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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 13.03.2022
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Atozet
Atorvastatina, Ezetimibe
La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser solo un componente de la intervención de factores de riesgo múltiples en individuos con un riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica está indicada como complemento de la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas por sí sola ha sido inadecuada.
Hiperlipidemia primaria
Atozet® está indicado para la reducción del colesterol total elevado (total-C), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (no HDL-C), y para aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hiperlipidemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) o hiperlipidemia mixta.
Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica (HoFH)
Atozet está indicado para la reducción de C total elevado y C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis LDL) o si dichos tratamientos no están disponibles.
Limitaciones de uso
No se ha establecido ningún beneficio incremental de Atozet sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular por encima del demostrado para atorvastatina. Atozet no se ha estudiado en dislipidemias de Fredrickson tipo I, III, IV y V.
Dosificación recomendada
El rango de dosificación de Atozet es de 10/10 mg / día a 10/80 mg / día. La dosis inicial recomendada de Atozet es de 10/10 mg/día o 10/20 mg/día. Atozet se puede administrar como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos. La dosis inicial recomendada para los pacientes que requieren una reducción mayor del C-LDL (mayor al 55%) es de 10/40 mg/día. Tras el inicio y/o la titulación de Atozet, se deben analizar los niveles de lípidos en un plazo de 2 o más semanas y ajustar la dosis en consecuencia.
Los pacientes deben tragar los comprimidos de Atozet enteros. Las tabletas no deben triturarse, disolverse ni masticarse.
Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica
La dosis de Atozet en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 mg / día o 10/80 mg / día. Atozet debe utilizarse como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) en estos pacientes o si dichos tratamientos no están disponibles.
Coadministración con otros medicamentos
Secuestrantes de ácido biliar
La dosificación de Atozet debe ocurrir mayor o igual a 2 horas antes o mayor o igual a 4 horas después de la administración de un secuestrador de ácido biliar.
Ciclosporina, claritromicina, itraconazol o ciertos agentes antivirales del VIH / VHC
En pacientes que toman ciclosporina o los inhibidores de la proteasa del VIH (tipranavir más ritonavir) o el inhibidor de la proteasa de la hepatitis C (telaprevir), se debe evitar el tratamiento con Atozet. En pacientes con VIH que toman lopinavir más ritonavir, se debe tener precaución al prescribir Atozet y la dosis más baja necesaria empleada. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol o en pacientes con VIH que toman una combinación de saquinavir más ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir más ritonavir, el tratamiento con Atozet debe limitarse a 10/20 mg, y se recomienda una evaluación clínica adecuada para garantizar que se emplee la dosis más baja necesaria de Atozet. En pacientes que toman agentes antivirales de hepatitis C que contienen elbasvir y grazoprevir, la terapia con Atozet no debe exceder 10/20 mg. En pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH nelfinavir o el inhibidor de la proteasa de la hepatitis C boceprevir, el tratamiento con Atozet debe limitarse a 10/40 mg, y se recomienda una evaluación clínica adecuada para garantizar que se emplea la dosis más baja necesaria de Atozet.
Otra terapia concomitante de reducción de lípidos
No se recomienda la combinación de Atozet y gemfibrozil.
Enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicables de los niveles de transaminasas hepáticas.
Hipersensibilidad a cualquier componente de Atozet.
Mujeres que están embarazadas o pueden quedar embarazadas. Atozet puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de Atozet durante el embarazo, sin embargo, en informes raros, se observaron anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En estudios de reproducción de animales en ratas y conejos, la atorvastatina no reveló evidencia de teratogenicidad. Atozet debe administrarse a mujeres en edad fértil solo cuando es muy improbable que estos pacientes conciban y hayan sido informados de los peligros potenciales. Si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, Atozet debe suspenderse inmediatamente y se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto
Madres lactantes. No se sabe si la atorvastatina se excreta en la leche humana, sin embargo, una pequeña cantidad de otro medicamento en esta clase pasa a la leche materna. Debido a que las estatinas tienen el potencial de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que requieren tratamiento con Atozet no deben amamantar a sus bebés.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES" Apartado
PRECAUCIONES
Miopatía/Rabdomiólisis
Atorvastatina
Se han notificado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria con atorvastatina y con otros fármacos de esta clase. Un historial de insuficiencia renal puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes merecen una monitorización más estrecha de los efectos del músculo esquelético.
La atorvastatina, al igual que otras estatinas, ocasionalmente causa miopatía, definida como dolores musculares o debilidad muscular junto con aumentos en los valores de creatina fosfoquinasa (CPK) > 10 veces el límite superior de la normalidad (ULN). El uso concomitante de dosis más altas de atorvastatina con ciertos medicamentos como la ciclosporina y los inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., claritromicina, itraconazol e inhibidores de la proteasa del VIH) aumenta el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.
Ha habido informes raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevación de la creatina quinasa sérica, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas, biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa, mejora con agentes inmunosupresores.
La miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o elevación marcada de CPK. Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen rápidamente dolor muscular, sensibilidad o debilidad inexplicables, especialmente si están acompañados de malestar o fiebre, o si persisten los signos y síntomas musculares después de suspender Atozet. Se debe interrumpir el tratamiento con Atozet si se producen niveles de CPK marcadamente elevados o si se diagnostica o sospecha miopatía.
El riesgo de miopatía durante el tratamiento con estatinas aumenta con la administración simultánea de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, los agentes antivirales de la hepatitis C telaprevir, una combinación de elbasvir más grazoprevir, combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo saquinavir más ritonavir, lopinavir más ritonavir, tipranavir más ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir y fosamprenavir másAntifúngicos de ritonavir, niacina o azol. Los médicos que consideren terapia combinada con Atozet y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, una combinación de elbasvir más grazoprevir, una combinación de saquinavir más ritonavir, lopinavir más ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir más ritonavir, antifúngicos azólicos o dosis modificadoras de lípidos de niacina deben sopesar cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos y deben vigilar cuidadosamente a los pacientes para detectaro síntomas de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier período de titulación de la dosis ascendente de cualquiera de los medicamentos. Se deben considerar dosis iniciales y de mantenimiento más bajas de Atozet cuando se toman concomitantemente con los medicamentos antes mencionados. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CPK en tales situaciones, pero no hay garantía de que dicho monitoreo evite la aparición de miopatía grave
Las recomendaciones de prescripción para los agentes que interactúan se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Interacciones farmacológicas asociadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis con atorvastatina
Agentes Interactivos | Recomendaciones de prescripción para Atozet |
Ciclosporina, inhibidores de la proteasa del VIH (tipranavir más ritonavir), inhibidor de la proteasa de la hepatitis C (telaprevir), gemfibrozil | Evite Atozet. |
Inhibidor de la proteasa del VIH (lopinavir más ritonavir) | Usar con precaución y la dosis más baja necesaria. |
Claritromicina, itraconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (saquinavir más ritonavir*, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir más ritonavir), agentes antivirales de la hepatitis C (elbasvir y grazoprevir) | No exceda los 10/20 mg de Atozet al día. |
Inhibidor de la proteasa del VIH (nelfinavir), inhibidor de la proteasa de la hepatitis C (boceprevir) | No exceda los 10/40 mg de Atozet al día. |
*Usar con precaución y con la dosis más baja necesaria |
Se han notificado casos de miopatía, incluida rabdomiólisis, con atorvastatina administrada conjuntamente con colchicina, y se debe tener precaución al prescribir Atozet con colchicina.
El tratamiento con Atozet debe suspenderse o suspenderse temporalmente en cualquier paciente con una afección aguda y grave que sugiera una miopatía o que tenga un factor de riesgo que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda grave, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos,y electrolíticos graves y convulsiones incontroladas).
Ezetimibe
En los ensayos clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociada con ezetimibe en comparación con el grupo de control correspondiente (placebo o estatinas solas). Sin embargo, la miopatía y la rabdomiólisis son reacciones adversas conocidas a las estatinas y otros fármacos hipolipemiantes. En los ensayos clínicos, la incidencia de creatina fosfoquinasa (CPK) > 10 veces el LSN fue 0.2% para ezetimibe vs. 0.1% para placebo, y 0.1% para ezetimibe administrado conjuntamente con una estatina frente a. 0.4% para las estatinas solamente. El riesgo de toxicidad del músculo esquelético aumenta con dosis más altas de estatinas, edad avanzada (> 65), hipotiroidismo, insuficiencia renal y, dependiendo de la estatina utilizada, el uso concomitante de otras drogas
En la experiencia posterior a la comercialización con ezetimibe, se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar ezetimibe. Sin embargo, se ha notificado rabdomiólisis con ezetimibe en monoterapia y con la adición de ezetimibe a agentes conocidos por estar asociados con un mayor riesgo de rabdomiólisis, como los derivados del ácido fíbrico. Atozet y un fenofibrato, si se toman concomitantemente, deben suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. La presencia de síntomas musculares y un nivel de CPK >10 veces el LSN indica miopatía.
Enzimas del hígado
Atorvastatina
Las estatinas, como algunas otras terapias hipolipemiantes, se han asociado con anomalías bioquímicas de la función hepática. En el 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en ensayos clínicos se produjeron elevaciones persistentes (>3 veces el LSN en 2 o más ocasiones) en las transaminasas séricas. La incidencia de estas anomalías fue de 0,2%, 0,2%, 0,6% y 2,3% para 10, 20, 40 y 80 mg de atorvastatina, respectivamente.
Un paciente en ensayos clínicos de atorvastatina desarrolló ictericia. Los aumentos en las pruebas de función hepática (LFT) en otros pacientes no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción del fármaco o la interrupción, los niveles de transaminasas volvieron a o cerca de los niveles de pretratamiento sin secuelas. Dieciocho de los 30 pacientes con elevaciones persistentes de LFT continuaron el tratamiento con una dosis reducida de atorvastatina.
Ezetimibe
En ensayos clínicos controlados, la incidencia de elevaciones consecutivas (≥3 veces el LSN) en los niveles de transaminasas hepáticas fue similar entre ezetimibe (0,5%) y placebo (0,3%).
En estudios de combinación clínica controlada de ezetimibe administrado conjuntamente con atorvastatina, la incidencia de aumentos consecutivos (≥3 veces el LSN) en los niveles de transaminasas hepáticas fue del 0,6% para los pacientes tratados con ezetimibe administrado con atorvastatina. Estos aumentos en las transaminasas fueron generalmente asintomáticos, no asociados con colestasis, y volvieron al valor basal después de la interrupción del tratamiento o con el tratamiento continuado.
Atozet
Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con Atozet y repetirlas según esté clínicamente indicado. Ha habido raras notificaciones posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida atorvastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Atozet, interrumpa inmediatamente el tratamiento. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Atozet.
Atozet debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones inexplicables de las transaminasas persistentes son contraindicaciones para el uso de Atozet.
Función endocrina
Se han notificado aumentos en la HbA1c y los niveles de glucosa sérica en ayunas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la atorvastatina.
Las estatinas interfieren con la síntesis de colesterol y teóricamente podrían embotar la producción de esteroides suprarrenales y / o gonadal. Los estudios clínicos han demostrado que la atorvastatina no reduce la concentración de cortisol en plasma basal ni afecta la reserva suprarrenal y que el ezetimibe no afecta la producción de hormona esteroide adrenocortical. Los efectos de las estatinas sobre la fertilidad masculina no se han estudiado en un número adecuado de pacientes. Los efectos, si los hay, en el eje pituitario-gonadal en mujeres premenopáusicas son desconocidos. Se debe tener precaución si Atozet se administra concomitantemente con medicamentos que pueden disminuir los niveles o la actividad de las hormonas esteroides endógenas, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina
Uso en pacientes con accidente cerebrovascular reciente o TIA
En un análisis post-hoc del estudio de Prevención de accidentes cerebrovasculares por reducción agresiva en los niveles de colesterol (SPARCL) donde atorvastatina 80 mg vs. placebo se administró en 4.731 sujetos sin CHD que tuvieron un accidente cerebrovascular o TIA en los 6 meses anteriores, se observó una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo de atorvastatina 80 mg en comparación con placebo (55, 2.3% atorvastatina vs. 33, 1.4% placebo, hora: 1.Nivel de Cifrado WEP.09, 2.59, p=0,.0168). La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico mortal fue similar en todos los grupos de tratamiento (17. 18 para los grupos de atorvastatina y placebo, respectivamente). La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no mortal fue significativamente mayor en la atorvastatina (38, 1.6%) en comparación con el grupo placebo (16, 0.7%). Algunas características de referencia, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico y lacunar al iniciar el estudio, se asociaron con una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo de atorvastatina
Toxicidad del SNC
Atorvastatina
Se observó hemorragia cerebral en una perra tratada durante 3 meses a 120 mg/kg/día. Se observó hemorragia cerebral y vacuolación del nervio óptico en otra perra que fue sacrificada en condición moribunda después de 11 semanas de dosis escaladas de hasta 280 mg / kg / día. La dosis de 120 mg/kg dio lugar a una exposición sistémica aproximadamente 16 veces la superficie plasmática humana bajo la curva (AUC, 0-24 horas) basada en la dosis máxima humana de 80 mg/día. Se observó una única convulsión tónica en cada uno de 2 perros machos (uno tratado a 10 mg/kg/día y otro a 120 mg/kg/día) en un estudio de 2 años. No se han observado lesiones del SNC en ratones después del tratamiento crónico durante hasta 2 años a dosis de hasta 400 mg/kg/día o en ratas a dosis de hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis fueron de 6 a 11 veces (ratón) y de 8 a 16 veces (rata) el AUC humano (0-24) basado en la dosis humana máxima recomendada de 80 mg / día
Se han observado lesiones vasculares del SNC, caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltración de células mononucleares de espacios perivasculares, en perros tratados con otros miembros de esta clase. Un fármaco químicamente similar en esta clase produjo degeneración del nervio óptico (degeneración valeriana de las fibras retinogeniculadas) en perros clínicamente normales en una moda dependiente de la dosis a una dosis que produjo niveles de fármaco en plasma aproximadamente 30 veces más altos que el nivel medio de fármaco en los seres humanos que toman la dosis más alta recomendada.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).
Se debe aconsejar a los pacientes que se adhieran a su dieta recomendada del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol (NCEP), un programa regular de ejercicios y pruebas periódicas de un panel de lípidos en ayunas.
Dolor muscular
Se debe informar a todos los pacientes que comiencen el tratamiento con Atozet del riesgo de miopatía y que informen rápidamente de cualquier dolor muscular, sensibilidad o debilidad inexplicable, especialmente si están acompañados de malestar o fiebre, o si estos signos o síntomas musculares persisten después de suspender Atozet. El riesgo de que esto ocurra aumenta cuando se toman ciertos tipos de medicamentos o se consumen cantidades mayores (> 1 litro) de jugo de toronja. Los pacientes deben discutir todos los medicamentos, tanto con receta como sin receta, con su médico.
Enzimas del hígado
Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes del inicio de Atozet y si se presentan signos o síntomas de lesión hepática. Se debe aconsejar a todos los pacientes tratados con Atozet que comuniquen con prontitud cualquier síntoma que pueda indicar lesión hepática, incluyendo fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia.
Embarazo
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo efectivo para prevenir el embarazo mientras usan Atozet. Discutir futuros planes de embarazo con sus pacientes, y discutir cuándo dejar de tomar Atozet si están tratando de concebir. Se debe advertir a las pacientes que si quedan embarazadas deben dejar de tomar Atozet y llamar a su profesional sanitario.
lactancia
Se debe aconsejar a las mujeres que están amamantando que no usen Atozet. Los pacientes que tienen un trastorno lipídico y están amamantando deben ser aconsejados para discutir las opciones con sus profesionales de la salud.
Instrucciones importantes de almacenamiento y administración
Se debe aconsejar a los pacientes que consulten el etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).
Las tabletas deben tragarse enteras. No triture, disuelva ni mastique las tabletas.
Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomar una dosis extra. Simplemente reanude el horario habitual.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad o fertilidad en animales con la combinación de ezetimibe y atorvastatina. La combinación de ezetimibe con atorvastatina no mostró evidencia de mutagenicidad Inicio en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observó evidencia de clastogenicidad Inicio en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con ezetimibe y atorvastatina con o sin activación metabólica. No hubo evidencia de genotoxicidad a dosis de hasta 250 mg/kg con la combinación de ezetimibe y atorvastatina (1:1) en el en vivo prueba del micronúcleo del ratón.
Ezetimibe
Se realizó un estudio de carcinogenicidad dietética de 104 semanas de duración con ezetimibe en ratas a dosis de hasta 1500 mg/kg/día (hombres) y 500 mg/kg/día (hembras) (~20 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en AUC0-24 horas para el total de ezetimibe). También se realizó un estudio de carcinogenicidad dietética de 104 semanas de duración con ezetimibe en ratones a dosis de hasta 500 mg/kg/día (>150 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en AUC0-24hr para el total de ezetimibe). No hubo aumentos estadísticamente significativos en las incidencias tumorales en ratas o ratones tratados con fármacos.
No se observó evidencia de mutagenicidad Inicio en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observó evidencia de clastogenicidad Inicio en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica. Además, no hubo evidencia de genotoxicidad en el en vivo prueba del micronúcleo del ratón.
En los estudios de fertilidad oral (por sonda) de ezetimibe realizados en ratas, no hubo evidencia de toxicidad reproductiva a dosis de hasta 1000 mg/kg/día en ratas macho o hembra (~7 veces la exposición humana a 10 mg al día basada en AUC0-24hr para el total de ezetimibe).
Atorvastatina
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas a niveles de dosis de 10, 30 y 100 mg/kg/día, se encontraron 2 tumores raros en músculo en mujeres con dosis altas: en uno, hubo un rabdomiosarcoma y, en otro, hubo un fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor de AUC0-24hr en plasma de aproximadamente 16 veces la exposición media al fármaco en plasma humano después de una dosis oral de 80 mg.
Un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones a los que se les administró 100, 200 o 400 mg / kg / día dio como resultado un aumento significativo de los adenomas hepáticos en varones con dosis altas y de los carcinomas hepáticos en mujeres con dosis altas. Estos hallazgos ocurrieron a valores de AUC0-24hr en plasma de aproximadamente 6 veces la exposición media al fármaco en plasma humano después de una dosis oral de 80 mg.
In vitro, la atorvastatina no fue mutagénica o clastogénica en las siguientes pruebas con y sin activación metabólica: la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el ensayo de mutación hacia adelante HGPRT en células de pulmón de hámster chino y el ensayo de aberración cromosómica en células de pulmón de hámster chino. La atorvastatina fue negativa en el en vivo prueba del micronúcleo del ratón.
Los estudios en ratas realizados a dosis de hasta 175 mg/kg (15 veces la exposición humana) no produjeron cambios en la fertilidad. Hubo aplasia y aspermia en el epidídimo de 2 de 10 ratas tratadas con 100 mg/kg/día de atorvastatina durante 3 meses (16 veces el AUC humano a la dosis de 80 mg), el peso testicular fue significativamente menor a los 30 y 100 mg/kg y el peso epidídimo fue menor a los 100 mg/kg. Las ratas macho que recibieron 100 mg/kg/día durante 11 semanas antes del apareamiento tuvieron una disminución de la motilidad de los espermatozoides, la concentración de la cabeza de espermatida y un aumento de los espermatozoides anormales. La atorvastatina no causó efectos adversos en los parámetros del semen ni en la histopatología de los órganos reproductivos en perros que recibieron dosis de 10, 40 o 120 mg/kg durante dos años
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría X.
Atozet
Atozet está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal. Los medicamentos hipolipemiantes no ofrecen ningún beneficio durante el embarazo, porque el colesterol y los derivados del colesterol son necesarios para el desarrollo fetal normal. La aterosclerosis es un proceso crónico, y la interrupción de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en los resultados a largo plazo de la terapia primaria de hipercolesterolemia.
No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de Atozet durante el embarazo. Ha habido informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En una revisión de aproximadamente 100 embarazos seguidos prospectivamente en mujeres expuestas a otras estatinas, las incidencias de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales / mortinatos no excedieron la tasa esperada en la población general. Sin embargo, este estudio solo fue capaz de excluir un riesgo de tres a cuatro veces mayor de anomalías congénitas en comparación con la incidencia de fondo. En el 89% de estos casos, el tratamiento farmacológico comenzó antes del embarazo y se detuvo durante el primer trimestre cuando se identificó el embarazo
Las estatinas pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. Dado que Atozet contiene atorvastatina, Atozet debe administrarse a mujeres en edad fértil únicamente cuando es muy improbable que estos pacientes conciban y hayan sido informados de los peligros potenciales. Si la mujer se queda embarazada mientras está tomando Atozet, debe suspenderse inmediatamente y la paciente debe informar nuevamente sobre los peligros potenciales para el feto y la falta de beneficios clínicos conocidos con el uso continuado durante el embarazo.
Ezetimibe
En los estudios de desarrollo embriofetal oral (por sonda) de ezetimibe realizados en ratas y conejos durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos embriotales en las dosis probadas (250, 500, 1000 mg/kg/día). En ratas, se observó un aumento de la incidencia de hallazgos esqueléticos fetales comunes (par adicional de costillas torácicas, centros vertebrales cervicales no erosificados, costillas acortadas) a 1000 mg / kg / día (~ 10 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en AUC0-24hr para el ezetimibe total). En conejos tratados con ezetimibe, se observó una mayor incidencia de costillas torácicas adicionales a 1000 mg/kg/día (150 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en AUC0-24hr para el total de ezetimibe). Ezetimibe cruzó la placenta cuando ratas preñadas y conejos recibieron múltiples dosis orales
Los estudios de dosis múltiples de ezetimibe administrados en combinación con estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis dan como resultado una mayor exposición a ezetimibe y estatinas. Los hallazgos reproductivos ocurren a dosis más bajas en la terapia de combinación en comparación con la monoterapia.
Atorvastatina
La atorvastatina atraviesa la placenta de la rata y alcanza un nivel en el hígado fetal equivalente al del plasma materno. Atorvastatina no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 300 mg/kg/día en conejos a dosis de hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis dieron como resultado múltiplos de aproximadamente 30 veces (rata) o 20 veces (conejo) la exposición humana según el área de superficie (mg / m2).
En un estudio en ratas que recibieron 20, 100 o 225 mg/kg/día, desde el día de gestación 7 hasta el día de lactancia 21 (destete), hubo una disminución de la supervivencia de las crías al nacer, neonato, destete y madurez en crías de madres a las que se administró 225 mg/kg/día. El peso corporal disminuyó en los días 4 y 21 en las crías de madres dosis a 100 mg/kg/día, el peso corporal de las crías disminuyó al nacer y en los días 4, 21 y 91 a 225 mg/kg/día. El desarrollo del cachorro se retrasó (el rendimiento de rotorod a 100 mg/kg/día y sobresalto acústico a 225 mg/kg/día, desprendimiento de pino y apertura de los ojos a 225 mg/kg/día). Estas dosis corresponden a 6 veces (100 mg/kg) y 22 veces (225 mg/kg) el AUC humano a 80 mg/día. Se han recibido informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la estatin reductasa
Madres lactantes
En estudios con ratas, la exposición a ezetimibe total en crías lactantes fue hasta la mitad de la observada en el plasma materno. No se sabe si ezetimibe se excreta en la leche materna humana.
No se sabe si la atorvastatina se excreta en la leche humana, pero una pequeña cantidad de otro medicamento en esta clase pasa a la leche materna. Los cachorros de rata en lactancia tenían niveles de atorvastatina en plasma y hígado de 50% y 40%, respectivamente, de los de la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas en lactantes, las mujeres que toman Atozet no deben amamantar.
Uso pediátrico
Atozet
La seguridad y la eficacia no se han establecido en pacientes pediátricos.
Ezetimibe
Basado en ezetimibe total (ezetimibe izetimibe-glucurónido) no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica <10 años de edad.
Atorvastatina
No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica.
Uso geriátrico
De los pacientes que recibieron ezetimibe administrado conjuntamente con atorvastatina en ensayos clínicos, 1166 eran 65 y mayores (esto incluyó 291 que eran 75 y mayores). La eficacia y la seguridad de Atozet fueron similares entre estos pacientes y los sujetos más jóvenes. No se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores. Dado que la edad avanzada (≥65 años) es un factor predisponente para la miopatía, Atozet debe prescribirse con precaución en los ancianos.
En pacientes geriátricos, no es necesario ajustar la dosis de Atozet.
Deterioro hepático
Atozet está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en los niveles de transaminasas hepáticas.
Insuficiencia Renal
Un historial de insuficiencia renal puede ser un factor de riesgo para la miopatía asociada a estatinas. Estos pacientes merecen un seguimiento más estrecho de los efectos del músculo esquelético.
En pacientes con insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis de Atozet.
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Miopatía y rabdomiólisis
- Anomalías de la enzima hepática
Experiencia en ensayos clínicos
Atozet
Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
En un ensayo clínico controlado con placebo de Atozet (ezetimibe y atorvastatina), 628 pacientes (rango de edad 18-86 años, 59% mujeres, 85% caucásicos, 6% negros, 5% hispanos, 3% asiáticos) con una mediana de duración del tratamiento de 12 semanas, 6% de los pacientes tratados con Atozet y 5% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron debido a reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo tratado con Atozet que llevaron a la interrupción del tratamiento y se produjeron a una tasa mayor que el placebo fueron:
- Mialgia (0.8%)
- Dolor Abdominal (0.8%)
- Aumento de las enzimas hepáticas (0.8%)
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥2% y mayor que placebo) en este ensayo fueron: aumento de ALT (5%), aumento de AST (4%) y dolor musculoesquelético (4%).
Se ha evaluado la seguridad de Atozet en 2403 pacientes en 7 ensayos clínicos (un ensayo controlado con placebo y seis ensayos controlados con activos).
La Tabla 2 resume la frecuencia de las reacciones adversas clínicas notificadas en ≥2% de los pacientes tratados con Atozet (n=255) y a una incidencia mayor que el placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad, del ensayo controlado con placebo.
Tabla 2*: Reacciones adversas clínicas y seleccionadas de laboratorio que ocurren en ≥2% de los pacientes tratados con Atozet y en una incidencia mayor que Placebo, independientemente de la causalidad
Reacción adversa de la clase del sistema del cuerpo/del órgano | Placebo (%) n=60 | Ezetimibe 10 mg (%) n=65 | Atorvastatina† (%) n=248 | Atozet† (%) n=255 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Mareos | 0 | 6 | <1 | 2 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
Toser | 0 | 3 | <1 | 2 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Dolor Abdominal | 2 | 2 | 4 | 3 |
Náuseas | 0 | 2 | 5 | 3 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Arthralgia | 0 | 5 | 6 | 3 |
Debilidad muscular | 0 | 2 | 0 | 2 |
Dolor musculoesquelético | 3 | 8 | 5 | 4 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
Hiperpotasemia | 0 | 0 | <1 | 2 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Bronquitis | 0 | 2 | 2 | 2 |
Sinusitis | 0 | 3 | 2 | 2 |
Trastornos vasculares | ||||
Los sofocos | 0 | 0 | <1 | 2 |
Investigaciones | ||||
ALT aumentó | 0 | 0 | 2 | 5 |
AST aumentó | 0 | 0 | <1 | 4 |
* Estudio de combinación controlado por placebo en el que se administraron conjuntamente los principios activos equivalentes a Atozet. † Todas las dosis. |
Después de completar el estudio de 12 semanas, los pacientes elegibles fueron asignados a la administración conjunta de ezetimibe y atorvastatina equivalente a Atozet (10/10-10/80) o atorvastatina (10-80 mg/día) durante 48 semanas adicionales. La administración conjunta a largo plazo de ezetimibe más atorvastatina tuvo un perfil general de seguridad similar al de atorvastatina sola.
Ezetimibe
En 10 ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, 2396 pacientes con hiperlipidemia primaria (intervalo de edad 9-86 años, 50% mujeres, 90% caucásicos, 5% negros, 3% hispanos, 2% asiáticos) y C-LDL elevado fueron tratados con ezetimibe 10 mg/día durante una mediana de duración del tratamiento de 12 semanas (intervalo de 0 a 39 semanas).
Las reacciones adversas notificadas en ≥2% de los pacientes tratados con ezetimibe y a una incidencia mayor que el placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad, se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Reacciones adversas clínicas que ocurren en ≥2% de los pacientes tratados con Ezetimibe y en una incidencia mayor que Placebo, independientemente de la causalidad
Reacción adversa de la clase del sistema del cuerpo/del órgano | Ezetimibe 10 mg (%) n=2396 | Placebo (%) n=1159 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Diarrea | 4.1 | 3.7 |
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración | ||
Nosotros | 2.4 | 1.5 |
Infecciones e infestaciones | ||
Gripe | 2.0 | 1.5 |
Sinusitis | 2.8 | 2.2 |
Infección del tracto respiratorio superior | 4.3 | 2.5 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||
Arthralgia | 3.0 | 2.2 |
Dolor en la extremidad | 2.7 | 2.5 |
Atorvastatina
En una base de datos de ensayos clínicos controlados con placebo de atorvastatina de 16.066 pacientes (8755 atorvastatina vs. 7311 placebo, rango de edad de 10,93 años, 39% mujeres, 91% caucásicos, 3% negros, 2% asiáticos, 4% otros) con una mediana de duración del tratamiento de 53 semanas, 9,7% de los pacientes tratados con atorvastatina y 9,5% de los pacientes
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥2% y mayor que placebo) independientemente de la causalidad, en pacientes tratados con atorvastatina en ensayos controlados con placebo (n=8755) fueron: nasofaringitis (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolor en las extremidades (6,0%) e infección del tracto urinario (5,7%).
La Tabla 4 resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la causalidad, notificadas en ≥2% y a una tasa mayor que el placebo en pacientes tratados con atorvastatina (n=8755), de diecisiete ensayos controlados con placebo.
Tabla 4: Reacciones adversas clínicas que ocurren en >2% en pacientes tratados con cualquier dosis de atorvastatina y con una incidencia mayor que Placebo, independientemente de la causalidad (% de pacientes).
Reacción adversa* | Cualquier dosis n=8755 | Atorvastatina 10 mg n=3908 | Atorvastatina 20 mg n=188 | Atorvastatina 40 mg n=604 | Atorvastatina 80 mg n=4055 | Placebo n=7311 |
Nasofaringitis | 8.3 | 12.9 | 5.3 | 7.0 | 4.2 | 8.2 |
Arthralgia | 6.9 | 8.9 | 11.7 | 10.6 | 4.3 | 6.5 |
Diarrea | 6.8 | 7.3 | 6.4 | 14.1 | 5.2 | 6.3 |
Dolor en la extremidad | 6.0 | 8.5 | 3.7 | 9.3 | 3.1 | 5.9 |
Infección del tracto urinario | 5.7 | 6.9 | 6.4 | 8.0 | 4.1 | 5.6 |
Dispepsia | 4.7 | 5.9 | 3.2 | 6.0 | 3.3 | 4.3 |
Náuseas | 4.0 | 3.7 | 3.7 | 7.1 | 3.8 | 3.5 |
Dolor musculoesquelético | 3.8 | 5.2 | 3.2 | 5.1 | 2.3 | 3.6 |
Espasmos musculares | 3.6 | 4.6 | 4.8 | 5.1 | 2.4 | 3.0 |
Mialgia | 3.5 | 3.6 | 5.9 | 8.4 | 2.7 | 3.1 |
Inicio | 3.0 | 2.8 | 1.1 | 5.3 | 2.8 | 2.9 |
Dolor faringolaríngeo | 2.3 | 3.9 | 1.6 | 2.8 | 0.7 | 2.1 |
* Reacción adversa> 2% en cualquier dosis mayor que el placebo |
Experiencia de Postmarketing
Debido a que las siguientes reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Los acontecimientos adicionales descritos a continuación se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de ezetimibe y/o atorvastatina.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia
Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareos, parestesia, neuropatía periférica
Ha habido raros informes posteriores a la comercialización de deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han reportado para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de las estatinas, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (de 1 día a año) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Trastornos gastrointestinales: pancreatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, erupciones ampollosas (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), erupción cutánea, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miositis, miopatía/rabdomiólisis
Ha habido informes raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario asociada con el uso de estatinas.
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento: rotura del tendón
Trastornos del sistema inmunológico: anafilaxia, reacciones de hipersensibilidad
Trastornos hepatobiliares: hepatitis, colelitiasis, colecistitis, insuficiencia hepática fatal y no mortal
Trastornos psiquiátricos: depresión respiratoria: enfermedad pulmonar intersticial
Anomalías de laboratorio: elevada creatina fosfoquinasa
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: fatiga
Atozet
No se puede recomendar un tratamiento específico de sobredosis con Atozet. En caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente e instituirse medidas de apoyo según sea necesario.
Ezetimibe
En los ensayos clínicos, la administración de ezetimibe, 50 mg/día a 15 sujetos sanos durante un máximo de 14 días, 40 mg/día a 18 pacientes con hiperlipidemia primaria durante un máximo de 56 días, y 40 mg/día a 27 pacientes con sitosterolemia homocigótica durante 26 semanas, fue generalmente bien tolerada. Una paciente con sitosterolemia homocigótica tomó una sobredosis accidental de ezetimibe 120 mg/día durante 28 días sin notificación de acontecimientos adversos clínicos o de laboratorio.
Atorvastatina
Debido a la extensa unión al fármaco a proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis mejore significativamente el aclaramiento de atorvastatina.
Los estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de C total, LDL-C y Apo B, el principal componente proteico de LDL, promueven la aterosclerosis humana. Además, la disminución de los niveles de HDL-C se asocia con el desarrollo de la aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de C total y C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL. Al igual que LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos en colesterol, incluidas las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los restos, también pueden promover la aterosclerosis. No se ha determinado el efecto independiente de aumentar el HDL-C o reducir el TG sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular
La atorvastatina y algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el sitio principal de acción y el sitio principal de síntesis de colesterol y aclaramiento de LDL. La dosificación del fármaco, en lugar de la concentración sistémica del fármaco, se correlaciona mejor con la reducción de LDL-C. La individualización de la dosis del fármaco debe basarse en la respuesta terapéutica.
Atozet
Se ha demostrado que Atozet es bioequivalente a la administración concomitante de las dosis correspondientes de ezetimibe y comprimidos de atorvastatina.
Absorción
Ezetimibe
Después de la administración oral, ezetimibe se absorbe y se conjuga ampliamente con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimibe-glucurónido).
Atorvastatina
Las concentraciones plasmáticas máximas de atorvastatina después de la administración oral ocurren dentro de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (fármaco padre) es de aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o el metabolismo hepático de primer paso. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más bajas (aproximadamente 30% para Cmax y AUC) después de la administración nocturna de fármacos en comparación con la mañana. Sin embargo, la reducción de LDL-C es la misma independientemente de la hora del día de administración del medicamento
Efecto de los alimentos en la absorción oral
Atozet
Cuando se administró Atozet 10/80 comprimido con una comida rica en grasas, la Cmax de atorvastatina disminuyó en un 7% y no se observó ningún efecto sobre el AUC de atorvastatina. Una comida alta en grasas no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de ezetimibe no conjugado.
Atozet se puede tomar con o sin alimentos.
Distribución
Ezetimibe
Ezetimibe y ezetimibe-glucurónido están altamente unidos (> 90%) a las proteínas plasmáticas humanas.
Atorvastatina
El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. La atorvastatina está unida al ≥98% a proteínas plasmáticas. Una relación sangre / plasma de aproximadamente 0.25 indica una mala penetración de la droga en los glóbulos rojos. Según las observaciones en ratas, es probable que la atorvastatina se secrete en la leche humana.
Metabolismo y excreción
Ezetimibe
Ezetimibe se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado a través de la conjugación de glucurónido con posterior excreción biliar y renal. Se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo en todas las especies evaluadas.
En los seres humanos, ezetimibe se metaboliza rápidamente a ezetimibe-glucurónido. Ezetimibe y ezetimibeglucurónido son los principales compuestos derivados de fármacos detectados en plasma, constituyendo aproximadamente 10 a 20% y 80 a 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimibe como ezetimibe-glucurónido se eliminan del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas para ezetimibe y ezetimibeglucurónido. Los perfiles de concentración-tiempo del plasma exhiben picos múltiples, sugiriendo el reciclaje enterohepático.
Después de la administración oral de 14C-ezetimibe (20 mg) a sujetos humanos, ezetimibe total (ezetimibe ezetimibe-glucurónido) representó aproximadamente el 93% de la radiactividad total en plasma. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en el plasma.
Aproximadamente el 78% y el 11% de la radiactividad administrada se recuperaron en las heces y la orina, respectivamente, durante un período de recolección de 10 días. Ezetimibe fue el componente principal en las heces y representó el 69% de la dosis administrada, mientras que el ezetimibe-glucurónido fue el componente principal en la orina y representó el 9% de la dosis administrada.
Atorvastatina
Atorvastatin se metaboliza extensivamente a los derivados ortho-y parahydroxylated y a diversos productos de la beta-oxidación. In vitro La inhibición de la HMG-CoA reductasa por metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de la atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria circulante para la HMG-CoA reductasa se atribuye a metabolitos activos. In vitro Los estudios sugieren la importancia del metabolismo de la atorvastatina por el citocromo P450 3A4, consistente con el aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en humanos después de la administración conjunta con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isozima. En animales, el metabolito orto-hidroxi experimenta una mayor glucuronidación.
La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente en la bilis después del metabolismo hepático y / o extrahepático, sin embargo, el fármaco no parece someterse a recirculación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática de atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria para HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de atorvastatina se recupera en la orina después de la administración oral.