Zevalin

Formas de dosificación y fortalezas

3.2 mg de ibritumomab tiuxetan por 2 ml en un solo uso vial.

Almacenamiento y manejo

Se utiliza un kit para preparar Zevalin radiomarcado Y-90 (NDC 68152-103-03). El contenido de todos los viales es estéril, sin pirógenos, contiene sin conservantes y no son radiactivos. El kit contiene cuatro identificaciones etiquetas y los siguientes cuatro viales:

1. Un (1) vial de Zevalin que contiene 3,2 mg de ibritumomab tiuxetan en 2 ml 0.9% de cloruro de sodio como solución transparente e incolora.
2. Un (1) Vial de acetato de sodio de 50 mM que contiene 13,6 mg Acetato de sodio trihidratado en 2 ml de agua para inyección, USP como claro solución incolora.
3. Un (1) Vial de tampón de formulación que contiene 750 mg de albúmina (Humano), 76 mg de cloruro de sodio, 28 mg de fosfato de sodio Dodecahidrato dibásico, 4 mg de ácido pentético, 2 mg de fosfato de potasio monobásico y 2 mg de cloruro de potasio en 10 ml de agua para inyección, pH 7.1 como un color amarillo claro a ámbar solución.
4. Un (1) vial de reacción vacío.

La solución estéril de cloruro de itrio-90 se envía directamente del proveedor al realizar un pedido para el kit Y-90 Zevalin.

Almacenamiento

Almacene el kit a 2-8 ° C (36-46 ° F). No congelar.

Fabricado para: Spectrum Pharmaceuticals, Inc.157 Technology Drive, Irvine, CA 92618. Revisado: agosto de 2013.

NHL recaída o refractaria, de bajo grado o folicular

Zevalin está indicado para el tratamiento de recaída o linfoma no Hodgkin (NHL) refractario, de bajo grado o folicular de células B.

NHL folicular no tratada anteriormente

Zevalin está indicado para el tratamiento de previamente NHL folicular no tratado en pacientes que logran una respuesta parcial o completa a quimioterapia de primera línea.

Programa de dosificación recomendado

• Administre el régimen terapéutico de Zevalin como se describe en en el diagrama.
• Inicie el régimen terapéutico de Zevalin a continuación recuperación de recuentos de plaquetas a ≥ 150,000 / mm³ al menos 6 semanas, pero no más de 12 semanas, después de la última dosis de quimioterapia de primera línea.
• Solo administre Rituxan / Zevalin en instalaciones donde El acceso inmediato a las medidas de reanimación está disponible.

Descripción general del horario de dosificación

Zevalin Régimen terapéutico Dosificación y administración

Día 1

• Premedicar con acetaminofén 650 mg por vía oral y difenhidramina 50 mg por vía oral antes de la infusión de rituximab.
• Administre rituximab 250 mg / m² por vía intravenosa a la tasa inicial de 50 mg / h. En ausencia de reacciones a la perfusión, escalar el velocidad de infusión en incrementos de 50 mg / h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg / hr. No mezcle ni diluya rituximab con otras drogas.
• Detenga inmediatamente la infusión de rituximab para detectar graves reacciones a la perfusión y descontinuar el régimen terapéutico de Zevalin.
• Disminuya temporalmente o interrumpa la infusión de rituximab reacciones a la perfusión menos graves. Si los síntomas mejoran, continúe la infusión en la mitad de la tasa anterior.

Día 7, 8 o 9

• Premedicar con acetaminofén 650 mg por vía oral y difenhidramina 50 mg por vía oral antes de la infusión de rituximab.
• Administre rituximab 250 mg / m² por vía intravenosa a la tasa inicial de 100 mg / h. Aumente la tasa en incrementos de 100 mg / h a 30 minutos intervalos, hasta un máximo de 400 mg / h, según lo tolerado. Si reacciones a la perfusión ocurrió durante la infusión de rituximab el día 1 del tratamiento, administrar rituximab a una velocidad inicial de 50 mg / h y aumentar la velocidad de infusión en 50 mg / h incrementos cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg / h.
• Administre la inyección de Zevalin Y-90 a través de un flujo libre línea intravenosa dentro de las 4 horas posteriores a la finalización de la infusión de rituximab. Utilizar un filtro en línea de 0.22 micras de baja unión a proteínas entre la jeringa y el puerto de infusión. Después de la inyección, enjuague la línea con al menos 10 ml de solución salina normal.
  • Si el recuento de plaquetas ≥ 150,000 / mm³, administrar Y-90 Zevalina durante 10 minutos como inyección intravenosa a una dosis de Y-90 0.4 mCi por kg (14.8 MBq por kg) de peso corporal real.
  • Si la plaqueta cuenta ≥ 100,000 pero ≤ 149,000 / mm³, en pacientes recaídos o refractarios, administrar Y-90 Zevalin más de 10 minutos como inyección intravenosa a una dosis de Y-90 0.3 mCi por kg (11.1 MBq por kg) peso corporal real.
  • No administre más de 32 mCi (1184 MBq) Y-90 Dosis de zevalina independientemente del peso corporal del paciente.
• Monitoree a los pacientes de cerca para detectar evidencia de extravasación durante la inyección de Y-90 Zevalin. Detenga inmediatamente la infusión y reinicie otra extremidad si se presentan signos o síntomas de extravasación.

Instrucciones para la preparación de Zevalin Y-90 radiomarcado Dosis

Se requiere un kit claramente etiquetado para la preparación de Yttrium-90 (Y-90) Zevalin. Siga las instrucciones detalladas para la preparación de Zevalin radiomarcado.

Materiales requeridos no suministrados en el kit:

1. Solución estéril de cloruro de itrio-90
2. Tres jeringas de plástico estériles de 1 ml
3. Una jeringa estéril de plástico de 3 ml
4. Dos jeringas de plástico estériles de 10 ml con agujas de 18-20 G
5. Tiras de gel de sílice ITLC
6. 0.9% solución acuosa de cloruro de sodio para el disolvente de cromatografía
7. Cámara de desarrollo para cromatografía
8. Aparato adecuado para contar radiactividad
9. Filtro, 0.22 micrómetros, bajo encuadernación con proteínas
10. Protector acrílico apropiado para vial de reacción y jeringa para Y-90

Método

1. Permita el contenido del kit refrigerado Y-90 Zevalin (Vial de zevalina, vial de acetato de sodio de 50 mM y vial de tampón de formulación) para alcanzar temperatura ambiente.
2. Coloque el vial de reacción vacío en un apropiado escudo acrílico.
3. Determine la cantidad de cada componente necesario :
   • Calcule el volumen de cloruro Y-90 equivalente a 40 mCi basado en la concentración de actividad del stock de cloruro Y-90.
   • El volumen de solución de acetato de sodio de 50 mM necesario es 1.2 multiplicado por el volumen de solución de cloruro Y-90 determinado en el paso 3.a, arriba.
   • Calcule el volumen de tampón de formulación necesario Lleve el contenido del vial de reacción a un volumen final de 10 ml
4. Transfiera el volumen calculado de 50 mM de acetato de sodio al vial de reacción vacío. Cubra toda la superficie interna del vial de reacción por inversión suave o rodar.
5. Transfiera 40 mCi de cloruro Y-90 al vial de reacción usando una jeringa blindada acrílica. Mezcle las dos soluciones mediante una inversión suave o rodando.
6. Transfiera 1.3 ml de Zevalin (ibritumomab tiuxetan) a El vial de reacción. No agite ni agite el contenido del vial.
7. Permita que la reacción de etiquetado proceda en la habitación temperatura durante 5 minutos. Un tiempo de reacción más corto o más largo puede ser adverso alterar el producto final etiquetado.
8. Inmediatamente después del período de incubación de 5 minutos, transferir el volumen calculado de tampón de formulación desde el paso 3.c. a la vial de reacción. Agregue suavemente el tampón de formulación en el costado de la reacción vial. Si es necesario, retire un volumen igual de aire para normalizar la presión.
9. Mida el producto final para la actividad total utilizando a Sistema de calibración de radiactividad adecuado para la medición de Y-90.
10. Usando las etiquetas suministradas, registre la fecha y la hora de preparación, la actividad total y el volumen, y la fecha y hora de caducidad y pegue estas etiquetas en el recipiente del vial de reacción blindado.
11. Dosis del paciente: calcule el volumen requerido para a Y-90 dosis de Zevalin. Retirar lo requerido volumen del vial de reacción. Ensaye la jeringa en el calibrador de dosis adecuado para la medición de Y-90. La dosis medida debe estar dentro del 10% de la dosis prescrita de Y-90 Zevalin y no debe exceder los 32 mCi (1184 MBq). Usando las etiquetas suministradas, registre el identificador del paciente, la actividad total y volumen y fecha y hora de vencimiento, y pegue estas etiquetas en el jeringa y recipiente de dosis unitarias blindado.
12. Determinar la pureza radioquímica.
13. Almacene Yttrium-90 Zevalin a 2-8 ° C (36-46 ° F) hasta su uso y administrar dentro de las 8 horas posteriores al radiomarcado. Inmediatamente antes de administración, ensayo de la jeringa y el contenido utilizando una radiactividad Sistema de calibración adecuado para la medición de Y-90.

Procedimiento para determinar la pureza radioquímica

Use los siguientes procedimientos para radiomarcar Y-90 Zevalin :

1. Coloque una pequeña gota de Y-90 Zevalin en el origen de an Tira de gel de sílice ITLC.
2. Coloque la tira de gel de sílice ITLC en una cromatografía cámara con el origen en la parte inferior y el frente solvente en la parte superior. Permitir el disolvente (0.9% de NaCl) para migrar al menos 5 cm desde el fondo de la tira. Retire la tira de la cámara y corte la tira por la mitad. Cuente cada mitad de la tira de gel de sílice ITLC durante un minuto (CPM) con un conteo adecuado aparato.
3. Calcule el porcentaje de RCP de la siguiente manera:
   

   % RCP =	CMP mitad inferior	x 100
   	CPM mitad inferior + CPM mitad superior

4. Repita el procedimiento ITLC si la pureza radioquímica es <95%. Si las pruebas repetidas confirman que la pureza radioquímica es <95%, ¿verdad? no administrar la dosis de Y-90 Zevalin.

Dosimetría de radiación

Durante ensayos clínicos con Zevalin, estimaciones de Se realizaron dosis absorbidas por radiación para Y-90 Zevalin usando un todo secuencial imágenes del cuerpo y el programa de software MIRDOSE 3. La radiación estimada dosis absorbidas a órganos y médula de un curso de la terapéutica de Zevalin el régimen se resume en la Tabla 1. Estimaciones de dosis absorbidas para los más grandes el intestino, el intestino grueso superior y el intestino delgado han sido modificados la salida estándar MIRDOSE 3 para tener en cuenta el supuesto de que la actividad es dentro de la pared intestinal en lugar del contenido intestinal.

Tabla 1: Dosis estimadas absorbidas por radiación de Y-90 Zevalin

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Reacciones de infusión graves

Consulte también la información de prescripción para rituximab.

Rituximab, solo o como componente de la Zevalina régimen terapéutico, puede causar reacciones de infusión graves, incluso fatales. Estas reacciones generalmente ocurren durante la primera infusión de rituximab con el tiempo a inicio de 30 a 120 minutos. Signos y síntomas de reacciones graves a la perfusión puede incluir urticaria, hipotensión, angioedema, hipoxia, broncoespasmo infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, miocardio infarto, fibrilación ventricular y shock cardiogénico. Temporalmente lento o interrumpir la infusión de rituximab para reacciones de infusión menos graves. Inmediatamente suspender la administración de rituximab y Y-90 Zevalin para perfusión severa reacciones. Solo administre Rituxan / Zevalin en instalaciones donde haya acceso inmediato a medidas de reanimación está disponible.

Citopenias prolongadas y severas

Citopenias con inicio retrasado y duración prolongada Algunos complicados por hemorragia e infección grave son los más comunes reacciones adversas del régimen terapéutico de Zevalin. Cuando se usa de acuerdo a dosis recomendadas, la incidencia de trombocitopenia severa y neutropenia son mayores en pacientes con trombocitopenia basal leve (≥ 100,000 pero ≤ 149,000 / mm³) en comparación con aquellos con plaquetas normales de pretratamiento cuenta. Citopenias severas que persisten más de 12 semanas después La administración puede ocurrir. Monitoree los recuentos sanguíneos completos (CBC) y las plaquetas cuenta siguiendo el régimen terapéutico de Zevalin semanalmente hasta que los niveles se recuperen o según esté clínicamente indicado..

No administre el régimen terapéutico de Zevalin a pacientes con ≥ 25% de afectación de la médula linfoma y / o insuficiencia de la médula ósea reserva. Monitorear a los pacientes con citopenias y sus complicaciones (p. Ej., febril neutropenia, hemorragia) hasta 3 meses después del uso de Zevalin régimen terapéutico. Evite usar medicamentos que interfieran con la función plaquetaria o coagulación siguiendo el régimen terapéutico de Zevalin.

Reacciones cutáneas y mucocutáneas graves

Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, tóxico necrólisis epidérmica, dermatitis ampollosa y dermatitis exfoliativa, algunas fatal, se informaron en la experiencia posterior a la comercialización. El tiempo de inicio de estos las reacciones fueron variables, desde unos pocos días hasta 4 meses después administración del régimen terapéutico de Zevalin. Suspenda la Zevalina terapéutica régimen en pacientes que experimentan una reacción cutánea o mucocutánea grave.

Biodistribución alterada

En un registro posterior a la comercialización diseñado para recopilar imágenes de biodistribución y otra información en casos reportados de biodistribución alterada hubo 12 (1.3%) pacientes reportados haber alterado la biodistribución entre ellos 953 pacientes registrados.

Riesgo de desarrollar síndrome mielodisplásico, leucemia y Otras neoplasias malignas

La dosis de radiación resultante de la exposición terapéutica a Zevalin radiomarcado Y-90 puede provocar neoplasias secundarias.

Síndrome mielodisplásico (SMD) y / o mielógeno agudo se notificó leucemia (LMA) en el 5,2% (11/211) de los pacientes con recaída o NHL refractario inscrito en estudios clínicos y 1.5% (8/535) de pacientes incluido en el ensayo de acceso ampliado, con un seguimiento medio de 6.5 y 4.4 años, respectivamente. Entre los 19 casos reportados, la mediana del tiempo hasta el diagnóstico de MDS o AML fue 1.9 años después del tratamiento con el tratamiento terapéutico de Zevalin régimen; sin embargo, la incidencia acumulada continúa aumentando.

Entre 204 pacientes que recibieron Y-90 Zevalin después quimioterapia de primera línea, 26 (12.7%) pacientes en el brazo de Zevalin desarrollaron a segunda neoplasia maligna primaria en comparación con 14 (6,8%) de los pacientes en el brazo de control. Siete pacientes (3.4%, 7/204) fueron diagnosticados con MDS / AML después de recibirlos Zevalin, en comparación con un paciente (0.5%, 1/205) en el brazo de control, con a seguimiento medio de 7,3 años. Muertes por segunda neoplasia maligna primaria incluida 8 (3.9%) pacientes en el brazo de Zevalin en comparación con 3 (1.5%) pacientes en el brazo de control. Las muertes por MDS / AML incluyeron a cinco (2.5%) pacientes en Zevalin brazo en comparación con ningún paciente en el brazo de control.

Extravasación

Monitoree a los pacientes de cerca para detectar evidencia de extravasación durante la infusión de Zevalin. Termine inmediatamente la infusión si hay signos o Los síntomas de extravasación ocurren y se reinician en otra extremidad.

Riesgos de inmunización

La seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas no se ha estudiado seguir el régimen terapéutico de Zevalin. No haga administrar vacunas virales vivas a pacientes que recientemente recibieron Zevalin. La capacidad de generar una respuesta inmune a cualquier vacuna después de la Zevalina El régimen terapéutico no ha sido estudiado.

Precauciones de radionúclidos

Durante y después del radiomarcado de Zevalin con Y-90, minimizar la exposición a la radiación a pacientes y al personal médico, de manera consistente con buenas prácticas institucionales de seguridad radiológica y gestión de pacientes procedimientos.

Toxicidad embrio-fetal

Según su radiactividad, la Zevalina Y-90 puede causar fetal daño cuando se administra a una mujer embarazada. Si el régimen terapéutico de Zevalin se administra durante el embarazo, la paciente debe ser informada de la peligro potencial para un feto. Asesorar a las mujeres en edad fértil para usar anticoncepción adecuada por un mínimo de doce meses.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Los estudios de carcinogenicidad y mutogenicidad no lo han sido conducido. Sin embargo, la radiación es un posible carcinógeno y mutágeno.

No se han realizado estudios en animales para determinar el efectos de Zevalin sobre la fertilidad en hombres o mujeres. En estudios clínicos, el El régimen terapéutico de Zevalin produce una dosis de radiación significativa a la testículos: no se ha establecido la dosis de radiación a los ovarios. Existe un riesgo potencial de que la Zevalina sea terapéutica El régimen podría causar efectos tóxicos en las gónadas masculinas y femeninas. Efectivo Se deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y hasta por 12 meses siguiendo el régimen terapéutico de Zevalin.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Resumen de riesgos

Según su radiactividad, la Zevalina Y-90 puede causar fetal daño cuando se administra a una mujer embarazada.

Se sabe que las inmunoglobulinas cruzan la placenta. Allí no son estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Animal No se han realizado estudios de toxicología reproductiva de Zevalin.

Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen adecuadamente anticoncepción por un mínimo de doce meses. Informar a las mujeres que quedan embarazadas mientras recibe Zevalin de los posibles riesgos fetales.

Madres lactantes

Debido a que la IgG humana se excreta en la leche humana, lo es esperaba que Zevalin estuviera presente en la leche humana. Por el potencial para reacciones adversas en lactantes de Y-90 Zevalin, una decisión debería se debe hacer que suspenda la lactancia o no administre la terapia con Zevalin régimen, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad de Zevalin no lo han sido establecido en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

De 349 pacientes con NHL recaída / refractaria tratados el régimen terapéutico de Zevalin en estudios clínicos, 38% (132 pacientes) fueron mayores de 65 años, mientras que el 12% (41 pacientes) tenían 75 años o más.

De 414 pacientes inscritos en el Estudio 4 (siguiente de zevalina quimioterapia de primera línea) 206 pacientes recibieron Zevalin. De estos pacientes 14% (29 pacientes) tenían 65 años y más, mientras que el 2% (4 pacientes) tenían 75 años y mayor. En el brazo de control, el 10% (21 pacientes) tenían 65 años o más y el 0% (0 pacientes) tenían 75 años o más.

No hubo diferencias generales en seguridad o efectividad observado entre estos sujetos y sujetos más jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunas personas mayores no se puede descartar.

EFECTOS ADVERSOS

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan en mayor detalle en otras secciones de la etiqueta :

• Reacciones de infusión graves.
• Citopenias prolongadas y severas.
• Reacciones cutáneas y mucocutáneas graves.
• Leucemia y síndrome mielodisplásico.

Las reacciones adversas más comunes de Zevalin son citopenias, fatiga, nasofaringitis, náuseas, dolor abdominal, astenia, tos, etc diarrea y pirexia.

Las reacciones adversas más graves de Zevalin son citopenias prolongadas y severas (trombocitopenia, anemia, linfopenia) neutropenia) y neoplasias secundarias.

Porque el régimen terapéutico de Zevalin incluye el uso de rituximab, ver información de prescripción para rituximab.

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos se realizan bajo una variación muy variada condiciones, tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de seguridad informados reflejan la exposición a Zevalin en 349 pacientes con recaída o refractaria, de bajo grado, folicular o transformada NHL en 5 ensayos (4 de un solo brazo y 1 aleatorizado) y en 206 pacientes con NHL folicular no tratado previamente en un ensayo aleatorizado (Estudio 4) quién recibió cualquier parte del régimen terapéutico de Zevalin. Los datos de seguridad reflejar la exposición a Zevalin en 270 pacientes con NHL recaída o refractaria con recuentos de plaquetas ≥ 150,000 / mm³ que recibieron 0.4 mCi / kg (14.8 MBq / kg) de Zevalina Y-90 (Grupo 1 en la Tabla 4), 65 pacientes con recaída o refractaria NHL con recuentos de plaquetas de ≥ 100,000 pero ≤ 149,000 / mm³ que recibieron 0.3 mCi / kg (11.1 MBq / kg) de Y-90 Zevalin (Grupo 2 en la Tabla 4) y 204 pacientes con NHL no tratado previamente con recuentos de plaquetas ≥ 150,000 / mm³ quién recibió 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevalin; Todos los pacientes recibieron a curso único de Zevalin.

La Tabla 2 muestra la incidencia de reacciones adversas seleccionadas tasas en pacientes que recibieron cualquier parte del régimen terapéutico de Zevalin (n = 206) o no más terapia (n = 203) después de la quimioterapia de primera línea (Estudio 4).

Tabla 2: Incidencia por paciente (%) de Selecta Adverse Reacciones que ocurren en ≥ 5% de pacientes con tratamiento previo NHL folicular tratado con el régimen terapéutico de Zevalin

La Tabla 3 muestra toxicidades hematológicas en 349 Pacientes tratados con Zevalin con recaída o refractaria, de bajo grado, folicular o transformada B-cell NHL. La toxicidad hematológica de grado 2-4 ocurrió en el 86% de los tratados con Zevalin pacientes.

Tabla 3: Incidencia por paciente (%) de hematológica Reacciones adversas en pacientes con folicular de bajo grado recidivante o refractario o NHL transformado de células B^a (N = 349)

Citopenias prolongadas y severas

A los pacientes en estudios clínicos no se les permitió hacerlo recibir factores de crecimiento hematopoyéticos a partir de 2 semanas antes de la administración del régimen terapéutico de Zevalin.

La incidencia y duración de la toxicidad hematológica severa en pacientes con NHL tratados previamente (N = 335) y en pacientes no tratados previamente (Estudio 4) que reciben Y-90 Zevalin se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Toxicidad hematológica severa en pacientes Recibiendo Zevalin

Las citopenias fueron más severas y más prolongadas entre ellas once (5%) pacientes que recibieron Zevalin después de fludarabina de primera línea o a régimen de quimioterapia que contiene fludarabina en comparación con los pacientes que reciben regímenes que no contienen fludarabina. Entre estos once pacientes, la mediana el nadir plaquetario fue de 13,000 / mm³ con una mediana de duración de las plaquetas a continuación 50,000 / mm³ de 56 días y el tiempo medio para la recuperación de plaquetas de nadir a La toxicidad de grado 1 o el valor inicial fue de 35 días. La mediana de ANC fue de 355 / mm³, con a mediana de duración de ANC por debajo de 1,000 / mm³ de 37 días y la mediana del tiempo para ANC la recuperación de nadir a toxicidad de grado 1 o línea de base fue de 20 días.

La mediana del tiempo hasta la citopenia fue similar en todos los pacientes con NHL recaído / refractario y aquellos que completan quimioterapia de primera línea, con mediana de ANC nadir a los 61-62 días, plaquetas nadir a los 49-53 días y hemoglobina nadir a los 68-69 días después de la administración de Y-90-Zevalin.

Información sobre el uso del factor de crecimiento hematopoyético y las transfusiones de plaquetas se basan en 211 pacientes con NHL recaída / refractaria y 206 pacientes después de la quimioterapia de primera línea. Filgrastim se le dio al 13% de pacientes y eritropoyetina al 8% con enfermedad recidivante o refractaria; 14% de los pacientes que recibieron Zevalin después de la quimioterapia de primera línea recibieron granulocitos-colonia factores estimulantes y 5% recibieron agentes estimulantes de la eritopoyesis. Plaqueta se administraron transfusiones a aproximadamente el 22% de todos los pacientes tratados con Zevalin. Se administraron transfusiones de glóbulos rojos al 20% de los pacientes con recaída o NHL refractario y 2% de los pacientes que reciben Zevalin después de la primera línea quimioterapia.

Infecciones

En pacientes con NHL recaídos o refractarios, infecciones ocurrió en el 29% de 349 pacientes durante los primeros 3 meses después de iniciar el El régimen terapéutico de Zevalin y el 3% desarrollaron infecciones graves (tracto urinario infección, neutropenia febril, sepsis, neumonía, celulitis, colitis, diarrea, osteomielitis e infección del tracto respiratorio superior). Se informaron infecciones potencialmente mortales en el 2% (sepsis, empiema, neumonía) neutropenia febril, fiebre y colangitis biliar asociada al stent). De 3 meses a 4 años después del tratamiento con Zevalin, el 6% de los pacientes desarrollaron infecciones; El 2% eran graves (infección del tracto urinario, neumonía bacteriana o viral, febril neutropenia, infiltrado perihilar, pericarditis y farmacociado intravenoso hepatitis viral) y 1% fueron infecciones potencialmente mortales (neumonía bacteriana, enfermedad respiratoria y sepsis).

Cuando se administra después de la quimioterapia de primera línea (Tabla 2), se produjeron infecciones de grado 3-4 en el 8% de los pacientes tratados con Zevalin y en el 2% de los controles e incluyó sepsis neutropénica (1%), bronquitis, catéter sepsis, diverticulitis, herpes zoster, influenza, tracto respiratorio inferior infección, sinusitis e infección del tracto respiratorio superior.

Leucemia y síndrome mielodisplásico

Entre 746 pacientes con NHL recaída / refractaria, 19 (2.6%) los pacientes desarrollaron MDS / AML con un seguimiento medio de 4.4 años. Los incidencia general de MDS / AML entre los 211 pacientes incluidos en la clínica los estudios fueron del 5,2% (11/211), con un seguimiento medio de 6,5 años y un tiempo medio al desarrollo de MDS / AML de 2.9 años. El Kaplan-Meier acumulativo estimó La incidencia de MDS / leucemia secundaria en esta población de pacientes fue del 2,2% a las 2 años y 5.9% a los 5 años. La incidencia de MDS / AML entre los 535 pacientes en los programas de acceso ampliado fueron del 1,5% (8/535) con un seguimiento medio de 4,4 años y mediana de tiempo hasta el desarrollo de MDS / AML de 1,5 años. Múltiple Se describieron anomalías citogenéticas, más comúnmente relacionadas con los cromosomas 5 y / o 7. El riesgo de MDS / AML no se asoció con el número de anteriores tratamientos (0-1 versus 2-10).

Entre 204 pacientes que recibieron Y-90-Zevalin después tratamiento de primera línea, 7 (3%) pacientes desarrollaron MDS / AML entre aproximadamente 2 a 7 años después de la administración de Zevalin.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación del régimen terapéutico de Zevalin en hematológico neoplasias malignas. Porque estas reacciones se informan voluntariamente de a población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Decisiones incluir estas reacciones en el etiquetado generalmente se basa en uno o más de los siguientes factores: (1) gravedad de la reacción, (2) frecuencia de informe, o (3) fuerza de conexión causal con el tratamiento terapéutico de Zevalin régimen.

• Reacciones cutáneas y mucocutáneas: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, ampolloso dermatitis y dermatitis exfoliativa.
• Eritema del sitio de infusión y seguimiento de ulceración extravasación.
• Lesión por radiación en tejidos cerca de áreas linfomatosas participación dentro de un mes de la administración de Zevalin.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial para inmunogenicidad. La incidencia de la formación de anticuerpos es altamente dependiente de La sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, lo observado incidencia de anticuerpos (incluido el anticuerpo neutralizante) positividad en un ensayo puede estar influenciado por varios factores, incluida la metodología del ensayo, el manejo de muestras, momento de la recolección de muestras, medicamentos concomitantes y enfermedad subyacente. Por estas razones, comparaciones de la incidencia de HAMA / HACA con la Zevalina puede ser un régimen terapéutico con la incidencia de anticuerpos contra otros productos engañoso.

Datos de respuesta de HAMA y HACA en 446 pacientes de 8 Los estudios clínicos realizados durante un período de 10 años están disponibles. En general, 11/446 (2.5%) tenía evidencia de formación de HAMA (N = 8) o formación de HACA (N = 4). Seis de estos pacientes desarrollaron HAMA / HACA después del tratamiento con Zevalin y 5 fueron HAMA / HACA positivos al inicio del estudio. De los 6 que eran HAMA / HACA positivo, solo uno fue positivo para ambos. Además, en 6 de los 11 pacientes, el HAMA / HACA volvió a ser negativo en 2 semanas a 3 meses. Ningún paciente lo había hecho niveles crecientes de HAMA / HACA al final de los estudios.

Solo 6/446 pacientes (1.3%) habían desarrollado evidencia de formación de anticuerpos después del tratamiento con Zevalin, y de estos, muchos tampoco vuelto a negativo o disminuido con el tiempo. Estos datos lo demuestran HAMA / HACA se desarrollan con poca frecuencia, son típicamente transitorios y no aumentan con tiempo.

INTERACCIONES DE DROGAS

No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica con Zevalin. Pacientes que reciben medicamentos que interfieren con la plaqueta La función o la coagulación deben tener un monitoreo de laboratorio más frecuente trombocitopenia.

Embarazo Categoría D

Resumen de riesgos

Según su radiactividad, la Zevalina Y-90 puede causar fetal daño cuando se administra a una mujer embarazada.

Se sabe que las inmunoglobulinas cruzan la placenta. Allí no son estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Animal No se han realizado estudios de toxicología reproductiva de Zevalin.

Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen adecuadamente anticoncepción por un mínimo de doce meses. Informar a las mujeres que quedan embarazadas mientras recibe Zevalin de los posibles riesgos fetales.

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan en mayor detalle en otras secciones de la etiqueta :

• Reacciones de infusión graves.
• Citopenias prolongadas y severas.
• Reacciones cutáneas y mucocutáneas graves.
• Leucemia y síndrome mielodisplásico.

Las reacciones adversas más comunes de Zevalin son citopenias, fatiga, nasofaringitis, náuseas, dolor abdominal, astenia, tos, etc diarrea y pirexia.

Las reacciones adversas más graves de Zevalin son citopenias prolongadas y severas (trombocitopenia, anemia, linfopenia) neutropenia) y neoplasias secundarias.

Porque el régimen terapéutico de Zevalin incluye el uso de rituximab, ver información de prescripción para rituximab.

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos se realizan bajo una variación muy variada condiciones, tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de seguridad informados reflejan la exposición a Zevalin en 349 pacientes con recaída o refractaria, de bajo grado, folicular o transformada NHL en 5 ensayos (4 de un solo brazo y 1 aleatorizado) y en 206 pacientes con NHL folicular no tratado previamente en un ensayo aleatorizado (Estudio 4) quién recibió cualquier parte del régimen terapéutico de Zevalin. Los datos de seguridad reflejar la exposición a Zevalin en 270 pacientes con NHL recaída o refractaria con recuentos de plaquetas ≥ 150,000 / mm³ que recibieron 0.4 mCi / kg (14.8 MBq / kg) de Zevalina Y-90 (Grupo 1 en la Tabla 4), 65 pacientes con recaída o refractaria NHL con recuentos de plaquetas de ≥ 100,000 pero ≤ 149,000 / mm³ que recibieron 0.3 mCi / kg (11.1 MBq / kg) de Y-90 Zevalin (Grupo 2 en la Tabla 4) y 204 pacientes con NHL no tratado previamente con recuentos de plaquetas ≥ 150,000 / mm³ quién recibió 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevalin; Todos los pacientes recibieron a curso único de Zevalin.

La Tabla 2 muestra la incidencia de reacciones adversas seleccionadas tasas en pacientes que recibieron cualquier parte del régimen terapéutico de Zevalin (n = 206) o no más terapia (n = 203) después de la quimioterapia de primera línea (Estudio 4).

Tabla 2: Incidencia por paciente (%) de Selecta Adverse Reacciones que ocurren en ≥ 5% de pacientes con tratamiento previo NHL folicular tratado con el régimen terapéutico de Zevalin

La Tabla 3 muestra toxicidades hematológicas en 349 Pacientes tratados con Zevalin con recaída o refractaria, de bajo grado, folicular o transformada B-cell NHL. La toxicidad hematológica de grado 2-4 ocurrió en el 86% de los tratados con Zevalin pacientes.

Tabla 3: Incidencia por paciente (%) de hematológica Reacciones adversas en pacientes con folicular de bajo grado recidivante o refractario o NHL transformado de células B^a (N = 349)

Citopenias prolongadas y severas

A los pacientes en estudios clínicos no se les permitió hacerlo recibir factores de crecimiento hematopoyéticos a partir de 2 semanas antes de la administración del régimen terapéutico de Zevalin.

La incidencia y duración de la toxicidad hematológica severa en pacientes con NHL tratados previamente (N = 335) y en pacientes no tratados previamente (Estudio 4) que reciben Y-90 Zevalin se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Toxicidad hematológica severa en pacientes Recibiendo Zevalin

Las citopenias fueron más severas y más prolongadas entre ellas once (5%) pacientes que recibieron Zevalin después de fludarabina de primera línea o a régimen de quimioterapia que contiene fludarabina en comparación con los pacientes que reciben regímenes que no contienen fludarabina. Entre estos once pacientes, la mediana el nadir plaquetario fue de 13,000 / mm³ con una mediana de duración de las plaquetas a continuación 50,000 / mm³ de 56 días y el tiempo medio para la recuperación de plaquetas de nadir a La toxicidad de grado 1 o el valor inicial fue de 35 días. La mediana de ANC fue de 355 / mm³, con a mediana de duración de ANC por debajo de 1,000 / mm³ de 37 días y la mediana del tiempo para ANC la recuperación de nadir a toxicidad de grado 1 o línea de base fue de 20 días.

La mediana del tiempo hasta la citopenia fue similar en todos los pacientes con NHL recaído / refractario y aquellos que completan quimioterapia de primera línea, con mediana de ANC nadir a los 61-62 días, plaquetas nadir a los 49-53 días y hemoglobina nadir a los 68-69 días después de la administración de Y-90-Zevalin.

Información sobre el uso del factor de crecimiento hematopoyético y las transfusiones de plaquetas se basan en 211 pacientes con NHL recaída / refractaria y 206 pacientes después de la quimioterapia de primera línea. Filgrastim se le dio al 13% de pacientes y eritropoyetina al 8% con enfermedad recidivante o refractaria; 14% de los pacientes que recibieron Zevalin después de la quimioterapia de primera línea recibieron granulocitos-colonia factores estimulantes y 5% recibieron agentes estimulantes de la eritopoyesis. Plaqueta se administraron transfusiones a aproximadamente el 22% de todos los pacientes tratados con Zevalin. Se administraron transfusiones de glóbulos rojos al 20% de los pacientes con recaída o NHL refractario y 2% de los pacientes que reciben Zevalin después de la primera línea quimioterapia.

Infecciones

En pacientes con NHL recaídos o refractarios, infecciones ocurrió en el 29% de 349 pacientes durante los primeros 3 meses después de iniciar el El régimen terapéutico de Zevalin y el 3% desarrollaron infecciones graves (tracto urinario infección, neutropenia febril, sepsis, neumonía, celulitis, colitis, diarrea, osteomielitis e infección del tracto respiratorio superior). Se informaron infecciones potencialmente mortales en el 2% (sepsis, empiema, neumonía) neutropenia febril, fiebre y colangitis biliar asociada al stent). De 3 meses a 4 años después del tratamiento con Zevalin, el 6% de los pacientes desarrollaron infecciones; El 2% eran graves (infección del tracto urinario, neumonía bacteriana o viral, febril neutropenia, infiltrado perihilar, pericarditis y farmacociado intravenoso hepatitis viral) y 1% fueron infecciones potencialmente mortales (neumonía bacteriana, enfermedad respiratoria y sepsis).

Cuando se administra después de la quimioterapia de primera línea (Tabla 2), se produjeron infecciones de grado 3-4 en el 8% de los pacientes tratados con Zevalin y en el 2% de los controles e incluyó sepsis neutropénica (1%), bronquitis, catéter sepsis, diverticulitis, herpes zoster, influenza, tracto respiratorio inferior infección, sinusitis e infección del tracto respiratorio superior.

Leucemia y síndrome mielodisplásico

Entre 746 pacientes con NHL recaída / refractaria, 19 (2.6%) los pacientes desarrollaron MDS / AML con un seguimiento medio de 4.4 años. Los incidencia general de MDS / AML entre los 211 pacientes incluidos en la clínica los estudios fueron del 5,2% (11/211), con un seguimiento medio de 6,5 años y un tiempo medio al desarrollo de MDS / AML de 2.9 años. El Kaplan-Meier acumulativo estimó La incidencia de MDS / leucemia secundaria en esta población de pacientes fue del 2,2% a las 2 años y 5.9% a los 5 años. La incidencia de MDS / AML entre los 535 pacientes en los programas de acceso ampliado fueron del 1,5% (8/535) con un seguimiento medio de 4,4 años y mediana de tiempo hasta el desarrollo de MDS / AML de 1,5 años. Múltiple Se describieron anomalías citogenéticas, más comúnmente relacionadas con los cromosomas 5 y / o 7. El riesgo de MDS / AML no se asoció con el número de anteriores tratamientos (0-1 versus 2-10).

Entre 204 pacientes que recibieron Y-90-Zevalin después tratamiento de primera línea, 7 (3%) pacientes desarrollaron MDS / AML entre aproximadamente 2 a 7 años después de la administración de Zevalin.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación del régimen terapéutico de Zevalin en hematológico neoplasias malignas. Porque estas reacciones se informan voluntariamente de a población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Decisiones incluir estas reacciones en el etiquetado generalmente se basa en uno o más de los siguientes factores: (1) gravedad de la reacción, (2) frecuencia de informe, o (3) fuerza de conexión causal con el tratamiento terapéutico de Zevalin régimen.

• Reacciones cutáneas y mucocutáneas: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, ampolloso dermatitis y dermatitis exfoliativa.
• Eritema del sitio de infusión y seguimiento de ulceración extravasación.
• Lesión por radiación en tejidos cerca de áreas linfomatosas participación dentro de un mes de la administración de Zevalin.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial para inmunogenicidad. La incidencia de la formación de anticuerpos es altamente dependiente de La sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, lo observado incidencia de anticuerpos (incluido el anticuerpo neutralizante) positividad en un ensayo puede estar influenciado por varios factores, incluida la metodología del ensayo, el manejo de muestras, momento de la recolección de muestras, medicamentos concomitantes y enfermedad subyacente. Por estas razones, comparaciones de la incidencia de HAMA / HACA con la Zevalina puede ser un régimen terapéutico con la incidencia de anticuerpos contra otros productos engañoso.

Datos de respuesta de HAMA y HACA en 446 pacientes de 8 Los estudios clínicos realizados durante un período de 10 años están disponibles. En general, 11/446 (2.5%) tenía evidencia de formación de HAMA (N = 8) o formación de HACA (N = 4). Seis de estos pacientes desarrollaron HAMA / HACA después del tratamiento con Zevalin y 5 fueron HAMA / HACA positivos al inicio del estudio. De los 6 que eran HAMA / HACA positivo, solo uno fue positivo para ambos. Además, en 6 de los 11 pacientes, el HAMA / HACA volvió a ser negativo en 2 semanas a 3 meses. Ningún paciente lo había hecho niveles crecientes de HAMA / HACA al final de los estudios.

Solo 6/446 pacientes (1.3%) habían desarrollado evidencia de formación de anticuerpos después del tratamiento con Zevalin, y de estos, muchos tampoco vuelto a negativo o disminuido con el tiempo. Estos datos lo demuestran HAMA / HACA se desarrollan con poca frecuencia, son típicamente transitorios y no aumentan con tiempo.

Citopenias graves que pueden requerir soporte de células madre han ocurrido a dosis superiores a la dosis total máxima recomendada de 32 mCi (1184 MBq).

En estudios clínicos, administración de Zevalin El régimen terapéutico resultó en un agotamiento sostenido de las células B circulantes. A cuatro semanas, el número medio de células B circulantes fue cero (rango, 0-1084 / mm³). La recuperación de células B comenzó aproximadamente a las 12 semanas después del tratamiento, y el el nivel medio de las células B estaba dentro del rango normal (32 a 341 / mm³) por 9 meses después del tratamiento. Los niveles séricos medios de IgG e IgA permanecieron dentro de lo normal rango durante todo el período de agotamiento de las células B. Niveles séricos de IgM mediana cayó por debajo de lo normal (mediana 49 mg / dL, rango 13-3990 mg / dL) después del tratamiento y recuperado a valores normales por 6 meses después de la terapia.

Los estudios farmacocinéticos y de biodistribución fueron realizado con Zevalin In-111 (5 mCi [185 MBq] In-111, 1.6 mg de ibritumomab tiuxetan). En un estudio temprano diseñado para evaluar la necesidad de preadministración de anticuerpos no etiquetados, solo el 18% de los sitios conocidos de enfermedad fueron fotografiados cuando En-111, Zevalin se administró sin ibritumomab sin etiquetar. Cuando precedido por ibritumomab sin etiquetar (1.0 mg / kg o 2.5 mg / kg), Zevalin In-111 detectó 56% y 92% de los sitios de enfermedades conocidas, respectivamente. Estos estudios se realizaron con a Régimen terapéutico de Zevalin que incluía ibritumomab sin etiquetar.

En estudios farmacocinéticos de pacientes que reciben el Régimen terapéutico de Zevalin, la vida media efectiva media para la actividad Y-90 en la sangre fue de 30 horas y el área media bajo la fracción de actividad inyectada (FIA) vs. la curva de tiempo en sangre fue de 39 horas. Durante 7 días, una mediana del 7.2% de La actividad inyectada se excretó en la orina.