Opdivo

Formas de dosificación y fortalezas

Inyección: 40 mg / 4 ml (10 mg / ml), 100 mg / 10 ml (10 mg / ml) y 240 mg / 24 ml (10 mg / ml) solución transparente a opalescente, incolora a amarillo pálido en un vial de dosis única.

Almacenamiento y manejo

OPDIVO^® (nivolumab) La inyección está disponible de la siguiente manera:

Almacene OPDIVO bajo refrigeración a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). Protege OPDIVO de la luz almacenar en el paquete original hasta el momento de su uso. No congelar ni agitar.

Fabricado por: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 EE. UU. Revisado: enero de 2018

Melanoma no sectable o metastásico

• OPDIVO^® como agente único está indicado para el tratamiento de pacientes con tipo salvaje BRAF V600 melanoma no resecable o metastásico.
• OPDIVO como agente único está indicado para el tratamiento de pacientes con mutación BRAF V600 melanoma no resecable o metastásico.

Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada basada en la supervivencia libre de progresión. La aprobación continua para esta indicación puede depender de la verificación y descripción de beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.

• OPDIVO, en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.

Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada basada en la supervivencia libre de progresión. La aprobación continua para esta indicación puede depender de la verificación y descripción de beneficio clínico en los ensayos confirmatorios.

Tratamiento adyuvante del melanoma

OPDIVO está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma con afectación de ganglios linfáticos o enfermedades metastásicas que han sufrido resección completa.

Cáncer metastásico de pulmón no de células pequeñas

OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico no de células pequeñas (NSCLC) con progresión en o después de la quimioterapia basada en platino. Pacientes con EGFR o ALK Las aberraciones tumorales genómicas deben tener progresión de la enfermedad en la terapia aprobada por la FDA para estos aberraciones antes de recibir OPDIVO .

Carcinoma de células renales

OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (CCR) que haber recibido terapia antiangiogénica previa.

Linfoma Hodgkin clásico

OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma Hodgkin clásico (cHL) que ha recaído o progresado después de:

• trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) y brentuximab vedotina, o
• 3 o más líneas de terapia sistémica que incluye HSCT autólogo

Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta general. Continuado La aprobación de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios.

Carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello

OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes con células escamosas recurrentes o metastásicas carcinoma de cabeza y cuello (SCCHN) con progresión de la enfermedad en o después del platino terapia.

Carcinoma urotelial

OPDIVO (nivolumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con actividad local o metastásica carcinoma urotelial que :

• tener progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia que contiene platino
• tener progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento neoadyuvante o adyuvante quimioterapia que contiene platino.

Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa y duración de la respuesta tumoral de respuesta. La aprobación continua para esta indicación puede depender de la verificación y Descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios.

Inestabilidad de microsatélites: alta (MSI-H) o deterioro de la reparación de desajustes (dMMR) Cáncer colorrectal metastásico

OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más colorrectal metastásico deficiente en reparación de microsatélites (MSI-H) o de desajuste (dMMR) cáncer (CRC) que ha progresado después del tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino y irinotecán.

Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada en función de la tasa de respuesta general y la duración de respuesta. La aprobación continua para esta indicación puede depender de la verificación y Descripción del beneficio clínico en ensayos confirmatorios.

Carcinoma hepatocelular

OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CCH) que lo han hecho previamente tratado con sorafenib. Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada basado en la tasa de respuesta tumoral y la durabilidad de la respuesta. Aprobación continua para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos confirmatorios .

Dosis recomendada para melanoma no resecable o metastásico

La dosis recomendada de OPDIVO como agente único es de 240 mg administrados como intravenosos infusión durante 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La dosis recomendada de OPDIVO es de 1 mg / kg administrada como una infusión intravenosa 30 minutos, seguido de ipilimumab el mismo día, cada 3 semanas para 4 dosis. La dosis posterior recomendada de OPDIVO, como agente único, es de 240 mg administrado como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Revise la información de prescripción completa de ipilimumab antes de iniciación.

Dosis recomendada para el tratamiento adyuvante del melanoma

La dosis recomendada de OPDIVO es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa 60 minutos cada 2 semanas hasta que la recurrencia de la enfermedad o la toxicidad inaceptable durante hasta 1 año.

Dosis recomendada para NSCLC

La dosis recomendada de OPDIVO es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para RCC

La dosis recomendada de OPDIVO es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para cHL

La dosis recomendada de OPDIVO es de 3 mg / kg administrados como una infusión intravenosa 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para SCCHN

La dosis recomendada de OPDIVO es de 3 mg / kg administrados como una infusión intravenosa 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para carcinoma urotelial

La dosis recomendada de OPDIVO es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para CRC

La dosis recomendada de OPDIVO es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada para HCC

La dosis recomendada de OPDIVO es de 240 mg administrados como una infusión intravenosa 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificaciones de dosis

Las recomendaciones para las modificaciones de OPDIVO se proporcionan en la Tabla 1. Cuando OPDIVO es administrado en combinación con ipilimumab, si se retiene OPDIVO, también debe ser ipilimumab retenido.

No hay modificaciones de dosis recomendadas para hipotiroidismo o hipertiroidismo.

Interrumpa o disminuya la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas. Suspenda OPDIVO en pacientes con reacciones a la perfusión graves o potencialmente mortales.

Tabla 1: Modificaciones de dosis recomendadas para OPDIVO

Preparación y Administración

Inspeccione visualmente la solución de medicamentos para detectar partículas y decoloración antes de administración. OPDIVO es una solución transparente a opalescente, incolora a amarillo pálido. Descartar el vial si la solución está turbia, descolorida o contiene partículas extrañas que no sean unas pocas partículas proteicas translúcidas a blancas. No agite el vial.

Preparación

• Retirar el volumen requerido de OPDIVO y transferir a un recipiente intravenoso.
• Diluir OPDIVO con 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP o 5% de dextrosa Inyección, USP para preparar una infusión con una concentración final que oscila entre 1 mg / ml a 10 mg / ml .
• Mezcle la solución diluida mediante inversión suave. No agites.
• Deseche los viales parcialmente usados o los viales vacíos de OPDIVO

Almacenamiento de infusión

El producto no contiene conservantes.

Después de la preparación, almacene la infusión OPDIVO:

• a temperatura ambiente durante no más de 8 horas desde el momento de la preparación. Esto incluye almacenamiento a temperatura ambiente de la infusión en el recipiente IV y tiempo de administración de la infusión o
• bajo refrigeración a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) durante no más de 24 horas desde el momento de preparación para perfusión.

No congelar.

Administración

Administre la infusión a través de una línea intravenosa que contiene un nivel estéril, no pirogénico, bajo filtro en línea de unión a proteínas (tamaño de poro de 0.2 micrómetros a 1.2 micrómetros).

No coadministre otros medicamentos a través de la misma línea intravenosa.

Enjuague la línea intravenosa al final de la infusión.

Cuando se administra en combinación con ipilimumab, infunda OPDIVO primero seguido de ipilimumab el mismo día. Use bolsas de infusión y filtros separados para cada infusión.

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Neumonitis inmunomediada

OPDIVO puede causar neumonitis inmunomediada, definida como que requiere el uso de corticosteroides y No hay etiología alternativa clara. Se han reportado casos fatales.

Monitoree a los pacientes para detectar signos con imágenes radiográficas y síntomas de neumonitis. Administre corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona para moderados (Grado 2) o neumonitis más grave (Grado 3-4), seguida de cono de corticosteroides. Permanentemente descontinuar OPDIVO para neumonitis severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4) y retener OPDIVO hasta resolución para neumonitis moderada (Grado 2).

OPDIVO como agente único

En pacientes que recibieron OPDIVO como agente único, la neumonitis inmunomediada ocurrió en 3.1% (61/1994) de pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis inmunomediada fue de 3,5 meses (rango: 1 día a 22,3 meses). La neumonitis inmunomediada condujo a la interrupción permanente de OPDIVO en 1.1%, y retención de OPDIVO en 1.3% de los pacientes. Aproximadamente el 89% de Los pacientes con neumonitis recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona equivalentes por día) para una duración media de 26 días (rango: 1 día a 6 meses). Completo La resolución de los síntomas después de la disminución de los corticosteroides se produjo en el 67% de los pacientes. Aproximadamente El 8% de los pacientes tuvo recurrencia de neumonitis después de reiniciar OPDVO

OPDIVO Con Ipilimumab

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo neumonitis inmunomediada en un 6% (25/407) de pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis inmunomediada fue de 1,6 meses (rango: 24 días a 10.1 meses). La neumonitis inmunomediada condujo a una interrupción permanente o retención de OPDIVO con ipilimumab en 2.2% y 3.7% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 84% de los pacientes con neumonitis recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 30 días (rango: 5 días a 11.8 meses). La resolución completa ocurrió en el 68% de los pacientes. Aproximadamente el 13% de los pacientes tenían recurrencia de neumonitis después de reiniciar OPDIVO con ipilimumab.

Colitis inmunomediada

OPDIVO puede causar colitis inmunomediada, definida como que requiere el uso de corticosteroides con no clara etiología alternativa.

Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de colitis. Administre corticosteroides en una dosis de 1 a Equivalentes de prednisona de 2 mg / kg / día seguidos de cono de corticosteroides para graves (Grado 3) o potencialmente mortales (Grado 4) colitis. Administre corticosteroides a una dosis de 0.5 a 1 mg / kg / día de prednisona equivalentes seguidos de cono de corticosteroides para colitis moderada (Grado 2) de más de 5 días duración; Si se produce un empeoramiento o ninguna mejora a pesar del inicio de los corticosteroides, aumente la dosis a 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona.

Retenga OPDIVO para colitis moderada o grave (Grado 2 o 3). Discontinuar permanentemente OPDIVO para potencialmente mortal (Grado 4) o para colitis recurrente al reiniciar OPDIVO

Cuando se administra en combinación con ipilimumab, retenga OPDIVO e ipilimumab para colitis moderada (grado 2). Suspenda permanentemente OPDIVO e ipilimumab para detectar enfermedades graves o potencialmente mortales (Grado 3 o 4) colitis o para colitis recurrente.

OPDIVO como agente único

En pacientes que recibieron OPDIVO como agente único, la colitis inmunomediada ocurrió en 2.9% (58/1994) de pacientes; la mediana del tiempo de inicio fue de 5,3 meses (rango: 2 días a 20,9 meses). La colitis inmunomediada condujo a la interrupción permanente de OPDIVO en 0.7% y la retención de OPDIVO en el 1% de los pacientes. Aproximadamente el 91% de los pacientes con colitis recibieron dosis altas corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 23 días (rango: 1 día a 9.3 meses). Cuatro pacientes requirieron la adición de infliximab a dosis altas corticosteroides. La resolución completa ocurrió en el 74% de los pacientes. Aproximadamente el 16% de los pacientes tuvo recurrencia de colitis después de reiniciar OPDIVO

OPDIVO Con Ipilimumab

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, la colitis inmunomediada ocurrió en un 26% (107/407) de pacientes, incluidos tres casos fatales. La mediana del tiempo hasta el inicio de la mediación inmune la colitis fue de 1,6 meses (rango: 3 días a 15,2 meses). La colitis inmunomediada condujo a la permanente interrupción o retención de OPDIVO con ipilimumab en 16% y 7% de los pacientes respectivamente. Aproximadamente el 96% de los pacientes con colitis recibieron corticosteroides en dosis altas (at menos 40 mg equivalentes de prednisona por día) para una duración media de 1.1 meses (rango: 1 día a 12 meses). Aproximadamente el 23% de los pacientes requirió la adición de infliximab a dosis altas corticosteroides. La resolución completa ocurrió en el 75% de los pacientes. Aproximadamente el 28% de los pacientes tuvo recurrencia de colitis después de reiniciar OPDIVO con ipilimumab.

Hepatitis inmunomediada

OPDIVO puede causar hepatitis inmunomediada, definida como que requiere el uso de corticosteroides y no clara etiología alternativa. Monitoree a los pacientes para detectar pruebas hepáticas anormales antes y periódicamente durante tratamiento. Administre corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguido de cono de corticosteroides para transaminasas severas (Grado 3) o potencialmente mortales (Grado 4) elevaciones, con o sin elevación concomitante en bilirrubina total. Administrar corticosteroides en una dosis de 0.5 a 1 mg / kg / día de equivalentes de prednisona para transaminasas moderadas (Grado 2) elevaciones.

Para pacientes sin carcinoma hepatocelular (CCH): retenga OPDIVO para moderado (Grado 2) hepatitis inmunomediada y descontinuar permanentemente OPDIVO para detectar graves (Grado 3) o hepatitis inmunomediada potencialmente mortal (Grado 4). Para pacientes con HCC, suspenda, retenga o continúe OPDIVO permanentemente según la gravedad de hepatitis inmunomediada y niveles basales de AST y ALT como se describe en la Tabla 1. Además, administre corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguidos de cono de corticosteroides cuando se retiene OPDIVO o descontinuado debido a hepatitis inmunomediada.

OPDIVO como agente único

En pacientes que recibieron OPDIVO como agente único, la hepatitis inmunomediada ocurrió en 1.8% (35/1994) de pacientes; la mediana del tiempo de inicio fue de 3,3 meses (rango: 6 días a 9 meses). La hepatitis inmunomediada condujo a la interrupción permanente de OPDIVO en 0.7% y la retención de OPDIVO en el 1% de los pacientes. Todos los pacientes con hepatitis recibieron dosis altas de corticosteroides (at menos 40 mg de equivalentes de prednisona) para una mediana de duración de 23 días (rango: 1 día a 2 meses). Dos pacientes requirieron la adición de ácido micofenólico a dosis altas de corticosteroides. Completo La resolución ocurrió en el 74% de los pacientes. Aproximadamente el 29% de los pacientes tenían recurrencia de hepatitis después de reiniciar OPDIVO .

OPDIVO Con Ipilimumab

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, la hepatitis inmunomediada ocurrió en 13% (51/407) de pacientes; la mediana del tiempo de inicio fue de 2,1 meses (rango: 15 días a 11 meses). La hepatitis inmunomediada condujo a la interrupción permanente o retención de OPDIVO con ipilimumab en 6% y 5% de pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 92% de los pacientes con hepatitis recibió corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) para una mediana duración de 1.1 meses (rango: 1 día a 13.2 meses). La resolución completa ocurrió en el 75% de pacientes. Aproximadamente el 11% de los pacientes tuvieron recurrencia de hepatitis después de reiniciar OPDIVO con ipilimumab.

Endocrinopatías inmunomediadas

Hipofisitis

OPDIVO puede causar hipofisitis inmunomediada. Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipofisitis. Administre el reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado y los corticosteroides a una dosis de 1 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguidos de cono de corticosteroides para moderado (Grado 2) o mayor hipofisitis. Retenga OPDIVO para moderado (Grado 2) o severo (Grado 3). Permanentemente descontinuar OPDIVO por hipofisitis potencialmente mortal (Grado 4).

En pacientes que recibieron OPDIVO como agente único, la hipofisitis ocurrió en 0.6% (12/1994) de pacientes; la mediana del tiempo de inicio fue de 4,9 meses (rango: 1,4 a 11 meses). La hipofisitis condujo a interrupción permanente de OPDIVO en 0.1% y retención de OPDIVO en 0.2% de los pacientes. Aproximadamente el 67% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal y el 33% recibió corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) para una mediana duración de 14 días (rango: 5 a 26 días).

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo hipofisitis en el 9% (36/407) de los pacientes; la mediana del tiempo de inicio fue de 2.7 meses (rango: 27 días a 5.5 meses). La hipofisitis condujo a interrupción o retención permanente de OPDIVO con ipilimumab en 1.0% y 3.9% de pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 75% de los pacientes con hipofisitis recibieron hormona terapia de reemplazo y 56% recibieron corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de prednisona equivalentes por día) para una duración media de 19 días (rango: 1 día a 2.0 meses).

Insuficiencia suprarrenal

OPDIVO puede causar insuficiencia suprarrenal inmunomediada. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal. Administre corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg / kg / día equivalentes de prednisona seguidos de un cono de corticosteroides para graves (Grado 3) o potencialmente mortales (Grado 4) insuficiencia suprarrenal. Retenga OPDIVO para moderado (Grado 2) y permanentemente descontinuar OPDIVO por insuficiencia suprarrenal grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4).

En pacientes que recibieron OPDIVO como agente único, la insuficiencia suprarrenal ocurrió en 1% (20/1994) de pacientes y la mediana del tiempo de inicio fue de 4,3 meses (rango: 15 días a 21 meses). Adrenal la insuficiencia condujo a la interrupción permanente de OPDIVO en 0.1% y la retención de OPDIVO en 0.5% de pacientes. Aproximadamente el 85% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron hormona terapia de reemplazo y el 25% recibió dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona equivalentes por día) para una duración media de 11 días (rango: 1 día a 1 mes).

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo insuficiencia suprarrenal en el 5% (21/407) de pacientes y la mediana del tiempo de inicio fue de 3.0 meses (rango: 21 días a 9.4 meses). Adrenal la insuficiencia condujo a la interrupción o retención permanente de OPDIVO con ipilimumab in 0.5% y 1.7% de pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 57% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibió terapia de reemplazo hormonal y el 33% recibió dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 9 días (rango: 1 día a 2.7 meses).

Hipotiroidismo e hipertiroidismo

OPDIVO puede causar trastornos tiroideos autoinmunes. Monitoree la función tiroidea antes y periódicamente durante el tratamiento con OPDIVO. Administre la terapia de reemplazo hormonal para hipotiroidismo. Iniciar la gestión médica para el control del hipertiroidismo. No hay ajustes de dosis recomendados de OPDIVO para hipotiroidismo o hipertiroidismo.

En pacientes que reciben OPDIVO como agente único, el hipotiroidismo o la tiroiditis resultan en el hipotiroidismo ocurrió en el 9% (171/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo de inicio fue de 2.9 meses (rango: 1 día a 16,6 meses). Aproximadamente el 79% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron la levotiroxina y el 4% también requirieron corticosteroides. La resolución ocurrió en el 35% de los pacientes.

El hipertiroidismo ocurrió en el 2.7% (54/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como agente único; la la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,5 meses (rango: 1 día a 14,2 meses). Aproximadamente el 26% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol, el 9% recibió carbimazol y el 4% recibió propiltiouracilo y 9% recibieron corticosteroides. La resolución ocurrió en el 76% de los pacientes.

En pacientes que reciben OPDIVO con ipilimumab, hipotiroidismo o tiroiditis que resultan el hipotiroidismo ocurrió en el 22% (89/407) de los pacientes; la mediana del tiempo de inicio fue de 2.1 meses (rango: 1 día a 10.1 meses). Aproximadamente el 73% de los pacientes con hipotiroidismo o tiroiditis recibió levotiroxina. La resolución ocurrió en el 45% de los pacientes.

El hipertiroidismo ocurrió en el 8% (34/407) de los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab: el la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 23 días (rango: 3 días a 3,7 meses). Aproximadamente el 29% de los pacientes con hipertiroidismo recibió metimazol y el 24% recibió carbimazol. La resolución ocurrió en el 94% de los pacientes.

Tipo 1 Diabetes Mellitus

OPDIVO puede causar diabetes mellitus tipo 1. Monitor para hiperglucemia. Retener OPDIVO en casos de hiperglucemia severa (Grado 3) hasta que se logre el control metabólico. Permanentemente descontinuar OPDIVO para hiperglucemia potencialmente mortal (Grado 4).

En pacientes que recibieron OPDIVO como agente único, la diabetes ocurrió en el 0.9% (17/1994) de los pacientes incluyendo dos casos de cetoacidosis diabética. La mediana del tiempo de inicio fue de 4,4 meses (rango: 15 días a 22 meses).

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo diabetes en el 1,5% (6/407) de los pacientes; la la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2.5 meses (rango: 1.3 a 4.4 meses). OPDIVO con ipilimumab fue retenido en un paciente y permanentemente descontinuado en un segundo paciente que desarrolló diabetes.

Nefritis mediada por inmunes y disfunción renal

OPDIVO puede causar nefritis inmunomediada, definida como disfunción renal o ≥ Grado 2 aumento de creatinina, requerimiento de corticosteroides y no etiología alternativa clara. Monitor pacientes para creatinina sérica elevada antes y periódicamente durante el tratamiento. Administrar corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de equivalentes de prednisona seguidos de corticosteroides cono para el aumento de creatinina sérica potencialmente mortal (Grado 4). Administre corticosteroides a dosis de 0.5 a 1 mg / kg / día de equivalentes de prednisona para moderado (Grado 2) o grave (Grado 3) aumento de la creatinina sérica, si se produce un empeoramiento o no mejora, aumente la dosis de corticosteroides a 1 a 2 mg / kg / día equivalentes de prednisona.

Retenga OPDIVO para un aumento moderado (Grado 2) o severo (Grado 3) de creatinina sérica. Suspenda permanentemente OPDIVO para aumentar la creatinina sérica potencialmente mortal (Grado 4).

OPDIVO como agente único

En pacientes que reciben OPDIVO como agente único, nefritis inmunomediada y disfunción renal ocurrió en 1.2% (23/1994) de pacientes; la mediana del tiempo de inicio fue de 4,6 meses (rango: 23 días a 12,3 meses). La nefritis mediada por inmunes y la disfunción renal condujeron a la permanente interrupción de OPDIVO en 0.3% y retención de OPDIVO en 0.8% de los pacientes. Todos los pacientes recibió corticosteroides en dosis altas (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) para una mediana duración de 21 días (rango: 1 día a 15,4 meses). La resolución completa ocurrió en el 48% de pacientes. Ningún paciente tuvo recurrencia de nefritis o disfunción renal después de reiniciar OPDIVO .

OPDIVO Con Ipilimumab

En pacientes que reciben OPDIVO con ipilimumab, nefritis inmunomediada y disfunción renal ocurrió en 2.2% (9/407) de pacientes; la mediana del tiempo de inicio fue de 2.7 meses (rango: 9 días a 7,9 meses). La nefritis mediada por inmunes y la disfunción renal condujeron a una interrupción permanente o retención de OPDIVO con ipilimumab en 0.7% y 0.5% de pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 67% de los pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona equivalentes por día) para una duración media de 13.5 días (rango: 1 día a 1.1 meses). Completo La resolución ocurrió en todos los pacientes. Dos pacientes reanudaron OPDIVO con ipilimumab sin recurrencia de nefritis o disfunción renal.

Reacciones adversas de la piel mediadas por inmunes

OPDIVO puede causar erupción inmunomediada, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y tóxico necrólisis epidérmica (TEN), algunos casos con desenlace fatal. Para síntomas o signos de SJS o DIEZ, retenga OPDIVO y remita al paciente para recibir atención especializada para evaluación y tratamiento. Si SJS o TEN está confirmado, suspenda permanentemente OPDIVO

Para la erupción inmunomediada, administre corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona equivalentes seguidos de un cono de corticosteroides para graves (Grado 3) o potencialmente mortales (Grado 4) erupción cutánea. Retenga OPDIVO para erupción cutánea grave (Grado 3) y suspenda permanentemente OPDIVO para que ponga en peligro la vida (Grado 4) erupción cutánea.

OPDIVO como agente único

En pacientes que recibieron OPDIVO como agente único, la erupción inmunomediada ocurrió en un 9% (171/1994) de pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2.8 meses (rango: <1 día a 25.8 meses). Inmunemiado la erupción condujo a la interrupción permanente de OPDIVO en 0.3% y la retención de OPDIVO en 0.8% de los pacientes. Aproximadamente el 16% de los pacientes con erupción cutánea recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 12 días (rango: 1 días a 8,9 meses) y el 85% recibió corticosteroides tópicos. La resolución completa ocurrió en el 48% de pacientes. La recurrencia de la erupción ocurrió en el 1.4% de los pacientes que reanudaron OPDIVO después de la resolución de erupción.

OPDIVO Con Ipilimumab

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo erupción inmunomediada en 22.6% (92/407) de pacientes; la mediana del tiempo de inicio fue de 18 días (rango: 1 día a 9,7 meses). Inmunemiado erupción condujo a la interrupción o retención permanente de OPDIVO con ipilimumab in 0.5% y 3.9% de pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 17% de los pacientes con erupción cutánea recibieron dosis altas corticosteroides (al menos 40 mg equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de duración de 14 días (rango: 2 días a 4.7 meses). La resolución completa ocurrió en el 47% de los pacientes. Aproximadamente el 6% de los pacientes que reanudaron OPDIVO e ipilimumab después de la resolución sí recurrencia de erupción cutánea.

Encefalitis inmunomediada

OPDIVO puede causar encefalitis inmunomediada sin etiología alternativa clara. Evaluación de Los pacientes con síntomas neurológicos pueden incluir, entre otros, consultas con a neurólogo, resonancia magnética cerebral y punción lumbar.

Retenga OPDIVO en pacientes con signos o síntomas neurológicos moderados a severos de nuevo inicio y evaluar para descartar causas infecciosas u otras causas de deterioro neurológico moderado a severo. Si se descartan otras etiologías, administre corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg / kg / día de prednisona equivalentes para pacientes con encefalitis inmunomediada, seguida de cono de corticosteroides. Suspenda permanentemente OPDIVO para la encefalitis inmunomediada.

OPDIVO como agente único

En pacientes que recibieron OPDIVO como agente único, la encefalitis ocurrió en 0.2% (3/1994). Fatal La encefalitis límbica ocurrió en un paciente después de 7,2 meses de exposición a pesar de la interrupción de la misma OPDIVO y administración de corticosteroides. En los otros dos pacientes, se produjo encefalitis HSCT postoalogeneico

OPDIVO Con Ipilimumab

La encefalitis ocurrió en un paciente que recibió OPDIVO con ipilimumab (0.2%) después de 1.7 meses de exposición.

Otras reacciones adversas mediadas por inmunes

OPDIVO puede causar otros adversos inmunomediados clínicamente significativos y potencialmente fatales reacciones. Pueden ocurrir reacciones adversas inmunomediadas después de la interrupción de OPDIVO terapia. Para cualquier sospecha de reacciones adversas inmunomediadas, excluya otras causas. Basado en la gravedad de la reacción adversa, suspender o retener permanentemente OPDIVO, administrar dosis altas de corticosteroides y, si corresponde, iniciar la terapia de reemplazo hormonal. En mejora a Grado 1 o menos, inicie la disminución de corticosteroides y continúe disminuyendo durante al menos 1 mes. Considere reiniciar OPDIVO después de completar el cono de corticosteroides en función de la gravedad del evento.

En todos los ensayos clínicos de OPDIVO administrado como un solo agente o en combinación con ipilimumab, las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas, algunas con desenlace fatal, ocurrió en menos del 1.0% de los pacientes que recibieron OPDIVO: miocarditis rabdomiólisis, miositis, uveítis, iritis, pancreatitis, paresia nerviosa facial y abducens desmielinización, polimialgia reumática, neuropatía autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, hipopituitarismo, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, gastritis, duodenitis, sarcoidosis linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), disfunción motora, vasculitis y síndrome miasténico.

Reacciones de infusión

OPDIVO puede causar reacciones graves a la perfusión, que se han informado en menos del 1.0% de pacientes en ensayos clínicos. Suspenda OPDIVO en pacientes con infusión grave o potencialmente mortal reacciones. Interrumpa o disminuya la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas .

OPDIVO como agente único

En pacientes que reciben OPDIVO como infusión intravenosa de 60 minutos, reacciones relacionadas con la perfusión ocurrió en 6.4% (127/1994) de pacientes.

En un estudio que evalúa la farmacocinética y la seguridad de una infusión más rápida, en la que los pacientes recibió OPDIVO como una infusión intravenosa de 60 minutos o una infusión intravenosa de 30 minutos Las reacciones relacionadas con la perfusión ocurrieron en 2.2% (8/368) y 2.7% (10/369) pacientes, respectivamente. Además, el 0.5% (2/368) y el 1.4% (5/369) de los pacientes, respectivamente, experimentaron efectos adversos reacciones dentro de las 48 horas posteriores a la perfusión que condujeron a un retraso de la dosis, interrupción permanente o retención de OPDIVO .

OPDIVO Con Ipilimumab

En pacientes que reciben OPDIVO como una infusión intravenosa de 60 minutos antes de la infusión de ipilimumab, reacciones relacionadas con la perfusión ocurrieron en el 2.5% (10/407) de los pacientes.

Complicaciones de HSCT alogénico después de OPDIVO

Se produjeron complicaciones, incluidos eventos fatales, en pacientes que recibieron HSCT alogénico después OPDIVO. Los resultados se evaluaron en 17 pacientes del CHECKMATE-205 y Ensayos CHECKMATE-039 que se sometieron a HSCT alogénico después de suspender OPDIVO (15 con acondicionamiento de intensidad reducida, dos con acondicionamiento mieloablativo). La mediana de edad en HSCT fue 33 (rango: 18 a 56), y se administró una mediana de 9 dosis de OPDIVO (rango: 4 a dieciséis). Seis de 17 pacientes (35%) murieron por complicaciones de HSCT alogénico después de OPDIVO. Cinco se produjeron muertes en el establecimiento de GVHD grave o refractario. GVHD agudo de grado 3 o superior fue reportado en 5/17 pacientes (29%). GVHD hiperactivo, definido como GVHD que ocurre dentro de los 14 días después de la infusión de células madre, se informó en 2 pacientes (20%). Un síndrome febril que requiere esteroides sin una causa infecciosa identificada, se informó en seis pacientes (35%) dentro de las primeras 6 semanas después del trasplante, con cinco pacientes respondiendo a los esteroides. Dos casos de encefalitis fueron informado: un caso de encefalitis linfocítica de grado 3 sin una causa infecciosa identificada que ocurrió y se resolvió con esteroides, y un caso de sospecha de encefalitis viral de grado 3 que se resolvió con tratamiento antiviral. Se produjo enfermedad venooclusiva hepática (VOD) un paciente, que recibió HSCT alogénico condicionado de intensidad reducida y murió de GVHD y falla multiorgánica.

También se han presentado otros casos de VOD hepática después de HSCT alogénico condicionado de intensidad reducida informado en pacientes con linfoma que recibieron un anticuerpo bloqueador del receptor PD-1 antes trasplante. También se han informado casos de hiperactivo fatal GVHD.

Estas complicaciones pueden ocurrir a pesar de la terapia intermedia entre el bloqueo de la PD-1 y la alogénica HSCT .

Siga de cerca a los pacientes para obtener evidencia temprana de complicaciones relacionadas con el trasplante, como hiperactivo GVHD, GVHD agudo severo (Grado 3 a 4), síndrome febril que requiere esteroides, VOD hepática y otras reacciones adversas inmunomediadas e intervenir con prontitud.

Toxicidad embrio-fetal

Basado en su mecanismo de acción y datos de estudios en animales, OPDIVO puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto resultó en aumento del aborto y muerte prematura infantil. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para a feto. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con un régimen que contiene OPDIVO y durante al menos 5 meses después de la última dosis de OPDIVO

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicación).

Informe a los pacientes sobre el riesgo de reacciones adversas inmunomediadas que pueden requerir corticosteroides tratamiento y retención o interrupción de OPDIVO, incluyendo:

• Neumonitis: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato tos nueva o que empeora, dolor en el pecho o falta de aliento.
• Colitis: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato para detectar diarrea o dolor abdominal intenso.
• Hepatitis: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato para hacer ictericia náuseas o vómitos intensos, dolor en el lado derecho del abdomen, letargo o hematomas fáciles o sangrado.
• Endocrinopatías: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato signos o síntomas de hipofisitis, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo hipertiroidismo y diabetes mellitus.
• Nefritis y disfunción renal: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica inmediatamente para signos o síntomas de nefritis, incluida la disminución de la producción de orina, sangre en orina, hinchazón en los tobillos, pérdida de apetito y cualquier otro síntoma de disfunción renal .
• Reacciones adversas de la piel: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato para erupción cutánea.
• Encefalitis: aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato signos neurológicos o síntomas de encefalitis.
• Reacciones de infusión: avisar a los pacientes sobre el riesgo potencial de reacción a la perfusión.
• Complicaciones de HSCT alogénico después de OPDIVO: avisar a los pacientes sobre el riesgo potencial de complicaciones posteriores al trasplante.
• Mujeres de potencial reproductivo: aconsejar a las mujeres sobre el potencial reproductivo de la riesgo potencial para un feto e informar a su proveedor de atención médica de un conocido o sospechoso embarazo. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con OPDIVO y durante al menos 5 meses después de la última dosis de OPDIVO
• Lactancia: aconseje a las mujeres que no amamanten mientras toman OPDIVO

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios para evaluar el potencial de nivolumab para la carcinogenicidad o genotoxicidad. No se han realizado estudios de fertilidad con nivolumab. En 1 mes y 3 meses estudios de toxicología de dosis repetidas en monos, no hubo efectos notables en el hombre y la mujer órganos reproductivos; sin embargo, la mayoría de los animales en estos estudios no eran sexualmente maduros.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Basado en su mecanismo de acción y datos de estudios en animales, OPDIVO puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En animal estudios de reproducción, administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de La organogénesis a través del parto resultó en un mayor aborto y muerte prematura del bebé. Se sabe que la IgG4 humana cruza la barrera placentaria y el nivolumab es una inmunoglobulina G4 (IgG4); por lo tanto, nivolumab tiene el potencial de transmitirse de la madre a la feto en desarrollo. Es probable que los efectos de OPDIVO sean mayores durante el segundo y el tercero trimestres del embarazo. No hay datos humanos disponibles que informen sobre el riesgo asociado a las drogas. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.

El riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada es desconocido; sin embargo, el riesgo de fondo en la población general de los principales defectos de nacimiento de los EE. UU. es 2% a 4% y de aborto espontáneo es del 15% al 20% de embarazos clínicamente reconocidos.

Datos

Datos animales

Una función central de la vía PD-1 / PD-L1 es preservar el embarazo manteniendo la maternidad tolerancia inmune al feto. El bloqueo de la señalización PD-L1 se ha demostrado en modelos murinos de embarazo para alterar la tolerancia al feto y aumentar la pérdida fetal. Los efectos de nivolumab en El desarrollo prenatal y postnatal se evaluó en monos que recibieron nivolumab dos veces semanalmente desde el inicio de la organogénesis hasta el parto, a niveles de exposición de entre 9 y 42 veces más alto que los observados a la dosis clínica de 3 mg / kg de nivolumab (según el AUC). La administración de nivolumab resultó en un aumento no relacionado con la dosis en el aborto espontáneo y aumento de la muerte neonatal. Según su mecanismo de acción, la exposición fetal a nivolumab puede Aumentar el riesgo de desarrollar trastornos inmunomediados o alterar el sistema inmunitario normal Se han informado trastornos de respuesta e inmunomediados en ratones knockout PD-1. Al sobrevivir bebés (18 de 32 en comparación con 11 de 16 bebés expuestos a vehículos) de monos cynomolgus tratados con nivolumab, no hubo malformaciones aparentes ni efectos sobre el neuroconductor parámetros de patología inmunológica o clínica durante el período postnatal de 6 meses.

Lactancia

Resumen de riesgos

No se sabe si OPDIVO está presente en la leche humana. Porque muchas drogas, incluidas anticuerpos, se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes de OPDIVO, aconseje a las mujeres que suspendan la lactancia materna durante el tratamiento con OPDIVO .

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Anticoncepción

Según su mecanismo de acción, OPDIVO puede causar daño fetal cuando se administra a una embarazada mujer. Aconseje a las mujeres sobre el potencial reproductivo para usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con OPDIVO y durante al menos 5 meses después del último dosis de OPDIVO .

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de OPDIVO se han establecido en pacientes pediátricos de 12 años y más antiguo con inestabilidad de microsatélites-alta (MSI-H) o reparación de desajuste deficiente (dMMR) cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que ha progresado después del tratamiento con a fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. El uso de OPDIVO para esta indicación es compatible con evidencia de estudios adecuados y bien controlados de OPDIVO en adultos con MSI-H o dMMR mCRC con datos farmacocinéticos de población adicionales que demuestran esa edad y peso corporal no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición en estado estacionario de nivolumab, esa exposición al fármaco es generalmente similar entre adultos y pacientes pediátricos de 12 años o más para monoclonal anticuerpos, y que el curso de MSI-H o dMMR mCRC es suficientemente similar en adultos y pacientes pediátricos para permitir la extrapolación de datos en adultos a pacientes pediátricos. Lo recomendado dosis en pacientes pediátricos de 12 años de edad o más para esta indicación es la misma que en adultos . La seguridad y efectividad de OPDIVO no se han establecido (1) en pacientes pediátricos menos de 12 años con MSI-H o dMMR mCRC o (2) en pacientes pediátricos menores de 18 años para las otras indicaciones aprobadas.

Uso geriátrico

De los 1359 pacientes asignados al azar a OPDIVO de un solo agente en CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 y CHECKMATE-067, 39% tenían 65 años o más y el 9% tenían 75 años o más. No hay diferencias generales en seguridad o Se informó efectividad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

En CHECKMATE-275 (cáncer urotelial), el 55% de los pacientes tenían 65 años o más y el 14% lo eran 75 años o más. No se informaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre los ancianos pacientes y pacientes más jóvenes.

En CHECKMATE-238 (Tratamiento adyuvante del melanoma), el 26% de los pacientes tenían 65 años o más y el 3% tenían 75 años o más. No se informaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141, y CHECKMATE-142, a

EFECTOS ADVERSOS

Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado.

• Neumonitis inmunomediada
• Colitis inmunomediada
• Hepatitis inmunomediada
• Endocrinopatías inmunomediadas
• Nefritis mediada por inmunes y disfunción renal
• Reacciones adversas de la piel mediadas por inmunes
• Encefalitis inmunomediada
• Otras reacciones adversas mediadas por inmunes
• Reacciones de infusión
• Complicaciones de HSCT alogénico después de OPDIVO

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observado en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos en la sección Advertencias y precauciones reflejan la exposición a OPDIVO, como agente único para reacciones adversas clínicamente significativas en 1994 pacientes inscritos en el CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, ensayos CHECKMATE-039 o un ensayo de brazo único en NSCLC (n = 117) administrando OPDIVO como agente único. En Además, se produjeron reacciones adversas clínicamente significativas de OPDIVO administrado con ipilimumab evaluado en 407 pacientes con melanoma inscritos en CHECKMATE-067 (n = 313) o en una Fase 2 estudio aleatorizado (n = 94), que administra OPDIVO con ipilimumab, complementado con inmunemediado informes de reacciones adversas en ensayos clínicos en curso.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a OPDIVO como agente único en CHECKMATE-037 CHECKMATE-066 y CHECKMATE-067, y a OPDIVO con ipilimumab in CHECKMATE-067, que son ensayos aleatorios controlados activos realizados en pacientes con melanoma no resecable o metastásico. También se describen a continuación los datos de OPDIVO de un solo agente CHECKMATE-238, un ensayo aleatorizado para el tratamiento adyuvante de pacientes con por completo melanoma de etapa IIIB / C y IV resecado, CHECKMATE-017 y CHECKMATE-057, que son ensayos aleatorios en pacientes con NSCLC metastásico, CHECKMATE-025, que es aleatorizado ensayo en pacientes con RCC avanzado, CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039, que son ensayos abiertos de cohorte múltiple en pacientes con cHL, CHECKMATE-141, un ensayo aleatorizado en pacientes con SCCHN recurrente o metastásico, CHECKMATE-275, que es un ensayo de un solo brazo en pacientes con carcinoma urotelial y CHECKMATE-040, que es una cohorte múltiple abierta ensayo en pacientes con HCC .

Melanoma no sectable o metastásico

Melanoma metastásico tratado anteriormente

La seguridad de OPDIVO como agente único se evaluó en CHECKMATE-037, un aleatorizado ensayo abierto en el que 370 pacientes con melanoma no resecable o metastásico recibieron 3 mg / kg de OPDIVO por infusión intravenosa cada 2 semanas (n = 268) o la elección del investigador quimioterapia (n = 102), ya sea dacarbazina 1000 mg / m² cada 3 semanas o la combinación de carboplatino AUC 6 cada 3 semanas más paclitaxel 175 mg / m² cada 3 semanas. La mediana de duración de la exposición fue de 5,3 meses (rango: 1 día a 13,8+ meses) Pacientes tratados con OPDIVO y fue de 2 meses (rango: 1 día a 9.6+ meses) en quimioterapia tratada pacientes. En este ensayo en curso, el 24% de los pacientes recibió OPDIVO durante más de 6 meses y el 3% de los pacientes recibieron OPDIVO durante más de 1 año.

En CHECKMATE-037, los pacientes tenían progresión de enfermedad documentada después del tratamiento con ipilimumab y, si la mutación BRAF V600 es positiva, un inhibidor de BRAF. El ensayo excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune, reacciones adversas de grado 4 relacionadas con ipilimumab anteriores (excepto endocrinopatías) o reacciones adversas relacionadas con ipilimumab de grado 3 que no se habían resuelto o no inadecuadamente controlado dentro de las 12 semanas posteriores al evento iniciador, pacientes con una afección que lo requiere tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores, una prueba positiva para la hepatitis B o C y antecedentes de VIH

Las características de la población de prueba en el grupo OPDIVO y el grupo de quimioterapia fueron similar: 66% hombres, edad media 59.5 años, 98% blancos, oncología cooperativa oriental basal Estado de rendimiento del grupo (ECOG) 0 (59%) o 1 (41%), 74% con enfermedad en etapa M1c, 73% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma de la mucosa, 73% recibió dos o más terapias previas enfermedad avanzada o metastásica, y el 18% tenía metástasis cerebrales. Había más pacientes en el Grupo OPDIVO con LDH elevado al inicio del estudio (51% vs. 38%).

OPDIVO se suspendió por reacciones adversas en el 9% de los pacientes. Veintiséis por ciento de los pacientes recibir OPDIVO tuvo un retraso en el fármaco para una reacción adversa. Se produjeron reacciones adversas graves en el 41% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas de grado 3 y 4 en el 42% de los pacientes recibiendo OPDIVO. Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3 y 4 se informaron en 2% a menos de El 5% de los pacientes que recibieron OPDIVO sufrieron dolor abdominal, hiponatremia, aumento de aspartato aminotransferasa y aumento de lipasa.

La Tabla 2 resume las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con OPDIVO en CHECKMATE-037. La reacción adversa más común (informada en al menos el 20% de los pacientes) fue erupción.

Tabla 2: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de OPDIVO-Tratado Pacientes y con mayor incidencia que en el brazo de quimioterapia (Entre la diferencia de brazo de ≥5% [Todos los grados] o ≥2% [Grados 3- 4]) (CHECKMATE-037)

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en menos del 10% de los pacientes tratados con OPDIVO en CHECKMATE-037 fueron:

Trastornos cardíacos : arritmia ventricular

Trastornos oculares: iridociclitis

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: reacciones relacionadas con la perfusión

Investigaciones : aumento de amilasa, aumento de lipasa

Trastornos del sistema nervioso: mareos, neuropatía periférica y sensorial

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, vitiligo, psoriasis

Tabla 3: Anomalías de laboratorio que empeoran con la línea de base que ocurre en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO y con una incidencia mayor que en el brazo de quimioterapia (entre la diferencia del brazo de ≥5% [todos Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (CHECKMATE-037)

Melanoma metastásico previamente no tratado

COMPROMISO-066

La seguridad de OPDIVO también se evaluó en CHECKMATE-066, aleatorizado, doble ciego ensayo controlado activo en el que 411 pacientes no tratados previamente con tipo salvaje BRAF V600 melanoma no resecable o metastásico recibió 3 mg / kg de OPDIVO por infusión intravenosa cada uno 2 semanas (n = 206) o dacarbazina 1000 mg / m² cada 3 semanas (n = 205). La mediana de duración de la exposición fue de 6,5 meses (rango: 1 día a 16,6 meses) en OPDIVOtreated pacientes. En este ensayo, el 47% de los pacientes recibió OPDIVO durante más de 6 meses y el 12% de pacientes recibieron OPDIVO por más de 1 año.

El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune y pacientes que requieren sistémica crónica tratamiento con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros inmunosupresores medicamentos.

Las características de la población de prueba en el grupo OPDIVO y el grupo de dacarbazina: 59% hombres mediana de edad 65 años, 99.5% blancos, 61% con enfermedad en etapa M1c, 74% con melanoma cutáneo 11% con melanoma de la mucosa, 4% con metástasis cerebrales y 37% con LDH elevado al inicio del estudio. Hubo más pacientes en el grupo OPDIVO con estado de rendimiento ECOG 0 (71% vs. 59%).

Las reacciones adversas condujeron a la interrupción permanente de OPDIVO en el 7% de los pacientes y la dosis interrupción en el 26% de los pacientes; ningún tipo de reacción adversa representó la mayoría de OPDIVO discontinuaciones. Se produjeron reacciones adversas graves en el 36% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas de grado 3 y 4 en el 41% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Los reacciones adversas más frecuentes de grado 3 y 4 informadas en al menos el 2% de los pacientes que reciben OPDIVO fue aumento de gamma-glutamiltransferasa (3.9%) y diarrea (3.4%).

La Tabla 4 resume las reacciones adversas seleccionadas que ocurrieron en al menos el 10% de los tratados con OPDIVO pacientes. Las reacciones adversas más comunes (informadas en al menos el 20% de los pacientes y en un nivel superior incidencia que en el brazo de dacarbazina) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción cutánea y prurito.

Tabla 4: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de OPDIVO-Tratado Pacientes y con mayor incidencia que en el brazo de Dacarbazine (Entre la diferencia de brazo de ≥5% [Todos los grados] o ≥2% [Grados 3- 4]) (CHECKMATE-066)

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en menos del 10% de los pacientes tratados con OPDIVO en CHECKMATE-066 fueron:

Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica

Tabla 5: Anomalías de laboratorio que empeoran con la línea de base que ocurre en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO y con una incidencia mayor que en el brazo de Dacarbazine (entre la diferencia del brazo de ≥5% [todos Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (CHECKMATE-066)

COMPROMISO-067

Se evaluó la seguridad de OPDIVO, administrado con ipilimumab o como agente único CHECKMATE-067, un aleatorizado (1: 1: 1), un ensayo doble ciego en que recibieron 937 pacientes con melanoma metastásico, no tratado previamente :

• OPDIVO 1 mg / kg con ipilimumab 3 mg / kg cada 3 semanas durante 4 dosis seguido de OPDIVO 3 mg / kg como agente único cada 2 semanas (OPDIVO más brazo de ipilimumab; n = 313),
• OPDIVO 3 mg / kg cada 2 semanas (brazo OPDIVO; n = 313), o
• Ipilimumab 3 mg / kg cada 3 semanas por hasta 4 dosis (brazo de ipilimumab; n = 311).

La mediana de duración de la exposición a OPDIVO fue de 2,8 meses (rango: 1 día a 18,8 meses) el brazo OPDIVO más ipilimumab y 6,6 meses (rango: 1 día a 17,3 meses) para la OPDIVO brazo. En el brazo OPDIVO más ipilimumab, el 39% estuvo expuesto a OPDIVO durante ≥6 meses y 24% expuesto por> 1 año. En el brazo OPDIVO, el 53% estuvo expuesto durante ≥6 meses y el 32% durante> 1 año.

CHECKMATE-067 excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune, una afección médica que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicación inmunosupresora dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia del estudio, un resultado positivo de la prueba para hepatitis B o C, o antecedentes de VIH

Las características de la población de prueba fueron: 65% hombres, edad media 61 años, 97% blancos, línea de base Estado de rendimiento de ECOG 0 (73%) o 1 (27%), 93% con enfermedad de la Etapa IV de AJCC, 58% con M1c enfermedad escénica; 36% con LDH elevado al inicio del estudio, 4% con antecedentes de metástasis cerebrales y 22% había recibido terapia adyuvante.

En CHECKMATE-067, reacciones adversas graves (73% y 37%), reacciones adversas que conducen a interrupción permanente (43% y 14%) o retrasos en la dosificación (55% y 28%), y Grado 3 o 4 Las reacciones adversas (72% y 44%) ocurrieron con mayor frecuencia en la OPDIVO más ipilimumab brazo relativo al brazo OPDIVO.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥10%) en el brazo OPDIVO más ipilimumab y el El brazo OPDIVO, respectivamente, fue diarrea (13% y 2.6%), colitis (10% y 1.6%) y pirexia (10% y 0.6%). Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la interrupción de ambos medicamentos el brazo OPDIVO más ipilimumab y OPDIVO en el brazo OPDIVO, respectivamente, fueron diarrea (8% y 1.9%), colitis (8% y 0.6%), aumento de ALT (4.8% y 1.3%), aumento de AST (4.5% y 0.6%) y neumonitis (1.9% y 0.3%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en el brazo OPDIVO más ipilimumab había fatiga, erupción cutánea, diarrea, náuseas, pirexia, vómitos y disnea. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en el brazo de OPDIVO fueron fatiga, erupción cutánea diarrea y náuseas. La Tabla 6 resume la incidencia de reacciones adversas que ocurren al menos 10% de los pacientes en cualquiera de los brazos que contienen OPDIVO en CHECKMATE-067.

Tabla 6: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de los pacientes en la OPDIVO más Ipilimumab Arm o el OPDIVO Arm y en un Superior Incidencia que en el brazo de Ipilimumab (entre la diferencia de brazo de ≥5% [Todos los grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (CHECKMATE-067)

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en menos del 10% de los pacientes tratados con cualquiera de ellos OPDIVO con ipilimumab o OPDIVO de un solo agente en CHECKMATE-067 fueron:

Trastornos gastrointestinales : estomatitis, perforación intestinal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: vitiligo

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, síndrome de Sjogren espondiloartropatía

Trastornos del sistema nervioso: neuritis, parálisis nerviosa peroneal

Tabla 7: Anomalías de laboratorio que empeoran con la línea de base que ocurre en ≥20% de los pacientes tratados con OPDIVO con Ipilimumab o OPDIVO de un solo agente y con una incidencia mayor que en el Brazo de Ipilimumab (entre la diferencia de brazo de ≥5% [Todos los grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (CHECKMATE-067)

Tratamiento adyuvante del melanoma

La seguridad de OPDIVO como agente único se evaluó en CHECKMATE-238, un aleatorizado (1: 1) ensayo doble ciego en el que 905 pacientes con etapa IIIB / C o etapa IV completamente resecados melanoma recibió 3 mg / kg de OPDIVO por infusión intravenosa cada 2 semanas (n = 452) o 10 mg / kg de ipilimumab (n = 453), por infusión intravenosa cada 3 semanas durante 4 dosis y luego cada 12 semanas comenzando en la semana 24 por hasta 1 año. La mediana de duración de la exposición fue de 11.5 meses en pacientes tratados con OPDIVO y fue de 2.7 meses en tratamiento con ipilimumab pacientes. En este ensayo en curso, el 74% de los pacientes recibió OPDIVO durante más de 6 meses.

La terapia del estudio se suspendió para reacciones adversas en el 9% de los pacientes tratados con OPDIVO y el 42% de pacientes tratados con ipilimumab. El 28% de los pacientes tratados con OPDIVO tenían al menos uno dosis omitida para una reacción adversa. Se produjeron reacciones adversas de grado 3 o 4 en el 25% de OPDIVOtratado pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3 y 4 se informaron en al menos el 2% de Los pacientes tratados con OPDIVO fueron diarrea y aumento de lipasa y amilasa. Grave adverso se produjeron reacciones en el 18% de los pacientes tratados con OPDIVO.

Las reacciones adversas más comunes (informadas en al menos el 20% de los pacientes tratados con OPDIVO) fueron fatiga, diarrea, erupción cutánea, dolor musculoesquelético, prurito, dolor de cabeza, náuseas, vías respiratorias superiores infección y dolor abdominal. Las reacciones adversas inmunomediadas más comunes fueron erupción cutánea (16%), diarrea / politis (6%) y hepatitis (3%).

La Tabla 8 resume las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con OPDIVO en CHECKMATE-238.

Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO (CHECKMATE-238)

Tabla 9: Anomalías de laboratorio que empeoran con la línea de base que ocurre en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO (CHECKMATE-238)

Resumen de riesgos

Basado en su mecanismo de acción y datos de estudios en animales, OPDIVO puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En animal estudios de reproducción, administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de La organogénesis a través del parto resultó en un mayor aborto y muerte prematura del bebé. Se sabe que la IgG4 humana cruza la barrera placentaria y el nivolumab es una inmunoglobulina G4 (IgG4); por lo tanto, nivolumab tiene el potencial de transmitirse de la madre a la feto en desarrollo. Es probable que los efectos de OPDIVO sean mayores durante el segundo y el tercero trimestres del embarazo. No hay datos humanos disponibles que informen sobre el riesgo asociado a las drogas. Asesorar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.

El riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada es desconocido; sin embargo, el riesgo de fondo en la población general de los principales defectos de nacimiento de los EE. UU. es 2% a 4% y de aborto espontáneo es del 15% al 20% de embarazos clínicamente reconocidos.

Datos

Datos animales

Una función central de la vía PD-1 / PD-L1 es preservar el embarazo manteniendo la maternidad tolerancia inmune al feto. El bloqueo de la señalización PD-L1 se ha demostrado en modelos murinos de embarazo para alterar la tolerancia al feto y aumentar la pérdida fetal. Los efectos de nivolumab en El desarrollo prenatal y postnatal se evaluó en monos que recibieron nivolumab dos veces semanalmente desde el inicio de la organogénesis hasta el parto, a niveles de exposición de entre 9 y 42 veces más alto que los observados a la dosis clínica de 3 mg / kg de nivolumab (según el AUC). La administración de nivolumab resultó en un aumento no relacionado con la dosis en el aborto espontáneo y aumento de la muerte neonatal. Según su mecanismo de acción, la exposición fetal a nivolumab puede Aumentar el riesgo de desarrollar trastornos inmunomediados o alterar el sistema inmunitario normal Se han informado trastornos de respuesta e inmunomediados en ratones knockout PD-1. Al sobrevivir bebés (18 de 32 en comparación con 11 de 16 bebés expuestos a vehículos) de monos cynomolgus tratados con nivolumab, no hubo malformaciones aparentes ni efectos sobre el neuroconductor parámetros de patología inmunológica o clínica durante el período postnatal de 6 meses.

Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones del etiquetado.

• Neumonitis inmunomediada
• Colitis inmunomediada
• Hepatitis inmunomediada
• Endocrinopatías inmunomediadas
• Nefritis mediada por inmunes y disfunción renal
• Reacciones adversas de la piel mediadas por inmunes
• Encefalitis inmunomediada
• Otras reacciones adversas mediadas por inmunes
• Reacciones de infusión
• Complicaciones de HSCT alogénico después de OPDIVO

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observado en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos en la sección Advertencias y precauciones reflejan la exposición a OPDIVO, como agente único para reacciones adversas clínicamente significativas en 1994 pacientes inscritos en el CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, ensayos CHECKMATE-039 o un ensayo de brazo único en NSCLC (n = 117) administrando OPDIVO como agente único. En Además, se produjeron reacciones adversas clínicamente significativas de OPDIVO administrado con ipilimumab evaluado en 407 pacientes con melanoma inscritos en CHECKMATE-067 (n = 313) o en una Fase 2 estudio aleatorizado (n = 94), que administra OPDIVO con ipilimumab, complementado con inmunemediado informes de reacciones adversas en ensayos clínicos en curso.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a OPDIVO como agente único en CHECKMATE-037 CHECKMATE-066 y CHECKMATE-067, y a OPDIVO con ipilimumab in CHECKMATE-067, que son ensayos aleatorios controlados activos realizados en pacientes con melanoma no resecable o metastásico. También se describen a continuación los datos de OPDIVO de un solo agente CHECKMATE-238, un ensayo aleatorizado para el tratamiento adyuvante de pacientes con por completo melanoma de etapa IIIB / C y IV resecado, CHECKMATE-017 y CHECKMATE-057, que son ensayos aleatorios en pacientes con NSCLC metastásico, CHECKMATE-025, que es aleatorizado ensayo en pacientes con RCC avanzado, CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039, que son ensayos abiertos de cohorte múltiple en pacientes con cHL, CHECKMATE-141, un ensayo aleatorizado en pacientes con SCCHN recurrente o metastásico, CHECKMATE-275, que es un ensayo de un solo brazo en pacientes con carcinoma urotelial y CHECKMATE-040, que es una cohorte múltiple abierta ensayo en pacientes con HCC .

Melanoma no sectable o metastásico

Melanoma metastásico tratado anteriormente

La seguridad de OPDIVO como agente único se evaluó en CHECKMATE-037, un aleatorizado ensayo abierto en el que 370 pacientes con melanoma no resecable o metastásico recibieron 3 mg / kg de OPDIVO por infusión intravenosa cada 2 semanas (n = 268) o la elección del investigador quimioterapia (n = 102), ya sea dacarbazina 1000 mg / m² cada 3 semanas o la combinación de carboplatino AUC 6 cada 3 semanas más paclitaxel 175 mg / m² cada 3 semanas. La mediana de duración de la exposición fue de 5,3 meses (rango: 1 día a 13,8+ meses) Pacientes tratados con OPDIVO y fue de 2 meses (rango: 1 día a 9.6+ meses) en quimioterapia tratada pacientes. En este ensayo en curso, el 24% de los pacientes recibió OPDIVO durante más de 6 meses y el 3% de los pacientes recibieron OPDIVO durante más de 1 año.

En CHECKMATE-037, los pacientes tenían progresión de enfermedad documentada después del tratamiento con ipilimumab y, si la mutación BRAF V600 es positiva, un inhibidor de BRAF. El ensayo excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune, reacciones adversas de grado 4 relacionadas con ipilimumab anteriores (excepto endocrinopatías) o reacciones adversas relacionadas con ipilimumab de grado 3 que no se habían resuelto o no inadecuadamente controlado dentro de las 12 semanas posteriores al evento iniciador, pacientes con una afección que lo requiere tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores, una prueba positiva para la hepatitis B o C y antecedentes de VIH

Las características de la población de prueba en el grupo OPDIVO y el grupo de quimioterapia fueron similar: 66% hombres, edad media 59.5 años, 98% blancos, oncología cooperativa oriental basal Estado de rendimiento del grupo (ECOG) 0 (59%) o 1 (41%), 74% con enfermedad en etapa M1c, 73% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma de la mucosa, 73% recibió dos o más terapias previas enfermedad avanzada o metastásica, y el 18% tenía metástasis cerebrales. Había más pacientes en el Grupo OPDIVO con LDH elevado al inicio del estudio (51% vs. 38%).

OPDIVO se suspendió por reacciones adversas en el 9% de los pacientes. Veintiséis por ciento de los pacientes recibir OPDIVO tuvo un retraso en el fármaco para una reacción adversa. Se produjeron reacciones adversas graves en el 41% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas de grado 3 y 4 en el 42% de los pacientes recibiendo OPDIVO. Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3 y 4 se informaron en 2% a menos de El 5% de los pacientes que recibieron OPDIVO sufrieron dolor abdominal, hiponatremia, aumento de aspartato aminotransferasa y aumento de lipasa.

La Tabla 2 resume las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con OPDIVO en CHECKMATE-037. La reacción adversa más común (informada en al menos el 20% de los pacientes) fue erupción.

Tabla 2: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de OPDIVO-Tratado Pacientes y con mayor incidencia que en el brazo de quimioterapia (Entre la diferencia de brazo de ≥5% [Todos los grados] o ≥2% [Grados 3- 4]) (CHECKMATE-037)

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en menos del 10% de los pacientes tratados con OPDIVO en CHECKMATE-037 fueron:

Trastornos cardíacos : arritmia ventricular

Trastornos oculares: iridociclitis

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: reacciones relacionadas con la perfusión

Investigaciones : aumento de amilasa, aumento de lipasa

Trastornos del sistema nervioso: mareos, neuropatía periférica y sensorial

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, vitiligo, psoriasis

Tabla 3: Anomalías de laboratorio que empeoran con la línea de base que ocurre en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO y con una incidencia mayor que en el brazo de quimioterapia (entre la diferencia del brazo de ≥5% [todos Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (CHECKMATE-037)

Melanoma metastásico previamente no tratado

COMPROMISO-066

La seguridad de OPDIVO también se evaluó en CHECKMATE-066, aleatorizado, doble ciego ensayo controlado activo en el que 411 pacientes no tratados previamente con tipo salvaje BRAF V600 melanoma no resecable o metastásico recibió 3 mg / kg de OPDIVO por infusión intravenosa cada uno 2 semanas (n = 206) o dacarbazina 1000 mg / m² cada 3 semanas (n = 205). La mediana de duración de la exposición fue de 6,5 meses (rango: 1 día a 16,6 meses) en OPDIVOtreated pacientes. En este ensayo, el 47% de los pacientes recibió OPDIVO durante más de 6 meses y el 12% de pacientes recibieron OPDIVO por más de 1 año.

El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune y pacientes que requieren sistémica crónica tratamiento con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros inmunosupresores medicamentos.

Las características de la población de prueba en el grupo OPDIVO y el grupo de dacarbazina: 59% hombres mediana de edad 65 años, 99.5% blancos, 61% con enfermedad en etapa M1c, 74% con melanoma cutáneo 11% con melanoma de la mucosa, 4% con metástasis cerebrales y 37% con LDH elevado al inicio del estudio. Hubo más pacientes en el grupo OPDIVO con estado de rendimiento ECOG 0 (71% vs. 59%).

Las reacciones adversas condujeron a la interrupción permanente de OPDIVO en el 7% de los pacientes y la dosis interrupción en el 26% de los pacientes; ningún tipo de reacción adversa representó la mayoría de OPDIVO discontinuaciones. Se produjeron reacciones adversas graves en el 36% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas de grado 3 y 4 en el 41% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Los reacciones adversas más frecuentes de grado 3 y 4 informadas en al menos el 2% de los pacientes que reciben OPDIVO fue aumento de gamma-glutamiltransferasa (3.9%) y diarrea (3.4%).

La Tabla 4 resume las reacciones adversas seleccionadas que ocurrieron en al menos el 10% de los tratados con OPDIVO pacientes. Las reacciones adversas más comunes (informadas en al menos el 20% de los pacientes y en un nivel superior incidencia que en el brazo de dacarbazina) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción cutánea y prurito.

Tabla 4: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de OPDIVO-Tratado Pacientes y con mayor incidencia que en el brazo de Dacarbazine (Entre la diferencia de brazo de ≥5% [Todos los grados] o ≥2% [Grados 3- 4]) (CHECKMATE-066)

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en menos del 10% de los pacientes tratados con OPDIVO en CHECKMATE-066 fueron:

Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica

Tabla 5: Anomalías de laboratorio que empeoran con la línea de base que ocurre en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO y con una incidencia mayor que en el brazo de Dacarbazine (entre la diferencia del brazo de ≥5% [todos Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (CHECKMATE-066)

COMPROMISO-067

Se evaluó la seguridad de OPDIVO, administrado con ipilimumab o como agente único CHECKMATE-067, un aleatorizado (1: 1: 1), un ensayo doble ciego en que recibieron 937 pacientes con melanoma metastásico, no tratado previamente :

• OPDIVO 1 mg / kg con ipilimumab 3 mg / kg cada 3 semanas durante 4 dosis seguido de OPDIVO 3 mg / kg como agente único cada 2 semanas (OPDIVO más brazo de ipilimumab; n = 313),
• OPDIVO 3 mg / kg cada 2 semanas (brazo OPDIVO; n = 313), o
• Ipilimumab 3 mg / kg cada 3 semanas por hasta 4 dosis (brazo de ipilimumab; n = 311).

La mediana de duración de la exposición a OPDIVO fue de 2,8 meses (rango: 1 día a 18,8 meses) el brazo OPDIVO más ipilimumab y 6,6 meses (rango: 1 día a 17,3 meses) para la OPDIVO brazo. En el brazo OPDIVO más ipilimumab, el 39% estuvo expuesto a OPDIVO durante ≥6 meses y 24% expuesto por> 1 año. En el brazo OPDIVO, el 53% estuvo expuesto durante ≥6 meses y el 32% durante> 1 año.

CHECKMATE-067 excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune, una afección médica que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicación inmunosupresora dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia del estudio, un resultado positivo de la prueba para hepatitis B o C, o antecedentes de VIH

Las características de la población de prueba fueron: 65% hombres, edad media 61 años, 97% blancos, línea de base Estado de rendimiento de ECOG 0 (73%) o 1 (27%), 93% con enfermedad de la Etapa IV de AJCC, 58% con M1c enfermedad escénica; 36% con LDH elevado al inicio del estudio, 4% con antecedentes de metástasis cerebrales y 22% había recibido terapia adyuvante.

En CHECKMATE-067, reacciones adversas graves (73% y 37%), reacciones adversas que conducen a interrupción permanente (43% y 14%) o retrasos en la dosificación (55% y 28%), y Grado 3 o 4 Las reacciones adversas (72% y 44%) ocurrieron con mayor frecuencia en la OPDIVO más ipilimumab brazo relativo al brazo OPDIVO.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥10%) en el brazo OPDIVO más ipilimumab y el El brazo OPDIVO, respectivamente, fue diarrea (13% y 2.6%), colitis (10% y 1.6%) y pirexia (10% y 0.6%). Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la interrupción de ambos medicamentos el brazo OPDIVO más ipilimumab y OPDIVO en el brazo OPDIVO, respectivamente, fueron diarrea (8% y 1.9%), colitis (8% y 0.6%), aumento de ALT (4.8% y 1.3%), aumento de AST (4.5% y 0.6%) y neumonitis (1.9% y 0.3%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en el brazo OPDIVO más ipilimumab había fatiga, erupción cutánea, diarrea, náuseas, pirexia, vómitos y disnea. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en el brazo de OPDIVO fueron fatiga, erupción cutánea diarrea y náuseas. La Tabla 6 resume la incidencia de reacciones adversas que ocurren al menos 10% de los pacientes en cualquiera de los brazos que contienen OPDIVO en CHECKMATE-067.

Tabla 6: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de los pacientes en la OPDIVO más Ipilimumab Arm o el OPDIVO Arm y en un Superior Incidencia que en el brazo de Ipilimumab (entre la diferencia de brazo de ≥5% [Todos los grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (CHECKMATE-067)

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en menos del 10% de los pacientes tratados con cualquiera de ellos OPDIVO con ipilimumab o OPDIVO de un solo agente en CHECKMATE-067 fueron:

Trastornos gastrointestinales : estomatitis, perforación intestinal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: vitiligo

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, síndrome de Sjogren espondiloartropatía

Trastornos del sistema nervioso: neuritis, parálisis nerviosa peroneal

Tabla 7: Anomalías de laboratorio que empeoran con la línea de base que ocurre en ≥20% de los pacientes tratados con OPDIVO con Ipilimumab o OPDIVO de un solo agente y con una incidencia mayor que en el Brazo de Ipilimumab (entre la diferencia de brazo de ≥5% [Todos los grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (CHECKMATE-067)

Tratamiento adyuvante del melanoma

La seguridad de OPDIVO como agente único se evaluó en CHECKMATE-238, un aleatorizado (1: 1) ensayo doble ciego en el que 905 pacientes con etapa IIIB / C o etapa IV completamente resecados melanoma recibió 3 mg / kg de OPDIVO por infusión intravenosa cada 2 semanas (n = 452) o 10 mg / kg de ipilimumab (n = 453), por infusión intravenosa cada 3 semanas durante 4 dosis y luego cada 12 semanas comenzando en la semana 24 por hasta 1 año. La mediana de duración de la exposición fue de 11.5 meses en pacientes tratados con OPDIVO y fue de 2.7 meses en tratamiento con ipilimumab pacientes. En este ensayo en curso, el 74% de los pacientes recibió OPDIVO durante más de 6 meses.

La terapia del estudio se suspendió para reacciones adversas en el 9% de los pacientes tratados con OPDIVO y el 42% de pacientes tratados con ipilimumab. El 28% de los pacientes tratados con OPDIVO tenían al menos uno dosis omitida para una reacción adversa. Se produjeron reacciones adversas de grado 3 o 4 en el 25% de OPDIVOtratado pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3 y 4 se informaron en al menos el 2% de Los pacientes tratados con OPDIVO fueron diarrea y aumento de lipasa y amilasa. Grave adverso se produjeron reacciones en el 18% de los pacientes tratados con OPDIVO.

Las reacciones adversas más comunes (informadas en al menos el 20% de los pacientes tratados con OPDIVO) fueron fatiga, diarrea, erupción cutánea, dolor musculoesquelético, prurito, dolor de cabeza, náuseas, vías respiratorias superiores infección y dolor abdominal. Las reacciones adversas inmunomediadas más comunes fueron erupción cutánea (16%), diarrea / politis (6%) y hepatitis (3%).

La Tabla 8 resume las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes tratados con OPDIVO en CHECKMATE-238.

Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO (CHECKMATE-238)

Tabla 9: Anomalías de laboratorio que empeoran con la línea de base que ocurre en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO (CHECKMATE-238)

No hay información sobre sobredosis con OPDIVO

Según la eficacia de la dosis / exposición y las relaciones de seguridad, no hay clínicamente significativo diferencias en seguridad y eficacia entre una dosis de nivolumab de 240 mg o 3 mg / kg cada 2 semanas en pacientes con melanoma, NSCLC, RCC, carcinoma urotelial, MSI-H CRC y HCC

La farmacocinética de nivolumab (PK) se evaluó utilizando un enfoque de PK poblacional para ambos OPDIVO y OPDIVO de un solo agente con ipilimumab.

OPDIVO como agente único

La PK de nivolumab de un solo agente se estudió en pacientes con más de una dosis rango de 0.1 a 20 mg / kg administrado como una dosis única o como dosis múltiples de OPDIVO como 60- infusión intravenosa diminuta cada 2 o 3 semanas. El aclaramiento de nivolumab disminuye con el tiempo, con a reducción máxima media (% coeficiente de variación [CV%]) a partir de valores de referencia del 24,5% (47,6%) que da como resultado un aclaramiento geométrico medio en estado estacionario (CLss) (CV%) de 8,2 ml / h (53,9%) en pacientes con tumores metastásicos; La disminución de CLss no se considera clínicamente relevante. El aclaramiento de nivolumab no disminuye con el tiempo en pacientes con melanoma completamente resecado ya que el aclaramiento de población medio geométrico es un 24% menor en esta población de pacientes en comparación con pacientes con melanoma metastásico en estado estacionario. El volumen medio geométrico de distribución en el estado estacionario (Vss) (CV%) es 6.8 L (27.3%), y la vida media de eliminación geométrica (t1 / 2) es 25 días (77.5%). Las concentraciones de nivolumab en estado estacionario se alcanzaron en 12 semanas cuando administrado a 3 mg / kg cada 2 semanas, y la acumulación sistémica fue de 3.7 veces. La exposición a nivolumab aumenta la dosis proporcionalmente en el rango de dosis de 0.1 a 10 mg / kg administrados cada uno 2 semanas. La exposición prevista de nivolumab después de una infusión de 30 minutos es comparable a la de observado con una infusión de 60 minutos.

OPDIVO Con Ipilimumab

La media geométrica (CV%) CL, Vss y la vida media terminal de nivolumab fueron 10.0 ml / h (50.3%), 7.92 L (30.1%) y 24.8 días (94.3%), respectivamente. Cuando administrado en combinación, el CL de nivolumab aumentó en un 24%, mientras que no efecto sobre el aclaramiento de ipilimumab.

Cuando se administra en combinación, el aclaramiento de nivolumab aumentó en un 42% en presencia de anticuerpos anti-nivolumab. No hubo efecto de los anticuerpos anti-ipilimumab en el aclaramiento de ipilimumab.