucuronide éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour L'ézétimibe et l'ézétimibeglucuronide. Concentrations plasmatiques-les profils temporels présentent plusieurs pics, ce qui indique un recyclage entérohépatique.
Après Administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg) chez les sujets humains, L'ézétimibe (ézétimibe ézétimibe-glucuronide) représentait environ 93% de la radioactivité plasmatique totale. Après 48 heures, il n'y avait pas de radioactivité détectable dans le plasma.
Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les fèces et les urines pendant une période de collecte de 10 jours. L'ézétimibe était le composant principal dans les fèces et représentait 69% de la dose administrée, tandis que l'ézétimibe-glucuronide était le composant principal dans l'urine et représentait 9% de la dose administrée.
Simvastatine
La simvastatine est une lactone qui est facilement hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'inhibition de la HMG-CoA réductase est une base pour un dosage dans les études pharmacocinétiques de
Après une Dose orale de 14Simvastatine C-marquée chez l'homme, 13% de la dose a été excrétée dans les urines et 60% dans les fèces. Les concentrations plasmatiques de la radioactivité totale (simvastatine plus 14Les métabolites C) ont atteint leur pic après 4 heures et ont rapidement diminué à environ 10% du pic après 12 heures après le surdosage.