Розувастатин

Información general de dosificación

El rango de dosis para Розувастатин en adultos es de 5 a 40 mg una vez al día por vía oral. La dosis inicial habitual es de 10 a 20 mg una vez al día. La dosis inicial habitual en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 20 mg una vez al día.

La dosis máxima de Розувастатин de 40 mg solo debe usarse para pacientes que no han alcanzado su objetivo de LDL-C con la dosis de 20 mg.

Розувастатин puede administrarse como una dosis única en cualquier momento del día con o sin alimentos. La tableta debe tragarse entera.

Al comienzo de la terapia con Розувастатин o al cambiar de otra terapia con inhibidores de la hmgcoa reductasa, primero se debe usar la dosis inicial adecuada y solo luego valorarla de acuerdo con la respuesta del paciente y el objetivo terapéutico individualizado.

Después del inicio o después de la titulación de Розувастатин, los niveles de lípidos deben analizarse dentro de 2 a 4 semanas y la dosis debe ajustarse en consecuencia.

Dosis pediátrica

En la hipercolesterolemia familiar heterocigótica, el rango de dosis recomendado es de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día en pacientes de 8 a menos de 10 años y de 5 a 20 mg por vía oral una vez al día en pacientes de 10 a 17 años.

En la hipercolesterolemia familiar homocigótica, la dosis recomendada en pacientes de 7 a 17 años es de 20 mg por vía oral una vez al día.

Dosis En pacientes asiáticos

Considere comenzar la terapia con Розувастатин con 5 mg una vez al día en pacientes asiáticos debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina. El aumento de la exposición sistémica debe tenerse en cuenta al tratar a pacientes asiáticos que no han sido controlados adecuadamente a dosis de hasta 20 mg / día.

Usar con terapia simultánea

Pacientes que toman ciclosporina

La dosis de Розувастатин no debe exceder los 5 mg una vez al día.

Pacientes que toman gemfibrozilo

Evite usar Розувастатин con Gemfibrozil al mismo tiempo. Si no se puede evitar el uso concomitante, comience Розувастатин con 5 mg una vez al día. La dosis de Розувастатин no debe exceder los 10 mg una vez al día.

Pacientes que toman atazanavir y ritonavir, lopinavir y ritonavir o simeprevir

Comience la terapia con 5 mg una vez al día. La dosis de Розувастатин no debe exceder los 10 mg una vez al día.

Dosis en pacientes con insuficiencia renal grave

Para pacientes con insuficiencia renal grave (CRCL <30 ml / min / 1,73 m²) que no están en hemodiálisis, la dosis de Розувастатин debe iniciarse en 5 mg una vez al día y no más de 10 mg una vez al día.

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Efectos musculares esqueléticos

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda después de la mioglobinuria con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluido Розувастатин. Estos riesgos pueden ocurrir a cualquier dosis, pero aumentan a la dosis más alta (40 mg).

Розувастатин debe prescribirse con precaución en pacientes con factores predisponentes para la miopatía (p. Ej. edad ≥ 65 años, hipotiroidismo insuficientemente tratado, disfunción renal).

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con Розувастатин puede aumentar con la administración simultánea de algunas otras terapias hipolipemiantes (fibratos o niacina), gemfibrozilo, ciclosporina, atazanavir / ritonavir, lopinavir / ritonavir o simeprevir. Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, coadministrada con colquicina, y se debe tener precaución al prescribir Розувастатин con colquicina.

La terapia con Розувастатин debe suspenderse si se producen niveles de creatina quinasa significativamente aumentados o se diagnostica o sospecha de miopatía. La terapia con Розувастатин también debe suspenderse temporalmente en pacientes con una enfermedad grave y aguda que indica miopatía o está predispuesta al desarrollo de insuficiencia renal después de la rabdomiólisis (p. Ej. sepsis, hipotensión, deshidratación, operaciones principales, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos severos).

Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune asociada con estatina. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y aumento de la creatinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular con miopatía necrotizante sin inflamación significativa; Mejora con inmunosupresores.

Se debe aconsejar a todos los pacientes que informen inmediatamente a su médico de dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si está acompañado de malestar o fiebre, o si los signos y síntomas musculares persisten después de detenerse Розувастатин.

Enzimas hepáticas

Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes de comenzar el tratamiento y si hay signos o síntomas de lesión hepática.

Los inhibidores de la HMGCoA reductasa, incluido Розувастатин, han informado un aumento en las transaminasas séricas [AST (SGOT) o ALT (SGPT)]. En la mayoría de los casos, los aumentos fueron temporales y se resolvieron o mejoraron con la terapia continua o después de una breve interrupción de la terapia. Hubo dos casos de ictericia en los que no se pudo establecer una conexión con la terapia, que se disolvió después de la interrupción de la terapia. No ha habido casos de insuficiencia hepática o enfermedad hepática irreversible en estos estudios.

En un análisis agrupado de estudios controlados con placebo, la transaminasa sérica aumenta a> 3 veces el límite superior de la normalidad en el 1,1% de los pacientes que tomaron Розувастатин en comparación con el 0,5% de los pacientes tratados con placebo.

Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida la rosuvastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Розувастатин, interrumpa la terapia de inmediato. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Розувастатин.

Розувастатин debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades significativas de alcohol y / o tienen antecedentes de enfermedad hepática crónica. La enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones transaminasas persistentes inexplicables, es una contraindicación para el uso de Розувастатин.

anticoagulantes de cumarina simultáneos

Se debe tener precaución cuando los anticoagulantes se administran junto con Розувастатин, ya que los efectos de los anticoagulantes de tipo cumarina aumentan cuando se prolonga el tiempo de protrombina / INR. En pacientes que toman anticoagulantes de cumarina y Розувастатин al mismo tiempo, el INR debe determinarse antes y con la frecuencia suficiente durante la terapia temprana para garantizar que no haya un cambio significativo en la apariencia del INR.

Proteinuria y hematuria

En el programa de estudio clínico clínico, se observaron proteinuria positiva para la tira reactiva y hematuria microscópica en pacientes tratados con розувастатин. Estos hallazgos fueron más comunes en pacientes que recibieron Розувастатин 40 mg en comparación con dosis más bajas de HM o inhibidores de la hmgcoa reductasa de comparación, aunque generalmente fueron temporales y no experimentaron un empeoramiento de la función renal. Aunque se desconoce la importancia clínica de este hallazgo, se debe considerar una reducción de la dosis en pacientes en terapia con Розувастатин con proteinuria persistente inexplicable y / o hematuria durante las pruebas de análisis de orina de rutina.

Efectos endocrinos

Los inhibidores de la HMGCoA reductasa, incluido Розувастатин, han informado un aumento en la HbA1c y los niveles de glucosa en suero en ayunas. Según los datos de ensayos clínicos con Розувастатин, estos aumentos pueden en algunos casos superar el umbral para diagnosticar diabetes mellitus.

Aunque los estudios clínicos han demostrado que Розувастатин solo no afecta la concentración plasmática basal de cortisol o la reserva suprarrenal, se debe tener precaución cuando розувастатин se administra simultáneamente con medicamentos que pueden causar el nivel o la actividad de las hormonas esteroides endógenas como el ketoconazol, espironolactona y cimetidina Reducir.

Información de asesoramiento al paciente

Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE ).

Se debe indicar a los pacientes que no tomen 2 dosis de Розувастатин dentro de las 12 horas.

Efectos musculares esqueléticos

Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente el dolor muscular inexplicable, la sensibilidad o la debilidad, especialmente si están acompañados de malestar o fiebre, o si estos signos o síntomas musculares persisten después de detenerse Розувастатин.

Uso simultáneo de antiácidos

Al tomar Розувастатин con una combinación de antiácidos de hidróxido de aluminio y magnesio, los antiácidos deben tomarse al menos 2 horas después de la administración de розувастатин.

toxicidad embriofetal

Informe a las mujeres sobre el potencial reproductivo del riesgo para un feto, use métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y informe a su médico sobre un embarazo conocido o sospechoso.

Lactancia

Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con Розувастатин.

Enzimas hepáticas

Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes de comenzar el tratamiento y si hay signos o síntomas de lesión hepática. Se debe recomendar a todos los pacientes tratados con Розувастатин que informen cualquier síntoma que pueda indicar daño hepático de inmediato, incluyendo fatiga, anorexia, molestias abdominales superiores derechos, orina oscura o ictericia.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis Mutagénesis, Fertilidad deteriorada

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas a niveles de dosis de 2, 20, 60 u 80 mg / kg / día por administración oral, La incidencia de pólipos de úteroestroma en mujeres aumentó significativamente a 80 mg / kg / día con exposición sistémica 20 veces la exposición humana a 40 mg / día según el AUC. No se observó una mayor incidencia de pólipos en dosis más bajas.

En un estudio de carcinogenicidad de 107 semanas en ratones, el 10, Recibió 60 o 200 mg / kg / día por administración oral, Se observó una mayor incidencia de adenoma / carcinoma hepatocelular a 200 mg / kg / día con exposición sistémica 20 veces la exposición humana a 40 mg / día según el AUC. No se observó una mayor incidencia de tumores hepatocelulares a dosis más bajas.

Rosuvastatina estaba en la prueba de Ames Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el ensayo de linfoma de ratón y la prueba de aberración cromosómica en células de pulmón de hámster chino no son mutagénicas o clastogénicas con o sin activación metabólica. Rosuvastatina estaba en el in vivo Prueba de micronúcleos de ratón negativa.

En estudios de fertilidad en ratas con dosis de sonda oral de 5, 15, 50 mg / kg / día, los machos fueron tratados 9 semanas antes y durante el apareamiento, y las hembras fueron tratadas 2 semanas antes del apareamiento y durante el apareamiento hasta las 7. tratado por embarazo. No se observó ningún efecto adverso sobre la fertilidad a 50 mg / kg / día (exposición sistémica hasta 10 veces la exposición humana a 40 mg / día según el AUC). Se han observado células gigantes espermatidas en testículos de perros tratados con rosuvastatina a 30 mg / kg / día durante un mes. Se observaron células gigantes espermatidas en monos después de 6 meses de tratamiento a 30 mg / kg / día, además de la vacuolación del epitelio seminal del conejo. Las exposiciones en perros fueron 20 veces y en monos 10 veces la exposición humana a 40 mg / día según la superficie corporal. Se han visto resultados similares con otras drogas en esta clase.

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Resumen de riesgos

Розувастатин está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas porque no se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas y la terapia con розувастатин no se ha utilizado significativamente durante el embarazo. Debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas a partir del colesterol, Розувастатин puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Розувастатин debe detenerse tan pronto como se reconozca el embarazo. Los datos publicados limitados sobre el uso de rosuvastatina no son suficientes para determinar el riesgo relacionado con el fármaco de malformaciones congénitas graves o abortos espontáneos. En estudios de reproducción en animales, no hubo efectos adversos para el desarrollo con la administración oral de rosuvastatina durante la organogénesis a exposiciones sistémicas, que tenían una dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 40 mg / día en ratas o conejos (según el AUC o.). En ratas y conejos, se produjo una reducción de la supervivencia de cachorros / fetales 12 veces y correspondió al MRHD de 40 mg / día.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos para la población especificada. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% o.

Datos

Datos humanos

Los datos publicados limitados sobre rosuvastatina no han mostrado un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves o abortos espontáneos. Se han obtenido informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a otras estatinas. En una revisión de aproximadamente 100 embarazos perseguidos prospectivamente en mujeres que estuvieron expuestas a simvastatina o lovastatina, la aparición de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales / mortinatos no excedió lo que se esperaría en la población general. El número de casos es suficiente para descartar un aumento de 3 a 4 veces en las anomalías congénitas en comparación con la incidencia de fondo. En el 89% de los embarazos prospectivos, el tratamiento farmacológico se inició antes del embarazo y se detuvo en algún momento del primer trimestre cuando se diagnosticó el embarazo.

Datos animales

La rosuvastatina cruza la placenta en ratas y conejos y se encuentra en el tejido fetal y el líquido amniótico en un 3% o. 20% de la concentración plasmática materna después de una dosis oral de 25 mg / kg de sonda en el día del embarazo 16 en ratas. Se observó una mayor distribución del tejido fetal (concentración plasmática materna del 25%) en conejos después de una dosis oral única de 1 mg / kg el día del embarazo 18.

La administración de rosuvastatina no mostró efectos teratogénicos en ratas a & le; 25 mg / kg / día o en conejos ≤ 3 mg / kg / día (dosis que el MRHD de 40 mg / día se basa en el AUC o. corresponder a la superficie del cuerpo).

En ratas hembras, 5, 15 y 50 mg / kg / día antes del apareamiento y hasta el 7. administrado en un día de embarazo, esto resultó en una reducción del peso corporal del feto (cachorros hembras) y una osificación tardía a 50 mg / kg / día (10 veces la exposición humana a la dosis de MRHD de 40 mg / día según el AUC).

En ratas preñadas que reciben rosuvastatina 2, 10 y 50 mg / kg / día desde el día del embarazo 7 hasta el día de la lactancia 21 (destete) La supervivencia reducida de las crías se produjo a 50 mg / kg / día (la dosis corresponde a 12 veces el MRHD de 40 mg / día según la superficie del cuerpo).

En conejos preñadas, 0.3, 1 y 3 mg / kg / día de rosuvastatina del 6 al 18. recibió el día del embarazo, se observó una disminución de la viabilidad del feto y una mortalidad materna de 3 mg / kg / día (la dosis corresponde al MRHD de 40 mg / día en función de la superficie corporal).

Lactancia

Resumen de riesgos

El uso de rosuvastatina está contraindicado durante la lactancia. Datos limitados muestran que Розувастатин está presente en la leche materna. No hay información disponible sobre los efectos del medicamento en el niño amamantado o los efectos del medicamento en la producción de leche. Debido a la posibilidad de efectos secundarios graves en un lactante, se debe informar a los pacientes que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con Розувастатин.

Hembras y machos con potencial reproductivo

Anticoncepción

La Розувастатин puede causar daño fetal cuando se le da a una mujer embarazada. Asesorar a las mujeres con potencial reproductivo para que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Розувастатин.

Uso pediátrico

En niños y adolescentes de 8 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, un estudio controlado y uno abierto, estudio incontrolado de la seguridad y eficacia de Розувастатин como complemento de la dieta para reducir el colesterol total -, Niveles de LDL-C y apob encontrados, si LDL-C excede los 190 mg / DL después de una terapia de dieta adecuada o si LDL-C excede los 160 mg / dL y hay antecedentes familiares positivos de ECV prematura o dos o más factores de riesgo de ECV. No se ha establecido la efectividad a largo plazo de la terapia infantil para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta.

La seguridad y eficacia de Розувастатин en niños y adolescentes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica se investigó en un estudio clínico controlado que duró 12 semanas, seguido de 40 semanas de exposición abierta. Los pacientes tratados con 5 mg, 10 mg y 20 mg diarios de Розувастатин generalmente tenían un perfil de experiencia indeseable similar al de los pacientes tratados con placebo. No hubo un efecto demostrable de Розувастатин sobre el crecimiento, el peso, el IMC (Índice de masa corporal) o la maduración sexual en niños y adolescentes (de 10 a 17 años).

No se ha estudiado en estudios clínicos controlados en pacientes prepúberes o pacientes menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. Sin embargo, la seguridad y la eficacia de Розувастатин se evaluaron en un estudio abierto de dos años sin control con niños y adolescentes de 8 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota. La seguridad y la eficacia de Розувастатин en la reducción de LDL-C generalmente parecían ser consistentes con las observadas en pacientes adultos, a pesar de las limitaciones en el diseño incontrolado del estudio.

Los niños y adolescentes de 7 a 15 años con hipercolesterolemia familiar homocigótica se examinaron en un estudio cruzado aleatorizado de 6 semanas controlado con placebo con 20 mg de Розувастатин una vez al día, seguido de 12 semanas de tratamiento abierto. En general, el perfil de seguridad en este estudio fue consistente con el del perfil de seguridad previamente definido en adultos.

Aunque no se han observado todos los efectos secundarios encontrados en la población adulta en estudios clínicos con niños y adolescentes, se deben considerar las mismas advertencias y precauciones para adultos para niños y adolescentes. Se debe informar a las mujeres adolescentes sobre métodos anticonceptivos adecuados durante la terapia.

Aplicación geriátrica

De los 10,275 pacientes en ensayos clínicos con Розувастатин, 3159 (31%) tenían 65 años o más y 698 (6.8%) 75 años o más. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en las reacciones entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo de miopatía y Розувастатин debe recetarse con precaución en los ancianos.

Insuficiencia renal

La exposición a rosuvastatina no se ve afectada por insuficiencia renal leve a moderada (CLcr & ge; 30 ml / min / 1,73 my sup2;). La exposición a rosuvastatina es en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml / min / 1,73 my sup2;) que no reciben hemodiálisis y ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática

Розувастатин está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, que puede incluir aumentos persistentes inexplicables en los niveles de transaminasas hepáticas. Se sabe que la enfermedad hepática con alcohol crónico aumenta la exposición a rosuvastatina; Розувастатин debe usarse con precaución en estos pacientes.

Pacientes asiáticos

Los estudios farmacocinéticos han demostrado un aumento aproximadamente doble en la exposición media a rosuvastatina en sujetos asiáticos en comparación con los controles caucásicos. La dosis debe ajustarse en pacientes asiáticos.

Absorción

En estudios farmacológicos clínicos en humanos, las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina se alcanzaron de 3 a 5 horas después de la administración oral. Tanto la Cmáx como el AUC aumentaron aproximadamente en proporción a la dosis. La biodisponibilidad absoluta de rosuvastatina es de aproximadamente el 20%.

La administración de Розувастатин con alimentos no tuvo ningún efecto sobre el auc de rosuvastatina.

El AUC de rosuvastatina no difiere después de la medicación de la tarde o de la mañana.

Distribución

El volumen medio de distribución de rosuvastatina en estado estacionario es de aproximadamente 134 litros. La rosuvastatina se une en un 88% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Esta unión es reversible e independiente de las concentraciones plasmáticas.

Metabolismo

La rosuvastatina no se metaboliza ampliamente; aproximadamente el 10% de una dosis radiomarcada se recupera como metabolito. El metabolito principal es la N-desmetil-rosuvastatina, que está formada principalmente por el citocromo P450 \ 2C9, y in vitro Los estudios han demostrado que la N-desmetil-rosuvastatina tiene aproximadamente un sexto a la mitad de la actividad inhibidora de la HMGCoA reductasa del compuesto original. En general, más del 90% de la actividad inhibidora de la HMGCoA reductasa en plasma activa es atribuible al compuesto madre.

Eliminación

Después de la administración oral, la rosuvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces (90%). La vida media de eliminación (t½) de rosuvastatina es de aprox.

Después de una dosis intravenosa, aproximadamente el 28% del aclaramiento corporal total fue a través de la trayectoria renal y el 72% a través de la ruta hepática.