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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 05.04.2022
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hipercolesterinemia :
- como complemento de la dieta para reducir el aumento de X en general, X-LPNP, apoV y triglicéridos en adultos, adolescentes y niños de 10 años o más con hipercolesterol primario, incluyendo hipercolesterinemia familiar (opción heterocigota) o combinado (mezclado) hiperlipidemia (respectivamente tipo IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta a una dieta y otros métodos de tratamiento no farmacológicos son insuficientes;
- para reducir el aumento total de Hs, Hs-LPD en adultos con hipercolesterinemia familiar homocigótica como complemento de otros métodos de tratamiento hipolipidemico (por ejemplo, LPNP-aferez) o si dichos métodos de tratamiento no están disponibles;
prevención de enfermedades cardiovasculares:
- prevención de eventos cardiovasculares en pacientes adultos con alto riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares primarios, como complemento de la corrección de otros factores de riesgo;
- prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares en pacientes con SII para reducir la mortalidad, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, hospitalización repetida por estenocardia y la necesidad de revascularización.
Dentro, a cualquier hora del día, independientemente de comer.
Antes de comenzar el tratamiento con Zarator® debe tratar de controlar la hipercolesterolemia con dieta, ejercicio y menor peso corporal en pacientes obesos, así como terapia para la enfermedad subyacente.
Al recetar un medicamento, el paciente debe recomendar una dieta hipocolesterolítica estándar, a la que debe adherirse durante todo el período de terapia.
La dosis del medicamento varía de 10 a 80 mg 1 vez al día y se titula teniendo en cuenta el contenido inicial de Xs-LPNP, el propósito de la terapia y el efecto individual sobre la terapia.
La dosis diaria máxima del medicamento para la ingesta única es de 80 mg.
Al comienzo del tratamiento y / o durante un aumento de dosis de Zarator® Es necesario controlar el nivel de lípidos en el plasma sanguíneo cada 2-4 semanas y ajustar la dosis del fármaco en consecuencia.
Hipercolesterinemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta). Para la mayoría de los pacientes: 10 mg 1 vez al día; El efecto terapéutico se manifiesta en 2 semanas y generalmente alcanza un máximo en 4 semanas. Con un tratamiento prolongado, el efecto persiste.
Hipercolesterinemia familiar homocigótica. En la mayoría de los casos, se designan 80 mg una vez al día (disminución del contenido de X-LPD en un 18-45%).
Hipercolesterinemia de la familia heterocigótica. La dosis inicial es de 10 mg / día. La dosis debe seleccionarse individualmente y la tasa de dosis debe evaluarse cada 4 semanas con un posible aumento de hasta 40 mg / día. Entonces, la dosis se puede aumentar a un máximo de 80 mg / día, o es posible combinar sequestrut de ácido biliar con atorvastatina a una dosis de 40 mg / día.
Prevención de enfermedades cardiovasculares. En estudios de prevención primaria, la dosis de atorvastatina fue de 10 mg / día. Puede ser necesario un aumento en la dosis para lograr los valores de X-LPD que sean consistentes con las recomendaciones modernas.
Aplicación en niños de 10 a 18 años con hipercolesterinemia familiar heterocigótica. La dosis inicial recomendada es de 10 mg 1 vez al día. La dosis se puede aumentar a 20 mg / día dependiendo del efecto clínico. La experiencia de dosis de más de 20 mg (corresponde a una dosis de 0.5 mg / kg) es limitada.
La dosis del medicamento debe ajustarse según el propósito de la terapia hipolipemiante. La corrección de la dosis debe realizarse a intervalos de 1 vez en 4 semanas o más.
Falta de función hepática. En caso de insuficiencia hepática, la dosis de Zarator® es necesario reducir, con un monitoreo regular de la actividad de las transaminasas hepáticas (ACT y ALT).
Falta de función renal. La violación de la función renal no afecta la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo o el grado de disminución en el nivel de X-LPNP durante la terapia con Zarator®por lo tanto, no se requiere la corrección de la dosis del medicamento.
Pacientes de edad avanzada. Diferencias en la efectividad, seguridad o efecto terapéutico de Zarator® en pacientes de edad avanzada en comparación con la población general, no se requiere corrección de dosis (ver. Farmacocinética).
Aplicación en combinación con otras drogas. Si es necesario, un uso articular con dosis de ciclosporina de Zarator® no debe exceder los 10 mg / día (ver. "Instrucciones especiales").
Se debe tener cuidado y se debe usar la dosis efectiva más baja de atorvastatina, mientras que la prostaína del VIH, la hepatitis C (boceprevir), la claritromicina y el etraconazol se usan con inhibidores.
hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento;
enfermedad hepática activa o aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas en el plasma sanguíneo de una génesis poco clara en más de 3 veces en comparación con VGN;
mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados;
uso simultáneo con ácido fusídico;
deficiencia congénita de lactasa, intolerancia a la lactosa, malabsorción de glucosa-galactosa;
embarazo;
período de lactancia materna;
edad hasta 18 años (con frecuencia datos clínicos sobre la efectividad y seguridad del medicamento en este grupo de edad), con la excepción de la hipercolesterinemia familiar heterocigótica (el uso está contraindicado en niños menores de 10 años).
Con precaución : pacientes, abusadores de alcohol; pacientes, tener enfermedad hepática en la historia; pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis (violación de la función renal, hipotiroidismo, trastornos musculares hereditarios en el paciente en la historia o en la historia familiar, Los efectos tóxicos ya tolerados de los inhibidores de la GMG-KoA-reduktasa (estatinas) o fibratos en el tejido muscular, enfermedades hepáticas en la historia y / o pacientes, consumidores de alcohol en cantidades significativas, edad mayor de 70 años, situaciones, en el que se espera un aumento en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo (por ejemplo, interacción con otras drogas).
Las reacciones laterales se distribuyen en frecuencia de acuerdo con la siguiente clasificación: a menudo - ≥1 / 100 a <1/10; con poca frecuencia - ≥1 / 1000 a <1/100; raramente - ≥1 / 10000 a <1/1000; muy raramente - ≥1 / 1000, desconocido - imposible de evaluar según los datos disponibles.
Trastornos del movimiento : con poca frecuencia: sueños de pesadilla, insomnio; desconocido - depresión.
Desde el lado del sistema nervioso : a menudo - dolor de cabeza; con poca frecuencia: mareos, parestesia, hiperestesia, alteración de la percepción del gusto, amnesia; raramente - neuropatía periférica; desconocido - pérdida o disminución de la memoria.
Desde el lado del cuerpo de visión: con poca frecuencia: la aparición de un velo ante los ojos; raramente - discapacidad visual.
Del lado del órgano auditivo y los trastornos del laberinto: con poca frecuencia - tinnitus; muy raramente - pérdida auditiva.
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: a menudo: dolor de garganta, hemorragias nasales; casos desconocidos de enfermedad pulmonar intersticial (generalmente con uso prolongado).
Del tracto digestivo : a menudo: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea; con poca frecuencia: vómitos, dolor abdominal, eructos, pancreatitis, molestias en el estómago.
Del hígado y del tracto biliar: con poca frecuencia - hepatitis; raramente - colestasis; muy raramente - insuficiencia renal secundaria.
De la piel y el tejido subcutáneo: con poca frecuencia: urticaria, picazón en la piel, erupción cutánea, alopecia; raramente - edema angioneurótico, erupción de semillas de toro, eritema exudativo polimórfico (incluyendo.h. Síndrome de Stevens-Johnson), necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Layella).
Desde el lado del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo: a menudo: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, calambres musculares, hinchazón articular, dolor de espalda, dolor músculo-esquelético; con poca frecuencia: dolor de cuello, debilidad muscular; raramente: miopatía, miositis, rabdomiólisis, tendopatía (en algunos casos con ruptura del tendón);.
De los genitales y la glándula mamaria: con poca frecuencia - impotencia; muy raramente - ginecomastia.
Trastornos y trastornos generales en el lugar de administración: con poca frecuencia: malestar general, síndrome asténico, dolor en el pecho, edema periférico, aumento de la fatiga, fiebre.
Datos de laboratorio y herramientas: a menudo: desviación de la norma de los resultados de las pruebas hepáticas (ACT y ALT), aumento de la actividad de KFK en suero; con poca frecuencia - leucocituria; desconocido: un aumento en la concentración de hemoglobina glucosilada (HbAl).
Desde el lado del sistema inmune: a menudo - reacciones alérgicas; muy raramente - anafilaxia.
Desde el lado del metabolismo y la nutrición: a menudo - hiperglucemia; con poca frecuencia - hipoglucemia, aumento de peso corporal, anorexia; se desconoce - diabetes mellitus: la frecuencia de desarrollo depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (la concentración de glucosa en sangre en un estómago vacío> 5.6 mmol / l, IMC> 30 kg / m2, aumento de la concentración de triglicéridos, hipertensión arterial en la anamnesis).
Desde el lado de los órganos formadores de sangre: raramente - trombocitopenia.
Infecciones e invasiones : a menudo - nazofaringitis.
Niños. Reacciones secundarias asociadas con tomar el medicamento Zarator®, en cantidad no difirió de las reacciones en el contexto de tomar placebo. Las reacciones más frecuentes, independientemente de la frecuencia de control, fueron infecciones.
Tratamiento: Un antídoto específico para el tratamiento de una sobredosis de Zarator® No.
En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático según sea necesario. Se deben realizar pruebas funcionales del hígado y se debe controlar la actividad del KFK. Dado que el fármaco está activamente asociado con las proteínas plasmáticas de la sangre, la hemodiálisis es ineficaz.
Atorvastatina - El inhibidor competitivo selectivo de la GMG-KoA-reduktasa, una enzima clave que convierte la 3-hidroxi-3-metilgluataril-KoA en un mevalonato, el precursor de los esteroides, incluido Xs, un fármaco hipolipidemico sintético.
En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota, formas no familiares de hipercolesterinemia y dislipidemia mixta, la atorvastatina reduce el contenido sanguíneo en el plasma del total de Hs, Xs-LPNP y apolipoproteína B (apo-B), así como Xs-LPONP y triglicéridos.
La atorvastatina reduce la concentración de Xs y Xs-LPNP al inhibir la reductasa GMG-KoA y la síntesis de Xs en el hígado y aumentar el número de receptores hepáticos LDL en la superficie celular, lo que conduce a una mayor captura y catabolismo de Xs-LPNP.
La atorvastatina reduce la formación de Xs-LPNP y el número de partículas de LDL, provoca un aumento pronunciado y persistente en la actividad de los receptores de LDL en combinación con cambios cualitativos favorables en las partículas de LDL, y también reduce el nivel de X-LPD en pacientes con hipercolesterinemia familiar hereditaria homocigótica, resistente a la terapia por otros medios hipolipidémicos.
La atorvastatina en dosis de 10 a 80 mg reduce el contenido total de Hs en 30–46%, Hs-LPNP - en 41–61%, apolipoproteína-B (apo-V) - en 34–50% y TG - en 14–33 %. Los resultados de la terapia son similares en pacientes con hipercolesterol familiar heterocigoto, formas no familiares de hipercolesterinemia e hiperlipidemia mixta, incluyendo. H. en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 dependiente de insulina.
En pacientes con hipertrigliceridemia aislada, la atorvastatina reduce el contenido total de Hs, Xs-LPNP, Xs-LPONP, apo-B y TG y aumenta el nivel de X-LPVP
En pacientes con disbetalipoproteinemia, la atorvastatina reduce el contenido de X-lipoproteínas de densidad intermedia (Xs-LPPP).
En pacientes con hiperlipoproteinemia de tipo IIa y IIb según Fredrickson, el valor promedio de aumentar la concentración de X-LPVP en el tratamiento de atorvastan (10-80 mg) en comparación con el indicador inicial es 5.1-8.7% y no depende de la dosis. Hay una disminución significativa dependiente de la dosis en la proporción: Xs / Xs-LPVP y Xs-LPNP / Xs-LPVP en 29–44% y 37–55%, respectivamente.
La atorvastatina a una dosis de 80 mg reduce de manera confiable el riesgo de desarrollar complicaciones isquémicas y la tasa de mortalidad en un 16% después de un curso de 16 semanas, y el riesgo de hospitalización repetida debido a la angina de pecho, acompañado de signos de isquemia miocárdica, es 26% (Un estudio de una disminución en la isquemia miocárdica isquemia en el contexto de la terapia hiolipidémica intensiva (MIRACL) En pacientes con diversas concentraciones iniciales de X-LPNP, la atorvastatina causa una disminución en el riesgo de complicaciones isquémicas y mortalidad (en pacientes con infarto de miocardio sin un diente Q y angina de pecho inestable en hombres, mujeres y pacientes menores de 65 años).
Una disminución en el plasma sanguíneo de Xs-LPNP está mejor correlacionada con la dosis del fármaco que con su concentración en el plasma sanguíneo. La dosis se selecciona teniendo en cuenta el efecto terapéutico (ver. "Método de aplicación y dosis").
El efecto terapéutico se logra después de 2 semanas después del inicio de la terapia, alcanza un máximo de 4 semanas y se mantiene durante todo el período de la terapia.
Prevención de complicaciones cardiovasculares
La atorvastatina a una dosis de 10 mg reduce los ataques cardíacos fatales y no fatales en comparación con el placebo en pacientes con hiperteísmo arterial y tres o más factores de riesgo (estudio inglés-escandinavo sobre la evaluación del resultado de enfermedades cardíacas (ASCOT-LLA).
La atorvastatina redujo de manera confiable el riesgo de desarrollar las siguientes complicaciones (ver. tabla 1).
Tabla 1
Complicaciones cardiovasculares | Reducción de riesgos,% |
Complicaciones coronarias (SII fatal y ataque cardíaco no mortal miocárdico) | 36 |
Complicaciones cardiovasculares generales y procedimientos de revascularización | 20 |
Complicaciones cardiovasculares generales | 29 |
Carrera (fatal y no fatal) | 26 |
No hubo una disminución significativa en la mortalidad general y la mortalidad por causas cardiovasculares, aunque se observaron tendencias positivas.
Diabetes de azúcar
En pacientes con diabetes, la terapia con atorvastatina reduce el riesgo de desarrollar las siguientes complicaciones cardiovasculares, independientemente del sexo, la edad del paciente o la concentración inicial de X-LPNP (estudio de diabetes mellitus tipo 2) (CARDS) (cm. tabla 2).
Tabla 2
Complicaciones | Reducción de riesgos,% |
Las principales complicaciones cardiovasculares (infarto de miocardio agudo fatal y no mortal, infarto de miocardio oculto, muerte por exacerbación del SII, angina de pecho inestable, derivación de la arteria coronaria, angioplastia transhuminal subcutánea, procedimientos de revascularización, accidente cerebrovascular) | 37 |
Infarto de miocardio (infarto de miocardio agudo fatal y no fatal, ataque cardíaco oculto miocárdico) | 42 |
Carrera (fatal y no fatal) | 48 |
Aterosclerosis
En pacientes con SII, la atorvastatina a una dosis de 80 mg / día conduce a una disminución en el volumen total de ateroma en un 0.4% por 1.8 meses de terapia (un estudio del desarrollo inverso de la aterosclerosis coronaria en el contexto de la terapia hipolipidemical intensiva (REVERSAL).
Golpe repetido
La atorvastatina a una dosis de 80 mg / día reduce el riesgo de accidente cerebrovascular mortal o no mortal repetido en pacientes que tienen un derrame cerebral o ataque isquémico transitorio (AIT) sin SII en la historia (un estudio para prevenir el accidente cerebrovascular con una disminución intensiva en la concentración de Xs (SPARCL)), en un 16% en comparación con el placebo. Al mismo tiempo, el riesgo de complicaciones cardiovasculares básicas y procedimientos de revascularización se reduce significativamente. Se observa una reducción en el riesgo de trastornos cardiovasculares en la terapia con atorvastan en todos los grupos de pacientes, excepto en el que ingresaron pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico primario o repetido.
Prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares
En pacientes con SII, la atorvastatina a una dosis de 80 mg, en comparación con 10 mg, reduce de manera confiable el desarrollo de las siguientes complicaciones (según el estudio TNT, tratamiento hasta que se alcancen nuevas concentraciones objetivo de lípidos) (ver. tabla 3).
Tabla 3
Complicaciones | Atorvastatina 80 mg |
Complicaciones cardiovasculares (SII fatal e infarto cardíaco no mortal miocárdico) | 8,7% |
El infarto de miocardio no es fatal, no está relacionado con el procedimiento | 4.9% |
Carrera (fatal y no fatal) | 2.3% |
Hospitalización por insuficiencia cardíaca estancada | 2.4% |
Cirugía de derivación de arteria coronaria u otros procedimientos de revascularización | 13,4% |
Angina de pecho documentada | 10,9% |
Succión. Atorvastatina se absorbe rápidamente después de ser llevada hacia adentro: Tmax en plasma sanguíneo - 1-2 horas. Mujeres Cmax 20% más alto y AUC 10% más bajo que los hombres. El grado de succión y concentración en el plasma sanguíneo aumenta en proporción a la dosis. La biodisponibilidad de atorvastatina en forma de tabletas es del 95–99% en comparación con atorvastatina en forma de solución. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 14%, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibidora en relación con la GMG-KoA-reduktasa es de aproximadamente el 30%. La baja biodisponibilidad sistémica se debe al metabolismo del sistema en la mucosa gastrointestinal y / o cuando pasa por el hígado por primera vez. Comer reduce ligeramente la velocidad y el grado de absorción del fármaco (en un 25 y 9%, respectivamente, como lo demuestran los resultados de la determinación Cmax y AUC), sin embargo, la reducción en X-LPNP es similar a la de tomar atorvastatina con el estómago vacío. A pesar de que después de tomar atorvastatina por la noche, su concentración en el plasma sanguíneo es menor (Cmax y AUC, en aproximadamente un 30%) que después de tomar por la mañana, una disminución en el nivel de X-LPD no depende de la hora del día en que se toma el medicamento.
Distribución. Medio Vd atorvastatina es de aproximadamente 381 l. Comunicación con proteínas plasmáticas sanguíneas de al menos el 98%. La proporción de glóbulos rojos / plasma sanguíneo es de aproximadamente 0.25, t.e. la atorvastatina penetra mal los glóbulos rojos.
Metabolismo. La atorvastatina se metaboliza en gran medida a la formación de derivados orto y paragiroxilados y diversos productos de oxidación β. In vitro Los metabolitos orto y paragidroxilados tienen un efecto inhibidor sobre la reduktasa GMG-KoA, comparable a la de la atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la disminución en la actividad de la GMG-KoA-reductasa ocurre debido a la acción de los metabolitos circulantes activos. Resultados de la investigación in vitro sugiera que el isopurmo citocromo isopurmo CYP3A4 del hígado juega un papel importante en el metabolismo de la atorvastatina. A favor de este hecho, el aumento simultáneo de la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo está indicado por la ingesta simultánea de glóbulos rojos, que es el inhibidor de este isopurmento. Investigación in vitro También demostró que la atorvastatina es un inhibidor débil del isofermento del citocromo CYP3A4. La atorvastatina no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la concentración de terfenadina en el plasma sanguíneo, que se metaboliza principalmente con la participación del isódico citocromo CYP3A4, por lo tanto, su efecto significativo sobre la farmacocinética de otros sustratos del citocromo CYP3A4 es poco probable (ver. "Interacción").
La conclusión. La atorvastatina y sus metabolitos se derivan principalmente de la bilis después del metabolismo hepático y / o extrafeno (la atravastatina no se somete a un pronunciado reciclaje intestinal e hepático). T1/2 el fármaco es de aproximadamente 14 horas, mientras que el efecto inhibidor del fármaco en relación con la reduktasa GMG-KoA está determinado en aproximadamente un 70% por la actividad de los metabolitos circulantes y permanece aproximadamente 20-30 horas debido a su presencia. Después de tomarlo adentro, se detecta menos del 2% de la dosis aceptada del medicamento en la orina.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada. Las concentraciones de atorvastatina en el plasma sanguíneo de pacientes mayores de 65 años son más altas (Cmax - en aproximadamente un 40%, AUC - en aproximadamente un 30%) que en pacientes adultos de edad temprana. No se han revelado diferencias en la efectividad y seguridad del medicamento o el logro de los objetivos de la terapia hipolipidémica en pacientes de edad avanzada en comparación con la población general.
Niños. En un estudio abierto de 8 semanas, niños (6-17 años de edad) con hipercolesterinemia de la familia heterocigota y la concentración inicial de Xs-LPD> 4 mmol / L recibió terapia con atorvastina en forma de tabletas masticables de 5 o 10 mg o tabletas recubiertas con una carcasa, en una dosis de 10 o 20 días, respectivamente 1 vez. La única covariable significativa en el modelo de población farmacocinética que recibió atorvastatina fue el peso corporal. El aclaramiento aparente de atorvastatina en niños no difirió del de pacientes adultos con una medición alométrica por peso corporal. En el rango de acción de atorvastatina y o-hidroxiatorvastatina, se observó una disminución constante en X-LPNP y Xs.
Falta de función renal. La violación de la función de los riñones no afecta la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo o su efecto sobre el metabolismo de los lípidos, a este respecto, no se requiere un cambio de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver. "Método de aplicación y dosis").
No se han realizado estudios sobre el uso de atorvastatina en pacientes con la etapa terminal de insuficiencia renal. La atorvastatina no se excreta durante la hemodiálisis debido a la unión intensiva del plasma sanguíneo con proteínas.
Falta de función hepática. La concentración de la droga aumenta significativamente (Cmax - aproximadamente 16 veces, AUC - aproximadamente 11 veces) en pacientes con cirrosis alcohólica (etapa B según la clasificación Child-Pew) (ver. "Indicaciones").
La captura hepática de todos los inhibidores de la GMG-KoA-reduktasa, incluida la atorvastatina, ocurre con la participación del transportador OATR1B1. Los pacientes con polimorfismo genético SLC01B1 tienen el riesgo de aumentar la exposición a atorvastatina, lo que puede conducir a un mayor riesgo de desarrollo de rabdomiólisis. El polimorfismo del gen que codifica OATR1B1 (SLCO1B1 C.521SS) se asocia con un aumento en la atorvastatina del AUC en 2.4 veces en comparación con los pacientes sin dicho cambio genotípico (C.521TT). La violación de la captura hepática de atorvastatina asociada con trastornos genéticos también se puede observar en dichos pacientes. Se desconocen las posibles consecuencias para la eficiencia.
Tabla 4
Interacción con otras drogas
Droga, dosis | Atorvastatina | ||
Dosis, mg | Cambiar AUC1 | Cambiar Cmax1 | |
Ciclosporina, 5.2 mg / kg / día, dosis constante | 10 mg, 1 vez al día, dentro de los 28 días | ↑ 8.7 | ↑ 10.7 |
Tipranavir, 500 mg 2 veces al día / ritonavir, 200 mg 2 veces al día, dentro de los 7 días | 10 mg una vez | ↑ 9.4 | ↑ 8.6 |
Telaprevir, 750 mg cada 8 horas, durante 10 días | 20 mg una vez | ↑ 7.88 | ↑ 10.6 |
Boceprevir, 800 mg 3 veces al día, durante 7 días | 40 mg una vez | ↑ 2.3 | ↑ 2.66 |
Lopinavir, 400 mg 2 veces al día / ritonavir, 100 mg 2 veces al día, dentro de los 14 días | 20 mg 1 vez al día, dentro de los 4 días | ↑ 5.9 | ↑ 4.7 |
2Sacvinavir, 400 mg 2 veces al día / ritonavir, 400 mg 2 veces al día, dentro de los 15 días | 40 mg 1 vez al día, dentro de los 4 días | ↑ 3.9 | ↑ 4.3 |
Claritromicina, 500 mg 2 veces al día, durante 9 días | 80 mg 1 vez al día, durante 8 días | ↑ 4.4 | ↑ 5.4 |
Darunavir, 300 mg 2 veces al día / ritonavir, 100 mg 2 veces al día, dentro de los 9 días | 10 mg 1 vez al día, durante 4 días | ↑ 3.4 | ↑ 2.25 |
Itraconazol 200 mg una vez al día, durante 4 días | 40 mg una vez | ↑ 3.3 | ↑ 20% |
Fosamprenavir 700 mg 2 veces al día / ritonavir, 100 mg 2 veces al día, dentro de los 14 días | 10 mg 1 vez al día, durante 4 días | ↑ 2.53 | ↑ 2.84 |
Fosamprenavir 1400 mg 2 veces al día, durante 14 días | 10 mg 1 vez al día, durante 4 días | ↑ 2.3 | ↑ 4.04 |
Nelfinavir 1250 mg 2 veces al día, durante 14 días | 10 mg 1 vez al día, dentro de los 28 días | ↑ 0.74 | ↑ 2.2 |
Jugo de pomelo, 240 ml, 1 vez por día3 | 40 mg una vez | ↑ 0.37 | ↑ 0.16 |
Diltiazem 240 mg 1 vez al día, durante 28 días | 40 mg una vez | ↑ 0.51 | 0 |
Eritromicina 500 mg 4 veces al día, durante 7 días | 10 mg una vez | ↑ 0.33 | ↑ 0.38 |
Amlodipino 10 mg, una vez | 80 mg una vez | ↑ 0.15 | ↓ 0.12 |
Cimetidina 300 mg 4 veces al día, durante 2 semanas | 10 mg una vez al día, durante 2 semanas | ↓ 0,001 | ↓ 0.11 |
Coleshipol 10 mg 2 veces al día, durante 28 semanas | 40 mg 1 vez al día, durante 28 semanas | No instalado | ↓ 0.263 |
Maalox TS 30 ml una vez al día, durante 17 días | 10 mg una vez al día, dentro de los 15 días | ↓ 0.33 | ↓ 0.34 |
Epavirection 600 mg una vez al día, durante 14 días | 10 mg, dentro de 3 días | ↓ 0.41 | ↓ 0.01 |
Rifampicina 600 mg una vez al día, durante 7 días (uso simultáneo)5 | 40 mg una vez | ↑ 0.3 | ↑ 2.7 |
Rifampicina 600 mg una vez al día, durante 7 días (recepción separada)5 | 40 mg una vez | ↓ 0.8 | ↓ 0.4 |
Humphibroysil 600 mg 2 veces al día, durante 7 días | 40 mg una vez | ↑ 0.35 | ↓ menos del 1% |
Fenofibrato 160 mg una vez al día, durante 7 días | 40 mg una vez | ↑ 0.03 | ↑ 0.02 |
1El coeficiente de cambio [(I-B) / B], donde I - valores farmacocinéticos durante la interacción y B - valores farmacocinéticos son normales.
2Las dosis de saquinavir y ritonavir utilizadas en este estudio son diferentes de las dosis utilizadas en la práctica clínica. Debe tenerse en cuenta que aumentar la exposición a atorvastatina durante el uso clínico es probablemente mayor que el observado en este estudio. En este sentido, se debe usar la dosis más baja de atorvastatina.
3Con un consumo significativo de jugo de toronja (≥750 ml - 1.2 l / día), se observó un mayor aumento en el AUC (hasta 1.5 veces) y / o Cmax (hasta 0,71 veces).
4La muestra se tomó una vez después de 8 a 16 horas después de tomar el medicamento.
5Dado que la rifampicina tiene un mecanismo de interacción dual, se recomienda introducir atorvastatina y rifampicina al mismo tiempo. Una ingesta posterior de atorvastatina después de la rifampicina se asocia con una disminución significativa en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo.
Tabla 5
El efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de otros fármacos
Atorvastatina | Drogas utilizadas simultáneamente con atorvastan | ||
Droga / dosis, mg | Cambiar AUC1 | Cambiar Cmax1 | |
80 mg 1 vez al día, durante 15 días | Antipirina 600 mg, una vez | ↑ 0.03 | ↓ 0.11 |
80 mg una vez al día, dentro de los 14 días | Digoxina 0.25 mg 1 vez al día, durante 20 días | ↑ 0.15 | ↑ 0.2 |
40 mg 1 vez al día, dentro de los 22 días | Anticonceptivos orales 1 vez al día, durante 2 meses - noretindron 1 mg - etinilestradiol 35 mcg | ↑ 0.28 ↑ 0.19 | ↑ 0.23 ↑ 0.3 |
10 mg una vez | Tipranavir 500 mg 2 veces al día / ritonavir 200 mg 2 veces al día, dentro de los 7 días | No cambia | No cambia |
10 mg 1 vez al día, durante 4 días | Fosamprenavir 1400 mg 2 veces al día, durante 14 días | ↓ 0.27 | ↓ 0.18 |
10 mg 1 vez al día, durante 4 días | Fosamprenavir 700 mg 2 veces al día / ritonavir 100 mg 2 veces al día, durante 14 días | No cambia | No cambia |
1El coeficiente de cambio [(I-B) / B], donde I - valores farmacocinéticos durante la interacción y B - valores farmacocinéticos son normales.
- Medicamento hipolipideco - inhibidor de la GMG-KoA-reduktasa [estatinas]
Durante el tratamiento con los inhibidores de la GMG-KoA-reduktasa mientras se usa ciclosporina, fibratos, ácido nicotínico en dosis lipídicas más bajas (más de 1 g / día) o inhibidores de isoferente CYP3A4 (p. Ej. redytromycin, claritromycin, agentes antimicóticos - nitrógeno derivado) aumenta el riesgo de miopatía. "Instrucciones especiales").
Inhibidores de la inferencia CYP3A4. Dado que la atorvastatina es metabolizada por el isoder CYP3A4, el uso articular de atorvastatina con inhibidores de isofenio CYP3A4 puede conducir a un aumento en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo. El grado de interacción y el efecto de la potenciación están determinados por la variabilidad del efecto sobre el isopurmio CYP3A4.
Se descubrió que los potentes inhibidores de isofenio CYP3A4 conducen a un aumento significativo en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo. Siempre que sea posible, el uso simultáneo de potentes inhibidores de isofenio CYP3A4 (p. Ej. deben evitarse los ciclosporina, telitromicina, claritromicina, distpentol, cerifinazol, variconazol, itraconazol, periconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazavir. Si es necesaria la ingesta simultánea de estos medicamentos, debe considerar comenzar la terapia con una dosis mínima, así como evaluar la posibilidad de reducir la dosis máxima de atorvastatina. Inhibidores moderados del isofén del CYP3A4 (p. Ej. la redimicina, el diltiazem, el verapamilo y el flukonazol) pueden conducir a un aumento en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo. En el contexto del uso simultáneo de los inhibidores, la GMG-KoA-reduktasa (stans) y la romicina notaron un mayor riesgo de desarrollar miopatía. No se han realizado estudios sobre la interacción de amiodarona o verapamilo y atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad del isofenio CYP3A4 y el uso simultáneo de estos medicamentos con atorvastán puede conducir a un aumento en la exposición a atorvastatina. En este sentido, se recomienda reducir la dosis máxima de atorvastatina y realizar un monitoreo adecuado de la condición del paciente mientras se usa isofenio CYP3A4 con inhibidores moderados. El control debe realizarse después del inicio de la terapia y en el contexto de un cambio en la dosis del inhibidor.
OATR1B1 inhibidores de la proteína de transporte. La atorvastatina y sus metabolitos son sustratos de la proteína de transporte OATR1B1. Inhibidores de OATR1B1 (p. Ej. ciclosporina) puede aumentar la biodisponibilidad de atorvastatina. Entonces, el uso conjunto de atorvastatina en una dosis de 10 mg y ciclosporina en una dosis de 5.2 mg / kg / día conduce a un aumento en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo en 7.7 veces (ver. "Método de aplicación y dosis"). Se desconoce el efecto de la inhibición de la función de los transportadores de captura hepática sobre la concentración de atorvastatina en los hepatocitos. En el caso de que sea imposible evitar el uso simultáneo de dichos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y controlar la efectividad de la terapia.
Humphybrozil / fibras. En el contexto del uso de fibratos en monoterapia, se observaron reacciones no deseadas periódicamente (incluyendo. H. rabdomiólisis) con respecto al sistema esquelético. El riesgo de tales reacciones aumenta con el uso simultáneo de fibratos y atorvastatina. Si no se puede evitar el uso simultáneo de estos medicamentos, se debe usar la dosis mínima efectiva de atorvastatina y se debe realizar un monitoreo regular de la condición de los pacientes.
Ezetimib. El uso de ezetimibus está asociado con el desarrollo de reacciones no deseadas, incluyendo.h. rabdomiólisis, desde el lado del sistema esquelético. El riesgo de tales reacciones aumenta con el uso simultáneo de azetimib y atorvastatina. Se recomienda un control cuidadoso para tales pacientes.
Eritromicina / claritromicina. Con el uso simultáneo de atorvastatina y sangre roja (500 mg 4 veces al día) o claritromicina (500 mg 2 veces al día), inhibidores de la isofermentación de CYP3A4, se observó un aumento en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo (ver. "Instrucciones especiales").
Inhibidores de la proteasa. El uso simultáneo de atorvastatina con inhibidores de la proteasa conocidos como inhibidores de la isopurma CYP3A4 se acompaña de un aumento en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo.
Diltiazem. El uso articular de atorvastatina en una dosis de 40 mg con diltiasem en una dosis de 240 mg conduce a un aumento en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo.
Cimetidina. No se encontró interacción clínicamente significativa de atorvastatina con cimetidina.
Itraconazol. El uso simultáneo de atorvastatina en dosis de 20 a 40 mg e itraconazol a una dosis de 200 mg condujo a un aumento en el valor de atorvastatina AUC.
Jugo de pomelo Dado que el jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el isofermento CYP3A4, su consumo excesivo (más de 1.2 litros por día) puede causar un aumento en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo.
Inductores de infusión CYP3A4. El uso articular de atorvastatina con inductores de isodermento CYP3A4 (p. Ej. la epavirección, la rifampicina o las preparaciones de pericum) pueden conducir a una disminución en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo. Debido al doble mecanismo de interacción con la rifampicina (Inductor de isofenio CYP3A4 e inhibidor de la proteína de transporte de hepatocitos OATR1B1) Se recomienda el uso simultáneo de atorvastatina y rifampicina, ya que la ingesta tardía de atorvastatina después de tomar rifampicina conduce a una disminución significativa en la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo. Sin embargo, se desconoce el efecto de la rifampicina sobre la concentración de atorvastatina en los hepatocitos, y si no se puede evitar el uso simultáneo, la efectividad de dicha combinación durante la terapia debe controlarse cuidadosamente.
Antiácidos. La ingesta simultánea de suspensión que contiene hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio redujo la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo en aproximadamente un 35%, sin embargo, el grado de disminución en la concentración de X-LPD no cambió.
Fenazon. La atorvastatina no afecta la farmacocinética de la fenazona, por lo tanto, no se espera la interacción con otros fármacos metabolizados por la misma isoperia del citocromo.
Coleshipol. Con el uso simultáneo de chlestipol, la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo disminuyó en aproximadamente un 25%; sin embargo, el efecto hipolipidemico de la combinación de atorvastatina y christipol excedió cada fármaco individualmente.
Digoxina. Cuando se vuelve a ingresar digoxina y atorvastatina a una dosis de 10 mg Css la digoxina en el plasma sanguíneo no cambió. Sin embargo, cuando se usa digoxina en combinación con atorvastanina a una dosis de 80 mg / día, la concentración de digoxina aumentó en aproximadamente un 20%. Los pacientes que reciben digoxina en combinación con atorvastán requieren una observación adecuada.
Azitromicina. Con el uso simultáneo de atorvastatina a una dosis de 10 mg 1 vez al día y azitromicina a una dosis de 500 mg 1 vez al día, la concentración de atorvastatina en el plasma sanguíneo no cambió.
Anticonceptivos orales. Con el uso simultáneo de atorvastatina y anticonceptivos orales que contienen noretistero y etinilestradiol, hubo un aumento significativo en el AUC noretistero y el etinilestradiol en aproximadamente un 30 y 20%, respectivamente. Este efecto debe tenerse en cuenta al elegir un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.
Terfenadina. Con el uso simultáneo de atorvastatina y terfenadina, no se han detectado cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de terfenadina.
Warfarina. En un estudio clínico en pacientes que reciben regularmente terapia con baffarina mientras usan atorvastatina a una dosis de 80 mg / día, condujo a un ligero aumento en la PV en aproximadamente 1.7 s durante los primeros 4 días de terapia. El indicador volvió a la normalidad dentro de los 15 días posteriores a la terapia con atorvastan. A pesar de que solo en casos raros hubo una interacción significativa que afectó la función anticoagulante, La PV debe determinarse antes de la terapia con atorvastina en pacientes que reciben terapia con anticoagulantes de kumarina, y con la suficiente frecuencia durante la terapia para prevenir un cambio significativo en la energía fotovoltaica. Una vez que se observan números de PV estables, su control puede llevarse a cabo de la misma manera que se recomienda para los pacientes que reciben anticoagulantes de kumarina. Al cambiar la dosis de atorvastatina o suspender la terapia, el control de la energía fotovoltaica debe realizarse de acuerdo con los mismos principios descritos anteriormente. La terapia con Atorvastan no se asoció con el desarrollo de sangrado o cambios en la energía fotovoltaica en pacientes que no recibieron tratamiento con anticoagulantes.
Colquicina. A pesar de que no se han realizado estudios sobre el uso simultáneo de colchicina y atorvastatina, hay informes sobre el desarrollo de la miopatía cuando se usa esta combinación. Cuando se usa atorvastatina y colchicina, se debe tener cuidado.
Amlodipin. Con el uso simultáneo de atorvastatina a una dosis de 80 mg y amlodipino a una dosis de 10 mg de farmacocinética, la atorvastatina en equilibrio no cambió.
Ácido pusídrico. Durante los estudios posteriores a la comercialización, se observaron casos de desarrollo de rabdomiólisis en pacientes que toman estatina al mismo tiempo, incluyendo atorvastatina y ácido fuzídico. El mecanismo de esta interacción es desconocido. En pacientes para quienes se considera necesario el uso de ácido fusiydric, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de uso del ácido fusiydric. La terapia estática se puede reanudar 7 días después de la última ingesta de ácido fusítico. En casos excepcionales, donde se necesita terapia sistémica a largo plazo con ácido fusídico, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, se debe considerar la necesidad del uso articular de atorvastatina y ácido fusídico en cada caso y bajo la estricta supervisión de un médico. . El paciente debe buscar atención médica de inmediato cuando aparecen síntomas de debilidad muscular, sensibilidad o dolor.
Otra terapia concomitante. En ensayos clínicos, se usó atorvastatina en combinación con medicamentos hipotensores y estrógenos como parte de la terapia hormonal de sustitución. No hubo signos de interacción no deseada clínicamente significativa; No se han realizado estudios sobre interacciones con medicamentos específicos.
Además, hubo un aumento en la concentración de atorvastatina mientras se usaba proteasa del VIH con inhibidores (combinaciones de lopinavir y ritonavir, saquinavir y ritonavir, darunavir y ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir con ritonavir y nelfinavir), hepatitis. Se debe tener cuidado al usar estos medicamentos al mismo tiempo, y se debe usar la dosis efectiva más baja de atorvastatina.
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