Tyverb

Tabletas recubiertas con una carcasa de película forma ovalada, doble nudo, amarillo. Un lado de la píldora es liso, el otro: la inscripción "GS XJG" está grabada.

tumor mamario común y / o metástasis con hiperexpresión HER2 como parte de la coinfección con capecitabina en pacientes con tumor mamario común y / o metastásico con hiperexpresión HER2, que previamente habían recibido terapia, incluyendo antraciclinas, taxones y trastuzumab;

tumor de mama común y / o metástasis sensible a las hormonas con hiperexaminación HER2 en combinación con un inhibidor del sabor para tratar pacientes con tumor de mama común y / o metastásico sensible a las hormonas con hiperexpresión HER2.

Dentro, 1 h antes o después de 1 h después de comer. La dosis diaria recomendada no se puede dividir en recepciones.

Las dosis perdidas de lapatinib no se reponen, p. Ej. no debe tomar dosis omitidas, reduciendo los intervalos entre recepciones.

Un tumor mamario común y / o metástasis con hiperexpresión HER2: dosis recomendada de lapatinib - 1250 mg (5 tabletas.) una vez al día, diariamente, en combinación con capecitabina. La dosis recomendada de capecitabina es de 2000 mg / m ²/ día, a las 2 etapas (cada 12 horas) al día del 1 ° al 14 ° día, cada 21 días. Se recomienda tomar capecitabina con alimentos o dentro de los 30 minutos posteriores a la alimentación.

Tumor de mama común y / o metástasis sensible a las hormonas con hiperexaminación HER2: dosis recomendada de lapatinib - 1500 mg (6 tabletas.) una vez al día, diariamente en combinación con un inhibidor de sabor.

La dosis recomendada de lemorosol, inhibidor de la aromatasa, con una ingesta combinada con lapatinib - 2.5 mg una vez al día. Si se asigna lapatinib en combinación con otro inhibidor de la aromatasa, es necesario estudiar el modo de dosificación del fármaco alternativo correspondiente.

Suspensión de la ingesta de lapatinib o reducción de la dosis (todas las lecturas)

Violaciones por el CCC : El tratamiento con lapatinib debe suspenderse si los síntomas de una disminución en la fracción de emisión del ventrículo izquierdo del tercer grado o superior (según la clasificación de fenómenos indeseables del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.) O si la norma es inferior al límite aceptable. El tratamiento con lapatinib se puede renovar no antes de 2 semanas en una dosis menor (1000 mg / día para usar con capecitabina y 1250 mg / día con inhibidor de la aromatasa), y solo si la fracción de eyección ventricular izquierda está dentro de los límites normales.

Enfermedad pulmonar interestatal / neumonitis: El tratamiento con lapatinib debe suspenderse si aparecen síntomas pulmonares que indiquen el desarrollo de una enfermedad pulmonar intersticial / neumonita de tercer grado o superior (según la clasificación de fenómenos indeseables del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.).

Otras manifestaciones de toxicidad farmacológica: Se puede tomar la decisión de dejar de usar o cambiar la dosis del medicamento cuando la gravedad del desarrollo de efectos tóxicos es mayor o igual al segundo grado (según la clasificación de fenómenos indeseables del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.).

El tratamiento puede iniciarse nuevamente a partir de una dosis de 1250 mg / día en el caso de una combinación con capecitabina o 1500 mg / día en el caso de una combinación con un inhibidor del sabor si la gravedad de los efectos tóxicos ha disminuido al primer grado o inferior. En caso de que ocurra una aparición repetida de efectos tóxicos, la dosis de lapatinib debe reducirse a 1000 mg / día en combinación con capecitabina y 1250 mg / día en combinación con un inhibidor de la aromatasa.

Niños: sin experiencia en aplicaciones.

Pacientes de edad avanzada : datos insuficientes sobre el uso de lapatinib en pacientes mayores de 65 años.

Pacientes con insuficiencia renal: no necesita corregir el modo de dosificación. No hay experiencia con lapatinib en pacientes con trastornos graves de la función renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: debe recetar cuidadosamente lapatinib. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C en la escala de Child Pugh), es necesario reducir la dosis de lapatinib. Una disminución en la dosis de 1250 mg / día a 750 mg / día o de 1500 mg / día a 1000 mg / día en tales pacientes conduce a la normalización del AUC. Con el desarrollo de manifestaciones severas de hepatotoxicidad, La abolición de la droga es necesaria, La reelección es inaceptable.

hipersensibilidad al lapatinibu o cualquier otro componente del medicamento;

embarazo;

período de lactancia materna;

infancia (falta de experiencia).

Con precaución : estado, que puede conducir a la insuficiencia zurda; insuficiencia hepática de grado moderado o severo (7 puntos o más en la escala Child Pugh) edad mayor de 65 años; insuficiencia renal grave; recepción simultánea con inductores o inhibidores de inhibición potentes del isopurma CYP3A4, jugo de toronja; recepción simultánea con inhibidores moderados del isopurgo CYP3A4; toma simultánea con medicamentos, siendo sustratos de las isoferas CYP3A4 y CYP2C8 con un rango terapéutico estrecho; toma simultánea con medicamentos, aumentando el pH del jugo gástrico (reducción de solubilidad y absorción de lapatinib).

Se desconocen los casos de uso de lapatinib durante el embarazo. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre el uso de anticonceptivos adecuados, así como sobre la necesidad de interrumpir el inicio del embarazo durante el tratamiento con lapatinib.

Lapatinib no tenía propiedades teratogénicas en estudios en ratones y conejos preñados, pero al mismo tiempo, fue la causa de algunas anomalías en el desarrollo en dosis tóxicas para la madre.

No se sabe si lapatinib se lleva a la leche materna. Durante la terapia con lapatinib, se recomienda dejar de amamantar debido a la posible aparición de fenómenos no deseados característicos en un bebé.

La seguridad de lapatinib se evaluó tanto en monoterapia como en uso combinado con capecitabina, así como en combinación con letrosol. La frecuencia de aparición de fenómenos indeseables se clasificó de la siguiente manera: muy a menudo -> 1/10; a menudo -> 1/100, <1/10; con poca frecuencia -> 1/1000, <1/100; raramente -> 1/10000, <1/1000; muy raramente - <1/100000, incluidos casos individuales.

Monoterapia con lapatinib

Desde el lado del metabolismo y la nutrición: muy a menudo - anorexia.

Desde el lado del MSS: a menudo: se observó una disminución en la fracción de la emisión del ventrículo izquierdo en aproximadamente el 1% de los pacientes: en el 75% de los casos, una corriente asintomática; permitido espontáneamente en el 60% de los pacientes después de la abolición del medicamento. Se observó flujo sintomático en el 0.2% de los pacientes; síntomas incluidos: dificultad para respirar, insuficiencia cardíaca, latidos cardíacos.

Del sistema respiratorio: con poca frecuencia - enfermedad pulmonar intersticial / neumonitis.

Desde el lado de la pantalla LCD: muy a menudo: diarrea (que puede conducir a la deshidratación, pero en la mayoría de los casos la diarrea de primer o segundo grado no condujo a la abolición de la droga), náuseas, vómitos.

Del hígado y del tracto biliar: con poca frecuencia: hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad.

Es posible un aumento en la concentración de bilirrubina debido a la depresión de la conjugación de lapatinib en el hígado OATR1B1 (polipéptido que transporta aniones orgánicos 1B1) o la inhibición de la liberación de bilirrubina con bilis a través de R-gp o BCRP .

De la piel y la grasa subcutánea: muy a menudo: una erupción cutánea (incluida la dermatitis por acné, en la mayoría de los casos de pasada, que no requiere la abolición del medicamento); a menudo - daño en las uñas, incluida la paronichia.

Desde el lado del sistema inmune: raramente - reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia.

Desde el costado del cuerpo en su conjunto: muy a menudo - debilidad.

Lapatinib en combinación con capecitabina

Además de lo anterior, se observaron las siguientes reacciones no deseadas en el contexto del uso combinado de lapatinib y capecitabina con una frecuencia superior al 5% en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Desde el lado de la pantalla LCD: muy a menudo - dispepsia.

De la piel y la grasa subcutánea: muy a menudo - piel seca.

Reacciones no deseadas registradas cuando se usa lapatinib en combinación con letrosol con una diferencia en la frecuencia de ocurrencia superior al 5% en comparación con la monoterapia con lehrosol.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy a menudo - hemorragias nasales.

De la piel y la grasa subcutánea: muy a menudo: alopecia, piel seca.

La dosis diaria máxima en investigación fue de 1800 mg.

Una ingesta más frecuente del medicamento puede conducir a un aumento en la concentración de lapatinib en el suero sanguíneo, por lo que no se deben tomar dosis omitidas, lo que reduce los intervalos entre las dosis.

Síntomas : Los síntomas observados incluyeron efectos secundarios y, en algunos casos, úlceras cutáneas, taquicardia sinusal (sin embargo, con ECG normal) y / o daño a la membrana mucosa.

Tratamiento: terapia sintomática. La hemodiálisis es ineficaz. El tratamiento debe ser recetado por un médico o, si es posible, cumplir con las recomendaciones aceptadas.

Lapatinib es un nuevo inhibidor de la tirozincinaasa intracticética selectiva reversible asociado con EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico - receptor del factor de crecimiento epidérmico, ErbB1) y HER2 / neu (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano - receptor del factor epidérmico del crecimiento humano, ErbB2) receptores. Se diferencia de otros inhibidores de tirozincinaa de forma rápida con una disociación más lenta con ErbB1- y con receptores ErbB2 (el período de disociación del 50% de ligando del complejo receptor de ligando es de aproximadamente 300 min).

Además de su propia actividad in vitro La actividad aditiva de lapatinib y 5 fluorocilo (metabolito activo de capecitabina) se mostró cuando se usó en combinación en cuatro líneas de células tumorales. El efecto inhibidor se evaluó en las células de shastuzumab. Lapatinib mostró una actividad significativa en las líneas de células tumorales inmortalizadas en medios que contienen trastuzumab, lo que muestra la ausencia de resistencia cruzada entre los dos ligandos HER2 / neu (ErbB2).

Investigación in vitro mostró que lapatinib es un sustrato para los portadores de VSPP (proteína de resistencia al cáncer de mama - proteína de resistencia al cáncer de mama) - ABCGI (Subfamilia de casetes de unión a ATP G1 - Transportador de clúster de conexión ATF G1), glicoproteína P (P-gp) y ABCB1 (Subfamilia de casetes de unión a ATP B1 - Transportador de clúster de conexión ATF B1). También in vitro lapatinib tuvo un efecto inhibidor en los datos del portador. Todavía se desconoce el valor clínico de estos efectos y el impacto en la farmacocinética de otros medicamentos, así como los medicamentos con actividad antitumoral.

Succión. La absorción después de tomar es incompleta y variable. Coeficiente de variabilidad de AUC: alrededor del 70%. Se determina en el flujo sanguíneo sistémico en un promedio de 0.25 horas (rango - 0–1.5 horas). CON_mah en plasma sanguíneo se alcanza aproximadamente 4 horas después de la administración.

C_max en equilibrio con una ingesta diaria de 1250 mg es un promedio de 2.43 (1.57–3.77) μg / ml, y AUC - 36.2 (23.4–56) μg · h / ml.

La exposición al sistema de lapatinib aumenta cuando se toma el medicamento simultáneamente con los alimentos. El AUC aumenta 3 o 4 veces, C_max - aproximadamente 2.5 y 3 veces cuando se toma con alimentos con un contenido bajo o alto de grasa, respectivamente.

Enlace y distribución de proteínas plasmáticas en sangre. Lapatinib tiene un alto grado de unión (más del 99%) con albúmina y alfa agrio₁-glykoprotein plasma sanguíneo.

Metabolismo. Lapatinib sufre un metabolismo intenso, principalmente con isoféresia CYP3A4 y CYP3A5, en menor medida CYP2C19 y CYP2C8, con la formación de varios metabolitos oxidados.

Lapatinib en concentraciones clínicamente significativas inhibe CYP3A y CYP2C8 in vitro.

Lapatinib inhibe ligeramente las siguientes enzimas microsomales del hígado: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.

Para voluntarios sanos que reciben ketokonazol (inhibidor de isoferme CYP3A4) a una dosis de 200 mg 2 veces al día durante 7 días, la distribución sistémica de lapatinib aumentó aproximadamente 3.6 veces, T_1/2 - 1.7 veces.

Para los voluntarios sanos que reciben carbamazepina (inductor de isopurma CYP3A4) a una dosis de 100 mg 2 veces al día durante 3 días y 200 mg 2 veces al día durante 17 días, la distribución del sistema de lapatinib se redujo en un 72%.

La conclusión. T_1/2 aumenta la dosis dependiente cuando se toman dosis únicas. Se logra la igualdad de condiciones después de 6 a 7 días de recepción, T_1/2 en equilibrio es de 24 horas.

Se excreta principalmente por los intestinos: en promedio 27% - sin cambios; los riñones muestran menos del 2% de la dosis aceptada en forma inalterada y en forma de metabolitos.

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia renal. El efecto de los trastornos de la función renal en la farmacocinética de lapatinib es poco probable.

Pacientes con insuficiencia hepática. Se estudió la farmacocinética de lapatinib con insuficiencia hepática moderada (n = 8) y grave (n = 4). El AUC lapatinib después de tomar una dosis única de 100 mg hacia adentro aumenta en un 56 y 85% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente.

• Un tumor de antina es un inhibidor reversible de la tirozincinasa [Typocumor - inhibidores de la proteína quinasa]

Los inhibidores o inductores isodérmicos de CYP3A pueden afectar la farmacocinética de lapatinib. Cuando se usa lapatinib y algunos inhibidores de isofenio CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, jugo de toronja), se debe tener cuidado y se debe observar cuidadosamente la condición clínica del paciente y las posibles reacciones no deseadas. Si es necesario asignar simultáneamente a un paciente un potente inhibidor de isopurma CYP3A4 a un máximo de 500 mg / día, calculando el lapatinib de AUC al valor correspondiente al uso de lapatinib sin inhibidores. Sin embargo, actualmente no hay evidencia clínica del uso de lapatinib con dicha corrección de dosis en pacientes que reciben un potente inhibidor de isopurmento de CYP3A4. Después de cancelar un potente inhibidor y eliminarlo del cuerpo, después de aproximadamente 1 semana, la dosis de lapatinib debe aumentarse nuevamente a la recomendada.

Cuando se usa lapatinib e inductores conocidos de isopurment CYP3A4 (p. Ej. rifampicina, carbamazepina, fenitoína), se debe tener cuidado y se debe observar cuidadosamente el estado clínico del paciente y las posibles reacciones no deseadas.

Si es necesario recetar simultáneamente a un paciente con un potente inductor de isoderum CYP3A4, se debe seleccionar una dosis de lapatinib en función de la tolerancia, aumentando gradualmente de 1250 a 4500 mg / día o de 1500 a 5500 mg / día. Esta dosis se calcula para ajustar el AUC lapatinib al valor correspondiente al uso de lapatinib sin inductores de isoderamiento de CYP3A4. Sin embargo, actualmente no hay datos clínicos sobre el uso de lapatinib en pacientes que reciben un inductor de isopurmento CYP3A4 fuerte. Después de cancelar un potente inductor de isopurmento, solo después de aproximadamente 2 semanas, debe reducir nuevamente la dosis de lapatinib a la recomendada.

Lapatinib inhibe in vitro Isopurmento CYP3A4 en concentraciones clínicamente significativas. El uso simultáneo de lapatinib con midazolam recetado por vía oral conduce a un aumento en el midazolam AUC en aproximadamente un 45%. Con la introducción de midazolam, no se detectó un aumento clínicamente significativo en el AUC. Se necesita cuidado al recetar lapatinib con medicamentos recetados por vía oral con un rango terapéutico estrecho, que son sustratos del isofenómeno CYP3A4.

Lapatinib inhibe CYP2C8 in vitro en concentraciones clínicamente significativas. Se debe tener cuidado con lapatinib cuando se usa con medicamentos con un rango terapéutico estrecho, que son sustratos de CYP2C8.

El uso simultáneo de lapatinib con un c / en el paclytaxel de entrada aumenta el efecto del paclitaxel en un 23% debido a la inhibición del CYP2C8 y / o P-gp lapatinib. Se observó un aumento en la incidencia y gravedad de la diarrea y la neutropenia utilizando una combinación de lapatinib y paclitaxel en ensayos clínicos. Se recomienda que recete cuidadosamente lapatinib al mismo tiempo que el paclytaxel.

El uso simultáneo de lapatinib con un c / en el punto de entrada del eje no afectó significativamente el AUC o C_max ambos principios activos. Sin embargo, hubo un aumento en la frecuencia de aparición de neutropenia metatoxidizada.

El uso simultáneo de lapatinib con irinotecano (cuando se introdujo como parte del régimen de tratamiento con FOLFIRI) condujo a un aumento en el AUC SN-38, un metabolito activo del irinotecano, en aproximadamente un 40%. El mecanismo exacto de esta interacción es desconocido. Se recomienda que recete cuidadosamente lapatinib al mismo tiempo que el mineral de hierro.

Lapatinib es un sustrato para las proteínas de transporte P-gp y BCRP. Los inhibidores e inductores de estas proteínas pueden cambiar la actividad y / o distribución de lapatinib.

Lapatinib inhibe la proteína de transporte P-gp in vitro en concentraciones clínicamente significativas. El uso simultáneo de lapatinib con digoxina administrada por vía oral conduce a un aumento de la digoxina AUC en aproximadamente un 98%. Se debe tener cuidado con lapatinib cuando se usa con medicamentos con un rango terapéutico estrecho, que son sustratos de P-gp.

Lapatinib inhibe las proteínas de transporte BCRP y OATP1B1 in vitro El valor clínico de estos efectos no se ha estudiado, pero es posible que lapatinib pueda afectar la farmacocinética de los sustratos de BCRP (por ejemplo, tootokan) y OATP1B1 (por ejemplo, rozuvastatina).

El uso combinado de lapatinib con capecitabina, letrosol o trastuzumab no afecta los parámetros farmacocinéticos de los medicamentos.

La biodisponibilidad de lapatinib depende de la alimentación.

Mantener fuera del alcance de los niños.

No aplique después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.

en una ampolla de 10 piezas.; en un paquete de cartón de 7 ampollas; en grupo embalaje 2 paquetes de cartón.

De acuerdo con la receta.

El tratamiento con lapatinib debe realizarse solo bajo la supervisión de un especialista con experiencia en el uso de medicamentos antitumorales.

Antes de comenzar el tratamiento, es necesario determinar la fracción de la liberación del ventrículo izquierdo. El control de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo debe continuarse durante el tratamiento con lapatinib para evitar su reducción por debajo de los límites de los valores permitidos. El tratamiento con lapatinib debe suspenderse si la fracción de emisión disminuye al tercer grado o más, o si la tasa disminuye por debajo de lo normal. El tratamiento con lapatinib puede renovarse no antes de 2 semanas en una dosis menor (1000 mg / día), y solo si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo está dentro de los límites permitidos de la norma. Una disminución constante en la fracción de la liberación del ventrículo izquierdo durante 9 semanas de tratamiento, por regla general, limita la duración de la terapia.

Hay informes de casos de desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial y neumonita en relación con la ingesta de lapatinib. Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas pulmonares que indiquen el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial / neumonita.

Se recomienda la prescripción de medicamentos anti-viarreicos para el primer desarrollo de síntomas. En diarrea severa, se pueden requerir electrolitos y fluidos para prevenir la deshidratación (oral o in / in), para dejar de tomar lapatinib o cancelar el medicamento.

Las mujeres y los hombres deben usar métodos anticonceptivos confiables durante la terapia con lapatinib y al menos dentro de los 3 meses posteriores a su finalización.

Se observaron manifestaciones de hepatotoxicidad (actividad de ALT o AST, que exceden la VGN 3 veces; el contenido total de bilirrubina que excede la VGN 1,5 veces) en ensayos clínicos (<1% de los pacientes) y el período posterior al registro. La hepatotoxicidad puede ser difícil. Se registraron casos de desenlace fatal, aunque no se estableció una relación causal con la ingesta de lapatinib. La hepatotoxicidad puede desarrollarse dentro de unos días a varios meses después del inicio de la terapia. Es necesario controlar los indicadores de laboratorio de la función hepática (aminotransferasa, bilirrubina y SchF) antes del inicio de la terapia, luego cada 4-6 semanas durante el curso del tratamiento para obtener indicaciones clínicas. En caso de insuficiencia hepática grave, es necesaria la abolición de lapatinib, la reelección del medicamento es inaceptable.

Al asignar lapatinib a pacientes con insuficiencia hepática grave concomitante, se recomienda una disminución en la dosis de lapatinib.

Influencia en la capacidad de conducir un automóvil y realizar trabajos que requieren una mayor velocidad de reacciones físicas y mentales. No estudiado. Según el mecanismo de acción de lapatinib, es imposible asumir el efecto adverso del medicamento en tales actividades. Sin embargo, se debe tener en cuenta el estado general del paciente y el perfil de los efectos secundarios de lapatinib.