Zevamab

NHL recaída o refractaria, de bajo grado o folicular

Zevamab está indicado para el tratamiento del linfoma no Hodgkin (NHL) de células B recidivante o refractario, de bajo grado o folicular.

NHL folicular no tratada anteriormente

Zevamab está indicado para el tratamiento de la NHL folicular no tratada previamente en pacientes que logran una respuesta parcial o completa a la quimioterapia de primera línea.

Programa de dosificación recomendado

• Administre el régimen terapéutico de Zevamab como se describe en el diagrama.
• Inicie el régimen terapéutico de Zevamab después de la recuperación de los recuentos de plaquetas a ≥ 150,000 / mm³ al menos 6 semanas, pero no más de 12 semanas, después de la última dosis de quimioterapia de primera línea.
• Solo administre Rituxan / Zevamab en instalaciones donde haya acceso inmediato a medidas de reanimación disponibles.

Descripción general del horario de dosificación

Zevamab Régimen terapéutico Dosificación y administración

Día 1

• Premedicar con acetaminofén 650 mg por vía oral y difenhidramina 50 mg por vía oral antes de la infusión de rituximab.
• Administre rituximab 250 mg / m² por vía intravenosa a una velocidad inicial de 50 mg / h. En ausencia de reacciones a la perfusión, aumente la velocidad de infusión en incrementos de 50 mg / h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg / h. No mezcle ni diluya rituximab con otras drogas.
• Detenga inmediatamente la infusión de rituximab para detectar reacciones graves a la perfusión y suspenda el régimen terapéutico de Zevamab.
• Disminuya temporalmente o interrumpa la infusión de rituximab para detectar reacciones de infusión menos graves. Si los síntomas mejoran, continúe la infusión a la mitad de la velocidad anterior.

Día 7, 8 o 9

• Premedicar con acetaminofén 650 mg por vía oral y difenhidramina 50 mg por vía oral antes de la infusión de rituximab.
• Administre rituximab 250 mg / m² por vía intravenosa a una velocidad inicial de 100 mg / h. Aumente la tasa en incrementos de 100 mg / h a intervalos de 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg / h, según lo tolerado. Si se produjeron reacciones a la perfusión durante la infusión de rituximab el día 1 del tratamiento, administre rituximab a una velocidad inicial de 50 mg / h y aumente la velocidad de infusión en incrementos de 50 mg / h cada 30 minutos a un máximo de 400 mg / h.
• Administre la inyección de Y-90 Zevamab a través de una línea intravenosa de flujo libre dentro de las 4 horas posteriores a la finalización de la infusión de rituximab. Use un filtro en línea de 0.22 micras de baja unión a proteínas entre la jeringa y el puerto de infusión. Después de la inyección, enjuague la línea con al menos 10 ml de solución salina normal.
  • Si el recuento de plaquetas ≥ 150,000 / mm³, administrar Y-90 Zevamab durante 10 minutos como inyección intravenosa a una dosis de Y-90 0.4 mCi por kg (14.8 MBq por kg) de peso corporal real.
  • Si la plaqueta cuenta ≥ 100,000 pero ≤ 149,000 / mm³, en pacientes recaídos o refractarios, administre Y-90 Zevamab durante 10 minutos como inyección intravenosa a una dosis de Y-90 0.3 mCi por kg (11.1 MBq por kg) de peso corporal real.
  • No administre más de 32 mCi (1184 MBq) de dosis de Y-90 Zevamab independientemente del peso corporal del paciente.
• Monitoree a los pacientes de cerca para detectar evidencia de extravasación durante la inyección de Y-90 Zevamab. Detenga inmediatamente la infusión y reinicie en otra extremidad si se presentan signos o síntomas de extravasación.

Instrucciones para la preparación de dosis de Zevamab radiomarcadas Y-90

Se requiere un kit claramente etiquetado para la preparación de Yttrium-90 (Y-90) Zevamab. Siga las instrucciones detalladas para la preparación de Zevamab radiomarcado.

Materiales requeridos no suministrados en el kit:

1. Solución estéril de cloruro de itrio-90
2. Tres jeringas de plástico estériles de 1 ml
3. Una jeringa estéril de plástico de 3 ml
4. Dos jeringas de plástico estériles de 10 ml con agujas de 18-20 G
5. Tiras de gel de sílice ITLC
6. 0.9% solución acuosa de cloruro de sodio para el disolvente de cromatografía
7. Cámara de desarrollo para cromatografía
8. Aparato adecuado para contar radiactividad
9. Filtro, 0.22 micrómetros, bajo encuadernación con proteínas
10. Protector acrílico apropiado para vial de reacción y jeringa para Y-90

Método

1. Permita que el contenido del kit refrigerado Y-90 Zevamab (vial de Zevamab, vial de acetato de sodio de 50 mM y vial de tampón de formulación) alcance la temperatura ambiente.
2. Coloque el vial de reacción vacío en un escudo acrílico apropiado.
3. Determine la cantidad de cada componente necesario :
   • Calcule el volumen de cloruro Y-90 equivalente a 40 mCi en función de la concentración de actividad del stock de cloruro Y-90.
   • El volumen de solución de acetato de sodio de 50 mM necesario es 1.2 veces el volumen de solución de cloruro Y-90 determinado en el paso 3.a, arriba.
   • Calcule el volumen de tampón de formulación necesario para llevar el contenido del vial de reacción a un volumen final de 10 ml
4. Transfiera el volumen calculado de acetato de sodio de 50 mM al vial de reacción vacío. Cubra toda la superficie interna del vial de reacción mediante inversión suave o laminado.
5. Transfiera 40 mCi de cloruro Y-90 al vial de reacción con una jeringa blindada acrílica. Mezcle las dos soluciones mediante inversión suave o laminado.
6. Transfiera 1.3 ml de Zevamab (ibritumomab tiuxetan) al vial de reacción. No agite ni agite el contenido del vial.
7. Permita que la reacción de etiquetado continúe a temperatura ambiente durante 5 minutos. Un tiempo de reacción más corto o más largo puede alterar negativamente el producto final etiquetado.
8. Inmediatamente después del período de incubación de 5 minutos, transfiera el volumen calculado de tampón de formulación desde el paso 3.c. al vial de reacción. Agregue suavemente el tampón de formulación por el costado del vial de reacción. Si es necesario, retire un volumen igual de aire para normalizar la presión.
9. Mida el producto final para la actividad total utilizando un sistema de calibración de radiactividad adecuado para la medición de Y-90.
10. Usando las etiquetas suministradas, registre la fecha y hora de preparación, la actividad y el volumen totales, y la fecha y hora de vencimiento, y coloque estas etiquetas en el recipiente del vial de reacción protegido.
11. Dosis del paciente: calcule el volumen requerido para una dosis de Y-90 Zevamab. Retirar el volumen requerido del vial de reacción. Ensaye la jeringa en el calibrador de dosis adecuado para la medición de Y-90. La dosis medida debe estar dentro del 10% de la dosis prescrita de Y-90 Zevamab y no debe exceder los 32 mCi (1184 MBq) Usando las etiquetas suministradas, registre el identificador del paciente, la actividad total y el volumen y la fecha y hora de vencimiento, y coloque estas etiquetas en la jeringa y el recipiente de dosis unitaria blindado.
12. Determinar la pureza radioquímica.
13. Almacene Yttrium-90 Zevamab a 2-8 ° C (36-46 ° F) hasta que lo use y administre dentro de las 8 horas posteriores al radiomarcado. Inmediatamente antes de la administración, evalúe la jeringa y el contenido utilizando un sistema de calibración de radiactividad adecuado para la medición de Y-90.

Procedimiento para determinar la pureza radioquímica

Utilice los siguientes procedimientos para radiomarcar Y-90 Zevamab :

1. Coloque una pequeña gota de Y-90 Zevamab en el origen de una tira de gel de sílice ITLC.
2. Coloque la tira de gel de sílice ITLC en una cámara de cromatografía con el origen en la parte inferior y el frente de solvente en la parte superior. Permita que el solvente (0.9% de NaCl) migre al menos 5 cm desde el fondo de la tira. Retire la tira de la cámara y corte la tira por la mitad. Cuente cada mitad de la tira de gel de sílice ITLC durante un minuto (CPM) con un aparato de conteo adecuado.
3. Calcule el porcentaje de RCP de la siguiente manera:
   

   % RCP =	CMP mitad inferior	x 100
   	CPM mitad inferior + CPM mitad superior

4. Repita el procedimiento ITLC si la pureza radioquímica es <95%. Si las pruebas repetidas confirman que la pureza radioquímica es <95%, no administre la dosis de Y-90 Zevamab.

Dosimetría de radiación

Durante los ensayos clínicos con Zevamab, se realizaron estimaciones de dosis absorbidas por radiación para Y-90 Zevamab utilizando imágenes secuenciales de todo el cuerpo y el programa de software MIRDOSE 3. La radiación estimada absorbida dosis a órganos y médula de un curso del régimen terapéutico de Zevamab se resume en la Tabla 1. Las estimaciones de dosis absorbidas para el intestino grueso inferior, el intestino grueso superior y el intestino delgado se han modificado de la salida estándar MIRDOSE 3 para tener en cuenta la suposición de que la actividad está dentro de la pared intestinal en lugar del contenido del intestino.

Tabla 1: Dosis estimadas absorbidas por radiación de Y-90 Zevamab

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Reacciones de infusión graves

Consulte también la información de prescripción para rituximab.

El rituximab, solo o como componente del régimen terapéutico de Zevamab, puede causar reacciones a la perfusión graves, incluso fatales. Estas reacciones generalmente ocurren durante la primera infusión de rituximab con un tiempo de inicio de 30 a 120 minutos. Los signos y síntomas de reacciones graves a la perfusión pueden incluir urticaria, hipotensión, angioedema, hipoxia, broncoespasmo, infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, infarto de miocardio, fibrilación ventricular y shock cardiogénico. Disminuya temporalmente o interrumpa la infusión de rituximab para detectar reacciones de infusión menos graves. Suspenda inmediatamente la administración de rituximab e Y-90 Zevamab para reacciones de infusión severas. Solo administre Rituxan / Zevamab en instalaciones donde haya acceso inmediato a medidas de reanimación disponibles.

Citopenias prolongadas y severas

Las citopenias con inicio tardío y duración prolongada, algunas complicadas por hemorragia e infección grave, son las reacciones adversas graves más comunes del régimen terapéutico de Zevamab. Cuando se usa de acuerdo con las dosis recomendadas, la incidencia de trombocitopenia severa y neutropenia es mayor en pacientes con trombocitopenia basal leve (≥ 100,000 pero ≤ 149,000 / mm³) en comparación con aquellos con recuentos plaquetarios de pretratamiento normales. Pueden ocurrir citopenias graves que persisten más de 12 semanas después de la administración. Monitoree los recuentos sanguíneos completos (CBC) y los recuentos de plaquetas siguiendo el régimen terapéutico de Zevamab semanalmente hasta que los niveles se recuperen o según esté clínicamente indicado..

No administre el régimen terapéutico de Zevamab a pacientes con afectación de la médula linfoma ≥ 25% y / o reserva de médula ósea deteriorada. Monitorear a los pacientes con citopenias y sus complicaciones (p. Ej., neutropenia febril, hemorragia) hasta 3 meses después del uso del régimen terapéutico de Zevamab. Evite usar medicamentos que interfieran con la función plaquetaria o la coagulación siguiendo el régimen terapéutico de Zevamab.

Reacciones cutáneas y mucocutáneas graves

El eritema multiforme, el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica, la dermatitis ampollosa y la dermatitis exfoliativa, algunas fatales, se informaron en la experiencia posterior a la comercialización. El tiempo de inicio de estas reacciones fue variable, desde unos pocos días hasta 4 meses después de la administración del régimen terapéutico de Zevamab. Suspenda el régimen terapéutico de Zevamab en pacientes que experimentan una reacción cutánea o mucocutánea grave.

Biodistribución alterada

En un registro posterior a la comercialización diseñado para recopilar imágenes de biodistribución y otra información en casos reportados de biodistribución alterada, se informó que 12 (1.3%) pacientes alteraron la biodistribución entre 953 pacientes registrados.

Riesgo de desarrollar síndrome mielodisplásico, leucemia y otras neoplasias malignas

La dosis de radiación resultante de la exposición terapéutica al Zevamab radiomarcado Y-90 puede provocar neoplasias secundarias.

El síndrome mielodisplásico (SMD) y / o leucemia mielógena aguda (LMA) se informaron en el 5,2% (11/211) de los pacientes con LNH recidivante o refractaria inscritos en estudios clínicos y el 1,5% (8/535) de los pacientes incluidos en el ensayo de acceso expandido, con seguimiento medio de 6,5 y 4,4 años respectivamente. Entre los 19 casos reportados, el tiempo medio para el diagnóstico de MDS o AML fue de 1.9 años después del tratamiento con el régimen terapéutico de Zevamab; sin embargo, la incidencia acumulada continúa aumentando.

Entre 204 pacientes que recibieron Y-90 Zevamab después de la quimioterapia de primera línea, 26 (12.7%) pacientes en el brazo de Zevamab desarrollaron una segunda neoplasia maligna primaria en comparación con 14 (6.8%) de los pacientes en el brazo de control. Siete pacientes (3.4%, 7/204) fueron diagnosticados con MDS / AML después de recibir Zevamab, en comparación con un paciente (0.5%, 1/205) en el brazo de control, con un seguimiento medio de 7.3 años. Las muertes por segunda neoplasia maligna primaria incluyeron 8 (3.9%) pacientes en el brazo de Zevamab en comparación con 3 (1.5%) pacientes en el brazo de control. Las muertes por MDS / AML incluyeron a cinco (2.5%) pacientes en el brazo de Zevamab en comparación con ningún paciente en el brazo de control.

Extravasación

Monitoree a los pacientes de cerca para detectar evidencia de extravasación durante la infusión de Zevamab. Termine inmediatamente la infusión si se presentan signos o síntomas de extravasación y reinicie en otra extremidad.

Riesgos de inmunización

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas después del régimen terapéutico de Zevamab. No administre vacunas virales vivas a pacientes que hayan recibido recientemente Zevamab. No se ha estudiado la capacidad de generar una respuesta inmune a ninguna vacuna después del régimen terapéutico de Zevamab.

Precauciones de radionúclidos

Durante y después del radiomarcado de Zevamab con Y-90, minimice la exposición a la radiación a los pacientes y al personal médico, de acuerdo con las buenas prácticas institucionales de seguridad radiológica y los procedimientos de manejo del paciente.

Toxicidad embrio-fetal

Según su radiactividad, Y-90 Zevamab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si el régimen terapéutico de Zevamab se administra durante el embarazo, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto. Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos adecuados durante un mínimo de doce meses.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad y mutogenicidad. Sin embargo, la radiación es un posible carcinógeno y mutágeno.

No se han realizado estudios en animales para determinar los efectos de Zevamab sobre la fertilidad en hombres o mujeres. En estudios clínicos, el régimen terapéutico de Zevamab produce una dosis de radiación significativa para los testículos: no se ha establecido la dosis de radiación para los ovarios. Existe un riesgo potencial de que el régimen terapéutico de Zevamab pueda causar efectos tóxicos en las gónadas masculinas y femeninas. Se deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 12 meses después del régimen terapéutico de Zevamab.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Resumen de riesgos

Según su radiactividad, Y-90 Zevamab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.

Se sabe que las inmunoglobulinas cruzan la placenta. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicología reproductiva en animales de Zevamab.

Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos adecuados durante un mínimo de doce meses. Informe a las mujeres que quedan embarazadas mientras reciben Zevamab sobre los posibles riesgos fetales.

Madres lactantes

Debido a que la IgG humana se excreta en la leche humana, se espera que Zevamab esté presente en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas en lactantes de Y-90 Zevamab, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o no administrar el régimen terapéutico de Zevamab, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad de Zevamab no se han establecido en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

De 349 pacientes con NHL recaída / refractaria tratados con el régimen terapéutico de Zevamab en estudios clínicos, el 38% (132 pacientes) tenían 65 años o más, mientras que el 12% (41 pacientes) tenían 75 años o más.

De 414 pacientes inscritos en el Estudio 4 (Zevamab después de la quimioterapia de primera línea) 206 pacientes recibieron Zevamab. De estos pacientes, el 14% (29 pacientes) tenían 65 años o más, mientras que el 2% (4 pacientes) tenían 75 años o más. En el brazo de control, el 10% (21 pacientes) tenían 65 años o más y el 0% (0 pacientes) tenían 75 años o más.

No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Reacciones de infusión graves.
• Citopenias prolongadas y severas.
• Reacciones cutáneas y mucocutáneas graves.
• Leucemia y síndrome mielodisplásico.

Las reacciones adversas más comunes de Zevamab son citopenias, fatiga, nasofaringitis, náuseas, dolor abdominal, astenia, tos, diarrea y pirexia.

Las reacciones adversas más graves de Zevamab son citopenias prolongadas y graves (trombocitopenia, anemia, linfopenia, neutropenia) y neoplasias secundarias.

Debido a que el régimen terapéutico de Zevamab incluye el uso de rituximab, consulte la información de prescripción para rituximab.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de seguridad informados reflejan la exposición a Zevamab en 349 pacientes con recaída o refractaria, de bajo grado, NHL folicular o transformada en 5 ensayos (4 brazos individuales y 1 aleatorizado) y en 206 pacientes con NHL folicular no tratado previamente en un ensayo aleatorizado (Estudio 4) quien recibió cualquier parte del régimen terapéutico de Zevamab. Los datos de seguridad reflejan la exposición a Zevamab en 270 pacientes con NHL recaída o refractaria con recuentos de plaquetas ≥ 150,000 / mm³ que recibieron 0.4 mCi / kg (14.8 MBq / kg) de Y-90 Zevamab (Grupo 1 en la Tabla 4) 65 pacientes con NHL recaída o refractaria con recuentos de plaquetas de ≥ 100,000 pero ≤ 149,000 / mm³ que recibieron 0.3 mCi / kg (11,1 MBq / kg) de Y-90 Zevamab (Grupo 2 en la Tabla 4) y 204 pacientes con NHL no tratado previamente con recuentos de plaquetas ≥ 150,000 / mm³ que recibieron 0.4 mCi / kg (14.8 MBq / kg) de Y-90 Zevamab; Todos los pacientes recibieron un solo curso de Zevamab.

La Tabla 2 muestra las tasas seleccionadas de incidencia de reacciones adversas en pacientes que recibieron cualquier parte del régimen terapéutico de Zevamab (n = 206) o ninguna terapia adicional (n = 203) después de la quimioterapia de primera línea (Estudio 4).

Tabla 2: Incidencia por paciente (%) de reacciones adversas selectas que ocurren en ≥ 5% de pacientes con NHL folicular previamente no tratada con el régimen terapéutico de Zevamab

La Tabla 3 muestra toxicidades hematológicas en 349 pacientes tratados con Zevamab con NHL de células B recidivante o refractario, de bajo grado, folicular o transformado. La toxicidad hematológica de grado 2-4 ocurrió en el 86% de los pacientes tratados con Zevamab.

Tabla 3: Incidencia por paciente (%) de reacciones adversas hematológicas en pacientes con NHL de células B recidivante o refractaria de bajo grado, folicular o transformada^a (N = 349)

Citopenias prolongadas y severas

A los pacientes en estudios clínicos no se les permitió recibir factores de crecimiento hematopoyéticos a partir de 2 semanas antes de la administración del régimen terapéutico de Zevamab.

La incidencia y duración de la toxicidad hematológica severa en pacientes con NHL tratados previamente (N = 335) y en pacientes no tratados previamente (Estudio 4) que reciben Y-90 Zevamab se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Toxicidad hematológica severa en pacientes que reciben Zevamab

Las citopenias fueron más severas y más prolongadas entre once (5%) pacientes que recibieron Zevamab después de la fludarabina de primera línea o un régimen de quimioterapia que contiene fludarabina en comparación con los pacientes que recibieron regímenes que no contienen fludarabina. Entre estos once pacientes, el nadir plaquetario mediano fue de 13,000 / mm³ con una mediana de duración de plaquetas por debajo de 50,000 / mm³ de 56 días y la mediana del tiempo para la recuperación plaquetaria del nadir a la toxicidad de Grado 1 o el valor inicial fue de 35 días. La mediana de ANC fue de 355 / mm³, con una mediana de duración de ANC por debajo de 1,000 / mm³ de 37 días y la mediana del tiempo para la recuperación de ANC de nadir a toxicidad de Grado 1 o línea de base fue de 20 días.

La mediana del tiempo hasta la citopenia fue similar en pacientes con NHL recaída / refractaria y aquellos que completaron la quimioterapia de primera línea, con ANC nadir mediano a los 61-62 días, nadir plaquetario a los 49-53 días y nadir de hemoglobina a los 68-69 días después de Y- 90-Zevamab administración.

La información sobre el uso del factor de crecimiento hematopoyético y las transfusiones de plaquetas se basa en 211 pacientes con NHL recidivante / refractario y 206 pacientes después de la quimioterapia de primera línea. Filgrastim se administró al 13% de los pacientes y eritropoyetina al 8% con enfermedad recidivante o refractaria; El 14% de los pacientes que recibieron Zevamab después de la quimioterapia de primera línea recibieron factores estimulantes de colonias de granulocitos y el 5% recibió agentes estimulantes de la eritopoyesis. Se administraron transfusiones de plaquetas a aproximadamente el 22% de todos los pacientes tratados con Zevamab. Se administraron transfusiones de glóbulos rojos al 20% de los pacientes con NHL recaída o refractaria y al 2% de los pacientes que recibieron Zevamab después de la quimioterapia de primera línea.

Infecciones

En pacientes con NHL recaídos o refractarios, se produjeron infecciones en el 29% de 349 pacientes durante los primeros 3 meses después de iniciar el régimen terapéutico de Zevamab y el 3% desarrolló infecciones graves (infección del tracto urinario, neutropenia febril, sepsis, neumonía, celulitis, colitis, diarrea, osteomielitis). e infección del tracto respiratorio superior). Se informaron infecciones potencialmente mortales en el 2% (sepsis, empiema, neumonía, neutropenia febril, fiebre y colangitis biliar asociada al stent). De 3 meses a 4 años después del tratamiento con Zevamab, el 6% de los pacientes desarrollaron infecciones; 2% fueron graves (infección del tracto urinario, neumonía bacteriana o viral, neutropenia febril, infiltrado perihilar, pericarditis y hepatitis viral intravenosa asociada a fármacos) y 1% fueron infecciones potencialmente mortales (neumonía bacteriana, enfermedad respiratoria y sepsis).

Cuando se administró después de la quimioterapia de primera línea (Tabla 2), se produjeron infecciones de grado 3-4 en el 8% de los pacientes tratados con Zevamab y en el 2% de los controles e incluyeron sepsis neutropénica (1%), bronquitis, sepsis del catéter, diverticulitis, herpes zoster, influenza , infección del tracto respiratorio inferior, sinusitis e infección del tracto superior.

Leucemia y síndrome mielodisplásico

Entre 746 pacientes con NHL recaída / refractaria, 19 (2.6%) pacientes desarrollaron MDS / AML con un seguimiento medio de 4.4 años. La incidencia general de MDS / AML entre los 211 pacientes incluidos en los estudios clínicos fue del 5,2% (11/211), con un seguimiento medio de 6,5 años y un tiempo medio para el desarrollo de MDS / AML de 2,9 años. La incidencia acumulada estimada de Kaplan-Meier de MDS / leucemia secundaria en esta población de pacientes fue de 2.2% a los 2 años y 5.9% a los 5 años. La incidencia de MDS / AML entre los 535 pacientes en los programas de acceso ampliado fue del 1,5% (8/535) con un seguimiento medio de 4,4 años y un tiempo medio para el desarrollo de MDS / AML de 1,5 años. Se describieron múltiples anomalías citogenéticas, más comúnmente relacionadas con los cromosomas 5 y / o 7. El riesgo de MDS / AML no se asoció con el número de tratamientos previos (0-1 versus 2-10).

Entre 204 pacientes que recibieron Y-90-Zevamab después del tratamiento de primera línea, 7 (3%) pacientes desarrollaron MDS / AML entre aproximadamente 2 y 7 años después de la administración de Zevamab.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación del régimen terapéutico de Zevamab en neoplasias hematológicas. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Las decisiones para incluir estas reacciones en el etiquetado generalmente se basan en uno o más de los siguientes factores: (1) gravedad de la reacción, (2) frecuencia de los informes o (3) fuerza de la conexión causal con el régimen terapéutico de Zevamab.

• Reacciones cutáneas y mucocutáneas: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, dermatitis ampollosa y dermatitis exfoliativa.
• Eritema y ulceración en el sitio de infusión después de la extravasación.
• Lesión por radiación en tejidos cerca de áreas de afectación linfomatosa dentro de un mes de la administración de Zevamab.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La incidencia de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluido el anticuerpo neutralizante) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluida la metodología del ensayo, el manejo de muestras, el momento de la recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, las comparaciones de la incidencia de HAMA / HACA con el régimen terapéutico de Zevamab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos pueden ser engañosas.

Se dispone de datos de respuesta de HAMA y HACA en 446 pacientes de 8 estudios clínicos realizados durante un período de 10 años. En general, 11/446 (2.5%) tenía evidencia de formación de HAMA (N = 8) o formación de HACA (N = 4). Seis de estos pacientes desarrollaron HAMA / HACA después del tratamiento con Zevamab y 5 fueron HAMA / HACA positivos al inicio del estudio. De los 6 que fueron positivos para HAMA / HACA, solo uno fue positivo para ambos. Además, en 6 de los 11 pacientes, el HAMA / HACA volvió a ser negativo en 2 semanas a 3 meses. Ningún paciente tenía niveles crecientes de HAMA / HACA al final de los estudios.

Solo 6/446 pacientes (1.3%) habían desarrollado evidencia de formación de anticuerpos después del tratamiento con Zevamab, y de estos, muchos volvieron a ser negativos o disminuyeron con el tiempo. Estos datos demuestran que HAMA / HACA se desarrollan con poca frecuencia, son típicamente transitorios y no aumentan con el tiempo.

Se han producido citopenias graves que pueden requerir soporte de células madre a dosis superiores a la dosis total máxima recomendada de 32 mCi (1184 MBq).

En estudios clínicos, la administración del régimen terapéutico de Zevamab resultó en un agotamiento sostenido de las células B circulantes. A las cuatro semanas, el número medio de células B circulantes era cero (rango, 0-1084 / mm³). La recuperación de las células B comenzó aproximadamente a las 12 semanas después del tratamiento, y el nivel medio de las células B estaba dentro del rango normal (32 a 341 / mm³) 9 meses después del tratamiento. Los niveles séricos medios de IgG e IgA permanecieron dentro del rango normal durante todo el período de agotamiento de las células B. Los niveles séricos medios de IgM cayeron por debajo de lo normal (mediana 49 mg / dL, rango 13-3990 mg / dL) después del tratamiento y se recuperaron a valores normales durante 6 meses después de la terapia.

Se realizaron estudios farmacocinéticos y de biodistribución utilizando In-111 Zevamab (5 mCi [185 MBq] In-111, 1.6 mg de ibritumomab tiuxetan). En un estudio temprano diseñado para evaluar la necesidad de preadministración de anticuerpos no etiquetados, solo el 18% de los sitios conocidos de enfermedad fueron fotografiados cuando In-111 Zevamab se administró sin ibritumomab no etiquetado. Cuando precedió con ibritumomab no etiquetado (1.0 mg / kg o 2.5 mg / kg), In-111 Zevamab detectó el 56% y el 92% de los sitios de enfermedades conocidas, respectivamente. Estos estudios se realizaron con un régimen terapéutico de Zevamab que incluía ibritumomab sin etiquetar.

En estudios farmacocinéticos de pacientes que recibieron el régimen terapéutico de Zevamab, la vida media efectiva para la actividad Y-90 en sangre fue de 30 horas, y el área media bajo la fracción de actividad inyectada (FIA) vs. la curva de tiempo en sangre fue de 39 horas. Durante 7 días, una mediana del 7.2% de la actividad inyectada se excretó en la orina.