Belustine

Como tratamiento paliativo o complementario, generalmente en combinación con radioterapia y / o cirugía como parte de múltiples regímenes de medicamentos en:

- tumores cerebrales (primarios o metastásicos)

- tumores pulmonares (especialmente carcinoma de células de avena)

Enfermedad de Hodgkin (resistente a la quimioterapia combinada convencional)

- melanoma maligno (metastático)

Belustine "medac" también puede ser de valor como tratamiento de segunda línea en el linfoma no Hodgkin, mielomatosis, tumores gastrointestinales, carcinoma del riñón, los testículos, el ovario, el cuello uterino y la mama.

Belustine se ha demostrado para ser útil como agente único además de otras modalidades del tratamiento, o en terapia establecida de la combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados en el siguiente:

Tumores cerebrales - Tanto primaria como metastásica, en pacientes que ya han recibido procedimientos quirúrgicos y/o radioterapéuticos apropiados.

Enfermedad de Hodgkin - terapia secundaria en combinación con otros fármacos aprobados en pacientes que recaen mientras están siendo tratados con terapia primaria, o que no responden a la terapia primaria.

Posología

Adulto

Belustine "medac" se administra por vía oral. La dosis recomendada en pacientes con médula ósea que funciona normalmente que reciben Belustine "medac" como su única quimioterapia es de 120 - 130 mg / m² como una dosis única cada seis a ocho semanas (o como una dosis dividida durante 3 días, por ejemplo, 40 mg / m² / día).

La dosis se reduce

- si Belustine "medac" se administra como parte de un régimen de medicamentos que incluye otros medicamentos depresores de la médula ósea.

- en presencia de leucopenia por debajo de 3.000/mm³ o trombocitopenia por debajo de 75.000/mm³.

La depresión de calabacín después de Belustine "medac" se sostiene más tiempo que después de mostazas de nitrógeno y la recuperación de los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas puede no ocurrir durante seis semanas o más. Los elementos sanguíneos deprimidos por debajo de los niveles anteriores deben permitirse recuperarse a 4,000 / mm³ (WBC) y 100,000 / mm³ (plaquetas) antes de repetir la dosis de Belustine "medac".

Población pediátrica

Hasta que se disponga de más datos, la administración de Belustine "medac" a niños con tumores malignos distintos de los tumores cerebrales debe limitarse a centros especializados y situaciones excepcionales. La dosis en niños, como la de los adultos, se basa en la superficie corporal (120 - 130 mg / m² cada seis a ocho semanas, con las mismas calificaciones que se aplican a los adultos).

Método de administración

Belustine "medac" se administra por vía oral.

La dosis recomendada de Belustine en pacientes adultos y pediátricos como agente único en pacientes no tratados previamente es de 130 mg/m² como dosis oral única cada 6 semanas (ver INFORMACIÓN DEL PACIENTE y CÓMO SUMINISTRADO: Indicaciones para el farmacéutico). En individuos con función de la médula ósea comprometida, la dosis debe reducirse a 100 mg/m² cada 6 semanas. Cuando Belustine se usa en combinación con otros medicamentos mielosupresores, las dosis deben ajustarse en consecuencia.

Las dosis posteriores a la dosis inicial deben ajustarse de acuerdo con la respuesta hematológica del paciente a la dosis anterior. El siguiente programa se sugiere como una guía para el ajuste de la dosis:

No se debe administrar un ciclo repetido de Belustine hasta que los elementos sanguíneos circulantes hayan vuelto a niveles aceptables (plaquetas por encima de 100.000/mm³, leucocitos por encima de 4000/mm³), y esto suele ser en 6 semanas. El número adecuado de neutrófilos debe estar presente en un frotis de sangre periférica. Los recuentos sanguíneos se deben controlar semanalmente y no se deben administrar cursos repetidos antes de las 6 semanas porque la toxicidad hematológica es retrasada y acumulativa.

Belustine puede causar defectos de nacimiento. Se recomienda a hombres y mujeres tomar precauciones anticonceptivas durante el tratamiento con Belustine y durante 6 meses después del tratamiento. Los hombres deben ser informados sobre el riesgo de una infertilidad irreversible debido al tratamiento con Belustine.

Belustine "medac" no debe administrarse a pacientes que están embarazadas o a madres que están amamantando.

Otras contraindicaciones hijo:

- ,

- Hipersensibilidad previa a los nitrosoureas,

- Fallo previo del tumor para responder a otros nitrosoureas,

- Depresión severa de la médula ósea,

- Insuficiencia renal grave,

- Enfermedad celíaca o alergia al trigo,

- El uso concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla u otras vacunas vivas está contraindicado en pacientes inmunosuprimidos.

Belustine no debe administrarse a personas que hayan demostrado una hipersensibilidad previa a ella.

Los pacientes que reciben quimioterapia de Belustine "medac" deben estar bajo el cuidado de médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. La supresión retrasada de la médula ósea, especialmente la trombocitopenia y la leucopenia, que pueden contribuir a hemorragias e infecciones abrumadoras en un paciente ya comprometido, es el efecto tóxico más común y grave de Belustine.

Por lo tanto, se deben realizar recuentos sanguíneos antes de comenzar el medicamento y a intervalos frecuentes durante el tratamiento. El tratamiento y la dosificación se rigen principalmente por la hemoglobina, el recuento de glóbulos blancos y el recuento de plaquetas. La función hepática y renal también debe evaluarse periódicamente.

Se debe instruir estrictamente a los pacientes que no utilicen dosis más altas de Belustine que las recomendadas por un médico y se les debe informar que Belustine se toma como una dosis oral única y no se repetirá durante al menos 6 semanas.

La toxicidad de la médula ósea de Belustine es acumulativa y, por lo tanto, se deben considerar ajustes de dosis sobre la base de los recuentos sanguíneos de nadir de la dosis anterior.

Se debe tener precaución al administrar Belustine a pacientes con disminución de plaquetas circulantes, leucocitos o eritrocitos.

La toxicidad pulmonar de Belustine parece estar relacionada con la dosis. Se deben realizar estudios basales de la función pulmonar junto con pruebas frecuentes de la función pulmonar durante el tratamiento. Los pacientes con una línea de base por debajo del 70 % de la capacidad vital forzada (FVC) o la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLco) están particularmente en riesgo.

Dado que Belustine puede causar disfunción hepática, se recomienda controlar periódicamente las pruebas de función hepática.

Las pruebas de función renal también deben controlarse periódicamente.

Se ha informado que el uso a largo plazo de nitrosoureas está posiblemente asociado con el desarrollo de tumores malignos secundarios.

Se debe tener cuidado al manipular productos contra el cáncer. Se deben tomar medidas para evitar la exposición. Esto incluye el equipo apropiado, como el uso de guantes, y lavarse las manos con agua y jabón después de manipular dichos productos.

ADVERTENCIA

Dado que la toxicidad principal es la supresión retardada de la médula ósea, los recuentos sanguíneos se deben controlar semanalmente durante al menos 6 semanas después de una dosis (ver REACCIONES ADVERSAS). A la dosis recomendada, los cursos de Belustine no deben administrarse con más frecuencia que cada 6 semanas.

La toxicidad de la médula ósea de Belustine es acumulativa y, por lo tanto, el ajuste de la dosis debe considerarse sobre la base de los recuentos sanguíneos de nadir de la dosis anterior (ver tabla de ajuste de la dosis en DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

La toxicidad pulmonar de Belustine parece estar relacionada con la dosis (ver REACCIONES ADVERSAS).

Se ha informado que el uso prolongado de nitrosoureas está posiblemente asociado con el desarrollo de tumores malignos secundarios.

Las pruebas de función hepática y renal deben controlarse periódicamente (ver REACCIONES ADVERSAS).

Embarazo Categoría D

Belustine puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La belustina es embriotóxica y teratogénica en ratas y embriotóxica en conejos a niveles de dosis equivalentes a la dosis humana. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma (recibe) este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas.

PRECAUCIONES

General

En todos los casos en que se considere el uso de Belustine para la quimioterapia, el médico debe evaluar la necesidad y la utilidad del medicamento contra los riesgos de efectos tóxicos o reacciones adversas. La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles si se detectan temprano. Cuando se producen tales efectos o reacciones, el medicamento debe reducirse en la dosis o suspenderse y se deben tomar medidas correctivas apropiadas de acuerdo con el juicio clínico del médico. La restitución del tratamiento con Belustina debe llevarse a cabo con precaución y teniendo en cuenta adecuadamente la necesidad adicional del medicamento y el estado de alerta en cuanto a la posible recurrencia de la toxicidad

Pruebas de laboratorio

Debido a la supresión retardada de la médula ósea, los recuentos sanguíneos se deben controlar semanalmente durante al menos 6 semanas después de una dosis.

Se deben realizar estudios basales de la función pulmonar junto con pruebas frecuentes de la función pulmonar durante el tratamiento. Los pacientes con una línea de base por debajo del 70% de la capacidad vital forzada prevista (FVC) o la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) están particularmente en riesgo.

Dado que Belustine puede causar disfunción hepática, se recomienda controlar periódicamente las pruebas de función hepática.

Las pruebas de función renal también deben controlarse periódicamente.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

La belustina es carcinogénica en ratas y ratones, produciendo un marcado aumento en la incidencia de tumores en dosis que se aproximan a las empleadas clínicamente. La terapia con nitrosourea tiene potencial carcinogénico en humanos (ver REACCIONES ADVERSAS). La belustina también afecta la fertilidad en ratas macho a dosis algo más altas que la dosis humana.

Embarazo

Embarazo Categoría D

Ver ADVERTENCIA.

Madres lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en bebés lactantes de Belustine, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

Ver REACCIONES ADVERSAS: Toxicidad pulmonar, y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN.

Uso geriátrico

No se dispone de datos de estudios clínicos de Belustine para pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

Se sabe que la lomustina y sus metabolitos son sustancialmente excretados por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal.

Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una disminución de la función renal, se debe tener cuidado en la selección de la dosis y se debe controlar la función renal.

La lista se presenta por clase de órgano del sistema y frecuencia

- Muy frecuentes (>1/10)

- Frecuentes (>1/100 a <1/10)

- Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

- Raros (>1/10.000 a <1/1.000)

- Muy raro (<1/10.000)

- Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

El principal efecto adverso es la toxicidad medular de naturaleza retardada o prolongada. Por lo general, ocurre de cuatro a seis semanas después de la administración del medicamento y está relacionada con la dosis. La trombocitopenia aparece aproximadamente cuatro semanas después de una dosis de Belustine "medac" y dura una o dos semanas a un nivel alrededor de 80 - 100,000 / mm³. La leucopenia aparece después de cinco a seis semanas y persiste durante una o dos semanas a aproximadamente 4 - 5,000 / mm³.

La toxicidad hematológica puede ser acumulativa, lo que lleva a un recuento sucesivamente menor de glóbulos blancos y plaquetas con dosis sucesivas del medicamento. Aproximadamente el 65 % de los pacientes que reciben 130 mg/m² desarrollan recuentos de glóbulos blancos por debajo de 5.000 glóbulos blancos/mm³. Treinta y seis por ciento desarrollaron recuentos de glóbulos blancos por debajo de 3,000 / mm³. La trombocitopenia es generalmente más grave que la leucopenia. Sin embargo, ambos pueden ser toxicidades limitadoras de la dosis.

Se ha notificado la aparición de leucemia aguda y displasia de la médula ósea en pacientes tras el tratamiento a largo plazo con nitrosourea.

La anemia también ocurre, pero es menos frecuente y menos grave que la trombocitopenia o la leucopenia.

Trastornos gastrointestinales

Las náuseas y los vómitos generalmente ocurren de cuatro a seis horas después de una dosis única completa de Belustine "medac" y duran de 24 a 48 horas, seguidas de anorexia durante dos o tres días. Los efectos son menos problemáticos si la dosis de 6 semanas se divide en tres dosis administradas en cada uno de los primeros tres días del período de seis semanas. La tolerancia gastrointestinal suele ser buena, sin embargo, si se administran antieméticos profilácticos (e.g. metoclopramida o clorpromazina). Los trastornos de la función hepática se han reportado comúnmente. Son leves en la mayoría de los casos. En casos raros se produce una ictericia colestásica. Ocasionalmente se observan elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas (SGOT, SGPT, LDH o fosfatasa alcalina

Más raramente los pacientes están preocupados por la estomatitis y la diarrea.

Trastornos del sistema nervioso

Los síntomas neurológicos leves, como por ejemplo apatía, desorientación, confusión y tartamudeo pueden ocurrir con poca frecuencia en el tratamiento de combinación con otros medicamentos antineoplásicos o radiación.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Se han notificado raramente neumonía intersticial o fibrosis pulmonar.

Trastornos renales y urinarios

Se han notificado insuficiencia renal, disminución del tamaño renal y azotemia progresiva en casos únicos tras un tratamiento prolongado con Belustine y nitrosoureas relacionados alcanzando una dosis total acumulada elevada. Por lo tanto, se recomienda no exceder una dosis total acumulada máxima de Belustine de 1,000 mg / m².

También se ha informado ocasionalmente de daño renal en pacientes que reciben dosis totales más bajas.

Otros efectos secundarios

La pérdida de pelo del cuero cabelludo se ha reportado raramente.

En casos únicos se ha notificado una pérdida irreversible de la visión después de un tratamiento combinado de Belustine con radiación.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en:

Método de codificación de datos:

Toxicidad hematológica

La toxicidad más frecuente y grave de Belustine es la mielosupresión tardía. Por lo general, ocurre de 4 a 6 semanas después de la administración del medicamento y está relacionado con la dosis. La trombocitopenia ocurre aproximadamente a las 4 semanas posteriores a la administración y persiste durante 1 a 2 semanas. La leucopenia ocurre a las 5 a 6 semanas después de una dosis de Belustine y persiste durante 1 a 2 semanas. Aproximadamente el 65% de los pacientes que reciben 130 mg/m² desarrollan recuentos de sangre blanca por debajo de 5000 wbc/mm³. Treinta y seis por ciento desarrollaron recuentos de sangre blanca por debajo de 3000 wbc/mm³. La trombocitopenia es generalmente más grave que la leucopenia. Sin embargo, ambos pueden ser toxicidades limitadoras de la dosis

Belustine puede producir myelosuppression acumulativo, manifestado por índices más deprimidos o una duración más larga de la supresión después de dosis repetidas.

Se ha notificado la aparición de leucemia aguda y displasias de la médula ósea en pacientes tras el tratamiento a largo plazo con nitrosourea.

La anemia también ocurre, pero es menos frecuente y menos grave que la trombocitopenia o la leucopenia.

Toxicidad pulmonar

Se ha notificado raramente toxicidad pulmonar caracterizada por infiltrados pulmonares y/o fibrosis con Belustine. El inicio de la toxicidad se ha producido después de un intervalo de 6 meses o más desde el inicio del tratamiento con dosis acumuladas de Belustine generalmente mayores de 1100 mg/m². Hay 1 informe de toxicidad pulmonar a una dosis acumulada de solo 600 mg.

Se ha notificado fibrosis pulmonar de inicio tardío hasta 17 años después del tratamiento en pacientes que recibieron nitrosoureas relacionadas en la infancia y la adolescencia temprana (1-16 años) combinada con radioterapia craneal para tumores intracraneales. Parecía haber alguna reducción tardía de la función pulmonar de todos los sobrevivientes a largo plazo. Esta forma de fibrosis pulmonar puede ser lentamente progresiva y ha resultado en la muerte en algunos casos. En este estudio a largo plazo de carmustina, todos los tratados inicialmente a menos de 5 años de edad murieron de fibrosis pulmonar tardía.

Toxicidad gastrointestinal

Las náuseas y los vómitos pueden ocurrir de 3 a 6 horas después de una dosis oral y generalmente duran menos de 24 horas. La administración previa de antieméticos es efectiva para disminuir y, a veces, prevenir este efecto secundario. Las náuseas y los vómitos también se pueden reducir si Belustine se administra a pacientes en ayunas.

Hepatotoxicidad

Se ha notificado un tipo reversible de toxicidad hepática, manifestado por un aumento de las transaminasas, la fosfatasa alcalina y los niveles de bilirrubina, en un pequeño porcentaje de pacientes que recibieron Belustine.

Nefrotoxicidad

Se han notificado anomalías renales que consisten en azotemia progresiva, disminución del tamaño renal e insuficiencia renal en pacientes que recibieron grandes dosis acumulativas después de un tratamiento prolongado con Belustine. También se ha informado ocasionalmente de daño renal en pacientes que reciben dosis totales más bajas.

Otras toxicidades

Se han notificado con poca frecuencia estomatitis, alopecia, atrofia óptica y alteraciones visuales, como ceguera.

Se han observado reacciones neurológicas, como desorientación, letargo, ataxia y disartria en algunos pacientes que recibieron Belustine. Sin embargo, la relación con la medicación en estos pacientes no está clara.

Síntoma

Se ha notificado una sobredosis accidental de Belustine, incluidos casos mortales. Los síntomas de sobredosis con Belustine "medac" probablemente incluirán toxicidad de la médula ósea, toxicidad hematológica, dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarrea, anorexia, letargo, mareos, función hepática anormal, tos y dificultad para respirar.

Procedimientos de emergencia

La sobredosis debe tratarse inmediatamente mediante lavado gástrico.

Antídoto

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Belustine "medac". El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. Se debe administrar un reemplazo adecuado del producto sanguíneo según sea clínicamente necesario.

Se ha notificado una sobredosis accidental de lomustina, incluidos casos mortales. La sobredosis accidental se ha asociado con supresión de la médula ósea, dolor abdominal, diarrea, vómitos, anorexia, letargo, mareos, función hepática anormal, tos y dificultad para respirar.

No se han establecido antídotos probados para la sobredosis de Belustine. En caso de sobredosis, se deben tomar medidas de apoyo apropiadas.